專利名稱：新的紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下述通式的新紫杉化合物
式中Z代表氫原子或下述通式所示基團(tuán)
式中R1代表視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的原子或基團(tuán)取代的苯甲酰基，所述的原子或基團(tuán)選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞；騌2-O-CO-基，式中R2代表含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素原子和羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(視具體情況而定在-4位用含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代，或用其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或5元芳族雜環(huán)基，優(yōu)選地，這些雜環(huán)基選自呋喃基和噻吩基，或含有4-6個(gè)碳原子的視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的飽和雜環(huán)基，R3代表含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；Ⅴ；被?、芳酰氨基、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的5元芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，所述雜環(huán)視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?，其條件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)基的取代基中，烷基和其他基團(tuán)的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基，或者R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成酮官能團(tuán)，R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表氫原子或羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基、其鏈烷酰基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳酰氧基、其鏈烯?；糠趾?-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈鏈烯?；趸⑵滏溔蝉；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔酰基氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)鏈烷?；趸?、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基乙酰基、其烷基部分含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基乙?；?、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基氧基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基取代，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；騈，N-二烷基氨基甲?；渲忻總€(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，或與其連接的氮原子和視具體情況而存在的第二個(gè)雜原子一起構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，所述雜原子選自視具體情況而定被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代的氧、硫或氮原子，或者R4代表氨基甲?；趸⑵渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸⑵涿總€(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸虮郊柞；趸螂s環(huán)羰基氧基，其中雜環(huán)部分是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6員芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫或氮原子，而R5代表氫原子，或R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，和R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
優(yōu)選地，可用R3表示的芳基是視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲?；?、?；?、?；被?、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⒍榛被柞；⑶杌?、硝基和三氟甲基，其條件是烷基和其他基的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基。
優(yōu)選地，可用R3表示的雜環(huán)基是含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子的5員芳族雜環(huán)基，所述原子選自氮、氧或硫原子，這些雜環(huán)基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4個(gè)碳原子的酰氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)產(chǎn)品，其中Z代表氫原子或通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯基，所述原子或基選自鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基、含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基乙?；琑5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的產(chǎn)品，其中Z代表氫原子或通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基或甲氧基、乙酸基、丙酰氧基或甲氧基乙酸基，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)的通式(Ⅰ)產(chǎn)品具有顯著的抗腫瘤和抗白血病性質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式中或者R4代表氫原子、R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基、R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)產(chǎn)品可以通過(guò)下述方法得到還原劑與具有下述通式的產(chǎn)品反應(yīng)
式中Z1代表氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)或具有下述通式的基
式中R8代表羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，而X代表與其結(jié)合的氧原子一起構(gòu)成一個(gè)離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)選自視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的含有1-4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、其芳基部分是視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯基的芳基磺?；?，所述原子或基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、硝基或三氟甲基，以便得到一種具有下述通式的化合物
式中Z1、R、R4、R5、R6和R7如前面所定義，接著用氫原子置換用Z1或R8表示的保護(hù)基團(tuán)。
一般地，該還原劑選自諸如堿金屬或堿土金屬硼氫化物之類的鋁氫化物或硼氫化物，如硼氫化鈉，在如乙醇之類的含有1-4個(gè)碳原子的脂族醇存在下，在溫度0-50℃，優(yōu)選地是約20℃下進(jìn)行該還原反應(yīng)。
優(yōu)選地，R8表示的保護(hù)基團(tuán)選自可以很容易加入，也很容易除去但不觸及該分子殘余部分的基團(tuán)，如三乙基甲硅烷基之類甲硅烷基化基團(tuán)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)被甲硅烷基化時(shí)，一般可在含有1-4個(gè)碳原子的脂族醇中，在溫度-10℃至20℃，優(yōu)選地是約0℃下采用如鹽酸之類的無(wú)機(jī)酸，或者在如氫氟酸-三乙基胺配合物之類的氟化物離子源存在下，在如二氯甲烷鹵代脂族烴之類的惰性有機(jī)溶劑中，在溫度0℃至50℃，優(yōu)選地是約20℃下操作都能用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
實(shí)施該方法一般能得到一種其中R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)化合物，與通其中R4代表羥基，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的式(Ⅰ)化合物的混合物，這種混合物可采用如色譜法之類的常見(jiàn)方法進(jìn)行分離。
通式(Ⅲ)化合物可以通過(guò)氧化劑與具有下述通式的產(chǎn)品反應(yīng)得到
式中Z1和X如前面所定義。
一般地，該氧化劑選自能夠氧化仲醇官能團(tuán)而不觸及該分子殘余部分的氧化劑，例如像氧、過(guò)釕酸銨、二氧化錳、乙酸銅或氯代鉻酸吡啶鎓。優(yōu)選地，在諸如像二氯甲烷之類視具體情況而定鹵代脂族烴的有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃，優(yōu)選地約25℃下操作，使用氯鉻酸吡啶鎓。
其中Z1和X如前面所定義的通式(Ⅵ)產(chǎn)品可以通過(guò)磺酰鹵與具有下述
式中Z1如前面所定義。
式中X優(yōu)選地代表三氟甲基磺?；耐ㄊ?Ⅵ)化合物可以通過(guò)如下方法得到在例如像二氯甲烷的視具體情況而定鹵代脂族烴之類的惰性有機(jī)溶劑中，在如吡啶之類的有機(jī)堿或如三乙胺之類的脂族叔胺存在下，在溫度-50℃至20℃下，如三氟甲烷磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺之類的三氟甲烷磺酸衍生物與通式(Ⅶ)化合物反應(yīng)。
式中Z1代表通式(Ⅳ)基團(tuán)，其中R8如前面所定義的通式(Ⅶ)化合物，可以由甲硅烷化劑與具有下述通式的產(chǎn)品(Ⅷ)反應(yīng)得到
式中R1和R3如前面所定義。
一般地，在例如二氯甲烷的視具體情況而定鹵代烴中，在例如吡啶或像三乙胺的脂族叔胺之類的有機(jī)堿存在下操作時(shí)，可使用例如三乙基甲硅烷基氯之類的三烷基甲硅烷基鹵。
式中R3代表苯基和R1代表叔丁基的通式(Ⅷ)化合物以名稱docetaxel為人們所了解。相應(yīng)于通式(Ⅷ)的docetaxel衍生物可以在PCT WO92／09589、WO93／16060和WO94／12484國(guó)際申請(qǐng)中描述的條件下得到。
式中Z1代表氫原子的通式(Ⅶ)化合物是10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ，它是以已知的方式由紫杉(baccata紫杉)葉提取的。
