專利名稱：新的對(duì)二氮萘二酮衍生物、其制備和在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)二氮萘二酮衍生物、其制備和在藥物中的應(yīng)用。
由大量的文獻(xiàn)已知對(duì)二氮萘衍生物對(duì)使君子氨酸(Quisqualat)-受體具有親和性并且基于該親和性而適合于作為藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。例如WO9308173中說(shuō)明了6-甲基-1-烷基-取代的對(duì)二氮萘-2，3-二酮衍生物；EPA-0377112中說(shuō)明了6-甲基-和7-乙基-1-羥基-對(duì)二氮萘-2，3-二酮。這些化合物的缺點(diǎn)為它們不具備作為藥物所必要的良好溶解性，同時(shí)對(duì)使君子氨酸-受體缺乏良好的親和性。
因此提出了任務(wù)合成新的化合物，它們易于溶解，對(duì)AMPA-受體具有特異性的拮抗作用并因此適于作為藥物用于治療興奮性氨基酸的超活性所導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明化合物的通式為
其中R1為-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z和R5為C1-6-烷基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；C2-6-鏈烯基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；SOp-R13或-CH＝R15R6和R7相同或不相同，為氫原子、鹵素、NO2、-氰基、NR16R17、-COR14、OR18、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、C1-6-烷基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代、C2-6-鏈烯基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；SOp-R13或-CH＝R15，R2為氫原子或-(CH2)q-R3R3為氫原子、羥基、C1-6-烷氧基或NR19R20，n、m和q分別為0、1、2或3Z為POXY、OPOXY、SO2R21、CO2R22、氰基或四唑，R8和R18為氫原子、任選地被鹵素取代的C1-6-烷基，o和p分別為0、1或2，R11和R13為氫原子、C1-6-烷基或任選地被取代的芳基，R12、R14、R21和R22為OH、C1-6-烷氧基或NR23R24，R15為氧原子、＝NOH或
X和Y相同或不同且為羥基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基或NR25R26，R9和R10、R16和R17、R19和R20、R23和R24、R25和R26相同或不同且為氫、C1-4-烷基、芳基；或者與氮原子共同構(gòu)成5-7-元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有另一個(gè)氧-、硫-或氮原子和被取代或者構(gòu)成不飽和的5-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1-3N-原子和被取代，以及其異構(gòu)體或鹽類，其中R5不為CF3或CH3。
通式I的化合物還包括可能的互變形式并包括E-或Z-異構(gòu)體或在有手性中心的情況下的外消旋物或?qū)τ丑w。
取代基R5、R6和R7可以處于任意位置，優(yōu)選在6-和/或7-位。
烷基為直鏈或分支的烷基殘基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基，在此優(yōu)選C1-4-烷基。
如果烷基殘基被鹵代，則為一至多鹵代甚至全鹵代。
鏈烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、甲代烯丙基。
鹵素分別為氟、氯、溴和碘。
芳基殘基分別有6-12個(gè)碳原子例如萘基、聯(lián)苯基和尤其是苯基。雜芳基為任選地被取代的帶有1-2個(gè)N-、O-或S-原子的5-環(huán)芳香雜環(huán)例如噻吩、呋喃、唑、噻唑或者為任選地被取代的帶有1-3個(gè)N-原子的6-環(huán)芳香雜環(huán)如吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹啉。
作為可1至3次出現(xiàn)的芳基-和雜芳基殘基的取代基合適的有鹵素、C1-4-烷氧基、硝基、三氟甲基或C1-4-烷基。
如果R9和R10、R16和R17、R19和R20、R23和R24或者R25和R26與氮原子共同構(gòu)成飽和的雜環(huán)，則是例如哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、六氫化丫庚因或哌嗪。雜環(huán)可以被C1-4-烷基或一個(gè)任選地被鹵素取代的苯基-、芐基-或苯甲?；鶜埢?-3重取代。例如所列舉的N-甲基-哌嗪、2，6-二甲基嗎啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲?；?-哌啶。
如果R9和R10、R16和R17、R19和R20、R23和R24或者R25和R26與氮原子共同構(gòu)成不飽和的雜環(huán)，則是例如咪唑、吡唑、吡咯和三唑，它們可以被氰基、C1-4-烷基、苯基或CO2C1-6烷基單或二取代。
優(yōu)選考慮R5為烷基的化合物，該烷基可以被-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基所取代。
