專利名稱：取代的噻吩基鏈烯基羧酸胍、其制法及其用作藥物和診斷劑及含其藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的取代的噻吩基鏈烯基羧酸胍(Carbonsauer-guanidide)
其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p為零或1；s為零、1、2、3或4；q為1、2、3、4、5、6、7或8；k為零、1或2；R(40)為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基，或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(31)為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基，或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CE3、甲基或甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立地為氫、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；
以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na為零或1；ma為零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga為零或1；ra為零1、2、3或4；R(10)為具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其中該苯基未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個(gè)取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立為H、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基或具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基；以及其制藥上合適的鹽。優(yōu)選式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p為零或1；s為零、1或2；q為1、2、3或4；k為零或2；R(40)為具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(31)為具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立地為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零、1或2；R(10)為具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個(gè)取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立為氫、CH3、CF3；以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
尤其優(yōu)選式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1或R(31)SOk-；p為零或1；s為零；q為1；k為零或2；R(31)為CH3、CF3或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零或1；R(10)為苯基，該苯基為未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、CH3、CF3；以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
更特別優(yōu)選式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)的至少一個(gè)為R(31)SOk-；k為零或2；R(31)為CH3、CF3或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)；R(41)和R(42)相互獨(dú)立為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零或1；R(10)為苯基，該苯基為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、CH3、CF3；以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
尤其特別優(yōu)選的化合物為E-3-[2-(4-甲基磺?；?噻吩基)]丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲基磺?；?噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲基磺?；?噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
如果式I化合物具有1個(gè)或多個(gè)非對稱中心，則其可為S或R構(gòu)型。該化合物可以作為光學(xué)異構(gòu)體、非對映體、外消旋體或作為它們的混合物存在。
式I化合物的雙鍵幾何構(gòu)型既可是E也可是Z型。該化合物可以作為雙鍵異構(gòu)體混合物的形式存在。
所述的烷基和全氟烷基可以是直鏈或支化的。
此外本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物
與胍反應(yīng)，其中R(1)至R(5)具有上述的含意和L是一個(gè)容易被親核取代的離去基團(tuán)。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一個(gè)烷氧基，尤其是一個(gè)甲氧基或苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一個(gè)氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基，是適合用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酰氯(式II，L＝Cl)制備的，而這個(gè)化合物又可以用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酸(式II，L＝OH)譬如與亞硫酰(二)氯制備。
