專利名稱：皮膚粘貼用藥物制劑,尤其是用于向人體器官釋放17－β－雌二醇的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮膚粘貼用的藥物制劑，尤其是用于通過皮膚向人體器官釋放17-β-雌二醇和任選的另外有效物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
與皮膚接觸的藥物制劑包括例如軟膏，乳膏、洗液以及含有藥物的藥膏，這些制劑以治療一些疾病的“經(jīng)皮治療系統(tǒng)”(TTS)名義進(jìn)入市場(chǎng)上已有一些時(shí)候。
與此同時(shí)，含有效物質(zhì)17-β-雌二醇的一些TTS，在市場(chǎng)上作為對(duì)更年期不適癥的治療劑，以及一度還作為對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療劑而存在，結(jié)果證明治療上是成功的。
然而，在某些情況下，有效物質(zhì)穿透皮膚的能力不足使現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的缺點(diǎn)已變得明顯。即使提高所述能力，也不能超過一定的限度，所謂的“飽和流量”，盡管已對(duì)TTS的結(jié)構(gòu)采取過許多蓋侖派計(jì)量方法(多層系統(tǒng)的使用、控制膜的使用、活性物質(zhì)濃度的變更、基質(zhì)聚合物的改性、以及諸如此類)。
來自固體、很細(xì)分散相的有效物質(zhì)經(jīng)皮流量不能進(jìn)一步提高，即使使用易溶解的載體，這一發(fā)現(xiàn)早已在Higuchi領(lǐng)先的工作中找到(例如，T.Higuchi經(jīng)皮吸收乳劑和軟膏方法的物理化學(xué)分析(Physical Chemical Analysis ofpercutaneous absorption process from creams and ointments)，J.Soc.CosmeticChem.11，P.85-7(1960))。然而，就許多有效物質(zhì)而言，都存在著在TTS的生產(chǎn)過程中向其添加所謂“增強(qiáng)劑”的可能性。通常，這些是能改進(jìn)人皮膚吸收性能的液體添加劑，因此，能從足夠小的TTS表面吸收有效物質(zhì)。
特別容易揮發(fā)的增強(qiáng)劑，例如經(jīng)常用于有效物質(zhì)17-β-雌二醇的乙醇，由于藥膏的粘合層特別軟而引起問題，因此它們要求系統(tǒng)中加有另外的松散成份，結(jié)果使TTS變厚或大體積以至不可接受。最后，任何添加的非聚合添加劑對(duì)皮膚都有不能容忍的危險(xiǎn)性，甚至有可能過敏。然而，添加揮發(fā)性較低，大多數(shù)有效性較低的增強(qiáng)劑(例如甘油酯、環(huán)酰胺、桉油精)使其有可能在一個(gè)或多個(gè)單片層中產(chǎn)生含有有效物質(zhì)和促進(jìn)吸收成分的型片系統(tǒng)。然而，藥膏的粘合強(qiáng)度仍然令人不滿意。
US 4863738是許多要求在TTS-型片中有效物質(zhì)，例如17-β-雌二醇與任選濃度的增強(qiáng)劑(甘油單油酸酯的情況下)一起的申請(qǐng)實(shí)例中的一個(gè)代表。
根據(jù)這項(xiàng)技術(shù)，這些TTS治療不可能令人滿意，既有選用的增強(qiáng)劑對(duì)皮膚的容忍性差的原因，也有系統(tǒng)由于流經(jīng)皮膚的有效物質(zhì)不夠必須要有讓人難以接受的大表面的原因。
溶解的活性物質(zhì)以分子態(tài)分散在TTS中要比相應(yīng)飽和溶解度更多，這可能成為提高有效物質(zhì)流經(jīng)皮膚的另一可能性。就這些系統(tǒng)的過飽和程度而言，提高透過皮膚的滲透率可達(dá)同樣程度。然而，由于過飽和的物理狀態(tài)在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定，所以給藥的這些形式貯藏期是不穩(wěn)定的。在數(shù)月之內(nèi)，或不超過數(shù)年將會(huì)出現(xiàn)有效物質(zhì)顆粒自發(fā)的、意外的沉淀，致使流經(jīng)皮膚的流速逐漸減慢至飽和流速的水平并且開始存在的大量治療有效性就喪失。