如果含有酸官能團(tuán)，則有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的生理耐受鹽類為合適的鹽例如易于溶解的堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及與N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、細(xì)胞溶素、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三-羥基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿、1-氨基-2，3，4-丁三醇的鹽類。
如果含有堿性官能團(tuán)，則有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的生理耐受鹽類較為合適例如HCl、H2SO4、磷酸、檸檬酸、酒石酸等等。
式I的化合物以及其生理耐受鹽類基于其對(duì)AMPA-受體的親和性而可以作為藥物應(yīng)用。本發(fā)明化合物基于其作用方式而適合于治療興奮性氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸的超活性所引起的疾病。因?yàn)樾碌幕衔锲鹋d奮性氨基酸的拮抗劑作用并且對(duì)AMPA-受體有高的特異親和性，其作用方式是將放射性標(biāo)記的特異性的興奮劑(RS)a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸鹽(AMPA)由AMPA-受體排擠開，所以新的化合物尤其適合于治療通過(guò)興奮性氨基酸受體尤其是AMPA-受體而受到影響的疾病。
按照本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于治療由于AMPA-受體過(guò)度興奮所引起的神經(jīng)性和精神性障礙?？梢詮墓δ苌虾皖A(yù)防上進(jìn)行治療的神經(jīng)性疾病例如有神經(jīng)變性疾病如巴金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和橄欖腦橋小腦變性。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防缺血后的細(xì)胞死亡、腦外傷后的細(xì)胞死亡，中風(fēng)、低氧、缺氧和低血糖時(shí)的細(xì)胞死亡；可用于治療老年性癡呆、艾滋病癡呆、與HIV(人類免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒)-感染相關(guān)的神經(jīng)病癥狀、多發(fā)梗塞癡呆以及癲癇和肌痙攣。屬于精神性疾病有恐懼癥、精神分裂癥、偏頭痛、疼痛癥，以及治療睡眠障礙和濫用藥物后的戒斷癥狀如戒酒、可卡因、苯并二氮雜或鴉片。本化合物此外還可以應(yīng)用于預(yù)防在用鎮(zhèn)靜藥物例如苯并二氮雜、巴比妥酸鹽和嗎啡長(zhǎng)期治療時(shí)的耐受形成。此外本化合物還可以作為麻醉藥、止痛藥或止吐藥應(yīng)用。
借助于下面說(shuō)明的實(shí)驗(yàn)可以確定式I化合物的藥理學(xué)作用使體重18-22g的雄性NMRI小鼠處于監(jiān)控狀態(tài)下(600-1800明亮/黑暗節(jié)律，自由進(jìn)食物和水)并且將它們隨意分組。由5-16只動(dòng)物組成組。在800和1300之間觀察動(dòng)物。
將AMPA注射入可自由活動(dòng)小鼠的左側(cè)腦室內(nèi)。注射器由帶有使注射深度限制在3.2mm的不銹鋼裝置的套管針?biāo)M成。將注射器連結(jié)在注射泵上。按照Montemurro和Dukelow座標(biāo)垂直于頭顱表面導(dǎo)入注射針。觀察動(dòng)物直至出現(xiàn)陣攣性以及緊張性痙攣達(dá)180秒。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于5秒鐘的陣攣性動(dòng)作算作痙攣。將陣攣性痙攣的起始作為測(cè)定痙攣閾的終點(diǎn)。使痙攣閾升高和降低50％的必要?jiǎng)┝?THRD50)在4-5個(gè)實(shí)驗(yàn)中確定。THRD50-和置信界值用回歸分析測(cè)定。
該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明式I的化合物及其酸加成鹽影響AMPA-受體的功能障礙。因此它們適合用于制備藥物用于對(duì)癥性和預(yù)防性治療由于AMPA-受體-復(fù)合物的功能改變而引起的疾病。
用本發(fā)明化合物的治療阻止和延遲由于疾病而出現(xiàn)的細(xì)胞損傷和功能障礙并且減輕由此產(chǎn)生的癥狀。
通過(guò)常用的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)可以表明適應(yīng)癥。
為了使本發(fā)明化合物作為藥物應(yīng)用，將之制備成藥物制劑形式，它除含有活性物質(zhì)以外還含有適合于經(jīng)胃腸用藥和胃腸外用藥的制藥學(xué)有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體物質(zhì)，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚亞烷基二醇等等。藥物制劑可能是固態(tài)形式例如片劑、糖衣丸劑、栓劑、膠囊；或者是液體的形式例如溶液、懸浮液或乳劑。此外任選地還可以含有佐劑如貯藏劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或者乳化劑、改變滲透壓鹽或者緩沖劑。
適合于經(jīng)胃腸外用藥的尤其是注射液或懸浮液，尤其是活性化合物于多羥基乙氧基化的蓖麻油中的水溶液。
作為載體系統(tǒng)可以應(yīng)用界面活性佐劑如膽酸鹽類或者動(dòng)植物磷脂、也可以是其混合物及脂質(zhì)體或者其組成成份。
