專利名稱：離子電滲療法的藥物給藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)適用于離子電滲療法的藥物給藥組合物，同時(shí)這種組合物對(duì)透皮或透粘膜給藥或向活體給以生物活性物質(zhì)是有用的。
離子電滲療法是一種應(yīng)用電流作為外部刺激促進(jìn)透皮或透粘膜吸收的系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，促進(jìn)藥物分子皮膚屏障的透過速度是基于以下原則的，在用電流在陽極和陰極之間產(chǎn)生的電場中，帶正電荷的藥物分子從陽極向陰極移動(dòng)而帶負(fù)電荷的藥物分子從陰極向陽極移動(dòng)[Joumal of Controlled Release，Vol.18，213-220(1992)，Advanced DrugDelivery Review，Vol.9，119(1992)，and Pharmaceutical Research，Vol.3，318-326(1986)]。
近來的合成技術(shù)和基因工程的發(fā)展導(dǎo)致天然產(chǎn)生的肽或蛋白的純的和大量的制備，其氨基酸成分被改變了肽或蛋白或是其化學(xué)修飾衍生物。目前已希望這些物質(zhì)用作藥物使用。而另一方面這些肽或蛋白的研究正在進(jìn)行之中，已經(jīng)搞清了這些肽或蛋白多樣的生物活性受微小和復(fù)雜的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的生理控制。為了讓一種肽或蛋白對(duì)一種特殊的疾病產(chǎn)生最大的治療作用并把其副作用減少到最小，需要有一種能嚴(yán)格控制肽或蛋白劑量的系統(tǒng)。例如降鈣素有通過抑制骨吸收來抑制骨量的減少的能力并因此用于治療骨質(zhì)疏松癥或佩吉特氏病。然而超劑量用藥會(huì)帶來如食欲不振的副作用。另外為了提高治療作用，肽或蛋白反復(fù)給藥是必要的。
已知根據(jù)它的給藥方式發(fā)展了一些肽類不同的醫(yī)療作用。例如副甲狀腺激素(或，甲狀旁腺激素)表現(xiàn)出彼此相反的不同作用，如促進(jìn)骨吸收的作用和促進(jìn)骨形成的作用。當(dāng)以給定的速率靜脈注射時(shí)，該激素表現(xiàn)出促進(jìn)骨再吸收的作用，而通過皮下注射頻繁給藥則強(qiáng)烈的表現(xiàn)出促進(jìn)骨形成的作用。為了把副甲狀腺激素作為一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，同時(shí)希望其表現(xiàn)促進(jìn)骨形成的作用，它的制備必須是脈動(dòng)釋放(pulse-release)類型而不是持續(xù)釋放類型。然而眾所周知這樣一種生物活性肽或蛋白通常會(huì)在胃腸道內(nèi)被消化液降解或被消化道內(nèi)壁存在的水解酶水解，因此吸收差。這意味著當(dāng)這些生物活性肽或蛋白口服給藥時(shí)得不到任何希望的滿意治療作用。因此習(xí)慣是它們通過注射給藥。然而注射會(huì)引起病人的劇痛因此不可能自我給藥，這給病人添加了沉重的負(fù)擔(dān)。對(duì)需要重復(fù)持續(xù)給藥的情況，例如在上面提及的降鈣素或甲狀旁腺激素的情況下，這會(huì)變得非常糟糕。
目前在制藥或醫(yī)療領(lǐng)域中離子電滲療法已經(jīng)引起了注意，對(duì)于生物活性多肽或蛋白的給藥它是一種新型的藥物傳輸系統(tǒng)并已進(jìn)行了廣泛的研究。尤其是如果按慣例只有用注射才能給藥的藥物能夠根據(jù)電滲療法發(fā)展一種劑型由病人自己自我給藥的話，這也為家庭治療掃清了道路。電流在使用時(shí)間上的精確控制允許得到一種希望的吸收方式。特別是在內(nèi)源性化合物的輔助治療中，考慮到生物體的生理節(jié)律實(shí)現(xiàn)更有效的治療是可能的。
而且，已對(duì)用于離子電滲療法的施藥器(此處用于廣意的裝置，包括例如界面，電極，適合的容器等)作了廣泛的研究，包括一個(gè)用做離子電滲療法的界面(接觸體膚或粘膜)這樣可使藥物以有效的方式透皮吸收。例如，曾經(jīng)建議面有效地接觸而設(shè)計(jì)的，和在隔層中裝于膠囊的藥物溶液(日本專利申請(qǐng)公開6-16535)。然而，這種界面對(duì)于具有相對(duì)大分子量的水溶性藥通過離子電滲療法有效地吸收具有局限性。