描述在EP0421454中的系統(tǒng)在添加“結(jié)晶抑制劑”和增粘樹脂的情況下，在丙烯酸酯聚合物中含有17-β-雌二醇。含有膨脹劑可防止粘合力的過早損失。
DE4237453發(fā)展了一種能避免熱力學(xué)不穩(wěn)定性的完全不同的方法。該文獻(xiàn)描述了一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)，具有的有效物質(zhì)濃度介于潮濕條件下飽和溶解度和干燥條件下飽和溶解度之間。“干燥”條件的意思是最大環(huán)境濕度為10％，并且表明皮膚滲透性的提高可達(dá)到約50％。
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物制劑，與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比，該藥物制劑能導(dǎo)致更高的有效物質(zhì)流經(jīng)皮膚而不會(huì)遭受有效性的損失，這是由于貯藏期的再結(jié)晶或有效物質(zhì)的沉淀。
通過權(quán)利要求1中所陳述的特征，按照權(quán)利要求1前序部分的藥物制劑已達(dá)到本發(fā)明的目的，通過所述制劑含有的雌二醇量相當(dāng)于95％大氣濕度下所測(cè)飽和溶解度量的至少三倍，并調(diào)節(jié)包裝內(nèi)存在的空氣至相對(duì)空氣濕度為5％以下，優(yōu)選低于2％的相對(duì)空氣濕度。
在室溫和相對(duì)空氣濕度介于20和60％時(shí)，17-β-雌二醇不以無水變體形式(I和II)存在，而是作為半水合物的形式存在(Busetti和Hospital，Acta Cryst.1972，1328，560)。由于經(jīng)氫橋穩(wěn)定的層狀結(jié)構(gòu)，和因?yàn)榻Y(jié)晶化合物的擴(kuò)散緊密度，水合物能經(jīng)受高達(dá)170℃溫度的短期熱處理而不會(huì)分解(kuhnert-Brandstatter和Winkler(1976)，Scientia Pharmaceutica 44(3)，177-190)。
另一方面，在水蒸汽分壓降低的情況下，17-β-雌二醇在某些聚合物中，尤其是在丙烯酸酯共聚物中具有較高的溶解度。這一點(diǎn)從DE4237453是早已知道的；然而，即使考慮到現(xiàn)有技術(shù)，也從未料到溶解度的范圍能提高三倍多因而是最驚人的(實(shí)施例1)。按照Fick′定律，在其它條件相同下，TTS中較高的有效物質(zhì)濃度可提高流經(jīng)皮膚的擴(kuò)散量；由于這個(gè)原因在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中這樣的濃度增長(zhǎng)是非常有利的。因此，按本發(fā)明制備的制劑能顯示與現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)同樣的效能，但是有較小的表面。然而，需要絕對(duì)干燥的貯藏條件以使這些性質(zhì)穩(wěn)定。
優(yōu)選通過不透氣和不透水的包裝，以及把吸收水分的產(chǎn)品放入包裝中以獲得保證。
上述發(fā)明可以在藥物制劑中以不同的方法實(shí)施。
在軟膏中，按常法通過在加熱和往軟膏基劑中加入雌二醇在一種溶劑中的溶液下攪拌，或通過分散微粉化的有效物質(zhì)，使17-β-雌二醇以無水物或半水合物均勻地分散。經(jīng)皮的皮膚粘貼用藥物制劑最簡(jiǎn)單的形式是單層型片系統(tǒng)，該型片，除了其輸送有效物質(zhì)的功能外，還同時(shí)是壓敏粘合劑，使粘合層沒有必要。但是，該系統(tǒng)還可分成相同或不同組分和功能的若干層。