適合于口服用藥的尤其是片劑、糖衣丸劑或膠囊，它們含有滑石和/或碳?xì)浠衔镙d體或粘合劑，例如乳糖、玉米-或土豆淀粉。也可以液體的形式應(yīng)用，例如作為任選地添加甜化劑的汁液。
活性物質(zhì)的劑量按照用藥途徑、病人的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴(yán)重程度以及類似因素而有所不同。每日劑量為0.5-1000mg，優(yōu)選為50-200mg，在此該劑量可以作為一次給藥的一次劑量或者分為一個(gè)或多個(gè)日劑量用藥。
本發(fā)明化合物的制備按照本身已知的方法進(jìn)行。例如按照以下方法可以得到式I化合物將式II化合物
其中R1、R5、R6和R7具有以上說(shuō)明的含義，用草酸或反應(yīng)性草酸衍生物環(huán)化，任選地接著皂化酯基、或者酯化或酰胺化酸基、或者導(dǎo)入四唑基、或者將醇氧化成醛或?qū)⒘蛎蜒趸蓙嗧炕蝽炕驅(qū)嗧垦趸身?，或者將醛轉(zhuǎn)化成肟或硝酮或者分離異構(gòu)體或者生成鹽。
獲得式II化合物的方法例如是在式III化合物中，
其中R1具有以上說(shuō)明的含義，R5′、R6′和R7′為一個(gè)離去基團(tuán)或者為R5、R6和R7，用SR13或者用任選地被取代的C2-6-鏈烯基替代離去基團(tuán)，需要時(shí)接著將鏈烯基的雙鍵氫化或氧化分解，將醛轉(zhuǎn)化成鏈烯基化合物或者將醛還原成醇；將OH-基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)和親核取代并接著還原硝基。
環(huán)化成式I化合物的反應(yīng)按照已知的方法用草酸在酸性環(huán)境中一步法進(jìn)行或者用反應(yīng)性草酸衍生物一步法或二步法進(jìn)行。優(yōu)選考慮二步法在極性溶劑中如在環(huán)狀或非環(huán)狀醚或者鹵代碳?xì)浠衔锢缢臍溥秽⒁颐鸦蚨燃淄榛蛘咭部梢允撬?，按照Schotten Baumann方法在堿如有機(jī)胺例如三乙胺、吡啶、Huenig-堿或二甲氨基吡啶或者也可以是蘇打或氫氧化鈉溶液的存在下，將二胺與草酸衍生物如草酸酯半酰氯或反應(yīng)性草酸衍生物例如咪唑化物(Imidazoliden)反應(yīng)。接著的環(huán)化反應(yīng)可以在堿性或酸性，優(yōu)選在酸性環(huán)境中進(jìn)行，其中可在反應(yīng)混合物中添加增溶劑如乙醇或乙腈。
用于二步法中合適的堿也可以是堿金屬氫化物如NaH，將它加入惰性溶劑如碳?xì)浠衔锘蛎阎小?br> 作為化合物III的離去基團(tuán)合適的有如氟、氯、溴、碘或O-甲磺酸酯、O-甲苯磺酸酯、O-三氟甲磺酸酯(Triflat)或O-Nonaflat。
在堿如堿金屬-或堿土金屬氫氧化物或-碳酸鹽存在的情況下在極性質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞溶劑如水、乙醇或二甲基甲酰胺中使用相應(yīng)的硫醇進(jìn)行親核取代以引入-S-R13-基團(tuán)。
在過(guò)渡金屬配合物如Pd(0)、例如四(三苯膦)合鈀或Pd(2+)，例如鈀-雙三-o-甲苯基膦-二氯化物或鎳(0)的催化下按照文獻(xiàn)已知的方法任選地在堿的存在下通過(guò)鏈烯基化合物進(jìn)行取代，并且通過(guò)優(yōu)選在鄰位的活性的吸電子基團(tuán)如硝基、氰基、三氟甲基促進(jìn)反應(yīng)。
作為親核試劑合適的例如有相應(yīng)的硼酸或-硼烷或有機(jī)錫化合物、有機(jī)鋅化合物、格利雅化合物或者鏈烯基化物。反應(yīng)可以在極性溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈，在碳?xì)浠衔锶缂妆交蛘咴诿讶缢臍溥秽?、二甲氧基乙烷或乙醚中進(jìn)行。作為堿合適的有無(wú)機(jī)堿如堿金屬-或堿土金屬氫氧化物或-碳酸鹽或有機(jī)堿如環(huán)狀、非環(huán)狀和芳香胺如吡啶、三乙胺、DBU、Huenig堿任選地加水。
鏈烯基化合物氧化分解生成醛的反應(yīng)可以按照文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選在溶劑如鹵代的碳?xì)浠衔锘虼蓟蚱浠旌衔镏性?78℃至室溫的溫度下進(jìn)行臭氧化。所產(chǎn)生的臭氧化物通過(guò)用硫脲、亞磷酸三烷基酯或優(yōu)選用三芳基膦截獲而還原裂解生成醛。
可以將醛進(jìn)行鏈烯化反應(yīng)例如Peterson鏈烯化、Wittig-或Wittig-Horner-反應(yīng)，以產(chǎn)生任選地被取代的鏈烯基化合物。為此將醛與預(yù)先生成的陰離子例如相應(yīng)被取代的鹽或膦酸酯的陰離子在溶劑如甲苯、四氫呋喃、二乙醚或二甲氧基乙烷中反應(yīng)。合適的堿有例如堿金屬氫化物、堿金屬氨化物、堿金屬醇化物例如叔丁醇鉀、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或-氫氧化物，必要時(shí)存在相轉(zhuǎn)移催化劑如冠醚或有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺或二氮雜雙環(huán)十一烷必要時(shí)存在鹽如溴化鋰。
可以按照文獻(xiàn)已知的方法將醛還原成醇。優(yōu)選在溶劑如乙醇中用復(fù)合金屬氫化物例如硼氫化鈉進(jìn)行還原。
可以按照文獻(xiàn)已知的各種方法將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如氯、溴、碘、三氟甲磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根。優(yōu)選在有堿如三乙胺、乙基二異丙胺或二甲基氨基吡啶存在的條件下在溶劑如鹵代的碳?xì)浠衔锘蛎阎杏眉妆交酋Ｂ绒D(zhuǎn)化成氯化物。
