專利名稱：喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，具體講涉及新的喹啉衍生物；本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法、含有這類化合物的藥物組合物以及這類化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
哺乳動(dòng)物肽神經(jīng)激肽B(NKB)屬于速激肽(TK)肽族系，該族系還包括P物質(zhì)(SP)和神經(jīng)激肽A(NKA)。藥理學(xué)和分子生物學(xué)資料業(yè)已表明存在三種TK受體亞型(NK1，NK2和NK3)，而且NKB優(yōu)先與NK3受體結(jié)合，雖然它也識(shí)別其它兩種受體，但親和性較低(Maggi等人，1993，自主神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)雜志(J.Auton.Pharmacol.)，13，23-93)。
選擇性肽類NK3受體拮抗劑是已知的(Drapeau，1990，調(diào)節(jié)肽((Regul.Pept.)，31，125-135)，而且有關(guān)肽NK3受體激動(dòng)劑的研究發(fā)現(xiàn)表明，通過激活NK3受體，NKB在調(diào)節(jié)氣道、皮膚、脊髓和黑質(zhì)紋狀體途徑內(nèi)的神經(jīng)傳入方面起著重要作用(Myers和Undem，1993，生理學(xué)雜志(J.Physiol.)，470，665-679；Counture等人，1993，Regul.Pepeides，46，426-429；Mccarson和Krause，1994，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)，14(2)，712-720；Arenas等人，1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。然而，從代謝觀點(diǎn)來看，已知拮抗劑的類肽性質(zhì)使得它們可能很不穩(wěn)定，從而難以用作實(shí)際治療劑。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的非肽類NK-3拮抗劑，從代謝觀點(diǎn)看，它們遠(yuǎn)遠(yuǎn)比已知的肽類NK-3受體拮抗劑穩(wěn)定，因而具有強(qiáng)有效的治療效用。這些化合物也具有NK-2拮抗活性，因此被認(rèn)為可用于預(yù)防和治療以速激肽受體(特別是NK-3和NK-2)受到過度刺激為特征的各種臨床病癥。
這些病癥包括呼吸系統(tǒng)疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應(yīng)過度，咳嗽；炎癥性疾病如炎癥性腸病，牛皮癬，纖維織炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性疼痛；神經(jīng)原性炎或外周性神經(jīng)病變，變態(tài)反應(yīng)如濕疹和鼻炎；眼科疾病如眼睛發(fā)炎，結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎等；皮膚病，皮膚不適和癢痛，如皮膚風(fēng)團(tuán)和潮紅，接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，尋麻疹和其它濕疹性皮炎；不良免疫學(xué)反應(yīng)如移植組織排斥和與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的病癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；胃腸(GI)不適和GI道疾病如與內(nèi)臟的神經(jīng)元控制有關(guān)的病癥如潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn病和尿失禁；腎病和膀胱功能障礙，(這些病癥在下文中稱作“主要病癥”)。
另外，研究表明，本發(fā)明化合物中的一些對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)(非中樞神經(jīng)系統(tǒng))具有特別的選擇性。因此這些化合物被認(rèn)為特別適于治療“主要病癥”中的一些需要對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性的病癥。
某些本發(fā)明化合物還顯示出CNS活性，并因而被認(rèn)為特別適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮，抑郁，精神病和精神分裂癥；神經(jīng)變性病癥如AIDS相關(guān)癡呆，Alzheimer型的老年性癡呆，早老性癡呆，Down綜合癥，Huntington病，Parkinson病，運(yùn)動(dòng)障礙和驚厥性病癥(如癲癇)，脫髓鞘病如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化以及其它神經(jīng)病理學(xué)病癥如糖尿病性神經(jīng)病，艾滋病相關(guān)神經(jīng)病，化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病以及神經(jīng)痛；上癮病癥如酒精中毒，與緊張有關(guān)的身體不適；交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良如肩手綜合癥；情緒惡劣性障礙；飲食障礙(如食物攝取障礙)；纖維化和膠原病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲?。谎苁鎻?jiān)斐傻难骷膊『脱墀d攣病如心絞痛，偏頭痛和Reynaud病和疼痛或感受傷害，例如，歸因于或與前述病癥，特別是偏頭痛中疼痛傳遞有關(guān)的感受傷害，(這些病癥在下文中稱作“次要病癥”)。
這些化合物中的一些為NK-3受體的選擇性拮抗劑(相對(duì)于NK-2受體而言)。
另一方面，這些化合物中的某些為NK-2/NK-3的聯(lián)合拮抗劑，因而據(jù)此認(rèn)為它們特別適于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應(yīng)過度和咳嗽。
本發(fā)明化合物還可用作診斷工具，用于確定與患者癥狀有關(guān)的神經(jīng)激肽-3受體活性程度(正常，活性過度或活性不足)。
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其溶劑化物，或它們的鹽
其中Ar為任選取代的芳基或C5-7環(huán)二烯基，或任選取代的單或稠環(huán)芳族雜環(huán)基；R為C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，任選取代的苯基或苯基C1-6烷基，任選取代的包含多至4個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳環(huán)，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6?；被榛?，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，鹵代C1-6烷基；或者R為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3，該基團(tuán)與Ar的碳原子形成環(huán)；R1代表氫或多至4個(gè)選自下列的任選取代基C1-6烷基，C1-6鏈烯基，芳基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，酰氧基，鄰苯二甲酰亞氨基，氨基或單-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基團(tuán)-O-(CH2)n-X，其中X為被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)任選取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1和X2各自獨(dú)立地代表氫，烷基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，雜芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基團(tuán)或5-9元單或稠環(huán)環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選包括1或2個(gè)氮原子和任選的1或2個(gè)另外選自O(shè)或N的雜原子，而且其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子任選被C1-6烷基取代，所述環(huán)還任選地與苯環(huán)稠合；其中上述芳基和雜芳基被多至兩個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代羥基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，單或二-C1-6烷基氨基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；以及其中的任一雜芳基-C1 -6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任選地被氨基，單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X為C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基，任何環(huán)都為飽和或不飽和的并包括5-至6-環(huán)原子，所述環(huán)原子包括1或2個(gè)氮原子和任選的1或2個(gè)另外選自O(shè)或N的雜原子，而且其中的1或2個(gè)環(huán)原子被C1-6烷基、羥基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任選取代；且n為0或整數(shù)1-7，其條件是當(dāng)X為基團(tuán)-NX1X2時(shí)，n僅為整數(shù)2-7，而且X1和X2不同時(shí)為氫；或者R2代表基團(tuán)-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基團(tuán)-(CH2)p-X3，其中p為整數(shù)1-4，且X3為羧基，C1-6烷氧基羰基，或基團(tuán)-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q為整數(shù)2-4，且X4和X5各自獨(dú)立地代表氫，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；R3為支鏈或直鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烷基烷基，任選取代的芳基，或任選取代的單或稠環(huán)芳族雜環(huán)基；T為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；和T1為羥基或C1-6烷氧基。
Ar適宜代表苯基。
R適宜代表C1-6烷基，例如乙基。
優(yōu)選R代表乙基。
優(yōu)選R1代表氫。
當(dāng)R2代表-O(CH2)n-X部分時(shí)(其中n為整數(shù)1-7，如1，2和3)，X的適宜基團(tuán)包括羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，或者X為如式(I)中所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基；優(yōu)選X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基，例如吡啶基；優(yōu)選n為1或3。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為基團(tuán)-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧基羰基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為基團(tuán)-O-(CH2)n-X，其中X代表如式(I)中所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基。
當(dāng)R2代表-O(CH2)n-X部分時(shí)(其中n為整數(shù)2-7，如2和3)，適宜的X基團(tuán)包括基團(tuán)-NX1X2，其中X1和X2各自獨(dú)立地代表氫，烷基羰基，雜芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，上述式-CO-T-CO-T1部分或5-或6-元環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選地與苯環(huán)稠合，其條件是X1和X2不同時(shí)為氫；優(yōu)選X1和X2中之一為氫，而另一個(gè)選自雜芳基羰基，芳基羰基或上述式-CO-T-CO-T1部分。
