專利名稱：旋光羧酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備旋光羧酸的方法，即在胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸。
背景技術：
例如，在醫(yī)藥工業(yè)中，由于通常只有一個旋光異構體(對映體)具有治療活性，因而，不對稱合成顯得十分重要。此類藥物產(chǎn)物例如非甾類抗炎藥萘普生。其S-對映體是一種有效的抗關節(jié)炎藥，而R-對映體則是一種肝毒素。因此，人們一直希望能選擇性地制備呈鏡像的某一特定異構體。
眾所周知，為了確保制得所需的對映體，人們必須加以特別小心，這是因為有可能會生成非旋光外消旋混合物(即等量的彼此呈鏡像的對映體，由于具有相反的旋光性，它們彼此之間相互抵消)或部分旋光混合物(即每種對映體是不等量的，其可以看作是非旋光外消旋混合物和旋光比過量的對映體的混合物)。為了由此類外消旋混合物中獲得所需的對映體(或鏡像立體異構體)，必須將所述外消旋混合物分離成旋光組分。被稱作旋光拆分的此分離過程可以通過實際上物理分級、所述外消旋混合物直接析晶或者本領域公知的其他方法進行(例如，參見美國專利4，242，193)。此類旋光拆分過程通常比較困難且昂貴并可破壞所需的對映體。由于存在這些困難，人們把更多的注意力集中在不對稱合成上，其中可以以比另一對映體明顯多的量獲得其中一個對映體。例如，對于α-烯屬羰基化作用中支鏈／直鏈異構體比，有效的不對稱合成方法可以在立體選擇性以及，如果需要，在區(qū)域選擇性方面得到較好地控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
本發(fā)明還涉及一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光金屬-配位體配合物催化劑存在下，將前手性或手性化合物與一氧化碳和氫反應，以生成旋光醛；和(2)在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
本發(fā)明進一步涉及一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光銠-配位體配合物催化劑存在下，將前手性或手性烯屬不飽和有機化合物與一氧化碳和氫反應，以生成旋光醛；和(2)在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
發(fā)明詳述醛對映體混合物的形成首先，本發(fā)明提供了一種適宜的醛對映體混合物。此類混合物可通過公知的非-不對稱合成方法(例如非-不對稱加氫甲?；饔?、非-不對稱烯烴異構化或非-不對稱醛醇縮合反應)，隨后經(jīng)常規(guī)拆分方法(例如手性色譜法、動力學拆分法或其他公知的拆分方法)獲得。而所述醛對映體混合物優(yōu)選地是以不對稱形式通過任何公知的常規(guī)醛混合物非-不對稱合成方法獲得。在此優(yōu)選方法中，常規(guī)非-不對稱合成的催化劑被旋光性金屬-配位體配合物催化劑所替代并且所述方法可制得適宜的旋光醛混合物。作為此類不對稱方法的實例包括例如不對稱加氫甲酰化作用、不對稱烯烴異構化和不對稱醛醇縮合。
優(yōu)選的是，本發(fā)明所述方法的第一步反應是經(jīng)不對稱加氫甲酰化作用形成醛對映體混合物。此不對稱加氫甲酰化反應包括利用旋光性金屬-磷配位體配合物催化劑并且任意地使用游離配位體，通過將前手性或手性烯屬化合物與一氧化碳和氫反應制得旋光醛化合物。在本發(fā)明所述方法優(yōu)選的第一步反應中，所制備的旋光醛是通過向起始化合物的烯屬不飽和碳原子中加成甲?；⑼瑫r使烯屬鍵飽和獲得的化合物。本發(fā)明所述方法中優(yōu)選的第一步反應可以是迄今為止常規(guī)不對稱合成反應中使用的任何公知的方法，包括不對稱加氫甲?；磻?。例如，所述不對稱反應可以以連續(xù)、半連續(xù)或分批的方式進行并且如果需要，還可以包括液體循環(huán)處理。此不對稱加氫甲?；磻獌?yōu)選地是以分批的方式進行。同樣，對于加入所述反應組分、催化劑和溶劑的方式或順序也沒有嚴格限制，其可以按任何常規(guī)方法進行。
另外，作為本發(fā)明方法中的第一步，不對稱烯烴異構化反應可以按照本發(fā)明所用的本領域公知的制備所述醛對映體混合物常規(guī)方法進行。例如，在本文所述旋光性金屬-配位體配合物催化劑存在下，在異構化條件下，可使烯丙醇異構化，以生成旋光醛。
而且，作為本發(fā)明方法中的第一步，不對稱醛醇縮合反應可以按照本發(fā)明所用的本領域公知的制備所述醛對映體混合物常規(guī)方法進行。例如，在本文所述旋光性金屬-配位體配合物催化劑存在下，在醛醇縮合反應條件下，通過將前手性醛與甲硅烷基烯醇醚反應，可制得旋光醛。
通常，上述不對稱合成反應是在含有與所述旋光催化劑相適宜的溶劑的液體反應介質(zhì)中進行，優(yōu)選的是其中包括催化劑在內(nèi)的反應組分基本上可溶解的反應介質(zhì)。此外，也可以希望所述不對稱反應在游離配位體存在下以及在所述旋光性配合物催化劑存在下進行?！坝坞x配位體”是指在所述旋光性配合物催化劑中沒有與所述金屬原子配合的配位體。
在本發(fā)明所述方法中，用于制備所述醛對映體混合物方法中的所用前手性和手性原料可根據(jù)所用特定的不對稱合成方法來選擇。此類原料是本領域公知的并且可以按照常規(guī)方法以常規(guī)量使用。所述原料反應物的實例例如包括取代和未取代的醛(適于醛醇縮合反應)、前手性烯烴(適于加氫甲?；磻?和酮(適于醛醇縮合反應)等。
在本發(fā)明用于制備所述醛對映體混合物的不對稱合成方法(例如不對稱加氫甲?；磻?中，所用烯烴原料反應物的實例包括可以是在末端或內(nèi)部不飽和的并且是直鏈、支鏈或環(huán)狀結構的化合物。此類烯烴可以含有2-40個或更多的碳原子并且可以含有一個或多個乙烯不飽和基團。而且，此類烯烴還可以含有對所述不對稱合成反應基本上無不利影響的基團或取代基，例如羰基、羰氧基、氧基、羥基、氧羰基、鹵素、烷氧基、芳基、鹵代烷基等。所述烯烴不飽和化合物的實例包括取代和未取代的α-烯烴、內(nèi)烯烴、鏈烯酸烷基酯、鏈烷酸鏈烯烴酯、鏈烯基烷基醚、鏈烯醇等，例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十二碳烯、1-十八碳烯、2-丁烯、異戊烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、環(huán)己烯、丙烯二聚物、丙烯三聚物、丙烯四聚物、2-乙基己烯、3-苯基-1-丙烯、1，4-己二烯、1，7-辛二烯、3-環(huán)己基-1-丁烯、烯丙醇、己-1-烯-4-醇、辛-1-烯-4-醇、乙酸乙烯酯、乙酸烯丙基酯、乙酸3-丁烯酯、丙酸乙烯酯、丙酸烯丙基酯、丁酸烯丙基酯、異丁烯酸甲酯、乙酸3-丁烯酯、乙烯基乙基醚、烯丙基乙基醚、7-辛烯酸正丙基酯、3-丁烯腈、5-己烯酰胺、苯乙烯、降冰片烯、α-甲基苯乙烯等。優(yōu)選的烯烴不飽和化合物的實例包括例如對-異丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基-2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟聯(lián)苯、4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、異丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚、乙烯基氯等。在本發(fā)明某一不對稱合成反應中所用適宜的烯烴不飽和化合物包括如美國專利4，329，507中所述取代的芳基乙烯類化合物，其中所公開的內(nèi)容并入本文作為本文的參考。如果需要，作為本發(fā)明所述方法的第一步反應，在所述不對稱合成反應中可以使用不同的烯烴原料的混合物。更優(yōu)選的是，所述第一步反應涉及含有4-40個或更多碳原子的α-烯烴以及含有4-40個或更多碳原子的內(nèi)烯烴或者此類α-烯烴和內(nèi)烯烴混合物的加氫甲?；磻?br> 在可用于本發(fā)明制備醛對映體混合物的方法中，所用前手性和手性烯烴的實例包括下式表示的化合物

其中R1、R2、R3和R4可相同或不同(條件是R1不同于R2或者R3不同于R4)并且選自氫；烷基；取代的烷基，所述取代基選自二烷氨基例如芐氨基和二芐氨基、烷氧基例如甲氧基和乙氧基、酰氧基例如乙酰氧基、鹵素、硝基、腈、硫代、羰基、甲酰胺、甲醛、羧基、羧酸酯；芳基(包括苯基)；取代的芳基(包括苯基)，所述取代基選自烷基、氨基(包括烷氨基和二烷氨基例如芐氨基和二芐氨基)、羥基、烷氧基例如甲氧基和乙氧基、酰氧基例如乙酰氧基、鹵素、腈、硝基、羧基、甲醛、羧酸酯、羰基和硫代；酰氧基例如乙酰氧基；烷氧基例如甲氧基和乙氧基；氨基(包括烷氨基和二烷氨基例如芐氨基和二芐氨基)；?；被投；被缫阴；S氨基和二乙?；被幌趸?；羰基；腈；羧基；甲酰胺；甲醛；羧酸酯；和烷硫基例如甲硫基?？梢岳斫獾氖?，上述定義的前手性和手性烯烴還包括其中R-基團相連接形成環(huán)狀化合物的上述通式分子，例如3-甲基-1-環(huán)己烯等。
本發(fā)明用于制備所述醛混合物反應中，所用旋光性催化劑包括其中所述配位體是旋光性的，優(yōu)選光學純的旋光性金屬-配位體配合物催化劑。形成所述旋光性金屬-配位體配合物所允許的金屬包括選自銠(Rh)、鈷(Co)、銥(Ir)、釕(Ru)、鐵(Fe)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、鋨(Os)及其混合物的第Ⅷ族金屬，優(yōu)選的金屬是銠、鈷、銥和釕，更優(yōu)選的金屬是銠和釕，特別是銠。其他允許的金屬包括選自銅(Cu)、銀(Ag)、金(Au)及其混合物的第ⅠB族金屬，并且還包括選自鉻(Cr)、鉬(Mo)、鎢(W)及其混合物的第ⅥB族金屬，還有選自砷(As)和銻(Sb)及其混合物的第ⅤA族金屬。本發(fā)明中也可使用第Ⅷ族、第ⅠB族、第ⅥB族和第ⅤA族金屬混合物。應注意地是，本發(fā)明的成功實施不取決于并且不可預見于所述旋光性金屬-配位體配合物的確切結構，其可能以單核、雙核和或多核形式存在，但條件是所述配位體是旋光性的。的確，確切的旋光結構還不為人們所知。盡管本文并不想拘泥于任何理論或機理，但很顯然，所述旋光催化的物質(zhì)可以是配合物中所述金屬與所述旋光性配位體結合構成的最簡單形式，并且，在加氫甲?；饔弥校浣M合還包括一氧化碳、氫和烯烴。
本文及權利要求中所用術語“配合物”是指由可獨立存在的一個或多個富電子分子或原子與也可獨立存在的一個或多個貧電子分子或原子聯(lián)合形成的配位化合物。例如本發(fā)明可使用的優(yōu)選的旋光性配位體如磷配位體可具有一個或多個磷供體原子，它們每一個均具有一可供使用的或者未被共享的電子，它們各自能夠獨立地或者以協(xié)同方式(例如通過螯合作用)與所述金屬形成配位共價鍵。由上述討論可以總結得出，一氧化碳(其也可以適宜地被分類為配位體)也可以存在并且與所述金屬配合。所述旋光配合物催化劑的最終組合物還可以含有其他配位體例如氫或者能夠滿足所述金屬配位位置或核電荷的陰離子。所述其他配位體的實例包括例如鹵素(Cl、Br、I)、烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、C2F5、CN、R2PO和RP(O)(OH)O(其中R各自是烷基或芳基)、乙酸根、乙酰丙酮化物、SO4、PF4、PF6、NO2、NO3、CH3O、CH2=CHCH2、C6H5CN、CH3CN、NO、NH3、吡啶、(C2H5)3N、單烯烴、二烯烴和三烯烴、四氫呋喃等。當然可以理解的是，所述旋光配合物優(yōu)選地是不含任何可能會引起所述催化劑中毒和對催化性能有不利作用的其他有機配位體或陰離子。盡管可能不是完全必要的，但是在本發(fā)明所述銠-催化的不對稱加氫甲?；磻校瑑?yōu)選地是所述旋光催化劑不含有直接與銠鍵合的鹵素和硫。
在此類金屬上，可供使用的配位位置數(shù)是本領域公知的。因此，所述旋光物質(zhì)可以含有以單體、二聚物或多核形式存在的配合物催化劑混合物，其優(yōu)選地是對于每一個銠分子來講，至少有一個與其配合的含磷分子。如上所述，可以理解的是，鑒于所述不對稱加氫甲?；磻惺褂昧艘谎趸己蜌錃?，在本發(fā)明不對稱加氫甲?；^程中，所用優(yōu)選的銠催化劑中的所述旋光物質(zhì)除了旋光磷配位體以外還可以與一氧化碳和氫配合。
另外，不論在引入到所述反應區(qū)域之前所述旋光配合物催化劑是否已經(jīng)形成，或者在所述反應過程中是否就地制備所述旋光催化劑，如果需要，所述不對稱合成反應(并且特別是所述不對稱加氫甲?；磻?均可以在游離配位體存在下進行。
在制備本發(fā)明有用的醛對映體混合物中，可使用的配位體包括具有下列通式的旋光配位體

其中各W相同或不同并且是磷、砷或銻，各X相同或不同并且是氧、氮或?qū)和Y鍵合的共價鍵，Y是m價取代的或未被取代的烴基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烴基，優(yōu)選含有至少一個與W鍵合的雜原子的烴基，或者所述與W連接的Z取代基可一起橋連形成一個取代的或未被取代的環(huán)烴基，優(yōu)選含有至少2個各自與W鍵合的雜原子的環(huán)烴基，和m是與Y游離價位相同的數(shù)值，優(yōu)選的是1-6，條件是Y和Z中至少有一個旋光性的。
參照上述通式，可以理解的是，當m是2或更大的數(shù)值時，所述配位體可以包括滿足Y價位要求的任何允許的環(huán)烴基和／或非環(huán)烴基組合。還可以理解的是，Z表示的烴基可以包括一個或多個雜原子并且此雜原子可以直接與W鍵合。本領域技術人員應當可以很容易地查明包括在上述通式中的旋光性配位體。