根據(jù)本發(fā)明，其中Z如前面所定義，R4代表含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基、其鏈烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基、其鏈烯?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯酰氧基、其鏈炔?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔酰氧基、含有1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷酰氧基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基乙?；?、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基乙酰基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基氧基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，或被下述基團(tuán)取代含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；蚱渲忻總€(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基，或每個(gè)烷基部分與其結(jié)合的氮原子和視具體情況存在的第二種雜原子構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，該雜原子選自氧、硫或氮原子，而該雜環(huán)基視具體情況而定被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代，或者R4代表氨基甲酰氧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰氧基或苯甲?；趸螂s環(huán)基羰基氧基，其中雜環(huán)部分是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6員芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫或氮原子，R5代表氫原子、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的化合物(Ⅰ)可以通過(guò)具有下述通式的產(chǎn)品與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)得到R4’-Y(Ⅸ)式中R4’是這樣的，R4’-O-與前面定義的R4相同，而Y代表如鹵素原子之類的離去基團(tuán)，式(Ⅴ)中的Z1如前面所定義、R4代表羥基、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
一般地，通式(Ⅸ)化合物與前面定義的通式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)是在下述條件下進(jìn)行的在如二甲基甲酰胺或四氫呋喃或吡啶之類的有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃下操作，使用如氫化鈉之類的堿金屬或堿土金屬氫化物、如二異丙基氨基化鋰之類的堿金屬氨基化物或如正丁基鋰之類的堿金屬烷基化物，在使10位的羥基官能團(tuán)視具體情況而定發(fā)生金屬化反應(yīng)之后，接著視具體情況而定在前面所描述的條件下置換Z1或R8羥基官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)Z1不同于通式(Ⅳ)的基團(tuán)時(shí)，特別有利的是與通式(Ⅴ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中Z1代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)，它優(yōu)選地是三乙基甲硅烷基。在這種情況下，該保護(hù)基團(tuán)是通過(guò)三烷基甲硅烷基鹵，優(yōu)選地是三乙基甲硅烷基氯與通式(Ⅵ)化合物反應(yīng)加入的，其中Z1代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)、R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)的產(chǎn)品可以通過(guò)下述方法得到其中Z1如前面所定義、R4代表羥基、R5代表氫原子、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅴ)化合物經(jīng)氧化后，在前面所描述的條件下，視具體情況而定用氫原子置換用Z1或R8表示的保護(hù)基團(tuán)。
一般地，這種氧化反應(yīng)是在前面所述的氧化通式(Ⅵ)化合物的條件下進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明，其式中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)、R4、R5和R6均代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)產(chǎn)品可以由下述方法得到其中Z1如前面所定義、R4代表羥基、R5和R6均代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅴ)化合物，在R4代表的羥基轉(zhuǎn)化成二硫代碳酸鹽之后，接著用如三丁基錫氫化物之類的三烷基錫氫化物還原所得到的化合物，然后在前面所描述的條件下視具體情況而定用氫原子置換用Z1或R8代表的保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)的產(chǎn)品還可以通過(guò)下述方法得到使用具有下述通式的酸或這種酸的衍生物酯化其式中Z代表氫原子的通式(Ⅰ)的產(chǎn)品
式中，或者R9代表氫原子，而R10代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)，或者R9和R10一起構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，接著用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
這些酯化條件與保護(hù)基團(tuán)的置換條件與例如國(guó)際申請(qǐng)PCT WO92／09589、WO93／16060和WO94／12484中所描述的條件相同。
采用本發(fā)明方法所得到的通式(Ⅰ)新產(chǎn)品可以根據(jù)如結(jié)晶或色譜法之類的已知方法進(jìn)行純化。
其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)的通式(Ⅰ)產(chǎn)品具有顯著的生物學(xué)性質(zhì)。
在體外，采用M．L．Shelanski等人在Proc．Natl．Acad．Sci．USA，70，765-768(1973)中描述的方法，測(cè)定了由豬腦提取的微管蛋白的生物活性。根據(jù)G．Chauviere等人在C．R．Acad．Sci293，第Ⅱ集，501-503(1981)描述的方法，研究了微管解聚合成微管蛋白的問(wèn)題。在該項(xiàng)研究中，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)的通式(Ⅰ)產(chǎn)品顯示出至少與Taxol和Taxotere同樣的活性。
在體內(nèi)，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)的通式(Ⅰ)產(chǎn)品對(duì)已移植黑色素瘤的小鼠顯示出活性，而黑色素瘤是以1-10毫克／公斤劑量用腹膜內(nèi)法移植的，對(duì)其他的液體或固體腫瘤也顯示出活性。
這些新產(chǎn)品具有抗腫瘤的性質(zhì)，更特別地對(duì)耐Taxol和Taxotere的腫瘤具有活性。這樣一些腫瘤包括結(jié)腸腫瘤，該腫瘤具有高的mdr1基因(多耐藥性基因)表達(dá)。多耐藥性是一個(gè)常用的術(shù)語(yǔ)，它涉及一種腫瘤對(duì)不同結(jié)構(gòu)和不同反應(yīng)機(jī)制的產(chǎn)品的耐受性。人們一般通過(guò)對(duì)如P388／DOX之類的試驗(yàn)?zāi)[瘤、所選擇的耐阿霉素(DOX)的可表達(dá)mdr1基因的細(xì)胞系的深刻地認(rèn)識(shí)而了解這些紫杉化合物。
下面實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例10．65克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯在6．5厘米3無(wú)水乙醇中的溶液被保持在溫度約20℃的氬氣氛下，向其中加入117毫克硼氫化鈉。在溫度約20℃下保持5分鐘后，用50厘米3乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。有機(jī)相每次用10厘米3蒸餾水洗滌3次，然后每次用10厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到600毫克白色烤蛋白狀產(chǎn)品，它與313毫克由500毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯在相同條件下所得到的同樣的粗制混合物合并。使用在直徑3．5厘米柱中裝100克二氧化硅(0．063-0．2毫米)的常壓色譜分離，用乙酸乙酯-二氯甲烷混合物洗脫(洗脫梯度以體積計(jì)為從2-98到15-85)進(jìn)行純化，并回收多個(gè)20厘米3餾分。將只含有所研究化合物的餾分合并，并在40℃減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到153毫克白色烤蛋白狀的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，10α-環(huán)氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯和384毫克白色烤蛋白狀的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯。
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，10α-環(huán)氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯具有下述特征R．M．N．1H譜(400Mhz；CDCl3；δ以ppm為單位；偶合常數(shù)J，以Hz為單位)；0．34 et 0．41(2mts，6H在2’位三乙基甲硅烷基CH2)；0．77(t，J=7，59H在2’位的三乙基甲硅烷基的CH3)；1．23(s，3HCH3)；1．38(s，3HCH3)；1，40(s，9HC(CH3)3)；1．82(s，3HCH3)；1．90(s，3HCH3)；1．93(s，1H在1位的OH)；從2．15到2．40(mt，2H在14位CH2)；從2．15到2．40和2．48(2mts．每個(gè)1H在6位的CH2)；2．48(s，3HCOCH3)；3．70(d，J=8，1H在7位H)；4．25和4．32(2d，J=8，每個(gè)1H在2位的CH2)；4．58(d，J=7，1H在3位的)；4．59(寬的s，1H在2’位的H)；4．86(mt，1H在10位的H)；5．11(d，J=5，1H在5位的H)；5．32(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．56(d，J=10，1HCONH)；5．62(d，J=7，1H在2位的H)；6．34(寬的t，J=9，1H在13位的H)；從7．25到7．45(mt，5H在3’位芳族H)；7．50(t，J=7，5，2H在間位的OCOC6H5H)；7．62(t，J=7，5，1H在對(duì)位的OCOC6H5H)；8，13(d，J=7，5，在鄰位的2HOCOC6H5H)。