X的實(shí)例包括羧基，氰基，乙氧羰基，氨基羰基，二甲氨基羰基，(2，3-二氫化茚-2-基)氨基和苯甲酰氨基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)1，2或3，且X為羧基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)1，2或3，且X為乙氧羰基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)1，2或3，以及X為吡啶基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為與苯環(huán)稠合的5-9元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，例如2，3-二氫化茚-2-基氨基，或?yàn)镹-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為氨基-C1-6烷基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，例如2-氨基乙?；?。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為式-CO-T-CO-T1部分，其中T為C1-6亞烷基，例如-CH2CH2-，且T1為羥基或C1- 6烷氧基，尤為羥基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為任選取代的雜芳基羰基，如2-吡嗪基羰基和3-氨基-2-吡嗪基羰基。
一組特別有價(jià)值的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為任選取代的芳基-C1-6烷基羰基，如2-(甲基氨基甲基)芐基羰基，2-(吡咯烷子基甲基)芐基羰基，2-(吡咯烷子基乙氧基)芐基羰基和(2-羧基)芐基羰基。
一組優(yōu)選的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上述式-CO-T-CO-T1部分，例如其中T為1，2-亞乙基以及T1為羥基。
一組優(yōu)選的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)芐基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)芐基羰基。
一組優(yōu)選的R2基團(tuán)為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
當(dāng)R2代表-O-(CH2)n-X部分時(shí)(其中n為0)，適宜的X基團(tuán)包括羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
Y適宜代表芳基，例如苯基，或-(CH2)p-X3部分。
當(dāng)Y為-(CH2)p-X3部分時(shí)，p優(yōu)選為整數(shù)1。
當(dāng)Y為-(CH2)p-X3部分時(shí)，X3適宜為C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
優(yōu)選的式(I)化合物為這些化合物，其中Ar為苯基，R為乙基，R1為氫以及R2為-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n為1，2或3和X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或?yàn)槿缡?I)中所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基，例如吡啶基；或者n為2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上述式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T為1，2-亞乙基和T1為OH，或者X2為取代芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)芐基羰基和(2-吡咯烷基子基甲基)芐基羰基或雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
特別值得提及的是實(shí)施例2，11，14，29，34，36，38，39和40的化合物，尤其是2，11和40。
還應(yīng)當(dāng)說明，化合物2和11，尤其是14和29對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)具有特別的活性，因而被認(rèn)為對(duì)如上所述討論的需要外周神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性的“主要病癥”具有特別的選擇性。
化合物34，36和38相對(duì)于NK-2受體對(duì)NK-3受體具有特別的選擇性。
如上所述，某些式(I)化合物為NK-2/NK-3的聯(lián)合拮抗劑，因而它們特別適于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應(yīng)過度和咳嗽。因此本發(fā)明還包括特別適用于治療和預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病的NK-2/NK-3聯(lián)合拮抗劑。同樣，本發(fā)明還包括治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(如人)的呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括施用藥學(xué)上可接受的有效的無毒量的NK-2/NK-3聯(lián)合拮抗劑。
適宜的NK-2/NK-3拮抗劑為這樣的拮抗劑，它們對(duì)NK-2/NK-3的結(jié)合親和性之比在0.05-20范圍內(nèi)，較可取0.1-10，優(yōu)選1-7，且最優(yōu)選1-5；如此優(yōu)選的化合物被認(rèn)為是效力基本等同的NK-2和NK-3受體拮抗劑。
化合物39和40特別適合用作NK-2/NK-3拮抗劑，因而特別適合用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，氣道反應(yīng)過度和咳嗽。
本發(fā)明的式(I)化合物可能具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心(例如式(I)化合物中用星號(hào)(*)標(biāo)記的碳原子)，因此可能存在有多于一種的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明延伸包括所有這些立體異構(gòu)體形式以及它們的混合物(包括外消旋體)。具體講，本發(fā)明包括其中式(I)中的星號(hào)碳原子具有式(Ia)所示立體化學(xué)的所有化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定義同式(I)。
本發(fā)明式(I)化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選為可藥用形式或基本純凈形式?？伤幱眯问绞侵赋Ｒ?guī)藥物添加劑如稀釋劑和載體外還特別含有藥學(xué)上可接受純度水平而且不包括在正常劑量水平下有毒性的物質(zhì)。
基本純凈形式一般含有至少50％(常規(guī)藥物添加劑除外)，優(yōu)選75％，較優(yōu)選90％，更優(yōu)選95％的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。
一種優(yōu)選的可藥用形式為結(jié)晶形式，包括藥物組合物中的結(jié)晶形式。對(duì)于鹽和溶劑化物，附加的離子和溶劑部分也必須是無毒的。
合適的鹽為可藥用鹽。
適宜的可藥用鹽包括與常規(guī)藥用酸形成的酸加成鹽，所述酸例如馬來酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，乙酸，富馬酸，水楊酸，檸檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壞血酸和甲磺酸。
適宜的可藥用鹽包括式(I)化合物中酸性部分(如果存在的話)的鹽，例如，羧基或酚式羥基的鹽。
酸性部分的適宜鹽包括金屬鹽，如鋁鹽，堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽以及銨鹽或取代銨鹽，例如與低級(jí)烷基胺(如三乙胺)，羥基烷基胺(如2-羥基乙胺，雙-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺)，環(huán)烷基胺(如二環(huán)己基胺)形成的鹽，或與普魯卡因，二芐基哌啶，N-芐基-β-苯乙胺，脫氫樅胺，N，N＇-二脫氫樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型堿如吡啶，可力丁，奎寧或喹啉形成的鹽。
適宜的溶劑化物為可藥用的溶劑化物。
適宜的可藥用溶劑化物包括水合物。
術(shù)語(yǔ)“烷基”當(dāng)單獨(dú)使用或構(gòu)成其它基團(tuán)(如烷氧基)的一部分時(shí)包括含有1-12個(gè)碳原子(適宜為1-6個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括含有3-12個(gè)，優(yōu)選4-6個(gè)環(huán)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基，除非另有說明，該苯基任選地包括多至5個(gè)，優(yōu)選多至3個(gè)選自鹵素，烷基，苯基，烷氧基，鹵代烷基，羥基烷基，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，或烷基羰基的取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基”或“雜芳基”包括含有5-12個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子)的芳族雜環(huán)基團(tuán)，這種基團(tuán)中的環(huán)中或每一環(huán)中含有多至4個(gè)選自S，O或N的雜原子。除非另有說明，雜環(huán)基的適宜取代基包括多至4個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基烷基，烷氧基，芳基和鹵素或者相鄰碳原子上的任何兩個(gè)取代基連同它們所連接的碳原子可形成芳基，優(yōu)選苯環(huán)，而且其中由所述兩個(gè)取代基所代表的芳基碳原子本身可以是取代的或未取代的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“?；卑ㄋ釟埢貏e是羧酸的殘基，如烷基-或芳基-羰基。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，其鹽和/或它們的溶劑化物的制備方法，該方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定義同式(I)中的R和Ar，或者為能分別轉(zhuǎn)化成R和Ar的基團(tuán)或原子，與式(II)化合物或其活性衍生物反應(yīng)
其中R′1，R′2和R′3的定義分別同式(I)中的R1，R2和R3，或者為能轉(zhuǎn)化成R1，R2和R3的基團(tuán)，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，隨后任選地進(jìn)行一步或多步下列任選步驟(i)如果需要的話，將Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一個(gè)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Ar，R，R1，R2或R3，以得到式(I)化合物；(ii)轉(zhuǎn)化式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；和(iii)制備式(I)化合物和/或其溶劑化物的鹽。
能轉(zhuǎn)化成其它基團(tuán)的適宜基團(tuán)包括所述基團(tuán)的被護(hù)形式。
適宜的Ar′，R′，R′1或R′3各自代表相應(yīng)的Ar，R，R1或R3或它們的被護(hù)形式。
適宜的R′2代表通過常規(guī)方法能轉(zhuǎn)化成R2的非被護(hù)形式的基團(tuán)。
優(yōu)選式(II)化合物以活性衍生物形式存在。
適宜的式(II)化合物的活性衍生物為式(II)化合物的瞬態(tài)活化形式或其中式(II)化合物的羧基被不同基團(tuán)或原子置換(例如被酰鹵(優(yōu)選酰氯)，或疊氮化物或羧酸酐置換)的衍生物。
其它合適的活性衍生物包括由式(II)化合物的羧基部分與氯甲酸烷基酯形成的混酐；活性酯，如氰基甲酯，硫代苯酯，對(duì)-硝基苯酯，對(duì)-硝基硫代苯酯，2，4，6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯，N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基酯，N-羥基哌啶酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，N-羥基苯并三唑酯；另外，式(II)化合物的羧基還可以采用碳化二亞胺或N，N＇-羰基二咪唑加以活化。
對(duì)于所選擇的特定化合物，式(II)或其活性衍生物與式(III)化合物之間的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)條件下進(jìn)行。一般地，當(dāng)式(II)化合物以活性衍生物形式使用時(shí)，反應(yīng)采用與制備活性衍生物所用相同的溶劑和條件來進(jìn)行，優(yōu)選活性衍生物在形成式(Ib)化合物之前就地制備，隨后，制備式(I)化合物或其鹽和/或它們的溶劑化物。