通過(guò)親核試劑如胺或硫醇在溶劑如醇、鹵代的碳?xì)浠衔锘蛲谢驔]有溶劑條件下必要時(shí)添加堿如堿金屬-或堿土金屬氫氧化物或-碳酸鹽或有機(jī)堿如三乙胺、乙基二異丙胺或二甲基氨基吡啶進(jìn)行親核取代。
硝基的還原可以按照通常的方式在催化條件下進(jìn)行或者通過(guò)用鐵粉在升溫下或者在醇中用硫化鈉和氫氧化銨還原。鏈烯基的還原按照通常的方式在催化條件下進(jìn)行并且通常與硝基的還原一起進(jìn)行。
按照文獻(xiàn)已知的方法將硫醚氧化成亞砜或砜。例如通過(guò)在甲醇和水的混合物中用高碘酸鈉氧化選擇性獲得亞砜?？梢杂上鄳?yīng)的亞砜或由硫醚通過(guò)在四氯化碳、乙腈和水的混合物中在釕(III)的催化下用高碘酸鈉氧化制得。
接著任選進(jìn)行的酯基的皂化反應(yīng)可以在堿性或優(yōu)選酸性的環(huán)境中進(jìn)行，方法是在直至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下在有酸如高濃度鹽酸水溶液的條件下必要時(shí)在溶劑如三氟乙酸或乙醇中進(jìn)行水解反應(yīng)。水解膦酸酯優(yōu)選在高濃度含水酸如濃鹽酸中加熱必要時(shí)添加醇或通過(guò)在惰性溶劑如乙腈中用三甲基甲硅烷基鹵化物處理和接著用水處理來(lái)進(jìn)行。
羧酸或膦酸的酯化反應(yīng)按照已知的方式用相應(yīng)的醇在有酸催化劑的條件下或有活化酸衍生物的條件下進(jìn)行。作為活化酸衍生物例如可以考慮酰氯、酸咪唑化物或-酐。對(duì)于膦酸也可以通過(guò)在必要時(shí)添加催化劑如P-甲苯磺酸的條件下與原酸酯反應(yīng)進(jìn)行酯化反應(yīng)。
游離酸或其反應(yīng)性衍生物如酰氯、混合酐、咪唑化物或疊氮化物通過(guò)與相應(yīng)的胺在室溫下反應(yīng)進(jìn)行酰胺化。
四唑的導(dǎo)入如下進(jìn)行在必要時(shí)添加質(zhì)子源如氯化銨或三乙基氯化銨的情況下在極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中在室溫至溶劑的沸點(diǎn)溫度下將相應(yīng)的腈與疊氮化物如三甲基甲硅烷基疊氮化物、疊氮酸或疊氮化鈉反應(yīng)。
可以按照文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行醇的氧化。優(yōu)選利用Jones方法(三氧化鉻在硫酸中)在溶劑如丙酮中進(jìn)行。
按照文獻(xiàn)已知的方法用相應(yīng)羥胺的氫氯化物必要時(shí)添加堿優(yōu)選在溶劑如醇或芳香烴或其混合物中將醛轉(zhuǎn)化成肟和硝酮。
可以按照通常的方法例如結(jié)晶、色譜分離或生成鹽將異構(gòu)體混合物分離成對(duì)映體或E/Z-異構(gòu)體。
按照通常的方法制備鹽，即將式I化合物溶液與當(dāng)量或過(guò)量的堿或酸，它必要時(shí)在溶劑中，反應(yīng)和分離沉淀物或按照通常的方式處理溶液。
倘若起始化合物的制備未經(jīng)說(shuō)明，則為已知化合物或者類似于例如按照WO93/08173、WO94/25469的已知化合物或者可以按照在此說(shuō)明的方法制備。
以下實(shí)施例能進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的方法起始材料的制備A.)將3.3g(30mmol)氨基甲膦酸與3.37g(31.8mmol)蘇打一起加入至120ml水和120ml乙腈中和與7.8g(97％，30mmol)3-三氟甲基-4，6-二氯硝基苯混合并且在120℃浴溫下在回流下攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中抽去乙腈后用100ml醋酸乙酯萃取3次。用少許水洗滌有機(jī)相。它含有起始物，將它摒棄。將收集的水相用4N-鹽酸調(diào)節(jié)至酸性pH1和分別用100ml醋酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相用水洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮、得6.85g(理論值的68％)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲膦酸，其熔點(diǎn)為207.3℃。B.)將1.67g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲膦酸在25ml原甲酸三乙酯中與190mg P-甲苯磺酸混合和在150℃浴溫下加熱3小時(shí)。在真空中蒸發(fā)后吸收進(jìn)25ml水中和分別用25ml醋酸乙酯萃取3次。將收集的醋酸乙酯相用水洗滌1次、干燥、過(guò)濾和濃縮。得2g(＞理論值的100％)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-苯硫基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯C.)將8.5g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯在250ml甲苯中與60ml乙醇、50ml 2M-蘇打溶液、0.9g四(三苯基膦)鈀和3.7g苯乙烯基硼酸混合和在氬氣氛中在110℃浴溫下加熱7小時(shí)。濃縮后在醋酸乙酯和水中分配和將醋酸乙酯相干燥、過(guò)濾和濃縮。將剩余物2次經(jīng)硅膠色譜層析，首先用展開劑甲苯∶醋酸乙酯＝1∶1和然后將相應(yīng)的合并的餾分首先用環(huán)己烷以分離三苯膦然后用醋酸乙酯洗脫。得5.8g(理論值的58％)N-(4-硝基-2-三氟甲基-5-苯乙烯基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。D.)