可用于本發(fā)明第一步反應中的旋光配位體的實例包括下式配位體


其中W、Y、Z和m如上定義和Y可相同或不同并且是氫或者取代的或未被取代的烴基。包括在上式中的優(yōu)選的旋光配位體的實例包括例如(多)亞磷酸酯、(多)次膦酸酯、(多)亞膦酸酯等。
可用于本發(fā)明中的優(yōu)選的旋光配位體的實例包括(ⅰ)具有下式結構的旋光性多亞磷酸酯

其中各Ar基團相同或不同并且是取代的或未被取代的芳基；Y’是選自亞烷基、亞烷基-氧-亞烷基、亞芳基和亞芳基-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-亞芳基的m價取代的或未被取代的烴基；各y相同或不同并且是0或1；各n相同或不同并且是0或1；各Q相同或不同并且是選自CR1R2-、-O-、-S-、-NR3-、-SiR4R5-和-CO-的取代的或未被取代的二價橋連基團，其中R1和R2相同或不同并且是氫或是選自具有1-12個碳原子的烷基、苯基、甲苯基和甲氧苯基的取代或未被取代的基團，和R3、R4和R5相同或不同并且是選自氫或甲基的基團；和m’是2-6；(ⅱ)具有下式結構的旋光性二有機亞磷酸酯

其中Y”是取代的或未被取代的單價烴基，和Ar、Q、n和y如上定義；和(ⅲ)具有下式結構的旋光性末端開環(huán)的雙亞磷酸酯

其中Ar、Q、n、y、Y’和Y”如上定義并且Y”可以相同或不同。
上式中，Ar和Y’中的芳基實例包括可含有6-18個碳原子的芳基，例如亞苯基、亞萘基、亞蒽基等。上式中，m優(yōu)選是2-4并且各y和各n是0。但當n是1時，Q優(yōu)選是如上定義的-CR1R2-橋連基團并且更優(yōu)選是亞甲基(-CH2-)或1，1-亞烷基(-CHR2-)，其中R2是1-12個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、十二烷基等)，特別是甲基。
在上述多亞磷酸酯配位體分子式中，Y’表示的m價烴基是選自亞烷基、亞烷基-氧-亞烷基、亞芳基和亞芳基-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-亞芳基的含2-30個碳原子的烴，其中Q、n和y如上定義。優(yōu)選的是，所述基團中的亞烷基含有2-18個碳原子并且更優(yōu)選含有2-12個碳原子，而所述基團中的亞芳基優(yōu)選含有6-18個碳原子。
在上述末端開環(huán)的雙亞磷酸酯配位體分子式中，Y’表示的二價橋連基團是選自亞烷基、亞烷基-氧-亞烷基、亞芳基和亞芳基-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-亞芳基的含2-30個碳原子的二價烴，其中Q、n和y如上定義。優(yōu)選的是，所述基團中的亞烷基含有2-18個碳原子并且更優(yōu)選含有2-12個碳原子，而所述基團中的亞芳基優(yōu)選含有6-18個碳原子。
在上述亞磷酸酯配位體分子式中，Y”表示的烴基包括含有1-30個碳原子的單價烴基，其選自包括直鏈或支鏈伯、仲或叔烷基在內(nèi)的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、戊基、仲-戊基、叔-戊基、2-乙基己基等；芳基例如苯基、萘基等；芳烷基例如芐基、苯乙基、三苯甲基乙烷等；烷芳基例如甲苯基、二甲苯基等；和環(huán)烷基例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基乙基等。優(yōu)選的是，Y”選自可含有約1-30個碳原子的烷基和芳基。所述烷基優(yōu)選含有1-18個碳原子，更優(yōu)選含有1-10個碳原子，而所述芳基、芳烷基、烷芳基和環(huán)烷基優(yōu)選含有6-18個碳原子。另外，盡管上述末端開環(huán)的雙亞磷酸酯分子式中的各Y”基團可以彼此不同，但優(yōu)選的是彼此相同。
上式中，所述芳基也可以被任何對本發(fā)明方法無不利影響的取代基取代。此取代基的實例包括例如烷基、芳基、芳烷基、芳烷基和環(huán)烷基的含有1-18個碳原子的基團；烷氧基；甲硅烷基例如-Si(R9)3和-Si(OR9)3；氨基例如-N(R9)2；?；?C(O)R9；酰氧基例如-OC(O)R9；羰氧基例如-COOR9；酰氨基例如-C(O)N(R9)2和-N(R9)COR9；磺?；?SO2R9；亞磺?；?SOR9；次磺?；?SR9；磷?；?P(O)(R9)2；以及鹵素、硝基、氰基、三氟甲基和羥基等，其中各R9可以是單價烴基例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和環(huán)烷基，條件是在氨基取代基例如-N(R9)2中，各R9也可以一起構成一個可形成含氮原子雜環(huán)基的二價連橋基團，在酰氨基取代基例如-C(O)N(R9)2和-C(R9)COR9中，與N鍵合的各R9也可以是氫，并且在磷酰基取代基例如-P(O)(R9)2中，其中一個R9也可以是氫?？梢岳斫獾氖?，在特定取代基中，R9可彼此相同或不同。此類烴取代基也可能本身被本文上述取代基取代，條件是所發(fā)生的任何這類取代對本發(fā)明所述方法不能有不利影響。在上式芳基上，可以有至少一個選自羧酸鹽和磺酸鹽的離子基團取代。
用于在本發(fā)明所述方法第一步反應中的更優(yōu)選的亞磷酸酯配位體是這樣的配位體，其中在上式中通過-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-表示的連橋基團鍵合的兩個Ar基團是通過相對于將所述Ar基團和所述磷原子連接的氧原子為鄰位的位置鍵合。還可以優(yōu)選的是，當此類Ar基團上存在取代基時，所述取代基鍵合在相對于將所述取代的Ar基團與磷原子連接的氧原子而言的所述芳基的對位和／或鄰位的位置。
上式中Z、Y、Y”和Y基團表示的一價烴基的實例包括選自取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和脂環(huán)基的含有1-30個碳原子的一價烴基。上式中各Z和Y”基團可彼此相同或不同，但優(yōu)選的是兩者相同。Z、Y、Y”和Y表示的一價烴基的更具體的實例包括伯、仲和叔鏈烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、叔戊基、異辛基、2-乙基己基、異壬基、異癸基、十八烷基等；芳基例如苯基、萘基、蒽基等；芳烷基例如芐基、苯乙基等；烷芳基例如甲苯基、二甲苯基、對-烷基苯基等；脂環(huán)基例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)己基乙基、1-甲基環(huán)己基等。優(yōu)選的是，所述未被取代的烷基可以含有1-18個碳原子，更優(yōu)選含有1-10個碳原子，而所述未被取代的芳基、芳烷基、烷芳基和脂環(huán)基優(yōu)選含有6-18個碳原子。更優(yōu)選的是，所述Z、Y、Y”和Y基團是苯基和取代的苯基。
上式中，Z、Y和Y’表示的二價烴基的實例包括選自亞烷基、-亞烷基-氧-亞烷基、亞芳基、-亞芳基-氧-亞芳基-、脂環(huán)基、亞苯基、亞萘基、-亞芳基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亞芳基例如-亞苯基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亞苯基和-亞萘基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亞萘基-(其中Q、y和n如上定義)的取代和未被取代的基團。Z、Y和Y’表示的二價基團更具體的實例包括例如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，6-亞己基、1，8-亞辛基、1，12-亞十二烷基、1，4-亞苯基、1，8-亞萘基、1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二基、1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二基、2，2’-聯(lián)萘-1，1’-二基等。所述亞烷基基團可含有2-12個碳原子，而所述亞芳基基團可含有6-18個碳原子。優(yōu)選的是，Z是亞芳基基團，Y是亞烷基基團而Y’也是亞烷基基團。
另外，上式中Z、Y、Ar、Y’和Y”表示的上述基團還可以進一步被對本發(fā)明所希望的結果不起不利影響的任何取代基取代。所述取代基的實例例如是含有1-約18個碳原子的一價烴基，例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基以及如上定義的其他基團。而且，可以存在的其他不同取代基還包括例如鹵素，優(yōu)選氯或氟，-NO2，-CN，-CF3，-OH，-Si(CH3)3，-Si(OCH3)3，-Si(C3H7)3，-C(O)CH3，-C(O)C2H5，-OC(O)C6H5，-C(O)OCH3，-N(CH3)2，-NH2，-NHCH3，-NH(C2H5)，-CONH2，-CON(CH3)2，-S(O)2C2H5，-OCH3，-OC2H5，-OC6H5，-C(O)C6H5，-O(t-C4H9)，-SC2H5，-OCH2CH2OCH3，-(OCH2CH2)2OCH3，-(OCH2CH2)3OCH3，-SCH3，-S(O)CH3，-SC6H5，-P(O)(C6H5)2，-P(O)(CH3)2，-P(O)(C2H5)2，-P(O)(C3H7)2，-P(O)(C4H9)2，-P(O)(C6H13)2，-P(O)CH3(C6H5)，-P(O)(H)(C6H5)，-NHC(O)CH3等。另外，在所述配位體分子中，各Z、Y、Ar、Y’和Y”基團可以含有一個或多個也可相同或不同的此類取代基。優(yōu)選的取代基包括含有1-18個碳原子并且更優(yōu)選1-10個碳原子的烷基和烷氧基，特別是叔丁基和甲氧基。
在用于本發(fā)明所述方法第一步反應中的配合物催化劑中使用的所述旋光配位體唯一適用且適宜于不對稱合成反應，特別是銠-催化的不對稱加氫甲?；磻＠?，對于所有類型的允許的烯烴不對稱加氫甲?；饔?，所述旋光磷配位體除了可以提供良好的催化活性以外，還可以提供良好的銠配合物穩(wěn)定性。而且，其獨特的化學結構還能夠使所述配位體相對于副反應例如不對稱加氫甲?；磻^程中的水解作用以及貯存過程具有良好的穩(wěn)定性。
可用于本發(fā)明方法第一步中的一般級別的各種類型的旋光配位體可用本領域公知的方法制備。例如，用于本發(fā)明的所述旋光磷配位體可經(jīng)一系列常規(guī)鹵化磷-醇或胺縮合反應制備，其中所述醇或胺中的至少一種具有旋光性或是光學純的。此類縮合反應的類型以及其中可進行的處理方法均是本領域公知的。而且，可用于本發(fā)明的所述磷配位體可以很容易地鑒別并且用常規(guī)分析方法定性，例如如果需要，可用磷-31核磁共振譜和快原子轟擊質(zhì)譜。
如上所述，所述旋光配位體可以以上述旋光金屬-配位體配合物催化劑中的配位體以及可存在于本發(fā)明所述方法反應介質(zhì)中的游離配位體兩種形式使用。另外，所述金屬-配位體配合物催化劑中的所述旋光配位體以及在本發(fā)明所述方法中優(yōu)選以任何過量形式存在的游離配位體通常可以是相同的配位體，不同旋光性的配位體以及兩種或多種不同旋光性配位體的混合物，可根據(jù)每一方法的目的來選用。
本發(fā)明所述旋光金屬-配位體配合物催化劑可以用本領域公知的方法制備，例如參見美國專利4，769，498、4，717，775、4，774，361、4，737，588、4，885，401、4，748，261、4，599，206、4，668，651、5，059，710和5，113，022，這些文獻均作為本發(fā)明參考文獻。例如，可能的話，可預先制備金屬氫-羰基催化劑并引入到不對稱合成反應的反應介質(zhì)中。更優(yōu)選的是，本發(fā)明所述金屬-配位體配合物催化劑可以由金屬催化劑前體衍生得到，所述催化劑前體可被引入到所述反應介質(zhì)中就地形成所述旋光催化劑，例如將例如二羰基乙酰丙酮銠、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3等銠催化劑前體與所述配位體一起引入到所述反應介質(zhì)中，就地形成所述旋光催化劑。一種優(yōu)選的實施方案是，用二羰基乙酰丙酮銠作為銠前體并在溶劑存在下與磷配位體化合物反應，以形成催化活性的銠-磷配合物前體，將其任意地是與過量的游離磷配位體一起引入到反應器中，就地生成所述旋光催化劑?？梢岳斫獾氖?，在各種情況下，旋光金屬-配位體配合物催化劑可以存在于所述不對稱合成中并且更優(yōu)選不對稱加氫甲?；磻獥l件下的反應介質(zhì)中，這足以滿足本發(fā)明目的。
另外，在所述反應介質(zhì)中，旋光配合物催化劑的量只需是使所得金屬濃度達到使用時所需要量時的最小量并且其至少將成為催化特定不對稱合成反應所需的金屬催化量。通常，以游離金屬計算，金屬濃度范圍在約1ppm至約10，000ppm并且在所述催化劑中配位體與金屬的摩爾比范圍在約0．5∶1至約200∶1，其足以滿足大多數(shù)不對稱合成反應。而且，在本發(fā)明銠催化的不對稱加氫甲?；磻校ǔ?，以游離金屬計算，優(yōu)選使用約10-1000ppm銠，并且更優(yōu)選是25-750ppm銠。
