專利名稱：用于修復(fù)硬組織和軟組織的生物活性復(fù)合材料的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及復(fù)合材料，尤其涉及適于在外科植入中作為各種硬和軟組織結(jié)構(gòu)的替代物的材料。
對相關(guān)技術(shù)的說明一直以來，用于體內(nèi)修復(fù)術(shù)(即用人造裝置代替內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu))的材料大多是“生物惰性的”。諸如不銹鋼或鈷鉻的金屬合金的強(qiáng)度通常好于被它取代的結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度，但不能與周圍的組織發(fā)生化學(xué)的或界面間的相互作用。盡管生物惰性材料避免了因組織不相容性所致的諸多問題，但它根本不可能完全整合到其體內(nèi)環(huán)境中。其后果是，這種假體經(jīng)常會從它原先所固定的組織上脫落，導(dǎo)致修復(fù)部位松脫。而且，假體與被更換的結(jié)構(gòu)之間的模量不匹配，可造成應(yīng)力屏敝，導(dǎo)致機(jī)械相容性變差。諸如氧化鋁的生物惰性陶瓷比骨硬，而斷裂韌度較差。
在美國專利US5,017,627中披露了另一種途徑，該專利提出了各種組合物，在將其做成假體裝置并植入體內(nèi)后仍能連接在周圍組織上。在627號專利中所披露的復(fù)合材料是基于一種含有顆粒狀無機(jī)固體的聚烯烴粘合劑。所披露的顆粒狀固體包括諸如羥磷灰石(HA)或氟磷灰石、白堊、飄塵和硅石的鈣鹽。這種復(fù)合材料不再具有生物學(xué)意義上的惰性，相反，它表現(xiàn)出“生物活性”特性，與致密的骨之間形成界面間結(jié)合?？梢愿淖兙巯N與顆粒狀材料之間的比例，以獲得不同的楊氏模量和斷裂應(yīng)變值，以及不同的界面結(jié)合程度。重要的，這種復(fù)合材料可被制成延性的。
盡管上述類型的材料多適應(yīng)性的，但其仍表現(xiàn)出某些局限性。具體地講，按照627號專利所能獲得的機(jī)械性能的范圍較有限，因?yàn)橐@得生物活性必須有大的HA填充量。例如楊氏模量的有效值傾向于與致密的(皮層)骨相當(dāng)，但與網(wǎng)狀骨質(zhì)骨或軟組織不同。
而且，軟組織(如腱、韌帶、軟骨和皮膚)是最難于完全粘合在一起的。即使是含有極高濃度的HA的復(fù)合材料也不能促進(jìn)在這種組織中發(fā)生明顯的界面結(jié)合。因此，現(xiàn)有材料在機(jī)械和化學(xué)性能方面均不適于用作修復(fù)軟組織結(jié)構(gòu)的假體。
對本發(fā)明的說明發(fā)明目的因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有高度的生物活性并可與周圍組織迅速建立起界面結(jié)合的復(fù)合材料。
本發(fā)明的另一個目的是用合成的生物活性材料實(shí)現(xiàn)與各種硬和軟組織的機(jī)械相容性。
本發(fā)明的再一個目的是提供假體替代物，可對其生物活性水平加以選擇，以實(shí)現(xiàn)大范圍的預(yù)定的在體內(nèi)結(jié)合壽命。
其它目的部分是顯而易見的，部分可以從下文中得到了解。因此，本發(fā)明包括一種制成品，它具有本文所披露的結(jié)構(gòu)的典型特征和特性，若干步驟及這些步驟中的一個或幾個相對其它步驟的關(guān)系，體現(xiàn)所述結(jié)構(gòu)特征的裝置，元件的組合和用于實(shí)施上述步驟的部件的安裝，一切盡如下面的概述和詳細(xì)說明所述，而本發(fā)明的范圍將在權(quán)利要求中提出。發(fā)明概述我們已頗為吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以將聚烯烴粘合劑與某些生物活性玻璃材料組合，以產(chǎn)生不僅具有高的生物活性水平，而且可被制成在包括抗拉強(qiáng)度、斷裂應(yīng)變和楊氏模量在內(nèi)的多種參數(shù)方面具有與各種軟和硬組織有相當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能的復(fù)合材料。