將1g N-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-苯乙烯基)-苯基]-氨基甲膦酸二乙酯溶于100ml乙醇中和在室溫下在正常壓力下用2g阮內(nèi)鎳氫化。經(jīng)硅藻土吸濾去催化劑和濃縮濾液后得885mg N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-苯乙基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯，它不需進(jìn)一步提純而直接用于下一步。以類似的方法制備N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(4-氯苯乙基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(4-甲氧基苯乙基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(4-氟苯乙基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(吡啶-2-基乙基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。E.)將2.96g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-苯乙烯基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯-酯溶于140ml甲醇和140ml二氯甲烷中和冷卻至-78℃。然后將臭氧導(dǎo)入溶劑中15分鐘。在用DC-監(jiān)控起始物消失后，加入2.8g三苯膦。使溫度升至室溫和濃縮。將剩余物用丙酮∶己烷＝1∶1硅膠色譜層析。得1.8g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-甲酰)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。F.)將2.56g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-甲酰)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯溶于130ml甲醇中和緩慢分批地與260mg硼氫化鈉混合。在添加結(jié)束后在室溫下攪拌2小時(shí)。接著濃縮和分配于醋酸乙酯和1N鹽酸中。將醋酸乙酯相用水洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮。將剩余物用丙酮∶己烷＝1∶1硅膠色譜層析。得2.2g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-羥基甲基)-苯基氨基甲膦酸-二乙酯。G.)將0.76g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-羥基甲基)-苯基氨基甲膦酸-二乙酯在75ml乙醇中在氫正常壓力和室溫下用0.24g鈀/碳(10％)氫化。經(jīng)硅藻土吸濾除去催化劑后將濾液濃縮。0.73g N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-羥基甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯剩余物將不需進(jìn)一步提純而直接用于下一步。以類似的方法制備N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-N-嗎啉代甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-乙酯基乙-1-基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯(由N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(2-乙酯基乙烯-1-基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯制備)。H.)將1.75g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-羥基甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯溶于60ml二氯甲烷中并先后與634mg二甲基氨基吡啶和980mg甲苯磺酰氯混合。在室溫下攪拌過(guò)夜。然后再次加入266mg二甲基氨基吡啶和400mg甲苯磺酰氯并且在室溫下繼續(xù)攪拌7小時(shí)。用二氯甲烷稀釋，分別用1N鹽酸和飽和食鹽溶液洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾和濃縮。將剩余物用醋酸乙酯作為展開劑硅膠色譜層析。得1.4g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。I.)將550mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯在10ml乙醇中氬氣氛中首先用317mg碳酸鉀然后以滴加方式與0.12ml乙硫醇混合。在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用水稀釋、用1N-鹽酸中和并用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯相濃縮和將剩余物用醋酸乙酯作為展開劑經(jīng)硅膠層析。得460mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-乙硫基甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。