本發(fā)明第一步反應中，另一方面還涉及催化劑前體組合物的應用，所述催化劑前體組合物基本上由溶解的金屬-配位體配合物前體催化劑、有機溶劑和游離配位體構成。此前體組合物可通過將金屬原料例如金屬氧化物、氫化物、羰基或鹽例如硝酸鹽(其可以是或者不是與旋光配位體結合的配合物形式)、有機溶劑及如上所述的游離配位體制成溶液來制備?？梢允褂萌魏芜m宜的金屬原料，例如二羰基乙酰丙酮銠、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3、多亞磷酸酯銠羰基氫化物、羰基銥、多-亞磷酸酯銥羰基氫化物、鹵化鋨、氯鋨酸、羰基鋨、氫化鈀、鹵化鈀、鉑酸、鹵化亞鉑、羰基釕以及其他金屬鹽和C2-C16羧酸的羧酸鹽，例如氯化鈷、硝酸鈷、乙酸鈷、辛酸鈷、乙酸鐵、硝酸鐵、氟化鎳、硫酸鎳、乙酸鈀、辛酸鋨、硫酸銠、硝酸釕等。當然，也可使用任何適宜的溶劑，例如在進行所需不對稱合成反應時可使用的溶劑。對于所需不對稱合成反應當然也可以指明在所述前體溶液中存在不同量的金屬、溶劑和旋光配位體。當旋光配位體尚未與所述起始金屬配合時，可在所述不對稱合成反應之前或者期間就地配合。
在本發(fā)明方法中，用于第一步反應中的所述旋光催化劑可以任意地被載體載帶，載體載帶的催化劑的優(yōu)點在于易于分離出催化劑并且易于回收配位體。所述載體的說明性實例包括礬土、硅膠、離子交換樹脂、聚合物載體等。
在本發(fā)明所述方法中，可用于第一步反應中的不對稱反應適用的反應條件取決于所述特定的不對稱合成反應，此反應條件是本領域公知的。可用于本發(fā)明的所有不對稱合成反應均可按照本領域公知的常規(guī)方法進行。適于進行本發(fā)明所述不對稱合成反應的反應條件的實例例如如作為本文參考文獻的下列兩篇文獻中所述，Bosnich，B．，Asymmetric Catalysis，Martinus Nijhoff Publishers，1986和Morrison，James D．，Asymmetric Synthesis，Vol．5，ChiralCatalysis，Academic Press，Inc．，1985。根據(jù)特定的反應，操作溫度可以在約-80℃或略低溫度至約500℃或更高的溫度范圍內(nèi)，而操作壓力可以在約1psig或略低壓力至約10，000psig或更高的壓力范圍內(nèi)。
對于可用于本發(fā)明方法中第一步反應中的優(yōu)選的加氫甲?；磻?，其反應條件可以是上述常規(guī)使用的反應條件并且可以包括反應溫度在約-25℃或略低溫度至約200℃范圍內(nèi)，而壓力在約1-10，000psia范圍內(nèi)。而當所述優(yōu)選的不對稱合成反應是將烯烴不飽和化合物、一氧化碳和氫加氫甲?；尚馊┗衔飼r，可以理解的是，所述旋光金屬-配位體配合物可以以其他類型的不對稱合成方法中所用的催化劑形式使用，以獲得良好的效果。
值得注意的是，本發(fā)明優(yōu)選方法中，第一步反應包括在旋光金屬-磷配位體配合物催化劑存在下，并且任意地，在游離磷配位體存在下，特別是在旋光銠-磷配位體配合物催化劑存在下，經(jīng)過前手性或手性烯烴不飽和化合物與一氧化碳和氫不對稱加氫甲?；频眯馊┗衔?。
為了達到最佳結果和所需效果，需要將所述反應條件最佳化，這取決于應用本發(fā)明的經(jīng)驗，只經(jīng)某些測定性試驗就可查明所述條件下的最佳條件，這些條件應當是在本領域技術人員的知識范圍內(nèi)被認為是較好的并通過下文中所述本發(fā)明更優(yōu)選的各個方面和／或簡單的試驗方法很容易地獲得。例如，本發(fā)明優(yōu)選的不對稱加氫甲?；磻校瑲錃?、一氧化碳和烯烴不飽和起始化合物的總氣壓可以在約1-10，000psia范圍內(nèi)。更優(yōu)選的是，在前手性烯烴的不對稱加氫甲酰化制備旋光醛化合物過程中，所述反應優(yōu)選在氫氣、一氧化碳和烯烴不飽和起始化合物總氣壓低于約1500psia，并且更優(yōu)選在低于約1000psia下進行。所述反應物的最小總氣壓并沒有特別限定，其主要是僅受到需要獲得所需反應速率時的反應物量的限制。特別是，在本發(fā)明不對稱加氫甲酰化反應中，所述一氧化碳部分的壓力優(yōu)選在約1-360psia，并且更優(yōu)選在約3-270psia范圍內(nèi)，而氫氣的分壓優(yōu)選在約15-480psia，并且更優(yōu)選在約30-300psia。通常，氫氣與一氧化碳氣之間的摩爾比在約1∶10-100∶1或更高范圍內(nèi)，氫氣與一氧化碳之間更優(yōu)選的摩爾比在約1∶1-約1∶10范圍內(nèi)。通常，一氧化碳與氫氣之間的摩爾比越高則越有利于支鏈／直鏈異構體比越高的情況。
由上文可知，用于本發(fā)明所述第一步反應中的優(yōu)選的不對稱加氫甲酰化反應可在約25℃或較低溫度至約200℃反應溫度范圍內(nèi)進行。反應中所用優(yōu)選的反應溫度將取決于特定的烯烴原料和所用旋光性金屬-配位體配合物催化劑以及所需效率。反應溫度越低通常越有利于對映體過量(ee)和支鏈／直鏈比越高的情況。通常，對于所有類型的烯烴原料而言，反應溫度在約0℃-約120℃下的不對稱加氫甲?；磻莾?yōu)選的。更優(yōu)選的是，在約0℃-約90℃溫度下，可更有效地將α-烯烴加氫甲酰化，而對于比常規(guī)直鏈α-烯烴和內(nèi)烯烴以及α-烯烴和內(nèi)烯烴的混合物反應性較低的烯烴，有效地并且優(yōu)選的是在約25℃至約120℃溫度下進行加氫甲?；?。的確，在本發(fā)明銠-催化的不對稱加氫甲?；磻校斣诟哂?20℃反應溫度下進行反應時基本上看不到有利的地方并且不被認為是較希望的。
本發(fā)明方法中，所用第一步反應要進行一段時間，以足以生成對映體醛混合物。所用確切的反應時間部分取決于例如溫度、原料的性質(zhì)和比例等因素。所述反應時間通常在約半小時至約200小時或更長時間范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在低于1小時至約10小時范圍內(nèi)。
用作為本發(fā)明方法中第一步反應的所述不對稱合成法，優(yōu)選不對稱加氫甲酰化反應既可以在液態(tài)下進行，也可在氣態(tài)下進行，并且可以以間歇式、連續(xù)的液態(tài)或氣態(tài)循環(huán)系統(tǒng)或者此類系統(tǒng)的結合形式進行。對于此類方法，優(yōu)選的是間歇式系統(tǒng)。對于所述不對稱加氫甲?；瑑?yōu)選的是間歇式勻相催化法，其中所述加氫甲酰化反應可在游離磷配位體和如上所述任何適宜的常規(guī)溶劑兩者同時存在下進行。
用作本發(fā)明方法中第一步反應的所述不對稱合成法，優(yōu)選不對稱加氫甲?；磻梢栽谂c所述旋光金屬-配位體配合物催化劑適宜的有機溶劑存在下進行。根據(jù)所用特定的催化劑和反應物，適宜的有機溶劑包括例如醇、烷烴、烯烴、炔烴、醚、醛、酮、酯、酸、酰胺、胺、芳族化合物等。任何對所進行的不對稱合成反應不產(chǎn)生不利影響的溶劑均可以使用并且此類溶劑包括在公知的金屬催化反應中通常使用的溶劑。溶劑的介電常數(shù)或極性越高通常對反應速率和選擇性越好。如果需要，也可使用一種或多種不同溶劑的混合物。對于本發(fā)明，所用溶劑的量并沒有嚴格限制，其只需所述溶劑的量足以使含有特定金屬的反應介質(zhì)、反應物和產(chǎn)物濃度適于所述方法。通常，以所述反應介質(zhì)的總量為基準，所用溶劑的量在約5％重量比至約95％重量比或更高范圍內(nèi)。
如上所述，用作本發(fā)明方法中的第一步反應的所述金屬-配位體-催化的不對稱合成方法(并且特別是所述不對稱加氫甲?；磻?可在游離配位體存在下進行，即配位體未與所用旋光金屬-配位體配合物催化劑中的金屬配合。雖然優(yōu)選的是采用與所述金屬-配位體配合物催化劑中的配位體相同的游離配位體，但在所述方法中此配位體不必完全相同，如果需要，也可以不同。雖然所述不對稱合成反應，優(yōu)選不對稱加氫甲?；磻稍谌我膺^量的所需游離配位體中進行，游離配位體也可以不必絕對使用。因此，通常，相對于在反應介質(zhì)中存在的每摩爾金屬(例如銠)，配位體量在約2-100摩爾，或者如果需要也可更高，對于多數(shù)情況是適宜的，特別是對于銠催化的加氫甲?；磻Ｋ雠湮惑w使用量應是與所存在的金屬鍵合(配合)的配位體量和存在的游離(非-配合的)配位體量的總和。當然，如果需要，可在任何時候并以任何適宜的方式，向所述不對稱加氫甲酰化反應的反應介質(zhì)中加入配位體，以使所述反應介質(zhì)中的游離配位體保持在預定水平。
在游離配位體存在下進行本發(fā)明所述方法中的第一步反應，是本發(fā)明有利的一個方面，因為很關鍵的是避免使用某些配合物催化劑所需的精確并且很低濃度的配位體，當反應過程中即使有任何量的游離配位體存在，所述催化劑的活性可能會被降低，特別是在大規(guī)模商業(yè)性生產(chǎn)過程中，因而，有助于較大規(guī)模生產(chǎn)。
如上所述，如果需要，用于本發(fā)明所述方法的所述醛形成反應可在循環(huán)使用未被消耗的起始物情況下以間歇式或連續(xù)式進行。所述反應可以以串聯(lián)或并聯(lián)的方式在單一反應區(qū)或多個反應區(qū)中進行，或者可在延長管區(qū)域或串聯(lián)的此類區(qū)域中分批或連續(xù)進行。所用構件材料應當在反應過程中對所述起始物呈惰性，而所述設備應當能夠承受所述反應溫度和壓力。在所述反應中，特別是為了保持所述起始物的所需摩爾比，通常采用加入和／或調(diào)節(jié)起始物或成分的量的方式，所述起始物或成分是在反應過程中向所述反應區(qū)中分批或連續(xù)加入的。反應過程可以通過將其中一種起始物向其他起始物中逐漸增大加入量的方式完成。而且，所述反應過程也可以通過向所述旋光金屬-配位體配合物催化劑中同時加入所述起始物的方式進行。當不需要或者不能獲得完全轉(zhuǎn)化時，可由所述產(chǎn)物中分離出所述起始物，然后再循環(huán)至所述反應區(qū)。所述反應可在玻璃管線、不銹鋼或類似反應設備中進行。所述反應區(qū)可裝有一個或多個內(nèi)置和／或外置熱交換器，以控制溫度不發(fā)生波動，或者防止任何可能的“失去控制”的反應溫度出現(xiàn)。
用于本發(fā)明所述方法第一步反應中的所述醛-形成反應可用于制備取代的旋光性的醛混合物。用于本發(fā)明的所述醛-形成反應可立體有擇性地產(chǎn)生手性中心。用本發(fā)明所述方法制備的旋光醛化合物的實例包括例如取代的醛化合物。通過本發(fā)明不對稱加氫甲?；磻苽涞膬?yōu)選的旋光醛化合物的實例包括，例如S-2-(對-異丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(對-噻吩甲酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲?；绶缘?。適宜的旋光醛化合物(包括所述旋光醛化合物的衍生物)以及前手性和手性起始化合物的實例包括Kirk-Othmer，Encyclopedia of chemical Technology，第3版，1984(相關部分作為本文參考文獻)和The Merck Index，An Encyclopedia ofChemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989(相關部分作為本文參考文獻)中所述適宜的旋光醛化合物以及前手性和手性起始化合物。
用作本發(fā)明所述方法第一步反應中的所述醛-形成反應可制得具有較高對映體選擇性和區(qū)域選擇性的旋光醛化合物。用此方法可以獲得的對映體過量優(yōu)選大于50％，更優(yōu)選大于75％并且最優(yōu)選大于90％。用此方法可以獲得的支鏈／直鏈摩爾比優(yōu)選大于5∶1，更優(yōu)選大于10∶1并且最優(yōu)選大于25∶1。
在本發(fā)明所述方法中，可將所述醛混合物與所述粗反應混合物中的其他成分分離開，而其中所述醛混合物是通過任何適宜的方法制得。適宜的分離方法包括，例如溶劑萃取法、結晶法、蒸餾法、汽化法、轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)法、降膜蒸發(fā)法等。如專利合作條約專利申請WO88／08835中所述，當使用捕集劑制備時，較理想的是，由所述粗反應混合物中除去所述旋光產(chǎn)物。對于將所述對映體醛混合物與所述粗反應混合物中的其他組分進行分離時，一種優(yōu)選的方法是膜分離法。所述膜分離法可如美國專利5，430，194和申請日為1995年5月5日的待批美國專利申請08／430，790(兩者均作為本文參考文獻)中所述進行。
在本發(fā)明所述方法中，旋光醛異構體混合物的對映體純度可通過美國專利5，430，194中所述結晶方法得到改善。
本發(fā)明所述一般性范圍包括一種制備旋光羧酸的方法，即在胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸。所述本發(fā)明一般性范圍不受任何制備對映體醛混合物的特定反應的限制。
氧化一旦獲得所需要的對映體醛混合物，本發(fā)明所述方法的下一個步驟則是在胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化所述旋光醛，以生成旋光羧酸?？梢酝ㄟ^用液態(tài)醛化合物或者通過熔融固體醛化合物獲得適宜的溶液。但通常，適宜的溶液由溶于適宜溶劑(例如，進行本發(fā)明所述方法第一步反應時的溶劑)中的所述醛化合物構成。任何可溶解所述醛混合物并且不與過酸反應的溶劑均可使用。適宜溶劑的實例有酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)、烴(例如甲苯)、硝基烴(例如硝基苯)、醚(例如四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷)和水。為了最大限度地提高所需醛的純度和產(chǎn)率，也可以使用兩種或多種溶劑的混合物。所用溶液中還可以含有所述醛-形成反應中粗反應產(chǎn)物中存在的物質(zhì)(例如催化劑、配位體和重成分)。但是，優(yōu)選的是，所述溶液基本上僅由所述醛和所述溶劑構成。所述醛在所述溶劑中的溶解度，將限制所述溶劑的溶液中所述醛的濃度。