為了解決上述的問題，提出了一種改進(jìn)吸收的技術(shù)，例如，應(yīng)用一種在界面內(nèi)部顯示表面活性的吸收促進(jìn)劑(例如單萜或單酸甘油酯)(日本專利申請(qǐng)公開6-16538)。然而，通常認(rèn)為，吸收促進(jìn)劑作用于皮膚對(duì)皮膚會(huì)帶來刺激，因此不能保證它們應(yīng)用的安全性。離子電滲療法的具有藥物保持膜和在隔層中藥物溶液膠囊的界面在尺寸上是小的并具有相對(duì)高的吸收度。這是不利的，即皮膚表面或藥物保持器在應(yīng)用電流的過程中由于藥物溶液的蒸發(fā)而容易造成缺乏水汽或水，由此降低了界面的導(dǎo)電性。作為結(jié)果，長時(shí)間附著這種類型界面不能通過離子電滲療法達(dá)到好的透皮吸收。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)涉及的問題，我們注意到濕潤劑，它可以防止水汽或水從離子電滲療法的界面里蒸發(fā)，并作用于皮膚顯示促進(jìn)吸收的效果用而不對(duì)皮膚帶來任何刺激性。作為對(duì)濕潤劑廣泛研究和調(diào)查的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)一種濕潤劑調(diào)配在用于離子電滲療法的界面內(nèi)的膠囊藥物溶液中或加入到藥物保持膜的界面中時(shí)，在一個(gè)長時(shí)間內(nèi)具有維持應(yīng)用電流通過它的能力或具有好的導(dǎo)電性。而且，也發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用這種界面時(shí)，藥物能重現(xiàn)的以很高的生物利用度透皮給藥。本發(fā)明基于以上的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)完成了。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于離子電滲療法的藥物給藥組合物，它包含一種濕潤劑，可適當(dāng)抑制在給藥時(shí)間內(nèi)藥物溶液中水的蒸發(fā)，同時(shí)此組合物可以在一個(gè)長時(shí)間內(nèi)使電流通過。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于離子電滲療法藥給藥組合物，其中包含一濕潤劑作用在角蛋白上，角蛋白是通過皮膚給藥的一種屏障，并在使用電流時(shí)促進(jìn)藥物的透皮吸收(當(dāng)沒有電流通過時(shí)藥物不被吸收，但在應(yīng)用電流的期間藥物被吸收)而不損傷角蛋白，因此達(dá)到藥物的高生物利用度。
依據(jù)本發(fā)明，提供一種用于離子電滲療法的藥物-給藥組合物，它包括被離子化的藥物和一種濕潤劑。本發(fā)明的組合物不僅可以應(yīng)用于皮膚，也可應(yīng)用于粘膜。
圖的簡要說明如下

圖1顯示本發(fā)明的施藥器的剖視圖。
圖2顯示另一種類型的施藥器的剖視圖。
圖3顯示實(shí)施例1-3和對(duì)比例1和2中血清中的hPTH(1→34)時(shí)間的變化關(guān)系圖。
圖4顯示實(shí)施例4-6和對(duì)比例3中血清中的hPTH(1→34)濃度與時(shí)間的變化關(guān)系圖。
圖5顯示實(shí)施例7中血清中的hPTH(1→34)的濃度與離子電滲療法的時(shí)間一天天變化的關(guān)系圖。
圖6顯示實(shí)施例7中血清中的hPTH(1→34)的生物利用度隨其離子電滲療法給藥一天天變化的關(guān)系圖。
圖7顯示實(shí)施例8-10中血清中的hPTH(1→34)的濃度隨其離子電滲療法期間的時(shí)間變化的圖。
用于本發(fā)明的潤濕劑應(yīng)優(yōu)選地包括單獨(dú)使用或混合使用的酰胺。對(duì)于酰胺，更優(yōu)選的是應(yīng)用尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物。該濕潤劑至少由一種酰胺和一種非酰胺的潤濕劑以混合形式組成。非酰胺的濕潤劑(在下文簡單地稱為輔濕潤劑)優(yōu)選地包括氨基酸或其衍生物。輔濕潤劑可單獨(dú)使用或混合使用。