K.)將356mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-乙硫基甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯溶于14ml甲醇中并且滴進(jìn)與140mg鐵粉混合的212mg氯化銨于14ml水中的溶液內(nèi)。在添加完后在80℃加熱1小時(shí)。經(jīng)硅藻土吸濾后將濾液濃縮。剩余物不需進(jìn)一步提純而直接用于下一步。以類似的方法制備N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-苯硫基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。L.)向60mg氫化鈉(80％與油中)于1ml二甲氧基乙烷中的懸浮液中滴進(jìn)0.5ml膦酸乙酸三乙酯于1ml二甲氧基乙烷中的溶液。室溫下攪拌1小時(shí)后將384mg N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-甲?；?苯基)-氨基甲膦酸二乙酯在8ml二甲氧基乙烷中的溶液滴加入反應(yīng)混合物中，在添加結(jié)束后在80℃浴溫下加熱4小時(shí)。接著加至冰上，將二甲氧基乙烷蒸餾去和用醋酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾和濃縮并且將剩余物通過(guò)丙酮∶己烷＝1∶1硅膠作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜分離。得350mg N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-乙酯基乙烯-1-基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。M.)將1.6g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氟苯基)-氨基甲膦酸溶于20ml水中和與1.6g碳酸鈉混合。然后與660mg苯硫酚混合和在120℃浴溫下加熱1.25小時(shí)。冷卻后首先用醋酸乙酯萃取。將萃取液摒棄。將水相用4N-鹽酸調(diào)節(jié)至酸性和用醋酸乙酯萃取3次。將收集的醋酸乙酯相干燥、過(guò)濾和濃縮并且不需進(jìn)一步提純而直接用于酯化過(guò)程B.)。N.)將1.1g N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯甲基)-苯基氨基甲膦酸乙酯于25ml嗎啉中在60℃加熱2小時(shí)。濃縮，將剩余物用醋酸乙酯吸收和用1N氫氧化鈉萃取。醋酸乙酯相用水洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)丙酮∶己烷＝1∶1作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜分離。得600mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(N-嗎啉代-甲基)-苯基-氨基甲膦酸二乙酯。O.)將1.58 N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-甲?；?-苯基氨基甲膦酸二乙酯在氬氣氛下加入160ml無(wú)水甲苯中并與4.65g 2-甲基吡啶基三苯基氯化物和氨化鈉的混合物混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用醋酸乙酯稀釋后用水萃取2次。將醋酸乙酯相濃縮。將剩余物通過(guò)丙酮∶己烷＝1∶1作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜分離。得915mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(吡啶基-2-基-乙烯基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。P.)將500mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-甲酰基)-苯基氨基甲膦酸二乙酯加進(jìn)50ml無(wú)水甲苯中，與1.36g 4-甲氧基芐基三苯基 氯化物混合，冷卻至0℃和與370mg叔丁醇鉀混合。然后在室溫下攪拌3小時(shí)。用水混合和萃取。將合并的有機(jī)相用飽和的食鹽溶液洗滌、過(guò)濾和濃縮。將剩余物通過(guò)丙酮∶己烷＝1∶1作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜分離。得370mg N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(4-甲氧基(苯乙烯基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(4-氟(苯乙烯基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-(4-氯(苯乙烯基)-苯基)-氨基甲膦酸二乙酯實(shí)施例1將870mg N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-苯乙基)-苯基]-氨基甲膦酸二乙酯溶于50ml無(wú)水四氫呋喃中和與0.57g三乙胺混合。于該溶液中在室溫下滴進(jìn)0.6g草酸乙酯酰氯于12ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。添加結(jié)束后在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。吸濾除去沉淀物和將濾液濃縮。將剩余物吸收進(jìn)50ml 1N-鹽酸和50ml乙醇中并在120℃浴溫下攪拌3小時(shí)。