用于本發(fā)明所述方法中的氧化劑是過酸。過酸的實例包括例如過乙酸、過甲酸、過丙酸、過苯甲酸等。優(yōu)選的氧化劑是無水過乙酸。此過酸氧化劑是本領域公知的并且可以根據(jù)常規(guī)方法及下文所述的量使用。
所述氧化劑以足以使所述旋光醛完全氧化的量來使用。優(yōu)選地，所述氧化劑的化學計量，相對于旋光醛，在約1-10摩爾當量范圍內(nèi)，更優(yōu)選地，相對于旋光醛，在約1-2摩爾當量范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選地，相對于旋光醛，在約1-1．3摩爾當量范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明所述方法中氧化步驟中的所述催化劑包括伯、仲和叔胺以及胺N-氧化物及其混合物。所述催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。較理想的是，所述催化劑很少或者不會引起所述旋光醛的外消旋化。伯、仲和叔胺以及胺N-氧化物的實例包括例如脂族胺、脂族胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物、帶載體的聚合物胺、帶載體的聚合物胺N-氧化物等，包括其混合物。脂族胺的實例包括取代的和未被取代的烷基胺例如丁胺、二乙胺、三乙胺等，包括其N-氧化物。芳族胺(其中氮與芳環(huán)直接連接)的實例包括取代的和未被取代的苯胺及其N-氧化物，例如苯胺、甲苯胺、二苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、2，4，6-三溴苯胺等。雜環(huán)胺(其中氮構成芳環(huán)或非芳環(huán)的一部分)的實例包括取代的和未被取代的吡啶、嘧啶、吡咯烷、哌啶、吡咯、嘌呤等，包括其N-氧化物。優(yōu)選的氧化反應催化劑包括例如2，6-二甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。胺N-氧化物催化劑是優(yōu)選的氧化反應催化劑并且能夠例如降低本發(fā)明所述氧化反應過程中形成的甲酸鹽副產(chǎn)物的量。所述胺和／或胺N-氧化物催化劑優(yōu)選具有較高的沸點，因而可以減少或者消除所述產(chǎn)物中所述催化劑胺雜質(zhì)。
如上所述，所述催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。其堿性可來自于所述催化劑作為路易斯堿或Bronsted-Lowry堿的功能基。所述催化劑的堿性應當足以促進任何醛-過酸加成產(chǎn)物的分解，但相對于過酸的氧化反應呈惰性。所述催化劑的堿性還應當是對于任何競爭性醛外消旋化反應來講對生成旋光羧酸的氧化反應更有利。
在本發(fā)明一個實施方案中，若所述胺和／或胺N-氧化物催化劑具有過強的堿性，從而可引起旋光醛外消旋化時，可以通過向所述反應混合物中加入弱有機酸來抑制所述旋光醛的外消旋化。本發(fā)明所述方法中，可以使用各種弱有機酸例如脂族和芳族羧酸。所述弱有機酸應當能夠足以修正所述催化劑的堿性，以抑制外消旋化。優(yōu)選的弱有機酸其pKa為3-6并且包括例如乙酸。弱有機酸的使用量應足以修正所述催化劑的堿性，以抑制外消旋化，相對于所述催化劑，優(yōu)選使用1當量。
所述胺和／或胺N-氧化物催化劑以催化有效量使用，即足以催化所述氧化反應的量。優(yōu)選的是，相對于旋光醛，所述胺和／或胺N-氧化物的化學計量在約0．1-10摩爾當量范圍內(nèi)，相對于旋光醛，優(yōu)選在約0．5-2摩爾當量范圍內(nèi)，并且相對于旋光醛，最優(yōu)在約0．7-1．2摩爾當量范圍內(nèi)。所述胺和／或胺N-氧化物的化學計量會影響本發(fā)明所述方法中所形成的甲酸鹽副產(chǎn)物的量。
用于本發(fā)明所述方法中氧化步驟中的所述催化劑可以任意地被載體所承載。較有利的是，用載體承載的催化劑可容易地分離出催化劑。載體的說明性實例包括礬土、硅膠、離子交換樹脂、聚合物載體等。
為了將醛外消旋減低到最小并且減少甲酸鹽副產(chǎn)物，可以對本發(fā)明所述方法中氧化步驟的反應條件進行選擇。
本發(fā)明所述方法中，對于氧化步驟中加入反應成分的方式并沒有嚴格限制，只要加入方式能夠獲得旋光羧酸即可。需要說明的是，如果將所述過酸加入到旋光醛和胺和／或胺N-氧化物催化劑的混合物中，則所述氧化反應必須在堿-催化的外消旋化反應發(fā)生之前進行。
本發(fā)明所述方法中氧化步驟可在約-25℃或更低至約60℃反應溫度下進行。通常，反應溫度越低越可最小限度地生成甲酸鹽副產(chǎn)物。為了使醛的外消旋化減至最小程度，當用胺作催化劑時，在加入過酸的放熱過程中，所述溫度不應超過約10℃。當用胺N-氧化物作催化劑時，溫度不應超過約25℃，以使將α-甲基取代的芐基醛進行氧化時甲基酮的形成最少。通常，優(yōu)選的是在約-10℃至約25℃的反應溫度下進行氧化反應。
本發(fā)明方法中，所述氧化步驟要進行一段時間以足以生成富含對映體羧酸的混合物。所用確切的反應時間部分取決于例如溫度、原料的性狀和比例等因素。所述反應時間通常在約半小時至約200小時或更長時間范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在低于約1小時至約10小時范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中所述氧化步驟可在液態(tài)下進行并且可以以間歇式或連續(xù)式液態(tài)循環(huán)系統(tǒng)進行。對于此類方法，優(yōu)選間歇式系統(tǒng)。優(yōu)選的是，此氧化反應是間歇式均相催化過程，其中所述氧化反應在任何適宜的如下文所述的常規(guī)溶劑存在下進行。
本發(fā)明所述方法中，所述氧化步驟可在有機溶劑存在下進行。根據(jù)所用特定的催化劑和反應物，適宜的有機溶劑包括例如醇、烷烴、醚、醛、酯、酸、酰胺、胺、芳族化合物等。任何對所進行的氧化反應無不利影響的溶劑均可以使用并且此類溶劑包括在公知反應中通常使用的上述溶劑。如果需要，也可使用一種或多種不同溶劑的混合物。有用的溶劑還可以是能部分或全部溶解所述醛并不與過酸反應的溶劑。有機酯是優(yōu)選的溶劑。水和水／乙醇混合物也是有用溶劑。對于本發(fā)明，所用溶劑的量并沒有嚴格限制，其只需所述溶劑的量足以使特定反應物和產(chǎn)物濃度適于所述方法。通常，以所述反應介質(zhì)的總量為基準，所用溶劑的量在約5％重量比至約95％重量比或更高范圍內(nèi)。
如上所述，如果需要，本發(fā)明所述方法中所述羧酸形成反應可在循環(huán)使用未被消耗的起始物情況下以間歇式或連續(xù)式進行。所述反應可以以串聯(lián)或并聯(lián)的方式在單一反應區(qū)或多個反應區(qū)中進行，或者可在延長管區(qū)域或串聯(lián)的此類區(qū)域中分批或連續(xù)進行。所用構件材料應當在反應過程中對所述起始物呈惰性，而所述設備應當能夠承受所述反應溫度和壓力。在所述反應中，特別是為了保持所述起始物的所需摩爾比，通常采用加入和／或調(diào)節(jié)起始物或成分的量的方式，所述起始物或成分是在反應過程中向所述反應區(qū)中分批或連續(xù)加入的。反應過程可以通過將其中一種起始物向其他起始物中逐漸增大加入量的方式完成。而且，所述反應過程也可以通過向所述胺和／或胺N-氧化物催化劑中同時加入所述起始物的方式進行。所述反應可在玻璃管線、不銹鋼或類似反應設備中進行。所述反應區(qū)可裝有一個或地個內(nèi)置和／或外置熱交換器，以控制溫度不發(fā)生波動，或者防止任何可能的“失去控制”的反應溫度出現(xiàn)。
本發(fā)明所述羧酸-形成反應可用于制備基本上旋光性的羧酸混合物。本發(fā)明所述方法制備的旋光羧酸化合物的實例包括例如取代的羧酸化合物。通過本發(fā)明所述氧化反應制備的優(yōu)選的旋光羧酸化合物的實例包括，例如S-2-(對-異丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲?；交?丙酸、S-2-(對-噻吩甲酰基苯基)丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙酸等?？山?jīng)本發(fā)明所述方法制備的適宜的旋光羧酸化合物的實例包括Kirk-Othmer，Encyclopedia of ChemicalTechnology，第3版，1984(相關部分作為本文參考文獻)和The MerckIndex，An Encyclopedia of Chemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989(相關部分作為本文參考文獻)中所述適宜的旋光羧酸化合物。
本發(fā)明所述羧酸-形成反應可制得具有較高對映體選擇性和區(qū)域選擇性的旋光羧酸化合物。用此方法可以獲得的對映體過量優(yōu)選大于50％，更優(yōu)選大于85％并且最優(yōu)選大于95％。用此氧化反應可制備許多重要的藥物化合物，但不限于S-萘普生、S-希洛芬、S-酮洛芬、S-舒洛芬、S-氟聯(lián)苯丙胺、S-indoprofen、S-塞洛芬酸等。
羧酸形成反應以及允許的衍生反應的實例包括例如涉及下列反應物／醛中間體／產(chǎn)物組合的反應反應物 醛中間體 產(chǎn)物2-乙烯基-6-甲氧基-萘 S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛 S-萘普生2-乙烯基-6-甲氧基-萘 S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛 S-萘普生鈉對-異丁基苯乙烯 S-2-(對-異丁基苯基)丙醛S-布洛芬對-異丁基苯乙烯 S-2-(對-異丁基苯基)丙醛S-布洛芬-L-賴氨酸鹽4-乙烯基苯基-2-噻吩基酮 S-2-(對-噻吩甲酰基苯基)丙醛S-舒洛芬4-乙烯基-2-氟-聯(lián)苯 S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛 S-氟聯(lián)苯丙胺4-(1，3-二氫-1-氧代-2H- S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異 S-吲哚布芬異氮雜茚-2-基)苯乙烯 氮雜茚-2-基)苯基]丙醛2-乙烯基-5-苯甲?；绶? S-2-(5-苯甲酰基-2-噻吩基) S-塞洛芬酸丙醛3-乙烯基苯基苯基醚 S-2-(3-苯氧基)丙醛 S-非諾洛芬丙烯基苯 S-2-苯基丁醛 S-phenetamid，S-butetamate苯基乙烯基醚 S-2-苯氧基丙醛 非奈西林氯乙烯 S-2-氯丙醛 S-2-氯丙酸5-(4-羥基)苯甲酰基-3H- 5-(4-羥基)苯甲?；?1-甲酰基-凱托拉克或衍生物Pyrrolizine 2，3-二氫-Pyrrolizine3-乙烯基苯基苯基酮 R-2-(3-苯甲?；交?丙醛R-酮洛芬4-乙烯基-2-氟聯(lián)苯R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛 R-氟聯(lián)苯丙胺本發(fā)明所述產(chǎn)物的旋光衍生物具有廣泛的應用，這是現(xiàn)有技術中記載并公知的，例如它們特別適于用作藥物、調(diào)料、香料、農(nóng)用化學物質(zhì)等。作為治療上的應用的實例包括例如非甾類抗炎藥、ACE抑制劑、β-阻滯劑、止痛藥、支氣管擴張藥、解痙藥、抗組胺藥、抗菌素、抗腫瘤藥物等。
本文所用下列術語是指手性-具有非重迭鏡像的化合物。
非手性-不具有非重迭鏡像的化合物。
前手性-經(jīng)特殊方法能夠轉(zhuǎn)變成手性化合物的化合物。
手性中心-作為不對稱部位的化合物的結構部分。
外消旋體-兩種手性對映體化合物的50／50混合物。
立體異構體-具有相同的化學構成，但在空間上原子或基團具有不同排布的化合物。
對映體-彼此非重迭鏡像的立體異構體。
立體有擇-相對于其他異構體更有利于產(chǎn)生某種特定立體異構體的方法。
對映體過量(ee)-產(chǎn)物中所存在的兩種對映體相對量的測定值。ee可以通過式[主要對映體的量-次要對映體的量]／[主要對映體的量+次要對映體的量]并轉(zhuǎn)變成百分數(shù)計算得到。
旋先性-對所述產(chǎn)物中所存在的立體異構體相對量的間接測定。手性化合物具有使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的能力。當一種對映體相對于其他對映體過量時，所述混合物是旋光性的。
旋光混合物-由于其中一種立體異構體相對于其他異構體過量而引起平面偏振光旋轉(zhuǎn)的立體異構體混合物。
旋光純化合物-可使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的單一一種對映體。
區(qū)域異構體-具有相同的分子式，但原子間連接關系不同的化合物。
區(qū)域選擇性-相對于所有其他異構體更有利于形成某種特定區(qū)域異構體的方法。
IsoBHA chloridite-1，1’-聯(lián)苯-3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二基氯代亞磷酸酯。
(IsoBHA-P)2-2R，4R-戊二醇-下式配位體