如果把對(duì)雌二醇滲透性差的膜置于這樣的型片和朝向皮膚粘合層的中間，則所獲得的有效物質(zhì)釋放量對(duì)藥膏面積控制量比皮膚面積控制量更大。如果日劑量要求的限度十分狹小時(shí)，則這種有效物質(zhì)的釋放是有利的。
在這方面，丙烯酸共聚物是由丙烯酸和甲基丙烯酸與C1-C18醇類、二甲基氨基乙醇、或其它合適的醇反應(yīng)物的酯類，乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯、丁二烯、丙烯腈、或其它合適的帶有乙烯基的單體通過游離基聚合而形成的共聚物。
為了使系統(tǒng)更柔軟些，可以加入例如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、1-十六烷醇；或還有2-羥基脂肪族醇類，2-辛基十二烷醇、2-丙醇、芐醇、十六烷基十八烷醇、二甘醇、二丙二醇、十二烷醇、乙醇、甘油、己二醇、辛醇、油醇、泛醇、苯乙醇，聚乙二醇類、或聚丙二醇類；或脂肪酸類，如癸酸、亞麻酸、十二酸、十四酸、n-戊酸、壬酸；和生理上可用的有機(jī)酸，如，3-苯基丙酸、乙酸、己二酸、苯甲酸、油酸、水楊酸。或它們能為皮膚容忍的鹽。這類其它化合物包括(但不要求完全)脂肪酸的硫酸酯和磺酸酯，通式為[CH3(CH2)mCOO]R的酯類，其中m代表8-16的數(shù)字，n為1或2，和R為短鏈的烷基鏈；甘油三酯類；鄰苯二甲酸酯類、亞砜類、或酰胺類。
參照下列實(shí)施例將更加詳細(xì)地說明本發(fā)明。實(shí)施例1本發(fā)明系統(tǒng)的生產(chǎn)3.6g粉碎的17-β-雌二醇半水合物，和固含量為37.5％的丙烯酸酯共聚物150.4g溶液在圓筒狀玻璃容器內(nèi)室溫下攪拌直至產(chǎn)生均勻的懸浮液，隨后將其以能產(chǎn)生61g/m2膜厚(相對(duì)于無溶劑的部分)的方式涂在厚度為100μm的硅烷化聚酯膜上。結(jié)果在含有效物質(zhì)的層中產(chǎn)生有6％(W/W)份額的雌二醇。使該層在25℃下干燥10分鐘再于90℃下干燥15分鐘，使有效物質(zhì)在熱的影響下完全溶解。之后，作為襯層加有厚度為15μm的聚酯膜(疊層構(gòu)造的)。
使用鋼尺截模沖壓，獲得16cm2的經(jīng)皮系統(tǒng)，將其貯藏在a)31℃/70％相對(duì)濕度下，b)大約20-30℃(室溫)，0％相對(duì)濕度下。
貯藏3周后，按照條件a)(現(xiàn)有技術(shù))的樣品表示完整的、宏觀可檢測(cè)的結(jié)晶，與此相反，條件b)的樣品(按照本發(fā)明)保持完全溶解態(tài)。實(shí)施例2系統(tǒng)(對(duì)比例)的生產(chǎn)0.9g微粉化的17-β-雌二醇半水合物，和固含量為37.5％的丙烯酸酯共聚物157.6g的溶液，于圓筒狀玻璃容器中室溫下攪拌直到產(chǎn)生均勻的溶液，并且隨后將其以能產(chǎn)生58g/m2層厚(相對(duì)無溶劑部分)的方式涂在厚度為100μm的硅烷化聚酯膜上。
結(jié)果在含有效物質(zhì)的膜中產(chǎn)生1.5％份額(W/W)游離溶解的雌二醇。
使該層在25℃下干燥10分鐘再于90℃下干燥15分鐘。
此后，作為襯層加上厚度為15μm的聚酯膜(疊層結(jié)構(gòu)的)。
通過用銅尺截模沖壓，得到16cm2的經(jīng)皮系統(tǒng)，將其貯藏在a)31℃/70％相對(duì)濕度下，b)大約20-30℃(室溫)，0％相對(duì)濕度下。
貯藏3周后，按照條件a)的樣品表示細(xì)的、易于用顯微鏡檢測(cè)的結(jié)晶。但條件b)的樣品，保持完全溶解狀態(tài)。
均勻供給雌二醇已證明對(duì)預(yù)防阿耳茨海默氏病和帕金森氏病是有效的(證書No.2026，P.23；5月19日，1995年)。因此，這一提示涉及上述皮膚粘貼用藥物制劑合乎規(guī)格的、特別重要的用途。