除了化學(xué)式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化學(xué)式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物(化學(xué)式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化學(xué)式II的甲酯是通過用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理獲得，化學(xué)式II的咪唑化物是通過用羰基二咪唑處理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一種惰性溶劑中處理，也可以用二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[Proceedings of the 21.European Peptide Symposium，peptides 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Escom；Leiden，1991]。一系列制備化學(xué)式II的活化羧酸衍生物的適合方法在J.March，Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition(John Wiley & Sons，1985)，p.350中給出引用文獻(xiàn)。
化學(xué)式II的活化了的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)是用已知的方法在一種質(zhì)子傳遞或質(zhì)子惰性的、極性的但是惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，對于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍反應(yīng)，甲醇、異丙醇或者THF(四氫呋喃)從20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)的溫度證明是適用的?；瘜W(xué)物II與無鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)適合在質(zhì)子惰性的惰性的溶劑中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中進(jìn)行。但在式II化合物與胍的反應(yīng)中使用堿如NaOH時(shí)，水也可以用作溶劑。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，適合加入一種酸捕捉劑例如以過量的胍的形式來除去氫鹵酸。
一部分式II的基礎(chǔ)丙烯酸衍生物是已知的并描述于文獻(xiàn)中。未知的式II化合物可通過文獻(xiàn)已知的方法制取。將得到的鏈烯基羧酸按所述方法的方案中的一種轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物I。
一些取代基的引入可通過文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行，即芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯與例如有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或有機(jī)銅和有機(jī)鋅化合物的鈀-媒介交叉偶合。
羧酸胍I一般為弱堿，可以結(jié)合酸形成鹽。作為酸加成鹽，所有藥理學(xué)上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物，特別是鹽酸化物，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
化合物I為被取代的?；?。最熟知的?；业拇砦锸沁拎貉苌锇甭冗岭?Amilorid)，其可作為保鉀(Kaliumsparendes)利尿劑用于治療。文獻(xiàn)中描述了許多其它氨氯吡脒型化合物，例如二甲基氨氯吡脒或乙基異丙基氨氯吡脒。
氨氯吡脒R’，R”＝H二甲基氨氯吡脒R’，R”＝CH3乙基異丙基氨氯吡脒R’＝C2H5，以及R”＝CH(CH3)2另外，已知有試驗(yàn)表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Circu-lation79，1257至1263(1989))。但是，妨礙其作為抗心律失常藥廣泛使用的原因在于該作用表現(xiàn)得非常微弱，并且伴隨有降血壓和促尿鹽排泄作用，而這些副作用是治療心律失常時(shí)所不希望的。
動(dòng)物離體心臟的實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)(book of abstracts)。例如已發(fā)現(xiàn)氨氯吡咪可以完全抑制人工誘導(dǎo)的大鼠心臟的心室纖顫。在該模型中，上述氨氯吡脒衍生物乙基異丙基氨氯吡脒比氨氯吡脒自身更為有效。
WO84/00875公開了肉桂酸胍，(Ra和Rc’或Rb和Rd＝雙鍵；R(1)＝取代的苯基)；但其中沒有描述也沒有建議噻吩化合物。
美國專利2734904公開了肉桂酸胍(R＝取代的苯基，烷基＝亞鏈烯基)，但其中沒有描述和建議本申請要求保護(hù)的噻吩化合物。其中盡管公開了噻吩鏈烯基羧酸胍，但該化合物不具有重要的取代基-Op-(CH2)s-CqF2q+1，R(40)CO-或R(31)SOk-。
DE-OS4421536.3(HOE 94/F168)描述了肉桂酸胍，但它同樣沒有描述任何噻吩化合物。
已知的和被建議的化合物還不能滿足所有所需的要求，它們的水溶性仍需進(jìn)一步改善。
此外，它們還不能以所需程度選擇性地作用。因此希望獲得具有改善的水溶性及選擇性的化合物。
這一目的由本發(fā)明化合物達(dá)到，它沒有所不希望的和不利的利尿鹽作用，但具有很好的抗心律失常特性，它例如對于治療缺氧引起的疾病是非常重要的。這種化合物由于它們的藥理學(xué)特性特別適合作為帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥用于梗塞預(yù)防和梗塞治療以及心絞痛的治療，并且它可以預(yù)防性地抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成中的，特別是由局部缺血引起的心律失常的誘發(fā)中的病理生理過程。由于它們對于病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的防護(hù)作用，按本發(fā)明的化學(xué)式I化合物由于對細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制的抑制可以作為藥物用于所有通過局部缺血引起的急性或者慢性損傷或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病。這涉及到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用，例如在器官移植時(shí)，這種化合物可用于在供體內(nèi)摘取器官前和摘取器官過程中對器官的保護(hù)，對于已摘取下的器官的保護(hù)，例如用于器官在生理溶液中的處理與貯藏，并且也應(yīng)用在將器官向受體移植的過程。這種化合物在進(jìn)行血管成形術(shù)手術(shù)時(shí)例如對心臟和在周圍血管手術(shù)時(shí)同樣是很有價(jià)值的具有保護(hù)作用的藥物。根據(jù)它們對于局部缺血引起的損傷的防護(hù)作用，這些化合物也適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對于中風(fēng)或者腦水腫的治療是適合的。此外按本發(fā)明的式I的化合物同樣也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變應(yīng)的、心原性的、(循環(huán))血容量減少的和細(xì)菌性的休克。