生物活性玻璃是可引起特異生理反應(yīng)的公知組合物，包括在與組織的界面處提供表面活性硅石、鈣和磷酸根，以及堿性pH值。具體地講，玻璃由SiO2、Na2O、CaO和P2O5組成，具有顯著的生物活性，其SiO2含量為42-52％的組合物可比HA更快地與骨結(jié)合。例如，參見Hench，“生物陶瓷由概念到臨床”(“BioceramicsFrom Concept toClinic”)，美國陶瓷協(xié)會74，(74 J.Amer.Ceram.Soc.)，1487(1991)。這種組合物還能以很高的效力與軟結(jié)締組織結(jié)合。
上述有利特征是由于當(dāng)玻璃暴露在周圍體液中時其表面所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)而造成的。離子交換和不規(guī)則的表面溶解作用可產(chǎn)生一個水合硅膠層，從而增加了呈現(xiàn)面積并促進(jìn)了在粗糙的玻璃上形成一層微晶生物學(xué)磷灰石層。該層可以在體內(nèi)在短到數(shù)小時的時間內(nèi)形成，不僅與骨結(jié)合，還與膠原纖維結(jié)合。后一種結(jié)合是軟組織結(jié)合所必須的，用諸如HA或聚合組合物(或明顯通過生物惰性材料)的材料無法實(shí)現(xiàn)。而且，以整體形式的生物活性玻璃與骨的結(jié)合明顯比HA與骨的結(jié)合更快更徹底。
由于保留了生物活性玻璃的界面和化學(xué)特性，本發(fā)明復(fù)合材料具有可作為軟組織假體和用于與網(wǎng)狀骨或小梁骨或軟骨結(jié)合的假體的獨(dú)特優(yōu)勢。我們的復(fù)合材料可以壓制或注塑成用于替代或與各種軟組織結(jié)合的器械。在本文中“軟組織”一詞意在包括軟骨、腱、韌帶、皮膚、鼓膜、齦、皮下組織和一切膠原基結(jié)締組織。
附圖的簡要說明通過下面的結(jié)合附圖對本發(fā)明所做的詳細(xì)說明，可以更好地理解上文所述內(nèi)容。其中

圖1圖解比較了生物活性玻璃體積填充分?jǐn)?shù)為0％、10％、20％和40％的復(fù)合材料的延性；圖2圖解說明了楊氏模量對生物活性玻璃體積填充分?jǐn)?shù)的依賴性；圖3圖解說明了抗拉強(qiáng)度對生物活性玻璃體積填充分?jǐn)?shù)的依賴性；圖4圖解說明了斷裂應(yīng)變對生物活性玻璃體積填充分?jǐn)?shù)的依賴性；圖5是傅立葉變換紅外光譜學(xué)(FTIR)光譜的印墨再現(xiàn)圖(inkedrendition)，說明在不含鈣或磷酸根離子的模擬體液中在各種樣品上生物學(xué)磷灰石層的形成；圖6是FTIR光譜的印墨再現(xiàn)圖，說明在不含鈣和磷酸根離子的模擬體液中在各種樣品上生物學(xué)磷灰石層的形成；和圖7表示復(fù)合材料生物學(xué)活性對生物活性玻璃體積填充分?jǐn)?shù)的依賴性。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是一種含有分散在固相聚烯烴粘合劑中的顆粒狀生物活性玻璃的復(fù)合材料。該生物活性玻璃組合物中應(yīng)當(dāng)含有42-52％SiO2，且合適的材料是由美國的生物材料公司(BiomaterialsCorp.)，Baltimore，MD21236出售的45S5 BIOGLASS制品(45wt％SiO2，6wt％P2O5，24.5wt％CaO，24.5wt％Na2O)。不過，還可以用含有高達(dá)52wt％SiO2的其它生物活性玻璃組合物。
所述聚烯烴粘合劑優(yōu)選為均聚烯烴或共聚烯烴，其重均分子量(Mw)大于20,000，以大于100,000為宜，優(yōu)選大于300,000，并以低于3,000,000為宜，優(yōu)選低于1,000,000。其(Mw)低于20,000的粘合劑沒有足夠的生物相容性，而其(Mw)大于3,000,000的粘合劑存在加工難度。優(yōu)選的粘合劑材料是線性高密度聚乙烯(HDPE)，不過，用線性或分支鏈聚丙烯、聚丁烯或乙烯和丙烯、丁烯及己烯中至少一種的共聚物也可以取得良好效果。
如下文將要詳細(xì)說明的，玻璃填充分?jǐn)?shù)決定著所得復(fù)合材料的機(jī)械性能和生物活性水平，因此要認(rèn)真選擇，以實(shí)現(xiàn)組織相容性和理想的結(jié)合程度。填充的體積分?jǐn)?shù)優(yōu)選為10-40％；不過，5-50％的體積填充分?jǐn)?shù)也是可取的。所述生物活性玻璃以研碎的顆粒形式存在。對于本發(fā)明來說，粒度均勻性不是必須的；優(yōu)選粒度為1.5～150μm的粒子，0.5-500μm的粒度是可以接受的。