權(quán)利要求
1.用于釋放有效物質(zhì)17-β-雌二醇的皮膚粘貼用藥物制劑，尤其是TTS，在所有的型片層中以及如存在的粘合層中，含于所述制劑中溶解態(tài)的雌二醇濃度介于與小于10％相對(duì)空氣濕度的氣相平衡時(shí)雌二醇飽和濃度和與大于90％相對(duì)空氣濕度的氣相平衡時(shí)其飽和濃度之間，其特征在于，含于制劑中的雌二醇量相當(dāng)于95％相對(duì)空氣濕度下所測(cè)量的飽和溶解度至少三倍，并調(diào)節(jié)封入包裝中的空氣達(dá)到相對(duì)空氣濕度在5％和低于0.5％之間。
2.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，調(diào)節(jié)封入包裝中的空氣到相對(duì)空氣濕度介于5％和低于2％。
3.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，封入包裝的空氣是通過加入干燥劑而調(diào)節(jié)的。
4.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑是經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
5.按權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，該制劑具有面向皮膚的壓敏粘合層和離開皮膚的非粘性襯層。
6.按權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，該制劑含有丙烯酸酯共聚物。
7.按權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，在0.1％相對(duì)空氣濕氣時(shí)的丙烯酸酯共聚物含有至少6％，優(yōu)選至少8％(W/W)溶解態(tài)的17-β-雌二醇。
8.按權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述一次性包裝的、皮膚粘貼用的藥物制劑生產(chǎn)方法，其特征在于，制備半固體狀的17-β-雌二醇半水合物的溶液或分散液或液體藥物基質(zhì)，隨后將其涂在膜狀的、防粘的基層材料上，干燥薄膜后加上不滲透有效物質(zhì)和水分的襯層，再通過沖壓和膜的切割而分開，其特征在于，通過在低于5％，優(yōu)選低于2％的空氣濕度，并且最好低于0.5％相對(duì)濕度下中間貯藏進(jìn)行干燥，直到所含雌二醇完全溶解，并通過裝入氣密性包裝中，任選加入吸收水分的材料。
9.按權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)皮膚粘貼用藥物制劑，在治療絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松預(yù)防、或阿耳茨海默化病的預(yù)防和治療中的用途。
全文摘要
用于釋放有效物質(zhì)17－β－雌二醇的皮膚粘貼用藥物制劑,尤其是TTS,在所有的型片層和如存在的粘合層中,制劑中所含溶解態(tài)的雌二醇濃度在與低于10%相對(duì)空氣濕度的氣相平衡的飽和濃度和與高于90%相對(duì)空氣濕度的氣相平衡的飽和濃度之間,其特征在于,含在所述制劑中的雌二醇量相當(dāng)于在95%相對(duì)空氣濕度下所測(cè)飽和溶解度至少三倍,以及調(diào)節(jié)封入包裝中的空氣到相對(duì)空氣濕度介于5%和低于0.5%。
文檔編號(hào)A61L15/44GK1207049SQ96199544
公開日1999年2月3日 申請(qǐng)日期1996年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月8日
發(fā)明者博杜·阿斯木森, 邁克爾·霍斯特曼 申請(qǐng)人:羅曼治療系統(tǒng)有限責(zé)任公司