例如，式(II)化合物的活性衍生物和式(III)化合物間的反應(yīng)可按下所述進(jìn)行(a)首先制備酰氯，然后在無機(jī)或有機(jī)堿存在下在合適的非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，于-70至50℃(優(yōu)選-10至20℃)的溫度下，偶合所述酰氯和式(III)化合物；或(b)在合適的縮合劑如N，N＇-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-二甲氨基丙基-N＇-乙基碳二亞胺)存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈(MeCN)和四氫呋喃(THF)的混合物[例如體積比為1∶9-7∶3的(MeCN∶THF)混合物]中，在-70至50℃(優(yōu)選-1O至25℃)的溫度下，用式(III)化合物處理式(II)化合物，為了得到最佳產(chǎn)率和避免外消旋過程，反應(yīng)優(yōu)選在N-羥基苯并三唑(HOBT)存在下進(jìn)行(參見合成(Synthesis)，453，1972)。
優(yōu)選的反應(yīng)見下面流程1中所示。
流程1
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上。
應(yīng)當(dāng)理解，通過相互轉(zhuǎn)化適宜的取代基，可以將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，或者將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物。因此，某些式(I)和(Ib)化合物是形成本發(fā)明其它化合物的有用中間體。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供了制備式(I)化合物，或其鹽和/或它們的溶劑化物的方法，該方法包括轉(zhuǎn)化如上所定義的其中Ar′，R′，R′1，R′2或R′3中至少一個(gè)不為相應(yīng)的Ar，R，R1，R2或R3的式(Ib)化合物，從而得到式(I)化合物；隨后，如果需要的話，進(jìn)行一步或多步下列任選步驟(i)轉(zhuǎn)化式(I)化合物形成其它式(I)化合物；和(ii)制備式(I)化合物的鹽和/或它們的溶劑化物。
適宜的是，式(Ib)化合物中的可變基團(tuán)Ar′，R′，R′1和R′3分別為Ar，R，R1或R3，或?yàn)樗鼈兊谋蛔o(hù)形式，而R′2則為可通過一步或多步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成可變基團(tuán)R2的基團(tuán)或原子。
較有利的是，R′2代表OH或NH2。
任何基團(tuán)Ar′，R′，R′1和R′3(如上所述，通常為Ar，R，R1或R3的被護(hù)形式)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Ar，R，R1或R3的過程可采用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)條件如適當(dāng)?shù)牡拿摫Ｗo(hù)步驟來進(jìn)行。
任何基團(tuán)R′2轉(zhuǎn)化成R2的反應(yīng)可采用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)試劑和條件來進(jìn)行例如，當(dāng)R′2為OH時(shí)，式(Ib)化合物可如流程2中所述的那樣轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
流程2
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和X的定義同上面式(I)所述，n的定義同式(I)或特別如流程2中具體所述，且L1為離去基團(tuán)或原子，如鹵原子(例如氯或溴原子)。
在流程2中，X的實(shí)例為COOEt。
具體講，當(dāng)R′2為OH時(shí)，該基團(tuán)可以用鹵代甲酸烷基酯或用ω-鹵代烷基酯或ω-鹵代烷基腈加以烷基化；例如，當(dāng)其用溴乙酸乙酯和K2CO3在THF中進(jìn)行烷基化時(shí)，能夠得到3-乙氧羰基甲氧基衍生物。所得酯部分隨后可在濃鹽酸中回流水解；或者用氨，伯或仲胺在作為溶劑的乙醇中進(jìn)行轉(zhuǎn)酰氨基作用，其中反應(yīng)溫度為20-120℃，并任選地存在有催化量NaCN(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1987，52，2033)。
在流程3中，通過與ω-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺和K2CO3在沸騰的THF中反應(yīng)，R′2＝OH被轉(zhuǎn)化成ω-氨基烷氧基基團(tuán)，從而得到鄰苯二甲酰亞氨烷氧基衍生物，此化合物本身再用水合肼水解。
所得ω-氨基烷氧基取代基中的氨基官能團(tuán)爾后可用苯(烷基)?；?如苯甲酰氯)和TEA在CH2Cl2中加以?；?，或者可與苯并-稠合環(huán)酮(例如2，3-二氫-2-茚酮)和NaCNBH3在甲醇中于室溫下進(jìn)行還原氨基化步驟(美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，1971，93，2897)。
流程3
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，X1′同式(I)中所定義的X1或?yàn)槠浔蛔o(hù)形式，(環(huán)狀CO)為5-9元單環(huán)或稠環(huán)環(huán)烷基，其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子任選地被C1-6烷基取代，所述環(huán)可任選地與苯環(huán)稠合，而且所述環(huán)還包含氧代基團(tuán)。
當(dāng)R′2為NH2時(shí)，化合物(Ib)可如流程4中所描述的那樣轉(zhuǎn)化成其它式(I)或(Ib)化合物。
流程4
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和n的定義同上；Y′同式(I)中所定義的Y或?yàn)槠浔蛔o(hù)形式，X′3同式(I)中所定義的X3或?yàn)槠浔蛔o(hù)形式，且q的定義同式(I)。具體講，當(dāng)R′2為NH2時(shí)，通過與苯基(烷基)異氰酸酯在CH2Cl2/THF/CH3CN中于40℃下反應(yīng)，可以得到苯基(烷基)脲基衍生物。同樣由相應(yīng)的乙氧羰基烷基異氰酸酯在THF/DMF中于60℃下反應(yīng)可合成得到乙氧羰基烷基脲基衍生物。另一方面，采用如流程5中所例舉的反應(yīng)，可將流程3中所述的伯胺中間體(其中R2為-O-(CH2)n-NX1X2部分，其中X1和X2都為氫)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中X1和X2中的一個(gè)或兩個(gè)代表芳基-C1-6烷基，雜芳基-C1-6烷基或基團(tuán)-CO-T-CO-T1(其中T和T1的定義同式(I))。
流程5
其中Ar′，R′，R′1和R′3的定義同上。
式(I)化合物適當(dāng)轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物包括將其中的基團(tuán)R，R1，R2或R3中的任一個(gè)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的另一個(gè)R，R1，R2或R3基團(tuán)，所述轉(zhuǎn)化可采用常規(guī)方法(例如上面流程2，3和4中所述的那些方法)經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)Ar′，R′，R′1，R′2和R′3方便地進(jìn)行。
如前所述，式(I)化合物中可存在有多于一種的立體異構(gòu)體形式，以及本發(fā)明方法不僅可產(chǎn)生對(duì)映體純形式，而且還能產(chǎn)生外消旋體。因此，式(I)化合物的純凈對(duì)映體可按下所述得到使如上所述的式(II)化合物與適當(dāng)?shù)膶?duì)映體純的式(IIIa)或(IIIc)的伯胺反應(yīng)
其中R′和Ar′的定義同上，得到式(I′a)或(I′c)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上。
式(I′a)或(I′c)化合物隨后可按照前面所述的轉(zhuǎn)化方法轉(zhuǎn)化成式(Ia)或(Ic)化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定義同上。
其中R2為OH或NH2的式(II)化合物以及被護(hù)形式的這種化合物或者為已知化合物，或者用制備已知化合物所用的方法制備，例如，3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2為OH，CAS＝[485-89-2])采用USP 2,776,290(1957)中所述的方法制備；而3-氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2為NH2，CAS＝[36735-26-9])則采用化學(xué)文摘7761769u中所述的方法制備(參見Khim.Geterotsikl.Soedin.(1972)，4，525-6)。
應(yīng)當(dāng)理解，在上文所述的任何反應(yīng)中，分子底物中的任何活性基團(tuán)都可按照常規(guī)化學(xué)實(shí)踐加以保護(hù)。
上文所述的任一反應(yīng)中的合適保護(hù)基為本領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些保護(hù)基。例如，適宜的羥基保護(hù)基包括芐基或三烷基甲硅烷基。氨基通常保護(hù)成(9-芴基甲氧基羰基)氨基[FMOC氨基]形式。
這類保護(hù)基的形成和除去方法為適合被護(hù)分子的常規(guī)方法。例如，芐氧基可通過用芐基鹵(如芐基溴)處理適當(dāng)化合物制得，隨后，如果需要的話，芐基可采用催化氫化作用或溫和的醚裂解試劑(如三甲基甲硅烷基碘或三溴化硼)很簡(jiǎn)便地除去。FMOC氨基可按下所述制備使氨基化合物與FMOC氯化物在溶劑如二氯甲烷中，優(yōu)選在三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中反應(yīng)在較低至室溫(例如0℃-室溫)的溫度下進(jìn)行。FMOC基團(tuán)則通過用有機(jī)堿如二乙胺處理除去。
如上所述，式(I)化合物具有有用的藥理性質(zhì)，因此，本發(fā)明還提供了用作活性治療物質(zhì)的式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，和可藥用載體。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療上述主要和次要病癥的藥物中的應(yīng)用。
另外，如上所述，某些本發(fā)明化合物對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性。這些化合物的特征在于它們具有足夠的親水性，因而它們實(shí)際上不能通過血腦屏障這種親水性很容易采用常規(guī)生理化學(xué)方法如分配系數(shù)(LogP和ΔLogp)測(cè)量法測(cè)量，而且還很容易通過例如在動(dòng)物給藥后評(píng)估化合物在血漿與大腦中的相對(duì)水平的方式體內(nèi)驗(yàn)證。
分配系數(shù)采用常規(guī)方法測(cè)定，如A.Leo等人在化學(xué)綜述(Chem.Rev.)，1971，71，525，R.C.Young等人在醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1988，31，656，或P.Seiler在歐洲醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem.)，1974，9，473中所述的那些方法。
本發(fā)明的這種藥物和組合物可通過混合本發(fā)明化合物和適當(dāng)載體制備。它們可以常規(guī)方式含有稀釋劑，結(jié)合劑，填料，崩解劑，調(diào)味劑，著色劑，潤(rùn)滑劑或防腐劑。
這些常規(guī)賦形劑可以按在制備治療這些病癥的已知物質(zhì)的組合物中所用方式使用。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物為單位劑量形式和適合醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用的形式。例如，這類制劑可以為包裝形式，其上附有寫好或印刷好的治療上述病癥的用藥說明。
本發(fā)明化合物的適宜劑量取決于所用化合物和患者的病癥，同樣還特別取決于藥物的效力與吸收的關(guān)系以及用藥的頻率和途徑。
本發(fā)明的化合物或組合物可配制成適合任何途徑施用的制劑形式，并優(yōu)選配制成單位劑量形式或配制成患者可以單劑量形式自己施用的制劑形式。較有利的是，組合物為適合口服，直腸，局部，非腸道，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑施用的形式。制劑還可以被設(shè)計(jì)成能緩慢釋放活性成分的形式。
組合物可以為例如片劑、膠囊劑、囊劑(sachets)、小瓶劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、再構(gòu)粉劑、或液體制劑例如溶液或懸浮液、或栓劑形式。
本發(fā)明組合物(例如適合口服施用的那些)可含有常規(guī)賦形劑如結(jié)合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃耆膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或可藥用固結(jié)劑(setting agent)如十二烷基硫酸鈉。