1.材料制備本發(fā)明的復(fù)合材料可以這樣制備首先，優(yōu)選在高于軟化點(diǎn)的溫度下(就HDPE而言，以200-260℃為宜，優(yōu)選為200～240℃)讓聚烯烴與干燥的顆粒形式的生物活性玻璃混合。優(yōu)選首先將聚烯烴引入混合器中，隨后以小的添加量加入生物活性玻璃，直到獲得理想的體積分?jǐn)?shù)?；旌蠒r間取決于粘合劑和生物活性玻璃的性質(zhì)和體積分?jǐn)?shù)，但對于0.5kg的填充量來說，通常的混合時間為1-2小時。對于較高的粒子體積分?jǐn)?shù)來說，可以使用兩步混合法。另外，可以通過擠出和再擠出，以及其它合適的固相混合方法混合所述復(fù)合材料。
然后通過壓制或注射將上述復(fù)合材料模制成其作為假體的最終形式，并對其至少部分表面進(jìn)行打磨或車削，以保證適度露出玻璃粒子。在模塑或注射步驟中可以使用不同的粒度或體積分?jǐn)?shù)的生物活性玻璃，以形成機(jī)械性能梯度。
采用上述混合技術(shù)，我們用HDPE和粒度為1.5～150μm的45S5BIOGLASS粒子制備了平均粒度為45.7μm的復(fù)合材料，其粒子/粘合劑體積比為10％、20％和40％。隨后的將該復(fù)合材料加工成特定的擠壓模制形狀的處理保留了生物活性玻璃相的分散，在對其表面做車削、打磨、拋光或噴砂處理以露出所述粒子時其分散也不會受到破壞。為了進(jìn)行比較，我們還以類似方法制備了未填充的(0％生物活性玻璃)HDPE樣品。然后對上述材料做如下分析。
2.機(jī)械性能按照ISO標(biāo)準(zhǔn)527，我們用壓制模塑的復(fù)合材料板制備厚度為1.75mm，計算的樣品長度為25mm的抗拉試驗(yàn)樣品。然后在環(huán)境條件下用一臺英斯特郎6025試驗(yàn)儀進(jìn)行常規(guī)抗拉測試，測試的拉伸速度為0.5mm/min或5.0mm/min。結(jié)果如圖1所示，圖1表明其生物活性玻璃的體積分?jǐn)?shù)為30％或更低的復(fù)合材料具有很高的延性。
圖2-4表示不同的體積分?jǐn)?shù)分別對楊氏模量、抗拉強(qiáng)度和斷裂應(yīng)變的影響。如下表所示，其生物活性玻璃體積分?jǐn)?shù)為30％或更低的復(fù)合材料的彈性變形度、抗拉強(qiáng)度和斷裂應(yīng)變與諸如腱、韌帶、關(guān)節(jié)軟骨、皮膚、鼓膜和齦軟結(jié)締組織的相當(dāng)。其生物活性玻璃體積分?jǐn)?shù)超過30％的復(fù)合材料表現(xiàn)出的機(jī)械特征與網(wǎng)狀骨質(zhì)的相當(dāng)。
表1
表23.生物活性在第一個實(shí)驗(yàn)中，我們通過在37℃下用不含鈣或磷酸根離子的模擬體液(SBF-Tris)處理樣品，評價了其生物活性玻璃體分?jǐn)?shù)為10％、20％和40％的復(fù)合材料的生物活性。通過FTIR測定的在其表面上生物學(xué)磷灰石層的形成速度直接與其生物活性水平相關(guān)。圖4表示3個FTIR譜，這3個譜是在反應(yīng)20小時后，在分離體(a)，含有40％生物活性玻璃粒子的復(fù)合材料(b)，和含有10％生物活性玻璃粒子的復(fù)合材料(c)中的45S5 BIOGLASS粒子的漫反散模式中獲得的。20小時的時間具有臨床上的重要意義，并被用于測試預(yù)計用于與骨和軟結(jié)締組織結(jié)合的生物活性玻璃的質(zhì)量可靠性試驗(yàn)。
陰影部分相當(dāng)于微晶生物學(xué)磷灰石層的分子振動模式特征。以上光譜表明，在20小時內(nèi)，在SBF-tris中僅有40％的復(fù)合材料和純的生物活性玻璃粒子能形成生物學(xué)磷灰石層。
在第二個實(shí)驗(yàn)中，使相同的復(fù)合材料和分離的粒子在37℃下暴露于不含鈣和磷酸根離子的模擬體液(SBF-9)中20小時。所得到的FTIR譜如圖6所示，圖6中顯示所有的復(fù)合材料均能形成與分離的玻璃粒子相同的表面生物學(xué)磷灰石層。
不過，磷灰石的生成速度(即實(shí)際生物活性水平)取決于生物活性玻璃相的體積百分比。上述結(jié)果如圖7所示，圖7圖解說明了復(fù)合材料生物學(xué)活性對其生物活性玻璃填充分?jǐn)?shù)的依賴性。生物活性用參數(shù)IB表示，其定義為100/t0.5bb，其中，t0.5bb是50％的復(fù)合材料表面與組織結(jié)合所需的時間。范圍r表示優(yōu)選的生物活性玻璃填充分?jǐn)?shù)。