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯具有下述特征-R．M．N．1H譜(400 Mhz；CDCl3；δ以ppm為單位；耦合常數(shù)J，以Hz為單位)0．33和0．40(2 mts，6H在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0．75(t，J=7，5，9H在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1．13(s，3HCH3)；1．27(s，3HCH3)；1．37(s，9HC(CH3)3)；1．75(S，3HCH3)；1．85(s，1H在1位的OH)；2．04(s，3HCH3)；2．23和從2．30到2．50(分別dd和mt，J=15和8，每個(gè)1H在14位的CH2)；從2．30到2．50(mt，2H在6位的CH2)；2．48(s，3HCOCH3)；2．55(d，J=7，1H在10位的OH)；4．05和4．29(2d，J=7．5，每個(gè)1H在20位的CH2)；4．17(d，J=6，1H在3位的)；4．60(寬的s，1H在2’位的)；從4．75到4．90(mt，3H在7位的H-在9位的和在10位的H)；4．97(寬的s，1H在5位的H)；5．33(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．54(d，J=10，1HCONH)；5．80(d，J=6，1H在2位的H)；6．18(寬的t，J=8，1H在13位的H)；從7．25到7．45(mt，5HH在3’位的芳族)；7．49(t，J=7，5，2H在間位OCOC6H5H)；7．62(t，J=7，5，1H在對(duì)位的OCOC6H5H)；8．15(d，J=7．5，2H在鄰位的OCOC6H5H)。
126毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯在1．7厘米30．1N鹽酸乙醇中的溶液，在溫度約0℃的氬氣氛下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，該反應(yīng)混合物用20厘米3二氯甲烷稀釋。其有機(jī)相每次用5厘米3蒸餾水洗滌2次，然后每次用5厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，并在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到130毫克象牙質(zhì)烤蛋白狀化合物，該化合物采用薄層制備色譜法[12片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．25毫米；二氯甲烷溶液沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫2次進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到22．6毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征-R．M．N1H譜(400MHz；CDCl3；在溫度333°K，δ，以ppm為單位；耦合常數(shù)J，以Hz為單位)1．14(s，3HCH3)；1．25(s，3HCH3)；1．40(s，9HC(CH3)3)；1．74(s，3HCH3)；1．86(s，1H在1位的OH)；1．95(s，3HCH3)；從2．15到2．45(mt，4H在14位的CH2和在6位的CH2)；2．33(s，3HCOCH3)；2．50(mf，1H在10位的OH)；3．67(mf，1H在2’位的OH)；4．06和4．27(2d，J=7，5每個(gè)1H在20位的CH2)；4．17(d，J=6，1H在3位的H)；4．65(mt，1H在2’位的H)；從4．75到4．90(mt，3H在7位的H-在9位的H和在10位的H)；4．93(寬的s，1H在5位的H)；5．30(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．50(d，J=10，1HCONH)；5．79(d，J=6，1H在2位的H)；6．06(寬的t，J=9，1H在13位的H)；7．30(t，J=7．5，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的)；7．38(t，J=7，5，2H在3’位芳族化合物間位的)；7．44(d，J=7，2H在3’位芳族化合物鄰位的H)；7．49(t，J=7．5，2H間位OCOC6H5H)；7．61(t，J=7．5，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯1．87克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯和4克活化4埃分子篩在10厘米3無(wú)水二氯甲烷中的懸浮液被保持在溫度約20℃的氬氣氛下，快速加入1．91克氯代鉻酸吡啶鎓。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，然后加到裝有200克二氧化硅的常壓色譜柱(0．063-0．2毫米；柱直徑為3．5厘米)中，先只使用二氯甲烷洗脫，再使用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)0．5-99．5)洗脫直接進(jìn)行純化，回收多個(gè)15厘米3餾分。合并只含有所研究化合物的餾分，再在40℃減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到1．16克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈淡黃色烤蛋白狀，它具有如下特征-R．M．N．1H譜(400MHz；CDCL3；δ以ppm為單位；耦合常數(shù)J，以Hz為單位)0．42(mt，6H在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0．81(t，J=7．5，9H在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1．26(s，3HCH3)；1．35(s，3HCH3)；1．37(s，9HC(CH3)3)；1．93(S，3HCH3)；2．01(S，3HCH3)；2．23et 2．43(2dd，J=15和9，每個(gè)1H在14位的CH2)；2．36和2．89(2mt，每個(gè)1H在6位的CH2)；2．57(s，3HCOCH3)；3．82(d，J=7，1H在3位的H)；4．23和4．42(2d，J=8．5，每個(gè)1H在20位的CH2)；4．58(寬的s，1H在2’位的H)；4．95(寬的d，J=9．5，1H在5位的H)；5．28(dd，J=10和7．5，1H在7位的H)；5．30(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．52(d，J=10，1HCONH；8．87(d，J=7，1H在2位的H；6．28(寬的t，J=9，1H在13位的H)；從7．25到7．45(mt，5H在3’位芳族化合物H)；7．55(t，J=7．5，2H在間位的OCOC6H5H)；7．67(t，J=7．5，1H在對(duì)位的OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5Hz，2H在鄰位的OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯8．85克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯和2克活化4埃分子篩在50厘米3無(wú)水二氯甲烷和3．9厘米3無(wú)水吡啶中的懸浮液里，該懸浮液保持在溫度約-30℃的氬氣氛下，滴加3．2厘米3三氟甲磺酸酐在3厘米3無(wú)水二氯甲烷中的溶液。該反應(yīng)混合物在溫度-35℃下攪拌5分鐘，然后在溫度約0℃下攪拌1小時(shí)。在冷卻到溫度約-10℃后，加入6厘米3蒸餾水。在用裝有寅式鹽的燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾之后，用20厘米3乙酸乙酯-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)50-50)沖洗該燒結(jié)玻璃過(guò)濾器，傾析，有機(jī)相每次用10厘米3蒸餾水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到11．3克橙色烤蛋白狀化合物，該化合物用直徑7厘米的柱中裝800克二氧化硅(0．063-0．2毫米)的常壓色譜分離，以甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)，先是1-99，然后是2-98)洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)60厘米3餾分。合并只含有所研究產(chǎn)品的餾分，并且在40℃減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到9．55克混合狀的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯。這種混合物用直徑6厘米柱中裝700克二氧化硅(0．063-0．2毫米)常壓色譜分離，先只用二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯-二氯甲烷(以體積計(jì)，5-95)混合物洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)60厘米3餾分。合并只含有所研究產(chǎn)品的餾分，并且在40℃減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到4．09克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈淡黃色烤蛋白狀，它具有如下特征-R．M．N．1H譜(300MHz；CDCl3；δ以ppm為單位；耦合常數(shù)J，以Hz為單位)0．38(mt，6H在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0．79(t，J=7．5，9H在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1．14(s，3HCH31．28(s，3HCH31．38(s，9HC(CH3)3)；1．74(s，1H在1位的OH)；1．94(s，3HCH3)；1．98(s，3HCH3)；2．20et 2．37(2dd，J=16et 9，每一個(gè)1H在14位的CH2)；從2．25到2．40和2．84(2mt，每一個(gè)1H在6位的CH2)；2．55(s，3HCOCH3)；4．02(寬的s，1H在10位的OH)；4．04(d，J=7Hz，1H在3位的H)；4．24和4．38(2d，J=8．5，每個(gè)1H在20位的CH2)；4．54(寬的s，1H在2’位的H)；4．96(寬的d，J=9．5，1H在5位的H)；5．28(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．38(寬的s，1H在10位的H)；5．44(dd，J=10和7．5，1H在7位的H)；5．52(d，J=10，1HCONH)；5．74(d，J=7，1H在2位的H)；6．34(寬的t，J=9，1H在13位的H)；從7．25到7．40(mt，5H在3’位芳族化合物)；7．50(t，J=7．5，2H間位OCOC6H5H)；7．63(t，J=7．5，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．12(d，J=7．5，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯8．6克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯在40厘米3無(wú)水二氯甲烷和8．6厘米3無(wú)水吡啶中的溶液保持在約20℃的氬氣惰性氣氛下，滴加8．05厘米3三乙基甲硅烷基氯。該混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后加入300厘米3二氯甲烷。