固體組合物可用摻合、填充、壓片等常規(guī)方法制得。對(duì)于使用大量填料的組合物，可采用重復(fù)摻合操作來均勻分配活性成分。當(dāng)組合物為片劑、粉劑或錠劑形式時(shí)，可以使用適于配制固體藥物組合物的任何載體，其實(shí)例包括硬脂酸鎂，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，米粉和白堊。片劑可采用標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐中公知的方法包衣，特別是用腸溶衣包衣。組合物也可以為可食用膠囊形式，例如包含化合物，如果需要的話，還包含載體或其它賦形劑的明膠囊。
口服用的液體形式組合物可以為例如乳狀液，糖漿或酏劑形式，或者可以干燥產(chǎn)品形式存在，它們?cè)谑褂们坝盟蚱渌m宜賦形劑再構(gòu)成。這類液體組合物可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨糖醇油酸酯，或阿拉伯膠；水基或非水基賦形劑，包括食用油，例如杏仁油，分餾椰子油，油酯，例如甘油酯，或丙二醇，或乙醇，甘油，水或生理鹽水；防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及如果需要的話，還含有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明化合物還可以通過非口服途徑施用。按照常規(guī)制藥方法，組合物可配制成適合直腸施用的栓劑形式。它們還可以在可藥用液體如無菌無熱源水或腸道外可接受的油或液體混合物中配制成水或非水溶液、懸浮液或乳狀液的注射形式。液體組合物中可含有制菌劑，抗氧化劑或其它防腐劑，緩沖劑或用于賦予溶液與血液等滲性的溶質(zhì)，增稠劑，懸浮劑或其它可藥用添加劑。這類制劑形式可以單位劑量形式提供如安瓿劑或一次性注射器，或以多劑量形式存在，如可從中取出適當(dāng)劑量的瓶裝物或?yàn)榭捎糜谥苽渥⑸鋭┑墓腆w或濃縮物形式。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)鼻或經(jīng)口途徑吸入施用。這種給藥可采用噴霧制劑進(jìn)行，這種制劑中含有本發(fā)明化合物和適宜載體，它們?nèi)芜x地懸浮在例如烴類推進(jìn)劑中。
優(yōu)選的噴霧劑包括微粉化化合物顆粒以及與其混合的表面活性劑，溶劑或用于防止懸浮顆粒沉降的分散劑。優(yōu)選地，化合物的粒徑為約2-10微米。
施用本發(fā)明化合物的其它方式包括利用皮膚斑貼劑經(jīng)皮傳送。優(yōu)選的制劑包括分散在粘連于皮膚的壓敏粘合劑中的本發(fā)明化合物，這樣使得粘合劑中的化合物能夠透過皮膚擴(kuò)散釋放給患者。為達(dá)到恒定的經(jīng)皮吸收速率，可使用本領(lǐng)域公知的壓敏粘合劑如天然橡膠或硅酮。
如上所述，本發(fā)明化合物的有效劑量取決于所用的具體化合物，患者的病癥以及給藥頻率和途徑。單位劑量一般含有20-1000mg，優(yōu)選含有30-500mg，特別是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg本發(fā)明化合物。每天可一次或多次例如2，3或4次/天給用本發(fā)明組合物，而且對(duì)于體重70kg的成人來說，總?cè)談┝恳话銥?00-3000mg?；蛘?，單位劑量也可以含有2-20mg活性成分，并且如果需要的話可多倍劑量給藥以達(dá)到前面所述的日劑量。
當(dāng)本發(fā)明化合物按照上面所述施用時(shí)，它們不存在有難以接受的毒理作用。
本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(特別是人類)的上述主要和次要病癥的方法，該方法包括給需要這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效量式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明化合物作為NK3配體的活性通過測(cè)定它們抑制放射性標(biāo)記NK3配體[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide與豚鼠和人NK3受體結(jié)合的能力來測(cè)定(Renzetti等人，1991，神經(jīng)肽(Neuropeptide)，18，104-114；Buell等人，1992，F(xiàn)EBS，299(1)，90-95；Chung等人，1994，生物化學(xué)與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，198(3)，967-972)。
根據(jù)所用的結(jié)合測(cè)定法，可以測(cè)定在平衡條件下減少50％[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide與NK3受體特異性結(jié)合時(shí)所需的各化合物的濃度(IC50)。
對(duì)于每一受試化合物，結(jié)合測(cè)定法提供了2-5個(gè)分離試驗(yàn)(每個(gè)一式兩份或一式三份)的平均IC50值。本發(fā)明最有效化合物的IC50值為0.1-1000nM。本發(fā)明化合物的NK3-拮抗活性利用它們抑制senktide誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮(Maggi等人，1990，英國(guó)藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)，101，996-1000)和兔離體虹膜括約肌收縮的能力來測(cè)定(Hall等人，1991，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，199，9-14)以及利用它們抑制人NK3受體介導(dǎo)的Ca++轉(zhuǎn)移的能力來測(cè)定(Mochizuki等人，1994，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，269，9651-9658)。對(duì)于每一受試化合物，豚鼠和家兔的體外功能測(cè)定法提供了其3-8個(gè)分離試驗(yàn)的平均KB值，其中KB為在senktide的濃度-響應(yīng)曲線中產(chǎn)生2倍的右移所需的各化合物的濃度。人的受體功能測(cè)定法能夠測(cè)定減少50％激動(dòng)劑NKB誘導(dǎo)的Ca++轉(zhuǎn)移所需的各化合物的濃度(IC50值)。在這一試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物起著拮抗劑的作用。
利用嚙齒動(dòng)物疾病模型，測(cè)定本發(fā)明化合物治療所述病癥的治療效力。
如上所述，式(I)化合物還可以用作診斷工具。因此，本發(fā)明還包括用作評(píng)估與患者癥狀有關(guān)的神經(jīng)激肽-3受體活性程度(正常，活性過度或活性不足)的診斷工具的式(I)化合物。這種應(yīng)用包括式(I)化合物作為拮抗患者細(xì)胞樣品所述活性的拮抗劑的應(yīng)用，其中所述活性包括但不限于例如速激肽拮抗劑誘導(dǎo)的肌醇磷酸轉(zhuǎn)化或電生理激活。通過在有或無式(I)化合物存在下比較這種活性，可以揭示與這種組織中所介導(dǎo)的興奮作用有關(guān)的NK-3受體活性程度。
下列說明例用于說明中間體的制備，而本發(fā)明化合物的制備則用實(shí)施例說明。本發(fā)明實(shí)施例的化合物概括在下列表1-3內(nèi)。說明例1(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.49g(9.4mmol)3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[485-89-2])懸浮在150ml THF/CH3CN(7∶3)混合液中；加入溶在20ml二氯甲烷內(nèi)的1.40g(10.3mmol)1-羥基苯并三唑(HOBT)和1.27g(9.4mmol)(S)-α-乙基芐胺，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。逐滴加入溶在20ml二氯甲烷內(nèi)的2.13g(10.3mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。使反應(yīng)在室溫下過夜，加20ml水終止反應(yīng)，真空蒸發(fā)至干并溶于乙酸乙酯。濾出沉淀的二環(huán)己基脲，有機(jī)層用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至于；殘留物通過60-240目硅膠梯度柱色譜純化，采用己烷/乙酸乙酯9∶1混合物作為起始洗脫劑，以及己烷/乙酸乙酯7∶3混合液為最終洗脫劑。粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到1.75g標(biāo)題化合物，系白色固體。C25H22N2O2M.P.＝168-168.4℃M.W.＝382.47[α]D20＝-28.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，78.51；H，5.80；N，7.33；實(shí)測(cè)值C，78.49；H，5.84；N，7.26.I.R.(KBr)3370；1625；1525cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源 200C；70V；200uA)382(M+.)；264；247；219.說明例2(S)-N-(α-乙基芐基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將1.5g(5.7mmol)3-氨基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[36735-26-9])溶解于140ml THF/CH3CN(7∶3)混合液內(nèi)；加入1.5g(11.1mmol)1-羥基苯并三唑(HOBT)，爾后逐滴加入溶在10ml二氯甲烷內(nèi)的1.15g(8.5mmol)(S)-α-乙基芐胺。冷卻反應(yīng)混合物至0℃后，逐滴加入溶在10ml二氯甲烷內(nèi)的1.4g(6.7mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。溶液在0℃下保持30分鐘，然后在室溫下過夜。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，將殘留物溶于二氯甲烷并過濾此溶液，隨后用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干，得到2.4g粗產(chǎn)物。將其用異丙醇研制，然后用10∶1的異丙醚/異丙醇混合物重結(jié)晶，得到1.7g標(biāo)題化合物。C25H23N3OM.P.＝153-155℃M.W.＝381.48[α]D20＝-68.0(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，78.71；H，6.08；N，11.01；實(shí)測(cè)值C，78.45；H，6.10；N，10.96.I.R.(KBr)3490；3380；3260；1630；1600cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(d，1H)；7.87(m，1H)；7.70(d，2H)；7.59-7.26(m，11H)；5.08(dt，1H)；4.80(s br，2H)；2.81(dq，2H)；0.95(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源200C；70V；200uA)381(M+.)；352；247；219；218.說明例3(S)-N-(α-乙基芐基)-2-苯基-3-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)喹啉-4-甲酰胺將1.90g(5.0mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1的產(chǎn)物)溶于20ml THF。加入3.80g(14.9mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(溶在15mlTHF中)，2.00g(14.5mmol)碳酸鉀和0.25g KI，隨后在室溫下攪拌此懸浮液2.5小時(shí)，然后再回流2小時(shí)。再加入1.90g(7.4mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺和催化量KI，并回流反應(yīng)3.5小時(shí)；隨后再加入0.50g(2.0mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺和催化量KI并回流5小時(shí)。濾出無機(jī)鹽，并真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘留物溶于二氯甲烷，并水洗；分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干。殘留物通過20-400目硅膠快速柱色譜純化，首先用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯8∶2混合物洗脫，然后再用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯3∶2混合物洗脫。所得純化固體(2.60g)用異丙醚研制，洗滌并干燥，得到2.5g標(biāo)題化合物。C35H29N3O4M.P.＝172-175℃M.W.＝555.64[α]D20＝-16.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(d，1H)；8.03(d，1H)；7.92-7.84(m，4H)；7.78-7.69(m，3H)；7.60-7.53(m，2H)；7.46-7.38(m，4H)；7.27(dd，1H)；7.13-7.04(m，3H)；4.96(dt，1H)；3.92-3.78(m，2H)；3.72-3.55(m，2H)；1.78(dq，2H)；0.93(t，3H).
MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555(M+.)，526，421，174.說明例4(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.2g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-2-苯基-3-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基〕喹啉-4-甲酰胺(說明例3化合物)溶于150ml 96％乙醇中；加熱所得溶液至回流；加入0.38ml(7.8mmol)水合肼并回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。隨后在保持反應(yīng)混合物回流的情況下，每隔12小時(shí)分別加入0.4ml(8.2mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.4ml(8.2mmol)，0.4ml(8.2mmol)水合肼。然后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干并加入20ml水；將其用冰浴冷卻并加入10ml濃鹽酸?；亓鞣磻?yīng)混合物1小時(shí)，隨后在冷卻后濾出鄰苯二甲酰肼。所得含水濾液用乙酸乙酯洗滌，并用2N NaOH堿化，爾后再用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用氯化鈉飽和溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥，繼之蒸發(fā)至干。殘留物通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，使用含1.2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇96∶4混合物洗脫，得到1.2g標(biāo)題化合物。C27H27N3O2M.P.＝62-66℃M.W.＝425.54I.R.(KBr)3360；3250；3060；3020；2960；2920；2870；1640；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(d，1H)；8.09(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.94(s br，3H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.51(m，4H)；7.48-7.40(m，3H)；7.31(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.83(t，2H)；2.72(m，2H)；1.93-1.80(m，2H)；0.99(t，3H).MS(FAB POS硫代甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)426(MH+).實(shí)施例1(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮?dú)夥蘸痛帕嚢柘?，?.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1化合物)溶于20ml THF。加入2.0g(14.5mmol)碳酸鉀，0.87ml(7.8mmol)溴乙酸乙酯和少量KI，并將反應(yīng)混合物在室溫下磁力攪拌2.5小時(shí)。濾出沉淀并真空蒸發(fā)溶液至干；殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提??；分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干，得到3.3g黃色濃稠油。此油通過230-400目硅膠快速色譜純化，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗滌。所得純化產(chǎn)物用異丙醚/異丙醇研制，得到2.1g標(biāo)題化合物，系白色固體。C29H28N2O4M.P.＝103-105℃M.W.＝468.56[α]D20＝-42.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，74.34；H，6.02；N，5.98；實(shí)測(cè)值C，74.44；H，6.01；N，6.00.I.R.(KBr)3320-3140；3100-3020；2980-2920；1758；1630；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-7.98(m，2H)；7.80-7.71(m，1H)7.60(d，2H)；7.55-7.48(m，3H)；7.43(d，2H)；7.35(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；4.04(q，2H)；1.86-1.67(m，2H)；1.12(t，3H)0.96(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源180C；70V；200uA)468(M+.)；439；334；306；278.實(shí)施例2(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(羧基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽取0.35g(0.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例1化合物)溶于20ml HCl(37％)，并在磁力攪拌下回流反應(yīng)混合物20分鐘。真空蒸發(fā)溶液至干，所得粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/異丙醇研制，得到0.17g標(biāo)題化合物，系白色固體。C27H24N2O4·HClM.P.＝203-204℃M.W.＝476.96[α]D20＝-30.2(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，67.99；H，5.28；N，5.87；實(shí)測(cè)值C，67.44；H，5.29；N，5.84.I.R.(Nujol)3280-3120；3100-3000；1740；1670；1635；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.11-8.01(m，3H)；7.80-7.71(m，1H)；7.59(d，2H)；7.56-7.48(m，3H)；7.44(d，2H)；7.36(dd，2H)；7.27(dd，1H)；5.07(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；1.81(dq，2H)；0.97(t，3H).MS(EITSQ 700；離子源180C；70V；200uA)440(M+)；411；396；306；278.實(shí)施例3(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮?dú)夥蘸痛帕嚢柘拢瑢?.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1化合物)溶于5ml THF。加入0.5g(3.6mmol)碳酸鉀，0.27g(1.9mmol)2-溴乙酰胺和少量KI，并磁力攪拌反應(yīng)混合物過夜。濾出沉淀并將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提?。挥袡C(jī)層用氯化鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干，所得純化產(chǎn)物用己烷研制，然后用乙醇重結(jié)晶，得到0.29g標(biāo)題化合物，系白色固體。C27H25N3O3M.P.＝237-240℃M.W.＝439.51[α]D20＝-35.9(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，73.78；H，5.73；N，9.56；實(shí)測(cè)值C，73.75；H，5.75；N，9.54.I.R.(KBr)3440；3310；3220；3100-3020；2980-2920；1688；1650；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-8.00(m，2H)；7.80-7.70(m，1H)；7.60(d，2H)；7.57-7.50(m，3H)；7.43(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.37(s br，1H)；7.28(dd，1H)；7.12(s br，1H)；5.07(dt，1H)；4.03(ABq，2H)；1.81(m，2H)；0.80(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)439(M+)；410；305；277；248.實(shí)施例4(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(二甲氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.6g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例1化合物)溶于30ml Me2NH/EtOH(～28％)；加入少量NaCN并將反應(yīng)混合物在帕爾裝置中加熱至100℃(外部溫度)反應(yīng)2小時(shí)，然后加熱至120℃反應(yīng)12小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘留物溶于乙酸乙酯中并用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，得到0.45g殘留物，將其通過230-400目硅膠快速層析，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物洗脫。所得粗產(chǎn)物用乙醚研制，過濾，洗滌并干燥，得到80mg標(biāo)題化合物，系白色固體。C29H29N3O3M.P.＝86-88℃M.W.＝467.57[α]D20＝-41.2(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3240；3060；2980-2820；1685；1625；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(d，1H)；8.04(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.65-7.47(m，5H)；7.44(d，2H)；7.26(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；4.43(ABq，2H)；2.70(s，3H)；2.50(s，3H)；1.80(m，2H)；0.94(t，3H)MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)467(M+)；438；333；305；262.實(shí)施例5(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(乙氧基羰氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1化合物)溶于10ml吡啶；滴加入0.5ml(5.2mmol)氯甲酸乙酯，并在磁力攪拌下回流溶液8小時(shí)。使反應(yīng)混合物溫度達(dá)到室溫并放置過夜。加入1.0ml(10.4mmol)氯甲酸乙酯并回流溶液4小時(shí)。用甲苯共沸蒸除吡啶；殘留物溶于二氯甲烷，水洗并用硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物與溫?zé)岙惐岩黄鹧兄?，得?.25g標(biāo)題化合物，為黃色固體。
C28H26N2O4M.P.＝119-121℃M.W.＝454.53[α]D20＝-57.8(c＝0.25，MeOH)I.R.(Nujol)3280；1765；1645；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.15(d，1H)；7.89-7.77(m，3H)；7.70(m，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.42(d，2H)；7.33(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.93(q，2H)；1.78(m，2H)；0.97(t，1H)；0.95(t，1H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)454(M+)；425；382；320；247；219.實(shí)施例6(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(3-苯基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.5g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例2化合物)溶于30ml無水二氯甲烷、10ml無水THF和10ml無水乙腈中。加入0.47ml(4.3mmol)苯基異氰酸酯(溶在10ml二氯甲烷中)，并將反應(yīng)混合物加熱至40℃反應(yīng)4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物之后，過濾收集沉淀并用二氯甲烷洗滌，得到0.9g標(biāo)題化合物。C32H28N4O2M.P.＝257-258℃M.W.＝500.61[α]D20＝-64.6(c＝0.25，DMF)I.R.(KBr)3250；3060；2960；1680；1630；1600；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(d，1H)；8.71(s br，1H)；8.13-8.05(m.2H)；7.83-7.69(m，4H)；7.62(dd，1H)；7.48-7.35(m，5H)；7.23-7.10(m，7H)；6.91(m，1H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)501(MH+).實(shí)施例7(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(3-乙氧羰基甲基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例2化合物)溶于10ml無水THF和5ml無水DMF中。加入1.71ml(15.2mmol)苯基異氰酸酯并加熱反應(yīng)混合物至60℃反應(yīng)3天。再加入1.0ml(10.3mmol)苯基異氰酸酯并在60℃下另攪拌反應(yīng)混合物2天。冷卻反應(yīng)混合物，隨后過濾收集沉淀并用二氯甲烷洗滌，得到0.8g白色粉末。此殘留物用含痕量乙醇的甲苯重結(jié)晶，然后用含痕量水的乙醇研制，得到0.45g標(biāo)題化合物。C30H30N4O4M.P.＝237-238℃M.W.＝510.60[α]D20＝-45(c＝0.1，DMF)I.R.(KBr)3360；3310；3250；3060；2960；1740；1655；1560cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ8.83(d，1H)；8.16(s，1H)；8.06(d，1H)；7.80-7.70(m，3H)；7.66-7.54(m，2H)；7.50-7.23(m，8H)；6.60(t br，1H)；5.00(dt，1H)；4.09(q，2H)；3.66(m，2H)；1.75(m，2H)；1.19(t，3H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)510(M+)；407；290。實(shí)施例8(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2，3-二氫化茚-2-基氨基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥蘸痛帕嚢柘拢?.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于15ml甲醇中；加入0.47g(3.5mmol)2，3-二氫-2-茚酮和少量研制過的分子篩，并室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，在30分鐘內(nèi)分批加入0.15g(2.3mmol)NaCNBH3，并將混合物在室溫下攪拌過夜。加20ml 2N NaOH終止反應(yīng)，然后在室溫下攪拌20分鐘后真空蒸發(fā)至干。殘留物溶于2N NaOH，并用二氯甲烷提?。挥袡C(jī)層用氯化鈉飽和溶液洗滌，并用20％檸檬酸提取。酸性水層用濃氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯提取；有機(jī)層用氯化鈉飽和溶液洗滌數(shù)次，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干，得到1.0g標(biāo)題化合物的游離堿。將其溶于乙酸乙酯，并將所得到的溶液用HCl/Et2O酸化，得到0.84g相應(yīng)的鹽酸鹽，用丙酮/乙醇重結(jié)晶，得到0.49g標(biāo)題化合物，為白色粉末。