吸濾沉淀物和摒棄濾液。用乙醇重結(jié)晶后得230mg(理論值的60％)N-[(6-三氟甲基-7-苯乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備[(6-三氟甲基-7-(4-(氯苯基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-(4-(氟苯基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-(4-(甲氧基苯基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-羥基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-乙硫基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-苯硫基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-(N-嗎啉代甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。[(6-三氟甲基-7-(2-羥基羰基乙-1-基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯(原本存在的羧酸酯在反應(yīng)條件下被皂化)。[(6-三氟甲基-7-(2-吡啶基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。實(shí)施例2將150mg[(6-三氟甲基-7-苯硫基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯溶于10ml甲醇中和與110mg高碘酸鈉于3ml水中的溶液混合并在室溫下攪拌10小時(shí)。然后用水稀釋和用醋酸乙酯振蕩萃取3次。將有機(jī)相濃縮和經(jīng)硅膠色譜分離2次首先用洗脫劑甲苯∶醋酸∶水＝10∶10∶1，第二次用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1。得121mg 6-三氟甲基-7-亞磺?；?sulfoxy)苯基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備6-三氟甲基-7-(乙基亞磺?；?sulfoxy)甲基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯實(shí)施例3將122mg 6-三氟甲基-7-苯硫基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯溶于2ml乙腈中然后先后與2ml四氯化碳、4ml水、160mg高碘酸鈉和一刮勻尖三氯化釕混合。在室溫下攪拌8小時(shí)后用30ml水稀釋、分別用30ml醋酸乙酯振蕩萃取3次。將收集的有機(jī)相通過(guò)硅藻土過(guò)濾、濃縮和將剩余物用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1硅膠色譜分離，有必要將色譜柱上的剩余化合物用甲醇洗滌。得98mg 6-三氟甲基-7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備6-三氟甲基-7-(乙基磺酰基甲基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。實(shí)施例4將220mg[(6-三氟甲基-7-苯基乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯于20ml濃鹽酸中在120℃浴溫下加熱3小時(shí)。濃縮后得200mg[(6-三氟甲基-7-苯基乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸，其熔點(diǎn)為260℃。以類似的方法制備[(6-三氟甲基-7-羥基羰基乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-苯硫基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-甲?；?1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-(4-氯苯基)-乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-(4-氟苯基)-乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。實(shí)施例5將200mg[(6-三氟甲基-7-羥基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯加入9ml乙腈中并與0.44ml三甲基溴硅烷混合。在室溫下攪拌8小時(shí)，接著與水混合和濃縮。將剩余物用水充分?jǐn)嚢韬臀鼮V。得80mg[(6-三氟甲基-7-羥基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。以類似的方法制備[(6-三氟甲基-7-乙硫基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-乙基磺?；谆?1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-嗎啉代甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-(2-吡啶基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。[(6-三氟甲基-7-(4-甲氧基苯基)-乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。