后一配位體可用上述PCT專利申請93／03839中實施例1所述方法由Iso BHA chloridite制得。此配位體的最終化學命名為(2R，4R)-二[2，2’-(3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯)]-2，4-戊基二亞磷酸酯。
本發(fā)明中，所述化學元素與1986-87第67版Handbook ofChemistry and Physics中所附CAS版元素周期表中相一致。另外本發(fā)明中，所述術語“烴”是指包括所有的至少含有一個氫原子和一個碳原子的化合物。從較寬范圍上講，所述烴化合物包括非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族可取代的或未被取代的有機化合物。
本文所用術語“取代的”是指包括所有可能的有機化合物的取代基。從較寬范圍上講，所述可能的取代基包括非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族有機化合物取代基。取代基的實例包括例如如上所述的取代基。所述可能的取代基可以是對有機化合物適宜的一個或多個并且相同和不同的取代基。本發(fā)明中，所述雜原子例如氮原子可以帶有氫取代基和／或任何可能的本文所述的有機化合物取代基，只要其能滿足所述雜原子的價鍵要求。所述可能的有機化合物取代基對本發(fā)明不起任何限定作用。
本文中，下列符號具有如下含義L 升ml 毫升wt％百分重量比ml／min 每分鐘毫升ppm 百萬分之重量份g 克mg 毫克psi 每平方英寸磅℃ 攝氏度b／n支鏈與直鏈異構體比cc 立方厘米DSC 差示掃描量熱計GC 氣相色譜HPLC高效液相色譜mm 毫米mmol毫摩爾TLC 薄層色譜下列實施例用以闡明本發(fā)明所述方法。
實施例1經(jīng)丙酮中結晶改善醛的對映體純度將6-甲氧基-2-乙烯基萘(395g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(6．041g)、Rh4(CO)12(0．862g)和丙酮(1500ml)溶液加入到1加侖反應器中，所述反應器施加了250psi 1∶1H2／CO。將反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌4天，以進行加氫甲酰化反應。由反應器中取出所得粗反應產(chǎn)物并取等分試樣以測定所述產(chǎn)物的組成。
將所述粗反應產(chǎn)物的等分試樣進行GC分析表明，98．8％的烯烴起始物已轉(zhuǎn)變成醛并且2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛與3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比為95∶1。將等分試樣的醛化合物進行氧化，隨后經(jīng)手性高效液相色譜(HPLC)對所得羧酸進行分析，結果表明，制得所需S-醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的ee為81％。
上述氧化反應和HPLC分析如下所述進行將3ml所述粗反應產(chǎn)物用50ml丙酮稀釋并與0．3g高錳酸鉀和0．32g硫酸鎂混合，將所生成的混合物于室溫下攪拌30分鐘，以進行氧化反應，將所述粗反應產(chǎn)物中的醛氧化成相應的羧酸。然后，減壓除去丙酮，所生成的殘余物用50ml熱水萃取三次，將所得三份水溶液合并，過濾并用50ml氯仿洗滌。然后，水層用HCl酸化至pH2，此時有白色固體沉淀生成。將所述沉淀過濾，用水洗滌并干燥，以分離出所述羧酸。將所述羧酸于CHIRACELOD-H柱上進行手性HPLC分析，其可將所得2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸分離成兩個對映體。
將剩余的粗反應產(chǎn)物于-22℃下貯存過夜，其間有結晶生成。將此結晶過濾，用冷丙酮洗滌并真空干燥，得到111g灰白色結晶和第一批濾液。對所述結晶進行分析表明，b／n異構體比已升至＞250∶1。將所述醛化合物氧化成羧酸并對所得羧酸進行手性HPLC分析，表明所得S-對映體的ee為93％。
將第一批濾液于-22℃下貯存過夜并另有結晶生成。將此結晶過濾，用冷丙酮洗滌并真空干燥，得到第二批濾液和70g白色結晶，其b／n異構體比為250∶1，而S-對映體為93％ee。
將第二批濾液于-22℃下貯存并再有結晶生成。將所得結晶過濾，洗滌并真空干燥，分離出50g醛結晶產(chǎn)物，其b／n異構體比為200∶1，而S-對映體的ee為92％。
實施例2經(jīng)乙酸乙酯中結晶改善醛的對映體純度將6-甲氧基-2-乙烯基萘(60g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(1．25g)、Rh4(CO)12(0．131g)和乙酸乙酯(180g)溶液加入到300ml反應器中，所述反應器施加了250psi 1∶1H2／CO。將所得反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌4天，以進行加氫甲酰化反應。由反應器中取出所得粗反應產(chǎn)物并取等分試樣以測定所述產(chǎn)物的組成。
將所述等分試樣進行GC分析表明，99％的烯烴起始物已轉(zhuǎn)變成醛并且2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛與3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比為59∶1。將醛產(chǎn)物進行氧化，隨后經(jīng)手性HPLC對所得羧酸進行分析，結果表明，制得所需S-醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的ee為80％。
將剩余的粗反應產(chǎn)物于-22℃下貯存過夜，其間在容器中有結晶生成。將此結晶過濾，用冷丙酮洗滌并真空干燥，得到32g灰白色結晶。隨后對所述結晶進行分析表明，b／n異構體比已升至＞129∶1。將所述醛結晶氧化成羧酸并對所得羧酸進行手性HPLC分析，表明所得S-對映體的ee為92％。
實施例3由丙酮溶液中膜分離出醛A．將與實施例1中所制備的粗反應產(chǎn)物相似的粗加氫甲?；磻a(chǎn)物經(jīng)一膜進行處理，以除去銠和配位體。將含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(30wt％)的所述粗反應產(chǎn)物溶于丙酮(70wt％)。所述粗反應產(chǎn)物仍含有銠(263．3ppm)和配位體。
所述膜如下所述裝配和使用將由Membrane Products kiryatWeizmann Ltd．銷售的并被認為是在上述歐洲專利申請0 532，199Al保護范圍內(nèi)的8英寸×11英寸的MPF-50膜(Lot#021192，編碼為5107)剪下三個2英寸的環(huán)。將這三個環(huán)置于三個Osmonics膜支架上。于氮氣氛下，將所述粗反應產(chǎn)物(進料)加入到2L Hoke量筒中。以約380ml／min的流速將所述進料加壓到500psi泵入，所述進料流經(jīng)過60微米過濾器，然后分成三份物流，經(jīng)過所述膜。用流量計確保所述進料流等分到所述支架上。于氮氣氛下，將膜的滲透物合并并收集。將殘液流入到吸入壓力調(diào)節(jié)閥中，然后再回到所述Hoke量筒中。
將約1500g所述粗反應產(chǎn)物進行滲透，所得第一批滲透物中銠的含量約為69．4ppm。將所述膜和設備用丙酮洗滌并將丙酮丟棄。
對1500g第一批滲透物(其含有69．4ppm銠)重復上述膜分離過程并分離得到1000g(含19．2ppm銠)第二批滲透物。所述第二批滲透物由80％丙酮和20％固體構成。所述固體的b／n異構體比為64∶1且其含有1．4％正異構體、9．9％R-異構體和88．7％S-異構體[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。所述結晶固體的對映體過量(ee)為80．7％。然后將如此獲得的第二批滲透物濃縮并如下所述結晶。
將部分如上所述制備的第二批滲透物于18℃和25英寸汞壓力下通過蒸除丙酮進行濃縮，生成含有70％丙酮和30％固體的濃縮溶液。將所得濃縮液加入到如下所述的結晶器中。所述結晶器由外套、裝有攪拌器(B)的250cc立式量筒(A)和內(nèi)置過濾器(C)構成。通過將外套冷卻至-14℃，因而使所述量筒中的內(nèi)容物冷卻至約-14℃誘發(fā)結晶。為了使所述量筒內(nèi)表面上形成的少量結晶溶解并增大結晶粒度，將所述結晶器再加熱至3℃，然后用冷卻器(D)再冷卻至-14℃。此過程重復三次。由于內(nèi)置過濾器(C)被堵塞，則由所述結晶器中取出所述量筒中生成的固體結晶和液體并用試驗室真空過濾器進行分離。所得濾餅用每兩份(重量比)濕固體(濾餅)一重量份冷丙酮(0℃)洗滌。所得結晶濾餅含有13％丙酮和87％結晶固體并且b／n異構體比為386∶1。所述固體含有0．3正異構體、2．4％R-異構體和97．3％S-異構體。所述固體的對映體過量為95．2％。掃描電子顯微鏡照片顯示固體顆粒不均勻并約為100微米。
B．對上述膜分離過程中所得部分第二批滲透物重復上述A中所述濃縮和結晶過程，所得結晶的b／n異構體比為446∶1并含有0．2％正異構體、2．7％R-異構體和97．1％S-異構體。所述結晶的ee為94．6％。
C．將上述A和B中所得濕濾餅合并并以每重量份所述合并的溫濾餅兩份重量比的丙酮溶解。所得溶液用上述A中所述結晶方法進行析晶，分離并按上述A中所述方法洗滌。所得結晶的b／n異構體比為921∶1并含有0．1正異構體、1．3％R-異構體和98．6％S-異構體。所述結晶的ee為97．4％。
D．以每份所述合并的濕濾餅兩份(重量比)丙酮，將上述C中所得濕結晶濾餅溶解，并用上述A中所述方法進行結晶，分離并按上述A中所述方法洗滌。所得最終結晶的b／n異構體比為1836∶1。所述結晶含有0．05％正異構體、0．6％R-異構體、99．35％S-異構體和4ppm銠。所述結晶的ee為98．8％。經(jīng)差示掃描量熱計(DSC)測定，所述結晶的熔點為72．5℃。
實施例4由乙酸乙酯溶液中精制醛A．利用與實施例2中所制備的粗反應產(chǎn)物相似的粗加氫甲?；磻a(chǎn)物，并且該產(chǎn)物由62．9％乙酸乙酯和37．1％含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的固體構成。所述固體的b／n為42∶1，由2．3％正異構體、11．7％R-異構體和86％S-異構體[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]構成，ee為76％。所述粗反應產(chǎn)物如下所述進行結晶B．用上述實施例3中所用結晶器，將7個連續(xù)的250ml所述粗反應產(chǎn)物的物料冷卻至-7℃，在外真空過濾器上，分離結晶過程所得到的晶體和液體，所述結晶按每份濕濾餅0．5份乙酸乙酯進行洗滌。由所述7個結晶過程獲得的組合物濾餅含有24％乙酸乙酯和76％結晶固體。所述結晶固體的b／n異構體比為123∶1，所述固體含有0．8％正異構體、6．0％R-異構體和93．2％S-異構體。所述結晶固體的ee為87．9％。
C．按每份(重量比)濕濾餅兩份重量比的乙酸乙酯，將上述步驟B所得濕濾餅溶解。在上述實施例3中所用試驗室結晶器中，將所述溶液冷卻至-13℃，然后將所述結晶器中的內(nèi)容物再加熱至3℃，然后再冷卻至-13℃。此冷卻-再加熱循環(huán)重復兩次，以提高所述結晶的粒度。在外真空過濾器上，將所制備的固體-液體混合物進行分離，并按每份濕濾餅0．5份冷(-10℃)乙酸乙酯，將所得濕濾餅50進行洗滌，所得濾餅含有25％乙酸乙酯和75％結晶固體。所述結晶固體的b／n異構體比為483∶1并且含有0．2％正異構體、1．6％R-異構體和98．2％S-異構體。所述結晶固體的ee為96．8％。
實施例5在降膜結晶器中由丙酮溶液精制醛將與上述實施例1所制備的粗反應產(chǎn)物相似的并且含有70％丙酮和30％固體的粗加氫甲酰化反應產(chǎn)物用試驗室降膜結晶器進行精制。所述粗反應產(chǎn)物中的固體的b／n異構體比為69∶1，并且所述固體組合物為1．4％正異構體、8．9％R-異構體和89．7％S-異構體[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。所述固體的對映體過量為81．9％。
通過將30％重量比的溶液蒸發(fā)，將所述粗反應產(chǎn)物濃縮。所得濃縮液由57％丙酮和43％固體構成。用下述方法，將其于試驗室降膜結晶器中進行結晶。
所述結晶器帶有鍋(A)、帶外套的柱子(B)(所述柱子是一根內(nèi)口直徑1英寸、長1米的帶外套的垂直管子)和將液體由所述鍋中泵入到(即循環(huán))所述降膜結晶器頂端膜裝置(C)上的裝置(D)。所述結晶器的外套裝有冷卻劑(E)，其可與降膜共并流。即所述降膜和外套中的冷卻劑兩者以并流的方式向下流動。所述結晶器的使用與上述美國專利3，621，664中所述操作原理相似。
將如上制備的2000毫升濃縮液加入到用于本實施例5中的降膜結晶器的鍋(A)中。將鍋中的濃縮液沿所述柱(B)向下作簡略循環(huán)，以濕潤內(nèi)壁，然后進行間斷性循環(huán)。由于用循環(huán)冷卻劑使所述柱的柱壁保持在-20℃，在所述柱的內(nèi)壁很快形成一層固體薄霧，重新經(jīng)過所述降膜結晶器的物料流在所述柱內(nèi)壁上聚積結晶。當所述鍋中的溫度降至-16℃后，停止循環(huán)。在冷卻過程中，用加熱罩(F)給所述鍋施加少量熱，以防止在鍋中形成結晶。為了補償這些熱量，用循環(huán)冷卻劑在冷卻浴(G)至冷卻器(H)之間對再循環(huán)液體略微冷卻。結晶完成后，倒空鍋中殘留的液體，將所述結晶器內(nèi)壁上的固體通過由所述柱子的頂端加入洗液用50cc洗滌，丟棄該洗液。鍋中殘留的組合物為61％丙酮和39％固體。鍋中固體的b／n異構體比為60∶1并且含有1．6％正異構體、12．8％R-異構體和85．6％S-異構體。所述鍋中固體的ee為74．0％。