C36H35N3O2·HClM.P.＝156-160℃M.W.＝578.16[α]D20＝-11.0(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3700-3250；3240-3100；3080-2900；2850-2000；1670-1630；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；9.40(s br，1H)；8.10(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.81-7.73(m，1H)；7.65-7.19(m，14H)；5.05(dt，1H)；3.98(m，2H)；3.69(m，1H)；3.18-3.06(m，2H)；3.02-2.80(m，4H)；1.94-1.74(m，2H)；0.96(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50C)542(MH+).實(shí)施例9(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-苯甲酰氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮?dú)夥蘸痛帕嚢柘?，?.95g(2.2mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于12ml無水二氯甲烷；加入0.37ml(2.6mmol)TEA，將溶液冷卻至0℃，逐滴加入溶在3ml無水二氯甲烷中的0.3ml(2.6mmol)苯甲酰氯。反應(yīng)在0℃進(jìn)行30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭⑦^夜。真空蒸發(fā)混合物至干，殘留物溶于二氯甲烷，用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌；有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘留物用熱i-Pr2O/i-PrOH研制，得到0.8g標(biāo)題化合物，為白色固體。C34H31N3O3M.P.＝157-160℃M.W.＝529.64[α]D20＝-27.3(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，77.10；H，5.90；N，7.93；實(shí)測(cè)值C，76.92；H，5.88；N，7.88.I.R.(KBr)3300；3240；3100-3020；2980-2920；1632；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.32(t，1H)；8.05(d，1H)；7.90(m，2H)；7.79-7.69(m，3H)；7.60-7.33(m，12H)；7.29(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.80(m，2H)；3.42-3.29(m，1H)；3.25-3.15(m，1H)；1.89-1.72(m，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；10V；200uA)529(M+)；382；148.說明例53-氯羰基丙烯酸甲酯將5.0g(51.0mmol)馬來酸酐在2.2ml甲醇中加熱至100℃反應(yīng)1小時(shí)[J.Chem.Soc.，1964，526-528]。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，滴加入37ml(50.7mmol)SOCl2。回流反應(yīng)1.5小時(shí)，然后蒸餾，收集沸點(diǎn)為42-44℃/2mbar的餾份，得到5.3g標(biāo)題化合物，其可能為E和Z非對(duì)映異構(gòu)體混合物。此化合物無需進(jìn)一步純化而直接用于后續(xù)反應(yīng)中用于制備實(shí)施例18和19。實(shí)施例10(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1化合物)，2.17g(15.70mmol)K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和1.13ml(7.84mmol)4-溴丁酸乙酯懸浮在50ml無水THF內(nèi)，并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。濾出固體并真空蒸發(fā)溶劑至干。殘留物溶于二氯甲烷，并將有機(jī)相用水洗滌，分離，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。所得粗產(chǎn)物用熱異丙醚研制，得到2.10g標(biāo)題化合物，為白色粉末。C31H32N2O4M.P.＝140-142℃.M.W.＝496.61[α]D20＝-41.6(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3110；2960-2850；1740；1650cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(d，1H)；8.06(d，1H)；7.92(dd，2H0；7.72(ddd，1H)；7.63-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.99(q，2H)；3.61(m，2H)；2.15-1.98(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.60-1.51(m，2H)；1.16(t，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)496(M+)；115.實(shí)施例11(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(羧基丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.6g(1.21mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例10的化合物)溶于30ml 6N HCl中，并回流溶液4小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，所得粗產(chǎn)物用含痕量THF的甲苯重結(jié)晶，得到0.5g標(biāo)題化合物，系黃色固體。C29H28N2O4M.P.＝149-151℃.M.W.＝468.56[α]D20＝-42.3(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3249；3065；2971-2840；1709；1633；1544cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s，1H)；9.24(d，1H)；8.07(d，1H)；7.93(dd，2H)；7.72(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.62(m，2H)；2.01(m，2H)；1.90-1.72(m，2H)；1.55(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)468(M+)；439；382；334；264；247；219；134；119；91.實(shí)施例12(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-羥甲基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.7g(4.7mmol)異苯并二氫吡喃-4-酮溶于25ml無水乙醇；加入2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)，并回流反應(yīng)12小時(shí)。再加入0.3g(2.0mmol)異苯并二氫吡喃-4-酮并回流反應(yīng)混合物5小時(shí)；又加入0.5g(3.4mmol)異苯并二氫吡喃-4-酮并回流反應(yīng)10小時(shí)。冷卻之后，真空蒸發(fā)至干，殘留物通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，采用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物為起始洗脫劑，并使用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯20∶80混合物為最終洗脫劑。如此得到的粗產(chǎn)物用異丙醚/異丙醇研制，得到1.8g標(biāo)題化合物。C36H35N3O4M.P.＝160-163℃M.W.＝573.69[α]D20＝-31.5(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，75.36；H，6.15；N，7.32；實(shí)測(cè)值C，75.09；H，6.14；N，7.34.I.R.(KBr)3600-3100；3100-3000；1641；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.98(m，2H)；7.89(t br，1H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.57-7.48(m，3H)；7.45(m，2H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.19(dd，1H)；7.15(dd，1H)；7.09(dd，1H)；5.09(t，1H)；5.08(dt，1H)；4.48(d，1H)；3.70-3.59(m，2H)；3.37(s，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555；438；411；382；247；218；192；174；119.實(shí)施例13(S，Z)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-羧基丙烯?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4混合物)和0.61g(6.2mmol)馬來酐溶于50ml甲苯中。在反應(yīng)混合物中加入一些分子篩并回流5小時(shí)。冷卻之后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘留物溶于二氯甲烷并用氯化鈉飽和溶液，20％檸檬酸，氯化鈉飽和溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，首先用含0.5％的85％甲酸的異丙醚/乙酸乙酯70∶30混合物洗脫，爾后用異丙醚研制，得到2.0g標(biāo)題化合物。C31H29N3O5M.P.＝158-162℃M.W.＝523.59[α]D20＝-38.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，71.11；H，5.58；N，8.03；實(shí)測(cè)值C，70.90；H，5.56；N，7.95.I.R.(KBr)3280；3150-3000；1710；1640-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ14.80(s br，1H)；9.30(d，1H)；9.08(t br，1H)；8.07(d，1H)；7.94(dd，2H)；7.79-7.70(m，1H)；7.60(m，2H)；7.52-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.32(d，1H)；6.27(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.76-3.64(m，2H)；3.28-3.00(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)425；407.實(shí)施例14(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-羧基丙?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)和0.6g(6.2mmol)琥珀酐溶于50ml甲苯中。加入一些研制過的分子篩并將反應(yīng)混合物在迪安-斯達(dá)克裝置中回流4小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘留物溶于100ml二氯甲烷，并用氯化鈉飽和溶液，20％檸檬酸，氯化鈉飽和溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。得到2.3g粗產(chǎn)物，將其通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，首先用CH2Cl2/MeOH 9∶1混合物，隨后用CH2Cl2/MeOH 8∶2混合物洗脫。所得粗制固體用異丙醚/異丙醇研制，過濾，洗滌并干燥，得到1.4g標(biāo)題化合物。
C31H31N3O5M.P.＝118-122℃M.W.＝525.60[α]D20＝-32.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3600-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s br，1H)；9.28(d，1H)；8.07(d，1H)；7.99(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.66(t br，1H)；7.61-7.48(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.69-3.57(m，2H)；3.12-2.91(m，2H)；2.34(m，2H)；2.21(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基體；FAB氣體Xe；8kV；離子源50)526(MH+)；383；291.實(shí)施例15(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(N-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽將1.50g(3.53mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物〕和0.98g(7.06mmol)托品酮溶于30ml MeOH和100ml甲苯內(nèi)；分批加入0.22g(3.53mmol)NaCNBH3，并將反應(yīng)混合物在迪安-斯達(dá)克裝置中回流24小時(shí)。加5ml 2N NaOH終止反應(yīng)，室溫?cái)嚢?0分鐘之后，真空蒸發(fā)溶液至干。殘留物溶于20％檸檬酸中，用乙酸乙酯提取兩次；水層用固體碳酸鉀堿化并用二氯甲烷提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)至干，得到1.8g黃色固體，將其通過230-400目硅膠快速色譜純化，用含2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇80∶20混合物洗脫。所得粗產(chǎn)物(0.17g)溶于甲醇，并用HCl/Et2O酸化，產(chǎn)生相應(yīng)的鹽酸鹽，用乙酸乙酯/無水乙醇重結(jié)晶之后，得到0.10g標(biāo)題化合物，為淺棕色粉末。C35H40N4O2·HClM.P.＝200-203℃M.W.＝585.19I.R.(KBr)3403；2966-2760；1637；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6，free base)δ9.29 and 9.26(d，1H)；8.05(d，1H)；7.92(dd，2H)；7.71(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.60(m，2H)；3.32(m，2H)；2.95(m，1H)；2.82(m，1H)；2.41(t，2H)；2.11 and 2.08(s，3H)；1.90-1.65(m，6H)；1.41-1.31(m，2H)；1.23-1.03(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)548(M+)；386；305；166；124；82.實(shí)施例16(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-羧基苯甲?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將0.85g(2.0mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例17化合物)溶于25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中。溫?zé)崴萌芤褐?0℃反應(yīng)15分鐘，然后用二氯甲烷提取，并用10％檸檬酸和氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘留物通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，采用異丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水70∶30∶0.5∶0.5混合物作為起始洗脫劑，以及異丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水60∶40∶0.5∶0.5混合物作為最終洗脫劑。如此得到的粗產(chǎn)物用異丙醚/異丙醇研制，得到0.2g標(biāo)題化合物。C35H31N3O5M.P.＝96-115℃ dec.M.W.＝573.65[α]D20＝-33.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3400；3257；3100-3000；1723；1637；1581cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.00(m，3H)；7.76-7.69(m，2H)；7.57(m，2H)；7.55-7.37(m，9H)；7.29(dd，1H)；7.18(m，1H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.34-3.15(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)555；526；422；382；262；247；219；174；119；91.實(shí)施例17(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮?dú)夥障拢瑢?.4g(5.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于50ml無水二氯甲烷；加入0.88ml(6.2mmol)TEA并冷卻溶液至0℃。0℃下，向溶液中逐滴加入溶在50ml二氯甲烷中的1.1g(5.8mmol)2-氯羰基苯甲酸甲酯(通過用草酰氯處理相應(yīng)的單酸單酯制得)，然后室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，所得的1.0g殘留物通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物為洗脫劑，然后用異丙醚研制，得到0.9g標(biāo)題化合物。C36H33N3O5M.P.＝133-135℃M.W.＝587.68[α]D20＝-35.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，73.22；H，5.20；N，6.57；實(shí)測(cè)值C，73.30；H，5.61；N，7.08.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1660-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.10(t，1H)；8.08(d，1H)；8.01(d，2H)；7.70-7.68(m，2H)；7.59-7.38(m，11H)；7.30(m，2H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.61(s，3H)；3.30-3.13(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)；422；382；264；247；219；206；174；163；147。實(shí)施例18(S，E)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮?dú)夥障拢瑢?.4g(3.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于35ml無水二氯甲烷；加入0.77ml(5.5mmol)TEA，將溶液冷卻至0℃，并逐滴加入溶在25ml二氯甲烷中的0.4g(3.4mmol)3-氯羰基丙烯酸甲酯(說明例5化合物)。反應(yīng)在室溫下攪拌2天，用水、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。殘留物通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，采用己烷/乙酸乙酯8∶2混合物作為起始洗脫劑以及采用己烷/乙酸乙酯3∶7混合物作為最終洗脫劑。如此得到的粗產(chǎn)物通過制備HPLC進(jìn)一步純化，得到0.30g標(biāo)題化合物。C32H31N3O5M.P.