此外按照本發(fā)明化學(xué)式I的化合物對于細(xì)胞增殖，例如對于成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖和對于血管平滑肌細(xì)胞的增殖，具有的強(qiáng)大抑制作用。因此化學(xué)式I化合物適合作為一些疾病的有價(jià)值的治療劑。這類疾病中細(xì)胞增生構(gòu)成原發(fā)或繼發(fā)原因，所以可以將其用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生以及前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子-反向轉(zhuǎn)移體(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，對于許多疾病(自發(fā)性高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病等)，這種Na+/H+交換器在那些很容易進(jìn)行測定的細(xì)胞中也是升高的，例如在紅細(xì)胞，血小板或白細(xì)胞中。因此按照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡單的科學(xué)工具，如它作為診斷劑用于確定和區(qū)分高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化學(xué)式I的化合物適合用于預(yù)防性治療以阻止高血壓的發(fā)生，例如自發(fā)性高血壓的預(yù)防性治療。
含有化合物I的藥物可以經(jīng)口、非腸道、靜脈內(nèi)、直腸或者通過吸入法來給藥，優(yōu)選的方法取決于當(dāng)時(shí)疾病的癥狀。在此化合物I可以單獨(dú)地或者是與蓋倫氏制藥的輔助材料一起使用，既可用作獸醫(yī)藥也可用作人用藥。
至于哪些輔助材料對于所需要的藥物制劑是適合的則對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說根據(jù)他們的專業(yè)知識(shí)是很熟悉的。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔助材料，和還可以應(yīng)用其它的活性物質(zhì)載體如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，增溶劑或者染色劑。
對于一種經(jīng)口使用形式則可將活性的化合物與對此適合的添加物，如載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并且通過常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質(zhì)的、酒精的或油質(zhì)的溶液。作為惰性載體可以應(yīng)用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，淀粉，特別是玉米淀粉，在此藥物制劑可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或者作為溶劑可以考慮如植物油或動(dòng)物油，如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內(nèi)給藥，則將活性化合物任選地與為此常用的物質(zhì)如增溶劑，乳化劑或其它輔助物質(zhì)制成溶液、懸浮液或者乳劑，作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水或者醇類，例如乙醇、丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或者甘露醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成的一種混合物。
對于以氣溶膠或噴霧的形式給藥的藥物制劑，適合使用化學(xué)式I的活性物質(zhì)在一種制藥上適宜的溶劑如特別是乙醇或水或者這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或者乳劑。制劑根據(jù)需要還可以含有其它的制藥的輔助材料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進(jìn)氣體。這種制劑一般含有活性物質(zhì)的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。
化學(xué)式I的有效物質(zhì)的給藥劑量和給藥頻率是與所應(yīng)用的化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間長短有關(guān)，此外與所治療疾病的種類和嚴(yán)重程度，以及所治療哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重、個(gè)體敏感性有關(guān)。對于約75公斤重的病人，式I化合物的平均日劑量為至少0.001mg/kg(體重)，優(yōu)選至少0.01mg/kg(體重)，至多10mg/kg(體重)，優(yōu)選至多1mg/kg(體重)。在疾病急性發(fā)作期，如心肌梗塞剛發(fā)作之后，則需要較高劑量和尤其是較高給藥頻率，如每天直到4次給藥。例如對于在監(jiān)護(hù)期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的劑量，尤其通過靜脈給藥?？s寫表MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺
El 電子轟擊DCl 解吸-化學(xué)電離RT室溫EE乙酸乙酯(EtOAc)mp熔點(diǎn)HEP 正庚烷DME 二甲氧基乙烷ES電噴FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq. 當(dāng)量實(shí)驗(yàn)部分制備鏈烯基羧酸胍(I)的共同方法方法A由鏈烯基羧酸(II，L＝OH)開始將1.0eq.的式II羧酸衍生物溶于或懸浮于無水THF(5毫升/毫摩爾)中，接著與1.1eq.的羰基二咪唑混合。于RT下攪拌2小時(shí)后向反應(yīng)溶液加入5.0eq.胍。攪拌過夜后于減壓下餾去THF(于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中)，與水混合，用2NHCl調(diào)PH至6-7并過濾出相應(yīng)的胍化物(式I)。如此得到的羧酸胍可通過用含水的、含甲醇的或含醚的鹽酸或其它藥理上適合的酸進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。方法B從鏈烯基羧酸烷基酯(II，L＝O-烷基)開始將1.0eq.式II的羧酸烷基酯以及5.0eq.胍(游離堿)溶于異丙醇中或懸浮于THF中并且于回流下沸煮(一般2-5小時(shí))直至完全反應(yīng)(薄層色譜監(jiān)控)。于減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸去溶劑，殘余物吸收于EE中并用NaHCO3溶液洗滌三次。經(jīng)Na2SO4干燥，于真空下蒸去溶劑，在硅膠上用合適的展開劑如EE/MeOH 5∶1色譜純化。(成鹽參照方法A)。實(shí)施例1E-3-[2-(4-甲基磺?；?噻吩基)]丙烯酸胍