有機(jī)相用50厘米3蒸餾水，50厘米30．1N鹽酸水溶液、50厘米3蒸餾水，然后50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到14．2克白色烤蛋白狀化合物，該化合物用直徑7厘米柱中裝800克二氧化硅(0．063-0．2毫米)進(jìn)行常壓色譜分離，以甲醇-二氯甲烷(以體積計(jì)，2-98)混合物洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)30厘米3餾分。合并只含有所研究產(chǎn)品的餾分，并且在40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到8．85克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀。實(shí)施例2200毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3無(wú)水吡啶中的溶液里，該溶液保持在約20℃的氬氣氛下，加入0．0125厘米3乙酸酐，然后加入13．5毫克N，N’-二甲基氨基-4-吡啶。在溫度約20℃下保持30分鐘后，該反應(yīng)混合物用40厘米3乙酸乙酯稀釋。其有機(jī)相每次用6厘米3蒸餾水，再用6厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到237．4毫克淡黃色烤蛋白狀化合物，該化合物用直徑2．5厘米柱中裝20克二氧化硅(0．063-0．2毫米)常壓色譜分離，用乙酸乙酯-二氯甲烷(以體積計(jì)，洗脫梯度從2-98到10-90)混合物洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)10厘米3餾分。合并只含有所研究產(chǎn)品的餾分，并且在40℃減壓(2．7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到184．8毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下特征-R．M．N．1H譜(400Mhz；CDCl3；δ以ppm為單位；耦合常數(shù)，J，以Hz為單位)0．34和0．40(2mt，6H在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0．76(t，J=7．5，9H在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1．26(s，3HCH3)；1．28(s，3HCH3)；1．38(s，9HC(CH3)3)；1．72(s，3HCH3)；1．88(s，1H在1位的OH)；2．01(s，3HCH3)；2．14(s，3HCOCH3)；2．23和從2．30到2．45(分別地dd和mt，J=15和9，每一個(gè)1H在14位的CH2)；2．39(mt，2H在6位的CH2)；2．48(s，3HCOCH3)；4．05和4．30(2d，J=7．5，每一個(gè)1H在20位的CH2)；4．13(d，J=6，1H在3位的H)；4．62(寬的s，1H在2’位的H)；4．80(t，J=7．5，1H在7位的H)；4．88(d，J=6，1H在9位的H)；4．98(寬的s，1H在5位的H)；5．34(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．54(d，J=10，1HCONH)；5．71(d，J=6，1H在10位的H)；5．83(d，J=6，1H在2位的H)；6．10(寬的t，J=9，1H在13位的H)；從7．25到7．45(mt，5H在3’位芳族化)；7．48(t，J=7．5，2H在間位的OCOC6H5H)；7．62(t，J=7．5，1H在對(duì)位的OCOC6H5H)；8．15(d，J=7．5，2H在鄰位的OCOC6H5H)。
180毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3無(wú)水二氯甲烷中的溶液里，該溶液保持在約20℃的氬氣氛下，滴加0．93厘米3氫氟酸-三乙胺配合物(3HF．Et3N)。在溫度約20℃下保持7．5小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用30厘米3乙酸乙酯和8厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。傾析后，其有機(jī)相每次用8厘米3蒸餾水，然后8厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到167．5毫克白色烤蛋白狀化合物，該化合物用二氧化硅薄層制備色譜法分離[9片Merck，Kieselgel60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)4-96)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫對(duì)應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到143．6毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征-R．M．N．1H譜(400Mhz；CDCl3；δ，以ppm為單位；耦合常數(shù)，J，以Hz為單位)1．24(s，3HCH3)；1．32(s，3HCH3)；1．41(s，9HC(CH3)3)；1．68(S，3HCH3)；1．91(s，1H在1位的OH)；1．92(s，3HCH3)；2．12(s，3HCOCH3)；2．21和從2．25到2．55(分別地dd和mt，J=15和8，每一個(gè)1H在14位的CH2)；從2．25到2．55(mt，2H在6位的CH2)；2．31(s，3HCOCH3)；3．43(mf，1H在2’位的OH)；4．03和4．30(2d，J=8每一個(gè)1H在20位的CH2)；4．13(d，J=6，1H在3位的H)；4．65(mt，1H在2’位的H)；4．82(dd，J=8．5和5．5，1H在7位的H)；4．86(d，J=6，1H在9位的H)；4．93(寬的s，1H在5位的H)；5．34(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．54(d，J=10，1HCONH)；5．65(d，J=6，1H在10位的H)；5．83(d，J=6，1H在2位的H)；6．03(寬的t，J=8，1H在13位的H)；7．30(t，J=7．5，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．38(t，J=7．5，2H在3’位芳族化合物間位的H)；7．43(d，J=7．5，2H在3’位芳族化合物鄰位的H)；7．50(t，J=7．5，2H間位OCOC6H5H)；7．62(t，J=7．5，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5，2H鄰位OCOC6H5H)。實(shí)施例3149毫克實(shí)施例1制得的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，10α-環(huán)氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯在1．5厘米3無(wú)水二氯甲烷中的溶液被保持在溫度約20℃的氬氣氛下，滴加0．805厘米3氫氟酸-三乙胺配合物(3HF．Et3N)。在溫度約20℃下保持1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用50厘米3二氯甲烷、5厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液和5厘米3蒸餾水稀釋。傾析后，有機(jī)相每次用8厘米3蒸餾水，然后用8厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾并在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到133．2毫克淡黃色烤蛋白狀的化合物，該化合物用二氧化硅薄層制備色譜法分離[10片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到114．2毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，10α-環(huán)氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它用二氧化硅薄層制備色譜法分離[8片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)2-98)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到92．8毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，10α-環(huán)氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，具有如下的特征-R．M．N．1H譜(400Mhz；CDCl3；在溫度333°K，δ，以ppm為單位；耦合常數(shù)，J．以Hz為單位)；1．23(s，3HCH3)；1．33(s，3HCH3)；1．41(s，9HC(CH3)3)；1．78(s，3HCH3)；1．83(s，3HCH3)；1．88(s，1H在1位的OH)；2．12和2．35(2dd，J=15和8，每一個(gè)1H在14位的CH2)；2．28(s，3HCOCH3)；2．33和2．43(2dd，在7位的H)；3．85(mf，1H在2’位的OH)；4．28(AB限，J=8，2H在20位的CH2)；4．52(d，J=6．5，1H在3位的H)；4．63(mt，1H在2’位的H)；4．83(mt，1H在10位的H)；5．06(d，J=5，1H在5位的H)；5．30(寬的d，J=10，1H在3’位的H)；5．53(d，J=10，1HCONH)；5．59(d，J=6．5，1H在2位的H)；6．22(寬的t，J=8，1H在13位的H)；7．30(t，J=7．5，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．37(t，J=7．5，2H在3’位芳族化合物間位的H)；7．44(d，J=7．5，2H在3’位芳族化合物鄰位的H)；7．50(t，J=7．5，2H間位OCOC6H5H)；7．61(t，J=7．5，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．09(d，J=7．5，2H鄰位OCOC6H5H)。實(shí)施例410毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯在0．1厘米3甲基碘和0．01厘米3無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液被保持在約20℃的氬氣氛下，加入在油中的濃度為50％的1毫克氫化鈉。在溫度約20℃下保持12分鐘后，該粗制的反應(yīng)混合物用二氧化硅薄層制備色譜法分離[1片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；反應(yīng)混合物粗品沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)3-97)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用棉布過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到4．7毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色漆狀。
4毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯在0．1厘米3無(wú)水二氯甲烷中的溶液保持在溫度約20℃的氬氣氛下，滴加0．01厘米3氫氟酸-三乙胺配合物(3HF．Et3N)。在溫度約20℃下保持35分鐘后，該粗制的反應(yīng)混合物用二氧化硅薄層制備色譜法分離[1片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；反應(yīng)混合物粗品沉積]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)4-96)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用棉布過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到3．3毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基-7α，9α-環(huán)氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色漆狀，它具有如下的特征-R．M．N．1H譜(400Mhz；CDCl3；在溫度333°K，δ，以ppm為單位；耦合常數(shù)，J．以Hz為單位)；1．17(s，3HCH3)；1．22(s，3HCH3)；1．41(s，9HC(CH3)3)；1．67(s，3HCH3)；1．94(s，1H在1位的OH)；2．00(s，3HCH3)；2．23和2．41(2dd，分別地J=15和8，和J=15和10，每一個(gè)1H在14位的CH2)；從2．20到2．40(mt，2H在6位的CH2)；2．31(s，3HCOCH3)；3．33(s，3HOCH3)；4．03(mf，1H在2’位的OH)；4．03和4．31(2d，J=7．5，每一個(gè)1H在20位的CH2)；4．13(d，J=6．5，1H在3位的H)；4．29(d，J=7，1H在9位的H)；4．67(mt，1H在2’位的H)；4．77(dd，J=8．5和5．5，1H在7位的H)；4．90(d，J=7，1H在10位的H)；4．93(寬的s，1HH5)；5．37(寬的d，J=10，1H在3’位H)；5．61(d，J=10，1HCONH)；5．81(d，J=6．5，1H在2位的H)；6．06(mt，1H在13位的H)；7．30(t，J=7．5，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．38(t，J=7．5，2H在3’位芳族化合物間位的)；7．46(d，J=7．5，2H在3’芳族化合物鄰位的)；7．49(t，J=7．5，2H間位OCOC6H5H)；7．63(T，i=7．5，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5，2H鄰位OCOC6H5H)。實(shí)施例5以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-氧雜-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯50毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-氧雜-10β-丙?；趸?11-紫杉烯-13α-酯在0．5厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在溫度約20℃下，加入0．0053厘米3濃鹽酸(36％，d=1．18)。在溫度約20℃下保持2小時(shí)后，該粗制的反應(yīng)混合物用薄層制備色譜法分離[1片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度1毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到21毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-氧雜-10β-丙?；趸?11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm為單位)1．18(t，J=7．5Hz，3H乙基的CH3)；1．26(s，3HCH3)；1．33(s，3HCH3)；1．41(s，9HC(CH3)3)；1．69(s，3HCH3)；1．92(s，3HCH3)；2．23和從2．25到2．50(分別dd et mt，J=16和8Hz，每個(gè)1HCH214)；從2．25到2．50(mt，4H在6位的CH2和乙基的OCOCH2)；2．33(s，3HCOCH3)；3．97(寬的s，1H在2’位OH)；4．03和4．31(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．13(d，J=6Hz，1HH3)；4．68(mt，1HH2’)；4．84(dd，J=8．5和5．5Hz，1HH7)；4．88(d，J=6Hz，1HH9)；4．96(寬的s，1HH5)；5．35(寬的d，J=10Hz，1HH3’)；5．58(d，J=10Hz，1HCONH)；5．69和5．85(2d，J=6Hz，每一個(gè)1HH2和H10)；6．05(寬的t，J=8Hz，1HH13)；7．31(t，J=7．5Hz，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．39(t，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物間位的H)；7．46(d，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物鄰位的H)；7．50(t，J=7．5Hz，2H間位OCOC6H5H)；7．53(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-氧雜-10β-丙?；趸?11-紫杉烯-13α-酯100毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3無(wú)水吡啶中的溶液保持在溫度約20℃和氬氣氛下，相繼加入20毫克4-N，N’-二甲基氨基吡啶，然后加入0．042厘米3丙酸酐。在溫度約20℃下保持2小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用5厘米3二氯甲烷和2厘米3蒸餾水稀釋。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2，7千帕)下濃縮。這樣得到一種無(wú)色的油，該化合物用薄層制備色譜法分離3片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度1毫米；在最少體積的二氯甲烷中的溶液沉積，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到51毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7α，9α-氧雜-10β-丙?；趸?11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)1．04(t，J=7．5Hz，3H乙基的CH3)；1．05(s，9HC(CH3)3)；1．24(s，6HCH3)；1．63(s，3HCH3)；1．70(s，3HCH3)；1．80(s，3HCOCH3)；2．10和從2．15到2．55(分別dd et mt，J=16et8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．15到2．55(分別dd et mt，J=16et8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．15到2．55(mt，4HCH26和乙基的OCOCH2)；3．80(s，3HArOCH3)；3．92和4．22(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．02(d，J=6Hz，1HH3)；4．62(d，J=5Hz，1HH2’)；4．73(dd，J=8et7．5Hz，1HH7)；4．78(d，J=6Hz，1HH9)；4．88(寬的s，1HH5)；5．35(寬的d，J=5Hz，1HH3’)；5．63和5．75(2d，J=6Hz，每一個(gè)1HH2和H10)；5．93(寬的t，J=8Hz，1HH13)；6．30(寬的s，1HH5’)；6．89(d，J=8．5Hz，2HOCH3鄰位芳族)；從7．25到7．50(mt，9H在3’位芳族H3’-OCH3間位芳族e(cuò)t間位OCOC6H5H)；7．58(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．03(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯1．1克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯在30厘米3無(wú)水乙醇中的溶液保持在溫度約0℃的氬氣氛下，加入60毫克硼氫化鈉。在溫度約0℃下保持1小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用100厘米3乙酸乙酯稀釋。該有機(jī)相用50厘米3蒸餾水洗滌，然后每次用25厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2，7千帕)下濃縮。這樣得到1．04克淡黃色烤蛋白狀化合物，該化合物用直徑2．5厘米柱中裝50克二氧化硅(0．063-0．2毫米)常壓色譜法分離，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)2-98)洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)20厘米3餾分。合并含有所研究化合物的餾分，并在溫度40℃的減壓(2，7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到230毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)1．05(s，9HC(CH3)3)；1．10(s，3HCH3)；1．25(s，3HCH3)；1．58(s，3HCH3)；1．70(s，3HCH3)；1．85(寬的s，3HCH3)；2．10和2．22(2dd，J=16和8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．25到2．45(mt，2HCH26)；3．82(s，3HArOCH3)；3．93和4．23(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．08(d，J=6Hz，1HH3)；4．62(d，J=5Hz，1HH2’)；從4．70到4．80(mt，2HH9和H10)；4．80(dd，J=8．5和6Hz，1HH7)；4．88(寬的s，1HH5)；5．36(mf，1HH3’)；5．75(d，J=6Hz，1HH2)；6．02(寬的t，J=8Hz，1HH13)；6．37(展開(kāi)的mf，1HH5’)；6．95(d，J=8．5Hz，2HOCH3鄰位芳族H)；從7．25到7．55(mt，9H在3’位芳族H-OCH3間位芳族H和間位OCOC6H5H)；7．65(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．07(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯2．2克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯和4．5克活化4埃分子篩在10厘米3無(wú)水二氯甲烷中的懸浮液保持在溫度約20℃的氬氣氛下，快速加入1．8克氯代鉻酸吡啶翁。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌17小時(shí)，然后用Clarcel過(guò)濾。用二氯甲烷沖洗固體殘余物，然后濾液在溫度約40℃的減壓(2，7千帕)下濃縮。這樣得到褐色烤蛋白狀化合物，該化合物用在直徑4厘米柱中裝200克二氧化硅(0．063-0．2毫米)常壓色譜法分離，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)0．5-99．5)洗脫進(jìn)行純化，回收多個(gè)20厘米3餾分。合并含有所研究化合物的餾分，并在溫度40℃的減壓(2，7千帕)下濃縮2小時(shí)至干。這樣得到1．5克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9，10-二氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯，呈黃色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)1．07(s，9H，C(CH3)3)；1．20(s，3HCH3)；1．27(s，3HCH3)；1．58(s，3HCH3)；1．85(s，3HCH3)；1．94(mf，3HCOCH3)；2．13和2．27(2dd，J=16和8Hz，每一個(gè)1HCH214)；2．13和2．82(2mts，每一個(gè)1HCH26)；366(d，J=6．5Hz，1HH3)；3．84(s，3HArOCH3)；4．11和4．31(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．58(d，J=5Hz，1HH2’)；4．81(寬的d，J=10Hz，1HH5)；5．18(dd，J=10和7．5Hz，1HH7)；5．44(mf，1HH3’)；5．77(d，J=6．5Hz，1HH2)；6．11(寬的t，J=8Hz，1HH13)；6．40(mf，1HH5’)；6．91(d，J=8．5Hz，2HOCH3鄰位芳族H)；從7．30到7．50(mt，7H在3’位芳族-OCH3鄰位芳族H)；7．51(t，J=7．5Hz，2H間位OCOC6H5H)；7．66(t，J=7。5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．02(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