＝122-125℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；實(shí)測(cè)值C，71.19；H，5.86；N，7.77.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.47(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.60(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.95(d，1H)；6.51(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.75(s，3H)；3.69(m，2H)；3.25-3.00(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)537(M+)；507；404；382；301；249；156.實(shí)施例19(S，Z)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通過繼續(xù)洗脫實(shí)施例18的快速柱色譜，分離得到0.31g標(biāo)題化合物。C32H31N3O5M.P.＝80-90℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；實(shí)測(cè)值C，71.05；H，5.93；N，7.68.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.05(t br，1H)；7.98(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.55-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.22(Abq，2H)；5.09(dt，1H)；3.66(m，2H)；3.58(s，3H)；3.20-2.95(m，2H)；1.83(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)537(M+)；476；371；247；156；124.實(shí)施例20(S，E)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-羧基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將0.2g(0.4mmol)(S，E)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例18化合物)溶于25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中，并溫?zé)岽巳芤褐?0℃反應(yīng)15分鐘。冷卻之后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取，并用10％檸檬酸和氯化鈉飽和溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干并用異丙醚研制，得到83mg標(biāo)題化合物。C31H29N3O5M.P.＝230-233℃M.W.＝523.59[α]D20＝-39.6(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600；1550-1520cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.42(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.88(d，1H)；6.45(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.68(m，2H)；3.24-2.99(m，2H)；1.80(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)523(M+)；382；264；247；219；119；91.實(shí)施例21(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(氰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺將2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例1化合物)，2.21g K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和0.52ml(7.85mmol)溴乙腈在3ml無水THF中攪拌5小時(shí)。濾出無機(jī)鹽并真空蒸發(fā)濾液至干。殘留物溶于二氯甲烷，并將有機(jī)相用水。碳酸氫鈉飽和溶液。氯化鈉飽和溶液洗滌，分離，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干，得到2.10g棕色油，將其通過230-400目硅膠快速層析，使用己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗脫。粗產(chǎn)物用己烷研制，過濾，洗滌并干燥，得到0.75g標(biāo)題化合物，為白色固體。C27H23N3O2M.P.＝70-72℃M.W.＝421.50[α]D20＝-40.4(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3413；3264；3053；2943；1645；1529cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(d，1H)；8.11(d，1H)；7.95(dd，2H)；7.80(ddd，1H)；7.67-7.55(m，5H)；7.45-7.38(m，4H)；7.20(dd，1H)；5.10(dt，1H)；4.60(Abq，2H)；1.85(dq，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)421(M+)；392；381；287；247；219；190；134.實(shí)施例22(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-苯基乙酰氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于20ml無水二氯甲烷，加入0.37ml(2.6mmol)TEA，冷卻反應(yīng)混合物至0℃，逐滴加入0.4g(2.6mmol)苯乙酰氯(溶在20ml二氯甲烷中)，并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后用20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干并用異丙醚研制，得到0.9g標(biāo)題化合物。C35H33N3O3M.P.＝95-105℃M.W.＝543.66[α]D20＝-32.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，77.32；H，6.12；N，7.73；實(shí)測(cè)值C，76.89；H，6.19；N，7.61.I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1650-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(m，2H)；7.86(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.51(m，3H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30-7.12(m，6H)；5.09(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.29(s，2H)；3.12-2.91(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)543(M+)；410；382；162.實(shí)施例23(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-((S)-α-氨基苯基乙?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按實(shí)施例25所述進(jìn)行得到FMOC保護(hù)的標(biāo)題化合物的反應(yīng)，其中以2.8g(6.7mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)、1.1ml(8.0mmol)TEA和3.1g(8.0mmol)(S)-FMOC-苯基甘氨酰氯為原料。反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)，并按實(shí)施例25所述進(jìn)行后處理，得到4.5g FMOC保護(hù)的標(biāo)題化合物。將此化合物在室溫下與90ml 10％二乙胺的DMF溶液一同攪拌脫保護(hù)。然后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，采用乙酸乙酯為起始洗脫劑以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為最終洗脫劑，在與異丙醚一同研制之后，得到1.4g標(biāo)題化合物。C35H34N4O3M.P.＝140-145℃M.W.＝558.68[α]D20＝-17.0(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；實(shí)測(cè)值C，72.70；H，6.11；N，9.80.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1650-1630；1585cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.92(t br，1H)；7.72(dd，1H)；7.60-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.30-7.20(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.21(s，1H)；3.65(t，2H)；3.07(dt，2H)；2.10(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.實(shí)施例24(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-((R)-α-氨基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺反應(yīng)完全如實(shí)施例23所述進(jìn)行，采用(R)-FMOC-苯基甘氨酰氯替代(S)化合物。所有試劑的用量都相同。得到0.8g標(biāo)題化合物。C35H34N4O3M.P.＝92-94℃M.W.＝558.68[α]D20＝-52.8(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；實(shí)測(cè)值C，74.15；H，6.19；N，9.91.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1670-1630cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.07(d，1H)；7.96(d，2H)；7.90(t br，1H)；7.72(m，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.29-7.19(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.20(s，1H)；3.60(m，2H)；3.16-2.91(m，2H)；2.11(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.實(shí)施例25(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙?；被已趸?-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮?dú)夥障?，?.0g(7.1mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于60ml二氯甲烷并加入1.2ml(8.5mmol)TEA；冷卻所得溶液至0℃，并逐滴加入溶在60ml二氯甲烷中的2.7g(8.5mmol)(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰氯(FMOC-甘氨酰氯)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)，然后用氯化鈉飽和溶液、20％檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物為起始洗脫劑以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為最終洗脫劑。所得產(chǎn)物(5.0g)溶于100ml 10％二乙胺的DMF溶液中，并室溫?cái)嚢?0分鐘。然后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，采用乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物為起始洗脫劑和7∶3的乙酸乙酯/甲醇混合物為最終洗脫劑，得到0.6g標(biāo)題化合物。C29H30N4O3M.P.＝55-60℃(分解)M.W.＝482.58[α]D20＝-33.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，72.12；H，6.27；N，11.61；實(shí)測(cè)值C，70.12；H，6.45；N，10.81.I.R.(KBr)3500-3110；3100-3000；1680-1650；1638cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.68(t br，1H)；7.60-7.38(m，9H)；7.30(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.55(m，2H)；3.18-3.00(m，2H)；2.99(s，2H)；1.90-1.78(m，2H)1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)482(M+)；382；291；264；247；219；190；141；119；101；91.實(shí)施例26(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(4-吡啶基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.41g(2.4mmol)4-吡啶乙酸鹽酸鹽懸浮在80ml二氯甲烷中；冷卻此懸浮液至0℃，加入0.33ml(2.4mmol)TEA，0.64g(4.7mmol)HOBT和1.0g(2.4mmol)(S)-N-((-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)。逐滴加入0.58g(2.8mmol)DCC(溶在10ml二氯甲烷中)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。濾出沉淀的二環(huán)己基脲，濾液用20％檸檬酸、氯化鈉飽和溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過230-400目硅膠快速柱色譜純化，用含有0.5％ NH4OH(28％)的二氯甲烷/甲醇95∶5混合物洗脫，經(jīng)異丙醚研制后，得到0.85g標(biāo)題化合物。C34H32N4O3M.P.＝76℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-28.6(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；實(shí)測(cè)值C，74.21；H，5.95；N，10.17.I.R.(KBr)3269；3100-3000；1646；1603cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.41(d，2H)；8.08(d，1H)；8.00(m，3H)；7.74(ddd，1H)；7.62-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.28(dd，1H)；7.18(d，2H)；5.10(dt，1H)；3.63(m，2H)；3.34(s，2H)；3.14-2.92 (m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)544(M+)；411；382；163.實(shí)施例27(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(3-吡啶基乙?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按照實(shí)施例26所述，由0.41g(2.4mmol)3-吡啶乙酸鹽酸鹽、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC進(jìn)行制備。反應(yīng)混合物的后處理和純化均按實(shí)施例26所述進(jìn)行。在用異丙醚研制后，得到0.76g標(biāo)題化合物。C34H32N4O3M.P.＝89℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-31.7(c＝0.5，MeOH)元素分析計(jì)算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；實(shí)測(cè)值C，74.14；H，6.00；N，10.17.I.R.(KBr)32/5；3100-3000；1643；1548cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.40(m，2H)；8.06(d，1H)；7.98(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.48(m，6H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(m，2H)；5.08(dt，1H)；3.65(m，2H)；3.33(s，2H)；3.13-2.91(m，2H)；2.90-2.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)544(M+)；515；411；382；353；264；247；163.實(shí)施例28(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2-吡啶基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按照實(shí)施例26所述，由0.41g(2.4mmol)2-吡啶乙酸鹽酸鹽、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC進(jìn)行制備。反應(yīng)混合物的后處理和純化均按實(shí)施例26所述進(jìn)行。在用異丙醚研制后，得到0.10g標(biāo)題化合物。C34H32N4O3M.P.＝74℃ dec.M.W.＝544.65[α]D20＝-34.