向所述鍋中加入600cc試劑梯度丙酮液并于20℃下循環(huán)至所述降膜裝置中，然后沿所述柱的內(nèi)壁向下，以溶解粘著在柱內(nèi)壁上的固體。這是一種較快的并有效回收粘著固體的方法，它是一種由所述降膜結晶器中回收固體的獨特方法。
由所述柱壁回收得到的丙酮溶液含有78％丙酮和22％結晶固體。所述結晶固體的b／n異構體比為111∶1并且含有0．9％正異構體、6．9％R-異構體和92．2％S-異構體。所述結晶固體的ee為86．1％。
實施例6
用冷卻結晶法由丙酮溶液中精制醛由8．5英寸×11英寸的MPF-50膜(Lot#021192，編碼為5102)制得三個2英寸的環(huán)。將這三個環(huán)置于三個Osmonics膜支架上。于氮氣氛下，將進料加入到2L Hoke量筒中。以約380ml／min的流速將所述進料加壓到500psi泵入，所述進料流經(jīng)過60微米過濾器，然后分成三個氣流，經(jīng)過所述膜。用流量計確保所述進料流等分。于氮氣氛下，將膜的滲透物合并并收集。將殘液流入到吸入壓力調(diào)節(jié)閥中，然后再回到所述Hoke量筒中。
所述進料是4L一批的粗加氫甲?；磻a(chǎn)物，其含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(30wt％)和丙酮(70wt％)。所述混合物還含有銠(389．3ppm)和Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇。約有3325g溶液滲透過所述膜，而所得滲透溶液含有約36．3ppm銠。將此系統(tǒng)放空，用丙酮洗滌，將洗液丟棄。
將含有36．3ppm銠的3325g所述滲透溶液再放回至Hoke量筒中并約有1439g此溶液再次滲透過所述膜。所得滲透溶液含有約5．6ppm銠。
將含有5．6ppm銠的1439g所述溶液再放回至Hoke量筒中并第三次經(jīng)過所述膜。約有935g此溶液滲透過所述膜，并且所得滲透溶液含有約1．2ppm銠。然后將此滲透物作為下列結晶過程中的物料。
用下述操作完成由如上所述獲得的滲透物回收并精制S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛。總之，通過將所述滲透物溶液冷卻至-10℃批量結晶，將如此獲得的漿狀物過濾，以除去結晶，結晶用每克濕固體半克的丙酮洗滌。將濾液和洗液合并并經(jīng)蒸發(fā)丙酮將溶液濃縮至含40％固體。將此濃縮溶液重復進行結晶、過濾和洗滌。將第二步所得結晶與第一次所得結晶合并并按每份濕固體1．5重量份的丙酮溶解。將此溶液按照起始滲透物溶液相同的方法進行處理。將兩次結晶過程回收和洗滌的固體再次合并并溶于丙酮。如本實施例上述方法進行最后的重結晶。將最后一步獲得的精制的結晶固體稱為最終產(chǎn)物(即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛)。最終產(chǎn)物的ee為96．8。由所述物料分次獲得的S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的產(chǎn)率為26．8％。
實施例7A．萘普生醛熔點圖用上述實施例3所述結晶器獲得試驗熔點數(shù)據(jù)。樣品經(jīng)丙酮溶液結晶試驗獲得。經(jīng)過濾由所述漿狀物中分離出固體樣品，然后于Perkin／Elmer DSC7中將所述樣品緩慢加熱，得到熔點。數(shù)據(jù)如表1所示。
純S對映體(S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛)的熔點尚可看得出來，但由于各種原因，制作完整的液態(tài)曲線是困難的。此固體樣品的熔點測定中，其中一個問題就是N異構體存在足夠濃度時，會使混合物熔點降低。
表1萘普生醛的熔點數(shù)據(jù)樣品組成 熔點℃％S ％R ％N98．21．70．1 73．594．35．00．7 66．198．21．60．2 72．794．84．70．5 69．487．4 10．81．8 63．795．54．00．5 72．588．18．73．2 57．292．37．00．7 66．9B．萘普生醛的溶解度緩慢冷卻所述溶液，通過目測獲得已知組成的溶液的“渾濁”點，從而獲得于丙酮溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)。獲得“渾濁”點后，將所述溶液緩慢加熱，直至觀測到“澄清”點。所述“澄清”點表示所述溶液的飽和溫度，而“渾濁”點是大量自發(fā)的成核作用發(fā)生溫度。所述數(shù)據(jù)如表2所示。
萘普生醛[即R-和S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]易溶于丙酮，其溶解度對溫度十分敏感。在較高程度上將溶液低溫冷卻是使溶液成核所需要。
表2萘普生醛在丙酮中的溶解度數(shù)據(jù)固體(wt％)固／液比澄清點．℃渾濁點．℃29．0 0．41 6-1735．3 0．55 15-930．0 0．43 11-622．0 0．28 1-1547．0 0．89 25 5實施例8由丙酮溶液回收S-萘普生醛制備具有較低ee(62％)的不對稱加氫甲?；磻址磻a(chǎn)物，對S-萘普生醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的量進行試驗室研究，所述S-萘普生醛可由含有較高濃度的相應的異構化的R-和N-醛的溶液中回收得到。利用上述實施例3中所述冷卻結晶法(即將溶液冷卻至-15℃，再加熱至0℃并在最終冷卻至-15℃之前，重復次過程三次)，對含有77．6％S-異構體、18．2％R-異構體和4．2％N-異構體并且對映體過量(ee)為62％的進料溶液進行處理。于真空過濾器上回收所生成的結晶并用冷丙酮洗滌。所述結晶的組成為95．5％S-異構體、4．0％R-異構體和0．5％N-異構體，對映體過量為92％。將本實施例上述結晶過程回收的并且含有65．5％S-異構體、26．8％R-異構體和7．7％N-異構體固體濃度的濾液，通過真空蒸發(fā)丙酮，濃縮至含53％固體。用本實施例上述結晶法，將所獲得的濃縮液進行結晶。在后獲得的結晶固體的組成為92．3％S-異構體、7．0％R-異構體和0．7％N-異構體。此固體的對映體過量為85．9％。最終濾液中所述固體的組成為54．1％S-異構體、37．6％R-異構體和8．3％N-異構體。
實施例9經(jīng)熔體結晶改善2-(對-異丁基苯基)丙醛的對映體純度將對-并丁基苯乙烯(100．2g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(0．85g)、Rh4(CO)12(0．091g)制成溶液，將如此形成的100ml混合物加入到300ml反應器中，所述反應器施加了1∶1H2／CO。將混合物于25℃、130psi下攪拌46小時，以進行加氫甲酰化反應。由反應器中取出所得粗反應產(chǎn)物并取等分試樣以測定所述產(chǎn)物的組成。
在β-環(huán)糊精手性毛細管柱(Cyclodex-BTM)上進行GC分析，表明99．4％的烯烴起始物已轉(zhuǎn)變成醛并且2-(對-異丁基苯基)丙醛與3-(對-異丁基苯基)丙醛的比為42∶1。將醛產(chǎn)物進行氧化，隨后經(jīng)手性氣相色譜對所得羧酸進行分析，結果表明制得所需S-醛[即S-2-(對-異丁基苯基)丙醛]的ee為85±5％。
將部分粗產(chǎn)物(25ml，23．54g)進行閃式蒸餾，以將產(chǎn)物和催化劑分離。在1mm Hg壓力下，加熱溫度為89-92℃時，獲得第一個餾份(12．4g)。在0．6mm Hg壓力83-4℃下，獲得第二個餾份(9．4g)，而剩余的少量物質(zhì)作為殘余物。將第二個餾份部分部分冷凍并首先用吸移管取部分液體(3．27g)，然后于-12至-17℃下將所述液體與多孔玻璃過濾器相連。
將部分液體和結晶用氯化鈉氧化，隨后對所得羧酸進行手性氣相色譜分析，表明所述結晶和液體中S-醛分別為92±1和75±2％ ee。液體中其他雜質(zhì)濃度與結晶中其他雜質(zhì)濃度比平均為2．2并且結晶中b／n比為54∶1。
用氯化鈉進行的氧化反應可參照下文所述進行將0．28g醛和2．0ml蒸餾水的混合物冷卻至0℃并進行攪拌。加入氨基磺酸鈉水溶液(1M 3ml，用磷酸調(diào)至pH5)和氯化鈉(0．61ml，20％)，15分鐘后除去冷卻浴，將溶液再攪拌15分鐘，令其溫熱至室溫。用0．5ml 1N氫氧化鈉將pH調(diào)至9．5并用分液漏斗將產(chǎn)物用水進行清洗。將溶液與加入的二氯甲烷(10ml)一起進行振搖，以萃取除去中性化合物。分出水層，用濃鹽酸酸化至pH＜2，所形成的渾濁混合物用20ml二氯甲烷萃取，加入甲苯作為內(nèi)標，取少量樣品經(jīng)氣相色譜測定支鏈和直鏈酸的產(chǎn)率。剩余的溶液用無水硫酸鎂干燥并過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在60℃水浴真空(～150mm Hg)下除去二氯甲烷。殘余物(0．02g)溶于甲苯并進行手性氣相色譜分析。
實施例10用冷卻結晶和加入非溶劑的方法由丙酮溶液中精制醛按照實施例6的相似方法，于試驗室結晶器中，將與上述實施例1制備的粗反應產(chǎn)物相似的并且含有70．5g丙酮的粗加氫甲?；磻a(chǎn)物(47g)進行部分精制。部分精制燔精產(chǎn)物中的固體含有97．65％S-異構體[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。在最終結晶條件下，通過加入非溶劑使部分精制的產(chǎn)物進一步沉淀，加水量為每cc結晶漿狀物0．5cc水。真空過濾并用150cc水洗滌后，回收S-異構體大97．87％，產(chǎn)物回收量為40g。重復此過程4次，產(chǎn)物質(zhì)量提高到99．10％(98．2％ee)，回收量為28g。
實施例11用真空冷卻法由丙酮溶液中精制醛將與上述實施例1制備的粗反應產(chǎn)物相似的并且含有40％丙酮和60％固體的粗加氫甲?；磻a(chǎn)物(666g)加入到如下所述為真空冷卻設計的結晶儀中。所述固體的b／n比(2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛與3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比)為82．76∶1，S-異構體[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]為76％ee。所述儀器由裝有攪拌器的帶外套的1升反應釜、冷凝器和真空泵構成。將所述溶液冷卻至5℃，其間有結晶生成，然后通過緩慢地降低真空度，最終讀數(shù)為50mm絕對壓力，溫度降至0℃。將反應釜中的內(nèi)容物于0℃下保持15分鐘，然后通過將系統(tǒng)壓力升高至150mm，加熱至8℃，并將反應釜外套加熱至10℃，以加熱內(nèi)容物。反應釜中的反應條件于8℃下保持10分鐘，真空度再降至50mm，反應釜溫度減至0℃。利用此反復加熱的方法以使精細結晶溶解，使超飽和溶液再沉淀于已存在的結晶上，從而提高結晶粒度。將反應釜溫度于0℃下保持10分鐘后，用試驗室離心濾器分離所述內(nèi)容物并用冷丙酮洗滌?；厥盏玫郊s60g干燥固體，b／n比為440∶1，ee為92．3％。
實施例12用二甲基吡啶／乙酸作催化劑將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下16．67g(77．8mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(萘普生醛)的乙酸乙酯(78ml)溶液中同時加入4．67g(77．8mmol)冰醋酸和8．33g(77．8nmol)2，6-二甲基吡啶，然后以使反應溫度不超過10℃的速度(約1小時)，向此溶液中緩慢地滴加8．87g(116．7mmol)23．7wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。放熱后，溫度恢復至2℃，反應在此溫度下再保持3．5小時。GC(DB-1柱)監(jiān)測表明，此時醛的轉(zhuǎn)化率約為99％．將冷卻的反應溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(300ml)稀釋并用5％硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，100ml)洗滌。乙酸乙酯層進-步用兩份水(每份110ml)洗滌，并將合并的水洗液再用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并的乙酸乙酯層用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份110ml)萃取。用10％鹽酸水溶液將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物于濕冰浴中冷卻，然后經(jīng)#4 Whatman過濾器真空過濾，所得白色固體于45℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥過夜，得到15．85g(88．5％)萘普生。此產(chǎn)物經(jīng)HPLC(Chiracel OD-H柱)分析表明，“S”酸的含量為99．2％，這與下文所述KMnO4氧化后測定的原料醛相同。