4.臨床應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明另一方面，將復(fù)合材料模塑成用于手術(shù)中的假體。該復(fù)合材料的生物活性和機(jī)械性能范圍有利于能滿足極為特殊的醫(yī)學(xué)要求的植入物的生產(chǎn)。本發(fā)明特別適用于需要與軟組織密切接觸的植入物(例如，用于中耳的通氣管，該管穿過鼓膜)。
例如現(xiàn)有的通氣管通常在1年內(nèi)就被擠出去了；由于這種裝置一般要被保留植入幾年時間，患者通常要做多次植入手術(shù)，以更換失靈的通氣管。本發(fā)明不僅能提供能在原處保持臨床上需要的時間的管，而且通過適當(dāng)選擇生物活性水平，使醫(yī)生能將這一時期與軟組織結(jié)合度最佳地吻合在一起。因此，如圖7所示，預(yù)計生物活性玻璃的體積分?jǐn)?shù)為10-20％時，具有很小的軟組織結(jié)合力，因此，與現(xiàn)有的大部分管相似；相應(yīng)地，具有這一含量的生物活性玻璃分?jǐn)?shù)的復(fù)合材料配方適合使用1-2年。相反，使用生物活性玻璃分?jǐn)?shù)在20-40％范圍內(nèi)的復(fù)合材料可以獲得適于使用2-4年的植入物。本發(fā)明復(fù)合材料，特別是其粒子體積分?jǐn)?shù)為10-30％的復(fù)合材料的低彈性模量，可減輕通氣管與鼓膜間界面的機(jī)械損傷，而其生物活性可產(chǎn)生與鼓膜的膠原纖維的粘合；以防止其被排出。
與我們的復(fù)合材料(特別是其粒子體積分?jǐn)?shù)為10-30％的復(fù)合材料)相關(guān)的低楊氏模量、高斷裂應(yīng)變和軟組織結(jié)合特性，使其特別適于用作經(jīng)皮膚的導(dǎo)程(例如，適應(yīng)于灌注、留置導(dǎo)管、用于聽覺或神經(jīng)肌肉刺激的電極等)。這種由軟組織結(jié)合所產(chǎn)生的界面間粘合可減少感染的機(jī)會，而高彈性可抑制界面間應(yīng)力的產(chǎn)生，這種張力可能破壞導(dǎo)程與周圍組織之間的接合。
修復(fù)軟骨或網(wǎng)狀骨質(zhì)骨或?qū)鹘y(tǒng)矯形假體固定在這種組織上，可能需要在它們之間建立起界面。生物惰性假體通常所具有的楊氏模量高于100GPa，有時會超過網(wǎng)狀骨質(zhì)骨的相應(yīng)值幾個數(shù)量級(見表2)。用本發(fā)明的復(fù)合材料制成的假體，其楊氏模量更適應(yīng)網(wǎng)狀骨質(zhì)骨和軟骨的相應(yīng)值，同時可在界面間提供有生物活性的組織結(jié)合。用于上述假體的復(fù)合材料優(yōu)選制備成含有的生物活性玻璃的體積分?jǐn)?shù)呈梯度形式，以獲得彈性特性的最佳漸變，從而在不喪失生物活性的前提下使斷裂韌度最大。
可以通過壓制模塑或注塑由本發(fā)明的復(fù)合材料制成假體。在前一種情況下，適當(dāng)?shù)卦偃廴谠摴腆w復(fù)合材料，對于HDPE來說在190-250℃下進(jìn)行，優(yōu)選在200-230℃下進(jìn)行；然后在加載條件下將其注入假體模腔中，直至充滿模腔；最后在加載條件下冷卻。在注射模塑時，采用類似的溫度，但要注意使用足夠低的注射壓力和速度，以避免焦燒。
對制成的假體，特別是其聚烯烴的(Mw)低于500,000的假體γ輻照是希望的，這樣可以達(dá)到消毒并賦予抗蠕變和抗環(huán)境應(yīng)力開裂性能。當(dāng)遇到或估計到有加工難度時，通常希望使用較低(Mw)的聚烯烴，以便于復(fù)合材料以便利方法生產(chǎn)，然后再行輻照。
因此可以看出，上文所述的是生產(chǎn)具有獨(dú)特的、容易改變的機(jī)械性能的生物活性復(fù)合材料和假體的優(yōu)選方法。本文中所采用的術(shù)語和表達(dá)方式僅僅是用于說明目的的，而不是要用于限定，而且，其意圖不是要用這些術(shù)語和表達(dá)方式排除所示和所述特征或部分的所有等同物，而且應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，在要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種生物活性復(fù)合材料，該材料含有固相均聚-或共聚烯烴粘合劑，在其中分散有有效量的顆粒狀生物活性玻璃材料，所述復(fù)合材料能與軟組織結(jié)合，并具有與軟組織相當(dāng)?shù)臈钍夏Ａ俊?br> 2.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述軟組織選自軟骨、腱、韌帶、皮膚、鼓膜、齦、皮下組織和膠原基結(jié)締組織。