例如根據(jù)FR9408198專利(94，07，04第一次提交)描述的操作方式，可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯。實(shí)施例6以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯30毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在溫度約20℃下，加入0．0053厘米3濃鹽酸(36％，d=1．18)。在溫度約20℃下保持45分鐘后，加入0．002厘米3濃鹽酸。在溫度約20℃下2小時(shí)后，該粗制的反應(yīng)混合物用薄層制備色譜法分離1片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫沉積純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到13毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)；1．24(s，3HCH3)；1．31(s，3HCH3)；1．40(s，9HC(CH3)3)；1．67(s，3HCH3)；1．86(s，3HCH3)；1．99(s，1H在1位OH)；2．20和從2．25到2．50(分別地dd和mt，J=16和8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．25到2．50(mt，2HCH26)；2．31(s，3HCOCH3)；3．44(s，3HOCH3)；3．87(寬的s，1H在2’位的OH)；4．01和4．18(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．04和4．11(2d，J=16．5Hz，每一個(gè)1HOCOCH2O)；4．10(d，J=6Hz，1HH3)；4．64(mt，1HH2’)；4．80(dd，J=8．5和5．5Hz，1HH7)；4．86(d，J=6Hz，1HH9)；4．92(寬的s，1HH5)；5．30(寬的d，J=10Hz，1HH3’)；5．53(d，J=10Hz，1HCONH)；5．74和5．80(2d，J=6Hz，每一個(gè)1HH2和H10)；6．01(寬的t，J=8Hz，1HH13)；7．30(t，J=7．5Hz，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．36(t，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物間位H)；7．42(d，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物鄰位的H)；7．47(t，J=7．5Hz，2H間位OCOC6H5H)；7．61(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．11(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯
90毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3無(wú)水四氫呋喃中的溶液保持在溫度約-78℃氬氣氛下，加入0．093厘米3正丁基鋰(1．6M己烷溶液)，8分鐘后再加入0．023厘米3甲氧基乙酰氯。移走冷凍浴，然后在返回到溫度約20℃后，該粗制反應(yīng)混合物用薄層制備色譜法分離2片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度1毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫沉積純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到31毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)；1．05(s，9HC(CH3)3)；1．26(s，6HCH3)；1．64(s，3HCH3)；1．67(mf，3HCH3)；1．78(s，3HCOCH3)；2．10和2．21(2dd，J=16和8．5Hz，每一個(gè)1HCH214)；2．29(mt，2HCH26)；3．45(s，3HOCH3)；3．81(s，3HArOCH3)；3．92和4．24(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．00(d，J=6Hz，1HH3)；4．03和4．10(2d，J=16Hz，每一個(gè)1HOCOCH2O)；4．62(d，J=5Hz，1HH2’)；4．75(dd，J=8和7．5Hz，1HH7)；4．82(d，J=6Hz，1HH9)；4．85(寬的s，1HH5)；5．34(mf，1HH3’)；5．68和5．75(2d，J=6Hz，每個(gè)1HH2 et H10)；5．95(mt，1HH13)；從6．30到6．45(展開(kāi)很寬的mf，1HH5’)；6．92(d，J=8．5Hz，2HOCH3鄰位芳族H)；從7．25到7．50(mt，9H在3’位芳族H-OCH3間位芳族H和間位OCOC6H5H)；7．62(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．06(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。實(shí)施例7以下述方式可以制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯
40毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在溫度約20℃下，加入0．0043厘米3濃鹽酸(36％，d=1．18)。在溫度約20℃下保持1．5小時(shí)后，該粗制反應(yīng)混合物用薄層制備色譜法分離2片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度0．5毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫沉積純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到20毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羥基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)；1．24(s，3HCH3)；1．31(s，3HCH3)；1．40(s，9HC(CH3)3)；1．69(s，3HCH2)；1．91(s，1H在1位OH)；1．97(s，3HCH3)；2．22和從2．25到2．50(分別dd和mt，J=16和8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．25到2．50(mt，2HCH26)；2．32(s，3HCOCH3)；2．94和2．96(2s，每一個(gè)3HN(CH3)2)；3．96(寬的s，1H在2’位的OH)；4．03和4．31(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)；4．13(d，J=6Hz，1HH3)；4．67(mt，1HH2’)；4．81(dd，J=8．5和5．5Hz，1HH7)；4．91(d，J=6Hz，1HH9)；4．95(寬的s，1HH5)；5．24(寬的d，J=10Hz，1HH3’)；5．58(d，J=10Hz，1HCONH)；5．69和5．83(2d，J=6Hz，每一個(gè)1HH2和H10)；6．07(寬的t，J=8Hz，1HH13)；7．31(t，J=7．5Hz，1H在3’位芳族化合物對(duì)位的H)；7．39(t，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物間位H)；7．46(d，J=7．5Hz，2H在3’位芳族化合物鄰位H)；7．48(t，J=7．5Hz，2H間位OCOC6H5H)；7．62(t，J=7．5Hz，1H對(duì)位OCOC6H5H)；8．13(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯
100毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3無(wú)水四氫呋喃中的溶液保持在溫度約-78℃氬氣氛下，加入0．103厘米3正丁基鋰(1．6M己烷溶液)，5分鐘后再加入0．0253厘米3二甲氨基氨基甲酰氯。在溫度約-78℃保持30分鐘后，移走冷凍浴，在返回到溫度約20℃后，該粗制反應(yīng)混合物用1厘米3蒸餾水稀釋。傾析之后，該含水相用2厘米3乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，再在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下濃縮。這樣得到99毫克無(wú)色漆狀物，該化合物用薄層制備色譜法分離2片Merck，Kieselgel 60F254制備板20×20厘米；厚度1毫米，在最少量二氯甲烷中溶液沉積，用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)5-95)洗脫進(jìn)行純化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計(jì)15-85)洗脫相應(yīng)于所研究產(chǎn)品的區(qū)段之后，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，然后在溫度約40℃的減壓(2．7千帕)下蒸去這些溶劑，得到43毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-惡唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧雜-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白狀，它具有如下的特征R．M．N．1H譜(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm為單位)；1．05(s，9HC(CH3)3)；1．24(s，6HCH3)；1．61(s，3HCH3)；1．70(s，3HCH3)；1．81(s，1H在1位OH)；1．87(s，3HCOCH3)；2．14和從2．15到2．35(分別dd和mt，J=16和8Hz，每一個(gè)1HCH214)；從2．15到2．35(mt，2HCH26)；2．92(s，6HN(CH3)2)；3．80(s，3HArOCH3)；3．92和4．23(2d，J=8Hz，每一個(gè)1HCH220)4．02(d，J=6Hz，1HH3)；4．62(d，J=5Hz，1HH2’)；4．71(dd，J=8和7．5Hz，1HH7)；4．83(d，J=6Hz，1HH9)；4．88(寬的s，1HH5)；5．35(寬的d，J=5Hz，1HH3’)；5．68和5．77(2d，J=6Hz，1HH2和H10)；6．00(寬的t，J=8Hz，1HH13)；6．30(s，1HH5’)；6．92(d，J=8．5Hz，2HOCH3鄰位芳族H)；從7．25到7．50(mt，9H在3’位芳族H-OCH3間位芳族H和間位OCOC6H5H)；7．60(t，J=7．5Hz，1H對(duì)OCOC6H5H)；8．05(d，J=7．5Hz，2H鄰位OCOC6H5H)。