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3269；3100-3000；1645；1592；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.44(d，1H)；8.08-7.90(m，4H)；7.75-7.65(m，2H)；7.60-7.37(m，9H)；7.30-7.20(m，3H)；5.10(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.50(s，2H)；3.12-2.95(m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)514；452；382；247；163.實(shí)施例29(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-羧基苯基乙?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)溶于10ml甲苯；加入0.51g(2.8mmol)高鄰苯二酸，并回流反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。冷卻之后，真空蒸發(fā)溶劑至干，并將殘留物溶于二氯甲烷，用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。所得殘留物通過230-400目硅膠梯度快速柱色譜純化，使用含有0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯7∶3混合物為起始洗脫劑，以及含有2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇8∶2混合物為最終洗脫劑，得到0.89g標(biāo)題化合物和(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-羧基甲基苯甲?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例30化合物)的混合物。取0.4g此混合物進(jìn)行制備HPLC純化，得到0.17g標(biāo)題化合物。C36H33N3O5M.P.＝108℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-28.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3247；3100-3000；1710-1650；1635；1547cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.80(s br，1H)；9.29(d，1H)；8.08(d，1H)；7.99(d，2H)；7.79(d，1H)；7.75(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.48-7.25(m，7H)；7.17(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.72(s，2H)；3.65(m，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.81(m，2H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.實(shí)施例30(S)-N-(α-乙基芐基)-3-[2-(2′-羧甲基苯甲?；?氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通過繼續(xù)進(jìn)行實(shí)施例29的制備HPLC，得到0.063g標(biāo)題化合物。C36H33N3O5M.P.＝83℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-33.5(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3273；3100-3000；1733；1641；1612；1594；1538cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.20(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.30(s br，1H)；8.06(d，1H)；7.99(m，2H)；7.72(ddd，1H)；7.57(m，2H)；7.48-7.38(m，8H)；7.30-7.20(m，4H)；5.04(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.63(s，2H)；3.32-3.15(m，2H)；1.88-1.75(m，2H)；0.94(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.實(shí)施例31(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-芐氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽將1.5g(3.52mmol)(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(說明例4化合物)和0.71ml(7.04mmol)苯甲醛溶于40ml甲醇中；冷卻至10℃之后，在氮?dú)夥障?，分批加?.21g(3.52mmol)NaCNBH3，并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。加50ml 2N NaOH終止反應(yīng)，反應(yīng)混合物用乙醚提取；分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。所得粗產(chǎn)物通過230-400目硅膠梯度柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(從20至30％)洗脫。所得粗產(chǎn)物(0.64g)溶于甲醇，此溶液用HCl/Et2O酸化，產(chǎn)生相應(yīng)的鹽酸鹽，經(jīng)異丙醚/異丙醇重結(jié)晶之后，得到0.50g標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。C34H33N3O2·HClM.P.＝165-169℃M.W.＝552.110[α]D20＝-27.7(c＝1.1，MeOH)I.R.(KBr)3498；3185；2968-2637；1650；1535cm-1.300MHz1H-NMR 353K(DMSO-d6)δ8.89(d，1H)；8.01(d，1H)；7.74(m，2H)；7.62(dd，2H)；7.57-7.44(m，6H)；7.39(dd，2H)；
7.29(dd，1H)；7.20-7.10(m，3H)；6.89(m，2H)；5.13(dt，1H)；3.70(s，2H)；3.10(s，2H)；2.02-1.80(m，2H)；1.68(s，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)408；273；380.實(shí)施例32(S)-N-(α-乙基芐基)-3-(2-二芐氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽通過繼續(xù)洗脫實(shí)施例31的色譜柱，得到0.40g標(biāo)題化合物粗品。將這一產(chǎn)物溶于甲醇，并用HCl/Et2O酸化，產(chǎn)生相應(yīng)的鹽酸鹽，經(jīng)乙醚/甲醇重結(jié)晶之后，得到0.26g標(biāo)題化合物。C41H39N3O2·HClM.P.＝144-145℃M.W.＝642.28[α]D20＝-25.3(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3419；3163；3059-2933；1656；1542cm-1.300MHz1H-NMR DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；8.10(d，1H)；7.86(dd，2H)；7.79(ddd，1H)；7.63(m，2H)；7.49-7.36(m，16H)；7.30-7.20(m，3H)；5.01(dt，1H)；4.09(m，4H)；3.99(m，2H)；3.00(m，2H)；1.81-1.71(m，2H)；0.82(t，3H).MS(EI；TSQ 700；離子源180C；70V；200uA)514；223；210；132；91.
表1
aC＝0.25，MeOH；bC＝0.25，DMF；cC＝0.1，DMF；dC＝1，MeOH按照實(shí)施例1-32中所述的合成步驟，制得下文所列的各化合物表2
表3 實(shí)施例33-43化合物的分析及光譜數(shù)據(jù)
表4 藥理數(shù)據(jù)
ahNK-3-CHO＝在CHO細(xì)胞系中表達(dá)的人神經(jīng)激肽-3受體；所用的放射性配體為[125I]-[Me-Phe7]-NKB。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽或它們的溶劑化物
其中Ar為任選取代的芳基或C5-7環(huán)二烯基，或任選取代的單或稠環(huán)芳族雜環(huán)基；R為C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基烷基，任選取代的苯基或苯基C1-6烷基，任選取代的含多至4個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳環(huán)，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1 -6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，鹵代C1-6烷基；或者R為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3，該基團(tuán)與Ar的碳原子形成環(huán)；R1代表氫或多至4個(gè)選自下列的任選取代基C1-6烷基，C1-6鏈烯基，芳基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，酰氧基，鄰苯二甲酰亞氨基，氨基或單-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基團(tuán)-O-(CH2)n-X，其中X為被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)任選取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1和X2各自獨(dú)立地代表氫，羧烷基羰基，烷氧羰基烷基羰基，烷基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，雜芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，單-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，單-或雙-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基團(tuán)或5-9元單或稠環(huán)環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選包括1或2個(gè)氮原子和任選的1或2個(gè)另外選自O(shè)或N的雜原子，而且其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子任選被C1-6烷基取代，所述環(huán)還任選地與苯環(huán)稠合；其中上述芳基和雜芳基被多至兩個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代羥基，C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，單或二-C1-6烷基氨基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，單-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；而且其中的任一雜芳基-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任選地被氨基，單-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X為C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基，任何環(huán)都為飽和或不飽和的并包括5-至6-環(huán)原子，所述環(huán)原子包括1或2個(gè)氮原子和任選的1或2個(gè)另外選自O(shè)或N的雜原子，而且其中的1或2個(gè)環(huán)原子被C1-6烷基、羥基、氨基、單-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任選取代；且n為0或整數(shù)1-7，其條件是當(dāng)X為基團(tuán)-NX1X2時(shí)，n僅為整數(shù)2-7，而且條件是X1和X2不同時(shí)為氫；或者R2代表基團(tuán)-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基團(tuán)-(CH2)p-X3，其中p為整數(shù)1-4，且X3為羧基，C1-6烷氧基羰基，或基團(tuán)-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q為整數(shù)2-4，且X4和X5各自獨(dú)立地代表氫，C1-6烷基或C1 -6烷基羰基；R3為支鏈或直鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烷基烷基，任選取代的芳基，或任選取代的單或稠環(huán)芳族雜環(huán)基；T為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；和T1為羥基或C1-6烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar代表苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R代表乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為基團(tuán)-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧羰基或如式(I)中所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-O(CH2)n-X，其中n為整數(shù)2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，取代的芳基-C1-6烷基羰基或雜芳基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基，R為乙基，R1為氫以及R2為-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n為1，2或3和X為羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或?yàn)槿缡?I)中所述的C-連接的單或稠環(huán)雜環(huán)基，例如吡啶基；或者n為2或3，且X為基團(tuán)-NX1X2，其中X1為氫以及X2為上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T為1，2-亞乙基和T1為OH，或者X2為取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)芐基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)芐基羰基或雜芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自實(shí)施例1-43的化合物，或它們的鹽或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自實(shí)施例2、11、14、29、34、36、38、39和40的化合物，或它們的鹽或溶劑化物。
10.制備式(I)化合物或其鹽和/或它們的溶劑化物的方法，該方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定義同式(I)中的R和Ar，或者為能分別轉(zhuǎn)化成R和Ar的基團(tuán)或原子，與式(II)化合物或其活性衍生物反應(yīng)
其中R′1，R′2和R′3的定義分別同式(I)中的R1，R2和R3，或者為能轉(zhuǎn)化成R1，R2和R3的基團(tuán)，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定義同上，并任選地進(jìn)行一步或多步下列任選步驟(i)如果需要的話，將Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一個(gè)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Ar，R，R1，R2或R3，得到式(I)化合物；(ii)轉(zhuǎn)化式(I)化合物形成另一種式(I)化合物；和(iii)制備式(I)化合物的鹽和/或其溶劑化物。
11.藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物，或其可藥用鹽，或它們的可藥用的溶劑化物，以及可藥用載體。
12.一種治療和/或預(yù)防本文所述的哺乳動(dòng)物的主要和次要病癥的方法，該方法包括給需要這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效、無毒量的式(I)化合物或其可藥用鹽，或它們的可藥用的溶劑化物。
13.用作活性治療物質(zhì)的式(I)化合物，或其可藥用鹽或它們的可藥用的溶劑化物。
14.用于治療和/或預(yù)防所述主要和次要病癥的式(I)化合物，或其可藥用鹽或它們的可藥用溶劑化物。
15.式(I)化合物或其可藥用鹽或它們的可藥用溶劑化物在制備治療所述主要和次要病癥的藥物中的應(yīng)用。
16.NK-2/NK-3的聯(lián)合拮抗劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑具有0.05-20的NK-2/NK-3的結(jié)合親和性之比。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑具有0.1-10的NK-2/NK-3的結(jié)合親和性之比。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的拮抗劑，所述拮抗劑對(duì)NK-2和NK-3-受體具有基本等同的結(jié)合親和性。
20.一種治療和/預(yù)防哺乳動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括施用有效、無毒的藥學(xué)上可接受量的NK-2/NK-3聯(lián)合拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物,或其溶劑化物或它們的鹽,其中Ar為任選取代的芳基或C
文檔編號(hào)A61P11/00GK1207730SQ96199753
公開日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月24日
發(fā)明者G·A·M·吉爾迪納, M·格魯尼, L·F·拉維格利, C·法利納 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆股份公司