3.如權(quán)利要求的材料，其中，其中所述材料還能與網(wǎng)狀骨質(zhì)骨或松質(zhì)骨結(jié)合。
4.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述聚烯烴包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯或乙烯與丙烯、丁烯和己烯中至少一種的共聚物。
5.如權(quán)利要求4的材料，其中，所述聚烯烴包括線性聚乙烯。
6.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述聚烯烴的重均分子量大于100,000，但小于1,000,000。
7.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述楊氏模量在0.5-4.0GPa的范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述顆粒狀生物活性玻璃材料的粒度為0.5-500μm。
9.如權(quán)利要求8的材料，其中，所述顆粒狀生物活性玻璃材料的平均粒度為25-75μm。
10.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料是一種含有SiO2、Na2O、CaO和P2O5的組合物。
11.如權(quán)利要求9的材料，其中，SiO2所占比例為42-52％。
12.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料占復(fù)合材料的體積比為5-50％。
13.如權(quán)利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料按一定濃度梯度分散在粘合劑中。
14.如權(quán)利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的抗拉強(qiáng)度相當(dāng)?shù)目估瓘?qiáng)度。
15.如權(quán)利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的斷裂應(yīng)變相當(dāng)?shù)臄嗔褢?yīng)變。
16.如權(quán)利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的楊氏模量相當(dāng)?shù)臈钍夏Ａ俊?br> 17.一種用于代替或與網(wǎng)狀骨質(zhì)骨或軟骨結(jié)合的假體，該假體通過將固相的均聚-或共聚烯烴粘合劑與有效量的顆粒狀生物活性玻璃材料混合以形成復(fù)合材料而制成，該復(fù)合材料能與軟組織結(jié)合，并具有與軟組織的楊氏模量相當(dāng)?shù)臈钍夏Ａ俊?br> 18.如權(quán)利要求17的假體，其中，所述復(fù)合材料被模塑成矯形假體。
19.如權(quán)利要求17的假體，其中，所述復(fù)合材料被模塑成通氣管。
20.如權(quán)利要求17的假體，其中，所述復(fù)合材料被模塑成經(jīng)皮膚的導(dǎo)程。
全文摘要
基于聚烯烴粘合劑與某些生物活性玻璃材料的組合的、適于作為假體的復(fù)合材料,可將其用于與諸如軟骨、腱、皮膚、鼓膜和齦之類的軟組織,以及網(wǎng)狀骨質(zhì)或小梁骨結(jié)合。該復(fù)合材料可有效地與軟組織結(jié)合,并便于制備成具有與感興趣的軟組織相當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能。
文檔編號A61L27/00GK1207753SQ96199574
公開日1999年2月10日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月9日
發(fā)明者威廉·邦菲爾德, 王敏, 拉里L(fēng)·亨茨 申請人:威廉·邦菲爾德, 王敏, 拉里L(fēng)·亨茨