實施例13用二甲基吡啶／乙酸作催化劑將(S)-2-(4-異丁基苯基)丙醛氧化成(S)-布洛芬向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下109g(573mmol)2-(4-異丁基苯基)丙醛(布洛芬醛)的乙酸乙酯(512ml)溶液中同時加入34．4g(573mmol)冰醋酸和61．4g(573mmol)2，6-二甲基吡啶，然后以使反應溫度不超過7℃的速度(約1小時40分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加276ml(859mmol)23．7wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。放熱后，溫度恢復至2℃，反應在此溫度下再保持2小時。GC(DB-1柱)監(jiān)測表明，此時醛的轉(zhuǎn)化率約為99％。將冷卻的反應溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(650ml)稀釋并用7％硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，500ml)洗滌。乙酸乙酯層進一步用兩份水(每份750ml)洗滌，并將合并的水洗液再用乙酸乙酯(300ml)反萃取。合并的乙酸乙酯層用三份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，兩份750ml，然后用500ml)萃取。用10％鹽酸水溶液將合并的NaOH溶液酸化至pH=1，所得溶液用三份二氯甲烷(兩份500ml，然后用300ml)萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥。將萃取液過夜并真空濃縮，得到109g(92．2％)灰白色固體狀布洛芬。此產(chǎn)物經(jīng)HPLC分析表明，“S”酸的含量為83％，這與下文所述KMnO4氧化后測定的原料醛相同。
實施例14用二甲基吡啶N-氧化物作催化劑將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下3．32g(15．5mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度為98．8％)的乙酸正丁酯(15．5ml)溶液中同時加入1．91g(15．5mmol)2，6-二甲基吡啶N-氧化物，然后以使反應溫度不超過10℃的速度(約30分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加1．77g(23．2mmol)20．4wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。放熱后，溫度恢復至2℃，反應在此溫度下再保持2小時。GC(DB-1柱)監(jiān)測表明，此時醛的轉(zhuǎn)化率約為99％。將反應溶液移至分液漏斗中，用乙酸正丁酯(70ml)稀釋并用5％硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，15ml)洗滌。乙酸丁酯層進-步用水(50ml)洗滌，并將合并的水洗液再用乙酸正丁酯(30ml)反萃取。合并的乙酸丁酯層用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份65ml)萃取。用5％鹽酸水溶液將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物于濕冰浴中冷卻，然后經(jīng)#1 Whatman過濾器真空過濾，濾餅用冷水(50ml)洗滌，所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥60小時，得到3．51g(98．4％)萘普生。
實施例15用吡啶N-氧化物／乙酸作催化劑將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下2．00g(9．3mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的乙酸乙酯(10ml)溶液中同時加入0．89g(9．3mmol)吡啶N-氧化物和0．56g(9．3mmol)乙酸，然后以使反應溫度不超過10℃的速度(約15分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加5．8ml(14．0mmol)20．4wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。放熱后，溫度恢復至2℃，反應在此溫度下再保持4小時。將反應溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(15ml)稀釋并用0．1N硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，25ml)洗滌。乙酸乙酯層進一步用水(10ml)洗滌，并將合并的水洗液再用乙酸乙酯(10ml)反萃取。合并的乙酸乙酯層用兩份5％氫氧化鉀水溶液(KOH，65ml，然后用25ml)萃取。用5％鹽酸水溶液將合并的萘普生鉀的KOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物于濕冰浴中冷卻，然后經(jīng)#1 Whatman過濾器真空過濾，濾餅用冷水(20ml)洗滌，所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥18小時，得到1．72g(80．0％)萘普生。
實施例16
用二甲基吡啶N-氧化物作催化劑將(S)-2-(4-異丁基苯基)丙醛氧化成(S)-布洛芬向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下10．0g(52．6mmol)(S)-2-(4-異丁基苯基)丙醛(布洛芬醛)的乙酸正丁酯(53ml)溶液中加入6．5g(52．6mmol)2，6-二甲基吡啶N-氧化物，然后以使反應溫度不超過10℃的速度(約25分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加29ml(78．8mmol)20．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。放熱后，溫度恢復至2℃，反應在此溫度下再保持4小時。將冷卻的反應溶液移至分液漏斗中，用乙酸正丁酯(100ml)稀釋并用1％硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，100ml)洗滌。乙酸丁酯層進一步用兩份水(每份100ml)洗滌，并將合并的水洗液再用乙酸正丁酯(100ml)反萃取。合并的乙酸丁酯層用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份100ml)萃取。用10％鹽酸水溶液將合并的NaOH溶液酸化至pH=1。所得溶液用兩份二氯甲烷(每份100ml)萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，將萃取液過濾并真空濃縮，得到10．3g(94．6％)灰白色固體狀布洛芬。
實施例17用4-甲基嗎啉N-氧化物(1．0當量)作催化劑用過乙酸(1．5當量)將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度約為95％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入1．64g(14．0mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物，然后以使反應溫度不超過5℃的速度(劇烈放熱，約60分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。對加入過乙酸10分鐘后的反應混合物進行TLC分析，取樣品(0．5ml)進行GC分析，表明所述醛已完全轉(zhuǎn)化。借助乙酸正丁酯(25ml)將反應溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，5ml)洗滌。乙酸丁酯層進一步用水(50ml)洗滌，然后將萘普生酸的乙酸丁酯溶液用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％鹽酸水溶液(105ml)將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物經(jīng)#1Whatman過濾器真空過濾，固體用冷水(5ml)洗滌，所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小時，得到2．52g(78．2％，不包括所取的樣品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為50．1∶49．9(外消旋體)。
實施例18用4-甲氧基吡啶N-氧化物(1．0當量)作催化劑用過乙酸(1．5當量)將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度約為95％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入1．75g(14．0mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反應溫度不超過5℃的速度(劇烈放熱，約60分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。對加入過乙酸10分鐘后的反應混合物進行TLC分析，取樣品(0．5ml)進行GC分析，表明所述醛已完全轉(zhuǎn)化。借助乙酸正丁酯(25ml)將反應溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，5ml)洗滌。乙酸丁酯層進一步用水(50ml)洗滌，然后將萘普生酸的乙酸丁酯溶液用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％鹽酸水溶液(105ml)將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物經(jīng)#1Whatman過濾器真空過濾，固體用冷水(5ml)洗滌，所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小時，得到2．75g(85．4％，不包括所取的樣品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為88．5∶11．4(77．1％ee)，所述比率與原料醛相同，且在試驗誤差范圍內(nèi)。
實施例19用4-甲氧基吡啶N-氧化物(0．5當量)作催化劑用過乙酸(1．1當量)在2-5℃下將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下5．0g(23．3mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度約為95％)的乙酸正丁酯(24．0ml)溶液中加入1．46g(11．67mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反應溫度不超過5℃的速度(劇烈放熱，約45分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加1．95g(25．67mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。對加入過乙酸30分鐘后的反應混合物進行TLC分析，表明所述醛已完全轉(zhuǎn)化。借助乙酸正丁酯(50ml)將反應溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，1．3ml)處理。取樣品(0．5ml)進行GC分析。乙酸丁酯層用水(50ml，兩次)洗滌，洗滌液用乙酸正丁酯(20ml)反萃取，然后將合并的萘普生酸的乙酸丁酯溶液用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份60ml)萃取。用5％鹽酸水溶液(125ml)將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物于濕冰浴中冷卻，經(jīng)#1 Whatman過濾器真空過濾，固體用冷水(5ml)洗滌。所得白色固體于55℃(25mmHg)真空烘箱中干燥14小時，得到4．91g(91．4％，不包括所取的樣品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為88．6∶11．4(77．2％ee)，所述比率與原料醛相同，且在試驗誤差范圍內(nèi)。