1a)E-3-[2-(4-甲基磺?；?噻吩基)]丙烯酸甲酯將1eq.3-[2-(4-溴代噻吩基)]丙烯酸甲酯、2eq.甲基亞磺酸鈉、2eq.Cul在甲苯/DMF(2/3；3毫升/毫摩爾酯)于回流下加熱。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)處理并于硅膠上色譜純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/EE)得到E-3-[2-(4-甲基磺?；?噻吩基)]丙烯酸甲酯。熔點(diǎn)無定形MS247(M+1)+1b)在標(biāo)準(zhǔn)條件下(MeOH/NaOH)由酯1a)釋放出羧酸熔點(diǎn)203℃ MS233(M+1)+1c)按共同方法A將1b轉(zhuǎn)化為胍化物(Guanidid)的鹽酸化物。熔點(diǎn)200℃ MS274(M+1)+實(shí)施例2E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍鹽酸化物
2a)于0℃將1eq.2-膦酰基丙酸三乙酯與1eq.正丁基鋰于己烷中脫質(zhì)子化，并接著于室溫下與1eq.5-甲硫基苯甲醛混合，醛反應(yīng)完全之后，混合物用水處理并用甲苯振搖萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，于真空下除去溶劑，殘留的粗產(chǎn)物于硅膠上用EE/HEP混合物作為洗脫劑進(jìn)行色譜分離。得到E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。無色油狀物 MS243(M+1)+2b)按方法B將2a)的酯先轉(zhuǎn)化成胍化物并接著轉(zhuǎn)化為鹽酸化物。熔點(diǎn)172℃ MS256(M+1)+實(shí)施例3E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍鹽酸化物。
按標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)用2.2eq.間-氯過苯甲酸于二氯甲烷中將2a)的酯氧化成E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。無色油 MS275(M+1)+3b)將3a)的酯首先用氫氧化鈉于甲醇中轉(zhuǎn)化為游離酸并且接著按方法A轉(zhuǎn)化為胍化物的鹽酸化物。酸。無定形固體 MS247(M+1)+胍化物的鹽酸化物熔點(diǎn)＞210℃MS288(M+1)+實(shí)施例4E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍鹽酸化物。
4a)類似于2a)將購得的3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲硫基-噻吩基-2-醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙烯酸酯。無色油MS384(M+1)+4b)按方法B將4a)的酯轉(zhuǎn)化為胍化物并以鹽酸化物的形式分離。熔點(diǎn)227-235℃MS396(M+1)+實(shí)施例5E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺酰基-5-甲基磺?；?噻吩)]-2-甲基-丙烯酸胍鹽酸化物。
5a)按標(biāo)準(zhǔn)方法用2.2eq的間-氯過苯甲酸于二氯甲烷中將4a)的酯轉(zhuǎn)化為E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲基磺酰基-噻吩)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。MS416(M+1)+5b)按方法B將5a)的酯轉(zhuǎn)化為胍化物并以鹽酸化物的形式分離。MS428(M+1)+
權(quán)利要求
1.式I的取代的噻吩基鏈烯基羧酸胍
其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p為零或1；s為零、1、2、3或4；q為1、2、3、4、5、6、7或8；k為零、1或2；R(40)為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基，或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(31)為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基，或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立地為氫、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、C1、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na為零或1；ma為零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga為零或1；ra為零、1、2、3或4；R(10)為具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個(gè)取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立為H、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基或具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基；以及其制藥上合適的鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p為零或1；s為零、1或2；q為1、2、3或4；k為零或2；R(40)為具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(31)為具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立地為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