其中Z代表通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)新產(chǎn)品對(duì)非正常細(xì)胞增生顯示出很大的抑制活性，這些新產(chǎn)品具有的治療性質(zhì)能夠治療患有與非正常細(xì)胞增生相關(guān)疾病的患者。這些疾病包括各種組織和／或器官的惡性或非惡性細(xì)胞的非正常細(xì)胞增生，其中非限制性地包括肌肉、骨或結(jié)締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎系統(tǒng)、乳房或血液細(xì)胞、肝、消化器官、胰腺和甲狀腺或腎上腺。這些疾病還包括牛皮癬、固體腫瘤、卵巢癌、乳房癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌，Kaposi肉瘤、膽管癌、絨膜癌、成交感神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms瘤、何杰金病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明的新產(chǎn)品在治療卵巢癌方面特別有效。本發(fā)明的新產(chǎn)品還可用于預(yù)防或延遲疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)，或用于治療這些疾病。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以根據(jù)不同的適用形式給病人用藥，所選擇的用藥方法優(yōu)選地是腸胃道外的方法或口服的方法。采用腸胃道外方法用藥包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下用藥。更優(yōu)選的是腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥。
本發(fā)明還包括藥物組合物，它們含有至少一種通式(Ⅰ)的產(chǎn)品，其量足以適于人或家畜的治療?？梢允褂靡环N或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、載體或賦形劑，根據(jù)通常的方法制備這些組合物。適合的載體包括稀釋劑、無(wú)菌的含水介質(zhì)和各種無(wú)毒溶劑。優(yōu)選地，這些組合物呈含水的溶液或懸浮液形式與可注射溶液形式，它們可以含有乳化劑、染料、防腐劑或穩(wěn)定劑。但是，這些組合物還可以呈口服片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑。
添加劑或賦形劑的選擇可由該產(chǎn)品的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、特定的用藥方式和適當(dāng)?shù)乃巹﹫?zhí)業(yè)實(shí)踐決定。
對(duì)于腸胃道外用藥，使用含水的或非水的無(wú)菌溶液或懸浮液。制備非水的溶液或懸浮液可以使用天然植物油，如橄欖油、芝麻油，或石蠟油或可注射的有機(jī)酯，如油酸乙酯。含水的無(wú)菌溶液可以由一種藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液構(gòu)成。這些含水溶液例如通過(guò)加入足夠量的氯化鈉或葡萄糖，可適當(dāng)?shù)卣{(diào)整pH并達(dá)到等滲性而適于靜脈內(nèi)用藥?？梢圆捎眉訜岬姆椒ɑ蛉魏纹渌桓淖兘M成的方法進(jìn)行滅菌。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中的所有化合物在使用量的情況下都應(yīng)該是純的或無(wú)毒的。
這些組合物可以含有至少0．01％治療活性化合物。在一種組合物中活性化合物的量是規(guī)定的合適劑量。優(yōu)選地，這些組合物是按照腸胃道外用藥時(shí)單位劑量含有約0．01-1000毫克活性化合物制備的。
這種治療可以與其他的治療并行進(jìn)行，其他治療包括抗腫瘤藥、單克隆抗體、免疫治療或放療或生物反應(yīng)修飾基因。反應(yīng)修飾基因非限制性地包括如白細(xì)胞間素、干擾素(αβ或δ)和TNF之類的淋巴激活素和細(xì)胞活素。在治療由于細(xì)胞非正常增生而引起的疾病時(shí)，其他有效的化學(xué)治療劑非限制性地包括例如像氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥之類的氮芥，如白消安之類的磺酸烷基酯、如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星之類的亞硝基脲，如氨烯唑胺之類的三嗪，例如像甲氨喋呤之類的葉酸類似物的抗代謝物，如氟脲嘧啶和阿糖胞苷之類的嘧啶類似物，如巰基嘌呤和巰基鳥(niǎo)嘌呤之類的嘌呤類似物，如長(zhǎng)春花屬生物堿之類的天然產(chǎn)品，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和vendesine，如依托泊甙和替泥泊甙之類的表鬼白毒素，如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、搏來(lái)霉素、普卡霉素和絲裂霉素之類的抗生素，如L-門冬酰胺酶之類的酶，例如像順鉑的鉑配位配合物之類的各種制劑，如羥基尿素之類的取代尿素，如丙卡巴肼之類的甲基肼衍生物，如米托坦和氨魯米特之類的腎上腺類皮質(zhì)激素抑制藥，如強(qiáng)的松的腎上腺皮質(zhì)類固醇之類的荷爾蒙和拮抗劑，如己酸羥基黃體酮酯、乙酸甲氧基黃體酮酯和乙酸甲地孕酮酯之類的黃體制劑，如二乙基己烯雌酚和乙炔基雌二醇之類的雌激素，如他莫昔酚之類的抗雌激素，如丙酸睪酮酯和氟甲睪酮之類的雄激素。
采用本發(fā)明方法時(shí)所使用的劑量是能夠達(dá)到預(yù)防性治療或最大的治療反應(yīng)的劑量。可根據(jù)用藥形式、所選定的特定產(chǎn)品和待治療主體固有特點(diǎn)調(diào)整這些劑量，一般地，這些劑量是因非正常細(xì)胞增生引起的疾病治療有效劑量。與獲得所希望治療效果所需要的一樣，往往可以用本發(fā)明的產(chǎn)品。某些病人使用相對(duì)高的劑量或相對(duì)低的劑量可能反應(yīng)很快，然后需要維持低的劑量或零劑量。一般地，治療開(kāi)始時(shí)使用低劑量，如必要的話，用的劑量越來(lái)越高，直至達(dá)到最佳效果為止。對(duì)于另外一些病人，根據(jù)所考慮病人的生理需要，可能必需用維持劑量每天1-8次，優(yōu)選地是1-4次。某些病人每天只需用一至二次藥。
對(duì)于人來(lái)說(shuō)，一般劑量是0．01-200毫克／公斤。腹膜內(nèi)用藥的劑量一般是0．1-100毫克／公斤，優(yōu)選地是0．5-50毫克／公斤，更優(yōu)選地是1-10毫克／公斤。靜脈內(nèi)用藥的劑量一般是0．1-50毫克／公斤，優(yōu)選地是0．1-5毫克／公斤，更優(yōu)選地是1-2毫克／公斤。為了選擇最合適的劑量，應(yīng)該考慮用藥方式、病人體重、總的健康狀況、年齡和任何能夠影響治療效果的因素來(lái)確定其劑量。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的組合物。實(shí)施例將40毫克實(shí)施例1制得的產(chǎn)品溶于1厘米3Emulphor EL 620和1厘米3乙醇中，然后添加18厘米3生理鹽水稀釋。
這種組合物加入生理鹽水中，采用滴注1小時(shí)方式用藥。
權(quán)利要求
1.具有下述通式的新紫杉化合物
式中Z代表氫原子或下述通式所示基團(tuán)
式中R1代表視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的原子或基團(tuán)取代的苯甲?；龅脑踊蚧鶊F(tuán)選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞；騌2-O-CO-基，式中R2代表含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代鹵素原子和羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(視具體情況而定在-4位用含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代，或用其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代，所述原子或基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或5員芳族雜環(huán)基，優(yōu)選地，這些雜環(huán)基選自呋喃基和噻吩基，或含有4-6個(gè)碳原子的視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的飽和雜環(huán)基，R3代表含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、視具體情況而定用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；?、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲?；?、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的5員芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，所述雜環(huán)視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；蛲檠趸驶錀l件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)基的取代基中，烷基和其他基的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基，或者R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成酮官能團(tuán)，和R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表氫原子或羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基、其鏈烷酰基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳酰氧基、其鏈烯酰基部分含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯酰氧基、其鏈炔?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔酰氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷酰基氧基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基乙酰基、其烷基部分含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫乙酰基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基氧基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基取代，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；騈，N-二烷基氨基甲酰基，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，或與其連接的氮原子和視具體情況而定第二個(gè)雜原子一起構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，所述雜原子選自視具體情況而定被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代的氧、硫或氮原子，或者R4代表氨基甲?