實施例20用4-甲氧基吡啶N-氧化物(0．5當量)作催化劑用過乙酸(1．1當量)于-25℃下將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于CO2／CCl4浴(-25℃)中冷卻的攪拌下1．0g(4．67mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度約為95％)的乙酸正丁酯(5ml)溶液中加入292mg(2．3mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反應溫度不超過-18℃的速度(劇烈放熱，約20分鐘)，向此溶液中緩慢地滴加391mg(5．1mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。對加入過乙酸10分鐘后的反應混合物進行TLC分析，表明所述醛已完全轉(zhuǎn)化。反應溶液用0．1M硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，11ml)處理，由有機層取樣品(0．5ml)進行GC分析。用乙酸正丁酯(20ml)將反應器中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，乙酸丁酯層用水(50ml)洗滌，然后將萘普生酸的乙酸丁酯溶液用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份30ml)萃取。攪拌下用5％鹽酸水溶液(65ml)將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。將混合物經(jīng)#1 Whatman過濾器真空過濾，所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小時，得到0．804g(74．7％，不包括所取的樣品，對取出樣品校正后為85％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為88．7∶11．3(77．4％ee)，所述比率與原料醛相同，且在試驗誤差范圍內(nèi)。
實施例21用4-甲基嗎啉N-氧化物(1．0當量)／乙酸(1．0當量)作催化劑用過乙酸(1．5當量)將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC測定純度約為94％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入0．84g(14．0mmol)冰醋酸，然后加入1．64g(14．0mmol)4-甲氧基嗎啉N-氧化物。以使反應溫度不超過5℃的速度，向此溶液中緩慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。反應混合物于2℃下攪拌4小時，然后通過加入1．0M硫代硫酸鈉水溶液(Na2S2O3，10ml)中和過量的過乙酸。借助乙酸正丁酯(25ml)將溶液移至分液漏斗中，分出水層并除去。然后將萘普生酸的乙酸丁酯溶液用兩份5％氫氧化鈉水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％鹽酸水溶液(100ml)將合并的萘普生鈉的NaOH溶液酸化至pH=2，沉淀出萘普生酸。將混合物于水-冰浴中冷卻，并經(jīng)#2 Whatman過濾器真空過濾。所得白色固體于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小時，得到2．58g(80．0％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為78．0∶22．0(部分外消旋化，已知制備酸的此批醛S∶R含量為88．1∶21．9)。
實施例22用三乙醇胺(1．0當量)／乙酸(1．0當量)作催化劑用過乙酸(3．0當量)將(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于濕冰浴(約2℃)中冷卻的攪拌下1．0g(4．67mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的無水乙醇(5．0ml)溶液中加入0．27ml(0．28g，4．67mmol)冰醋酸，然后加入0．62ml(0．70g，4．67mmol)三乙醇胺。以使反應溫度不超過10℃的速度，向此溶液中緩慢地滴加2．25ml(7．0mmol)23．0wt％過乙酸的乙酸乙酯溶液。反應混合物于2℃下攪拌2小時，然后再加入2．25ml(7．0mmol)過乙酸溶液，以使醛完全轉(zhuǎn)化(共4小時)。借助乙醇(5ml)將溶液轉(zhuǎn)移至大燒瓶中，加熱至50℃，用水(40ml)稀釋。所述溶液于水-冰浴中冷卻，生成沉淀并經(jīng)#2Whatman過濾器真空過濾。所得亮紫色固體用20ml水洗滌并于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小時，得到0．79g(73．5％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比為95．8∶4．2，與獨立氧化法獲得的相同。
盡管本發(fā)明用過某些制備實施例得到闡明，但其對本發(fā)明不構成任何限定；而本發(fā)明所包括的一般范圍如上文中所公開。在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明作出各種修飾和具體化。
權利要求
1．一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
2．權利要求1所述的方法，其是在弱有機酸存在下進行。
3．權利要求1所述的方法，其中所述旋光醛選自S-2-(對-異丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲?；交?丙醛、S-2-(對-噻吩甲?；交?丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(3-苯氧基)丙醛、S-2-苯基丁醛、S-2-(4-異丁基苯基)丁醛、S-2-苯氧基丙醛、S-2-氯丙醛、R-2-(3-苯甲?；交?丙醛和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛。
4．權利要求1所述的方法，其中所述過酸選自過乙酸、過甲酸、過丙酸和過苯甲酸。
5．權利要求1所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑選自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
6．權利要求1所述的方法，其中所述旋光羧酸選自S-2-(對-異丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲?；交?丙酸、S-2-(對-噻吩甲?；交?丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙酸、S-2-(3-苯氧基)丙酸、S-2-苯基丁酸、S-2-(4-異丁基苯基)丁酸、S-2-苯氧基丙酸、S-2-氯丙酸、R-2-(3-苯甲?；交?丙酸和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸。
7．權利要求1所述的方法，其中所述旋光醛通過不對稱加氫甲?；⒉粚ΨQ烯烴異構化或不對稱醛醇縮合反應制備。
8．一種在制備旋光羧酸的方法中使醛外消旋作用減至最低并且降低甲酸鹽副產(chǎn)物生成的方法，所述方法包括在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化旋光醛，在使醛外消旋作用減至最低并且降低甲酸鹽副產(chǎn)物生成的同時制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
9．一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光金屬-配位體配合物催化劑存在下，將前手性或手性化合物與一氧化碳和氫反應，以生成旋光醛；和(2)在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
10．權利要求9所述的方法，其中所述旋光金屬-配位體配合物催化劑包括由選自Ⅷ族、ⅠB族、ⅥB族和ⅤA族的金屬與下式旋光配位體配合而成的配合物
其中各W相同或不同并且是磷、砷或銻，各X相同或不同并且是氧、氮或?qū)和Y鍵合的共價鍵，Y是取代的或未被取代的烴基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烴基，或者所述與W連接的Z取代基可一起橋連形成一個取代的或未被取代的環(huán)烴基，和m是與Y游離價位相同的數(shù)值，條件是Y和Z中至少有一個旋光性的。
11．權利要求9所述的方法，其中所述前手性或手性化合物選自對-異丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟聯(lián)苯、4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲?；绶?、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、異丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚和氯乙烯。
12．權利要求9所述方法，其中所述旋光醛選自S-2-(對-異丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲?；交?丙醛、S-2-(對-噻吩甲?；交?丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(3-苯氧基)丙醛、S-2-苯基丁醛、S-2-(4-異丁基苯基)丁醛、S-2-苯氧基丙醛、S-2-氯丙醛、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛。
13．權利要求9所述的方法，其中所述過酸選自過乙酸、過甲酸、過丙酸和過苯甲酸。
14．權利要求9所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑選自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
15．權利要求9所述的方法，其中所述旋光羧酸選自S-2-(對-異丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲?；交?丙酸、S-2-(對-噻吩甲?；交?丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮雜茚-2-基)苯基]丙酸、S-2-(3-苯氧基)丙酸、S-2-苯基丁酸、S-2-(4-異丁基苯基)丁酸、S-2-苯氧基丙酸、S-2-氯丙酸、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸或R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸。
16．一種制備旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光銠-配位體配合物催化劑存在下，將前手性或手性烯屬不飽和有機化合物與一氧化碳和氫反應，以生成旋光醛；和(2)在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化劑存在下，用過酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑的堿性足以催化將所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反應。
17．權利要求16所述的方法，其中所述旋光銠-配位體配合物催化劑包括由銠與下式旋光配位體配合而成的配合物
其中各W相同或不同并且是磷、砷或銻，各X相同或不同并且是氧、氮或?qū)和Y鍵合的共價鍵，Y是取代的或未被取代的烴基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烴基，或者所述與W連接的Z取代基可以一起橋連形成一個取代的或未被取代的環(huán)烴基，和m是與Y游離價位相同的數(shù)值，條件是Y和Z中至少有一個旋光性的。
18．權利要求17所述的方法，其中所述旋光配位體是(2R，4R)-二[2，2’-(3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-1，1-聯(lián)苯)]-2，4-戊基二亞磷酸酯。
19．權利要求17所述的方法，其中所述旋光銠-配位體配合物催化劑包括由銠與選自下式的旋光配位體配合而成的配合物
其中W、Y、Z和m如權利要求16所定義并且Y可相同或不同并且是氫或者取代的或未被取代的烴基。
20．權利要求16所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化劑選自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備旋光羧酸的方法,即在選自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N－氧化物、芳族胺、芳族胺N－氧化物、雜環(huán)胺、雜環(huán)胺N－氧化物及其混合物的胺和/或胺N－氧化物催化劑存在下,用過酸氧化旋光醛,制得所述旋光羧酸。此類旋光羧酸例如可作藥用。
文檔編號A61K31/185GK1204314SQ96198884
公開日1999年1月6日 申請日期1996年10月18日 優(yōu)先權日1996年10月18日
發(fā)明者B·A·巴納, J·J·庫爾蘭 申請人:聯(lián)合碳化化學品及塑料技術公司