零、1或2；R(10)為具有3、4、5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8個(gè)C原子的環(huán)烷基或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個(gè)取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立為氫、CH3、CF3；以及制藥學(xué)上合適的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一個(gè)取代基為-Op-(CH2)s-CqF2q+1或R(31)SOk-；p為零或1；s為零；q為1；k為零或2；R(31)為CH3、CF3或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零或1；R(10)為苯基，該苯基為未取代或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、CH3、CF3；以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)的至少一個(gè)為R(31)SOk-；k為零或2；R(31)為CH3、CF3或苯基，其為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；或R(31)為NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互獨(dú)立為氫、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同為4或5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2-基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每種情況下相互獨(dú)立為H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na為零或1；ma為零、1、2、3或4；ga為零或1；ra為零或1；R(10)為苯基，該苯基為未取代的或由選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3個(gè)取代基取代；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫、F、Cl、CH3、CF3；以及其制藥學(xué)上合適的鹽。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于，它選自下列化合物E-3-[2-(4-甲基磺?；?噻吩基)]丙烯酸胍，E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍，E-3-[2-(5-甲基磺?；?噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍，E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍和E-3-[2-(3-氯-4-異丙基磺?；?5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍。
6.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物
與胍反應(yīng)，其中R(1)-R(5)具有上述含義以及L是一個(gè)易于被親核取代的離去基團(tuán)。
7.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療或預(yù)防由局部缺血引起的疾病的藥物。
8.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療心律失常的藥物。
9.治療心律失常的方法，其特征在于，將有效量的權(quán)利要求1的化合物I與常用的輔助材料混合并且用一種合適的給藥形式給藥。
10.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物。
11.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
12.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
13.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物。
14.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防周圍器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
15.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療休克狀態(tài)的藥物。
16.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種應(yīng)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物。
17.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種為外科手段保存和貯藏移植物的藥物。
18.按權(quán)利要求1的化合物用于制備一種治療一些疾病的藥物，在這些疾病中細(xì)胞增生為原發(fā)或繼發(fā)原因，以及因此它們用于制備抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗糖尿病晚期并發(fā)癥、抗癌癥、抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺增生的藥物。
19.一種藥物，其特征在于，它含有有效量的按權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的取代的噻吩基鏈烯基羧酸胍其中R(1)至R(5)如權(quán)利要求所定義，是特別有效的帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥物，尤其適用于梗塞的預(yù)防和治療以及心膠痛的治療、其中它也預(yù)防性地抑制或明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成中的，特別是由局部缺血引起的心律失常的誘發(fā)中的病理生理過程。
文檔編號(hào)A61K31/38GK1161964SQ97102200
公開日1997年10月15日 申請日期1997年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月13日
發(fā)明者J-R·施沃克, J·布倫德爾, H-W·克里曼, H·J·蘭, A·威徹特, U·阿爾伯斯, W·肖爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司