；趸?、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸⑵涿總€(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸虮郊柞；趸螂s環(huán)羰基氧基，其中雜環(huán)部分是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6員芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫或氮原子，而R5代表氫原子，或R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，和R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的新紫杉化合物，其中Z代表氫原子或通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯基，所述原子或基選自鹵素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、?；被⑼檠趸驶被蛉谆?，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氫原子，而R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)和R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基、含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸蚱渫榛糠趾?-6個(gè)碳原子的烷氧基乙?；?，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的新紫杉化合物，其中Z代表氫原子或通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)和R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基或甲氧基、乙酸基、丙酰氧基或甲氧基乙酰氧基，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵。
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中，或者R4代表氫原子、R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵，或者R4代表羥基、R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，其特征在于讓還原劑與下述通式所示化合物反應(yīng)
式中Z1代表氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)或下述通式所示基團(tuán)
式中R1和R3如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所定義，而R8代表羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，X與其結(jié)合的氧原子一起代表離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)選自視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的、含有1-4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、其芳基部分視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯基的芳基磺?；鲈踊蚧x自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、硝基或三氟甲基，以便得到一種具有下述通式的化合物
式中Z1、R、R4、R5、R6和R7如前面所定義，該化合物是其中R4代表氫原子，R6和R7一起構(gòu)成酮官能團(tuán)，而R和R5一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)化合物與其中R4代表羥基，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅰ)化合物的混合物，這種混合物可采用通常的方法進(jìn)行分離，然后用氫原子視具體情況而定置換用Z1或R8代表的保護(hù)基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于該還原劑選自如堿金屬或堿土金屬硼氫化物之類的鋁氫化物和硼氫化物，在如乙醇之類的含有1-4個(gè)碳原子的脂族醇存在下，該反應(yīng)是在溫度0-50℃下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基化基團(tuán)時(shí)，在溫度-10℃至20℃下，在含有1-3個(gè)碳原子的脂族醇中用無(wú)機(jī)酸由氫原子或者在溫度0℃至50℃的惰性有機(jī)溶劑中操作，用氫氟酸-三乙胺配合物置換該保護(hù)基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中Z如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所定義，R4代表含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基、其鏈烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基、其鏈烯?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯酰氧基、其鏈炔?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔酰氧基、含有1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷酰氧基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基乙?；⑵渫榛糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基乙?；?、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基氧基，這些基視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，或被下述基團(tuán)取代含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，或與其結(jié)合的氮原子構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，還視具體情況而定含有第二種雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮原子，而這些雜原子視具體情況而定被含有1-4個(gè)碳原子的烷基，或苯基，或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代，或者R4代表氨基甲?；趸⑵渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸?，或其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸虮郊柞；趸螂s環(huán)基羰基氧基，其中雜環(huán)部分代表含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6員芳族雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫或氮原子，R5代表氫原子、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，其特征在于讓具有下述通式的化合物與下述通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)R4’-Y(Ⅸ)式中R4’的定義使得，R4’-O-與前面定義的R4相同，而Y代表離去基團(tuán)，
式中Z1如前面所定義、R4代表羥基、R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，接著在權(quán)利要求6所述的條件下由氫原子置換用Z1或R8代表的保護(hù)基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于在通式(Ⅸ)化合物反應(yīng)之前，視具體情況而定用堿金屬氫化物、氨基化物或烷基化物使10位的羥基官能團(tuán)金屬化。
9.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)酮官能團(tuán)，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，其特征在于氧化下述通式的化合物
式中Z1如權(quán)利要求4中所定義，R4代表羥基，R5代表氫原子，R6代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，然后在權(quán)利要求6所述的條件下視具體情況而定由氫原子置換用Z1或R8代表的保護(hù)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于用氧、過(guò)釕酸銨、二氧化錳、乙酸銅或氯代鉻酸吡啶鎓進(jìn)行氧化。
11.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)，R4、R5和R6均代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵，可以由其中Z1如權(quán)利要求4中所定義，R4代表羥基，R5和R6均代表氫原子，而R和R7一起構(gòu)成一個(gè)鍵的通式(Ⅴ)化合物得到，在用R4代表的羥基轉(zhuǎn)化成二硫代碳酸酯后，接著用三烷基錫氫化物還原所得到的化合物，再在權(quán)利要求6所述的條件下視具體情況而定由氫原子置換用Z1或R8代表的保護(hù)基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其特征在于采用通式(Ⅹ)的酸或這種酸的衍生物酯化權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物
式中，或者R9代表氫原子，R10代表羥基的保護(hù)基團(tuán)，或者R9和R10一起構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，然后在已知的條件下操作由氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
13.藥物組合物，其特征在于含有至少一種與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或添加劑和視具體情況存在的一種或多種藥理學(xué)上活性的相容化合物相配合的權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的，其中Z代表通式(Ⅱ)所示基團(tuán)的化合物。
全文摘要
下述通式的新紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物。式(Ⅰ)中:Z代表氫原子或式Ⅱ所示基團(tuán)式中R
文檔編號(hào)A61K31/00GK1205697SQ96199168
公開(kāi)日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1996年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日
發(fā)明者H·伯查德, A·考墨科恩 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司