實(shí)施例6將650mg[(6-三氟甲基-7-羥基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯加入10ml丙酮中和與1.2ml Jones試劑(由26.7g三氧化鉻、23ml濃硫酸制備用水充盈至100ml)在室溫下攪拌4小時(shí)。然后與3ml異丙醇混合和再攪拌10分鐘。然后濃縮和分配在醋酸乙酯∶水中。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾和濃縮。將剩余物用甲苯∶醋酸∶水＝10∶10∶1硅膠色譜分離。得160mg[(6-三氟甲基-7-甲?；?1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯，此外還回收375mg起始物。實(shí)施例7將215mg[(6-三氟甲基-7-甲酰基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯加入10ml苯中并先后與0.1ml三乙胺以及63mg N-異丙基羥基胺氫氯化物混合。室溫下攪拌8小時(shí)。然后將固態(tài)物質(zhì)吸濾出。將固態(tài)物質(zhì)用甲苯∶醋酸∶水＝10∶10∶1硅膠色譜分離。得120mg[(6-三氟甲基-7-[N-氧基-(N-異丙基甲?；鶃啺被?]-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯。以類似的方法制備[(6-三氟甲基-7-[N-氧基-(N-異丙基甲酰基亞氨基)]-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中R1為-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z和R5為C1-6-烷基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；C2-6-鏈烯基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；SOp-R13或-CH＝R15R6和R7相同或不相同，為氫原子、鹵素、NO2、-氰基、NR16R17、-COR14、OR18、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、C1-6-烷基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代、C2-6-鏈烯基，它可以被鹵素、-OR8、-NR9R10、SO0-R11、COR12、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基取代；SOp-R13或-CH＝R15，R2為氫原子或-(CH2)q-R3R3為氫原子、羥基、C1-6-烷氧基或NR19R20，n、m和q分別為0、1、2或3Z為POXY、OPOXY、SO2R21、CO2R22、氰基或四唑，R8和R18為氫原子、任選地被鹵素取代的C1-6-烷基，o和p分別為0、1或2，R11和R13為氫原子、C1-6-烷基或任選地被取代的芳基，R12、R14、R21和R22為OH、C1-6-烷氧基或NR23R24，R15為氧原子、＝NOH或
X和Y相同或不同且為羥基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基或NR25R26，R9和R10、R16和R17、R19和R20、R23和R24、R25和R26相同或不同且為氫、C1-4-烷基、芳基；或者與氮原子共同構(gòu)成5-7-元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有另一個(gè)氧-、硫-或氮原子和被取代或者構(gòu)成不飽和的5-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1-3N-原子和被取代，以及其異構(gòu)體或鹽類，其中R5不為CF3或CH3。
2.N-[(6-三氟甲基-7-苯乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-苯硫基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-(2-吡啶基乙基)-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-苯基乙基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸[(6-三氟甲基-7-乙硫基甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸[(6-三氟甲基-7-嗎啉代甲基-1，2，3，4-四氫對(duì)二氮萘-2，3-二酮)-1基]-甲膦酸
3.含有按照權(quán)利要求1式I化合物的藥物。
4.式I化合物的制備方法，其特征為將式II化合物
其中R1、R5、R6和R7具有以上說(shuō)明的含義，用草酸或反應(yīng)性草酸衍生物環(huán)化，任選地接著皂化酯基、或者酯化或酰胺化酸基、或者導(dǎo)入四唑基、或者將醇氧化成醛或?qū)⒘蛎蜒趸蓙嗧炕蝽炕驅(qū)嗧垦趸身?，或者將醛轉(zhuǎn)化成肟或硝酮或者分離異構(gòu)體或者生成鹽。
全文摘要
本文公開了式(Ⅰ)新的對(duì)二氮萘二酮衍生物,其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1202891SQ96198529
公開日1998年12月23日 申請(qǐng)日期1996年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月24日
發(fā)明者A·胡斯, M·克魯格, E·奧托, D·賽德爾曼, R·紐豪斯, H·施奈德, L·圖斯基 申請(qǐng)人:舍林股份公司