本發(fā)明的用于離子電滲療法的藥物給藥組合物中被離子化的藥物包括各種類型可被離子化和能夠透皮吸收的藥物，例如分子量約8000或低于8000的生物活性肽或蛋白質(zhì)，或是低分子量的藥物。生物活性肽的例子包括鈣調(diào)節(jié)激素，典型的是從甲狀旁腺素中選擇的鈣調(diào)節(jié)激素，其衍生物和鹽。離子化藥物可以是陰離子化的也可以是陽離子化的藥物。優(yōu)選的是使用可被陽離子化的藥物。如果是使用陽離子化的藥物，優(yōu)選的是在pH3-7的緩沖溶液中使它們離子化。這種緩沖液應(yīng)該優(yōu)選的是包含水溶性脂肪酸的那種。水溶性脂肪酸的例子包括具有2至6個(gè)碳原子，優(yōu)選的是其中具有1至5個(gè)羥基的脂肪單羧酸、二羧酸和三羧酸和它們的鹽。脂肪酸的例子包括乙酸，丙酸，草酸，抗壞血酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，馬來酸和它們的鹽和/或它們的水合物。在這些酸中，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸，和它們的鹽，和/或它們的水合物是優(yōu)選的。鹽優(yōu)選的包括無機(jī)鹽如鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽。更優(yōu)選的是用鈉鹽。
現(xiàn)對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的說明。在說明書，藥物和生物活性物質(zhì)常簡稱為“藥物”。必須說明，即氨基酸，肽等等在此說明書中以縮寫形式表示時(shí)，使用的縮寫是按照IUPAC-IUB委員會(huì)對(duì)生物化學(xué)命名所規(guī)定的，或是基于習(xí)慣應(yīng)用的縮寫。如果氨基酸具有旋光異構(gòu)體，除指明外氨基酸均意指L異構(gòu)體。
包含在本發(fā)明的藥物溶液中的濕潤劑可以是能夠抑制水份或水從藥物溶液中蒸發(fā)，保持皮膚或粘膜表面或藥物容器的濕潤并作用在皮膚的角蛋白和粘膜，對(duì)皮膚或粘膜沒有不利影響的任何物質(zhì)。優(yōu)選的例子包括酰胺類。酰胺的例子包括尿素，二甲基乙酰胺，二乙基甲苯甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基辛酰胺，二甲基癸酰胺，生物可分解的尿素(1-烷基-4-咪唑啉-2-酮)，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，1-月桂基-2-吡咯烷酮，1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-羰基-2-吡咯烷酮，1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，N-環(huán)己基吡咯烷酮，N-二甲氨基丙基吡咯烷酮，N-可可烷基吡咯烷酮，牛脂烷基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮，1-香葉基氮雜環(huán)庚-2-酮-2-酮，1-法呢基氮雜環(huán)庚-2-酮，1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮，1-(3，7，1 1-三甲基十二烷基)氮雜環(huán)庚-2-酮，1-香葉基氮雜環(huán)己-2-酮，1-香葉基氮雜環(huán)庚-2，5-二酮，1-法呢基氮雜環(huán)戊-2-酮，1-[2-(癸基硫基)乙基]氮雜環(huán)戊-2-酮，等等。在這些中尿素和N-甲基-2-吡咯烷基是優(yōu)選的。尿素與N-甲基-2-吡咯烷酮混合使用是更有效的。
本發(fā)明的實(shí)踐中，優(yōu)選的是使用至少一種酰胺濕潤劑和一種非酰胺濕潤劑的輔濕潤劑混合物做為濕潤劑。此用于混合的輔濕劑可以是在，例如，Natural Moisturing Factor[Fragrance Journal Vol.1，pp.71-80(1995)]中敘述的一種。輔濕潤劑的例子包括多羥基醇，糖醇，酸性粘多糖，和氨基酸(包括氨基酸衍生物和環(huán)氨基酸)。在這些中，氨基酸，氨基酸衍生物和環(huán)氨基酸是優(yōu)選地被使用，雖然對(duì)于其類型不是關(guān)鍵性的，但包括，例如，甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，門冬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，海藻氨酸，賴氨酸，組氨酸，L-α-氨基丁酸，L-甲基谷氨酸，2-甲基-D-絲氨酸，吡咯烷酮羧酸，哌啶基羰基，哌啶基甲基羰基，吡咯烷基羰基(脯氨?；?，吡咯烷基甲基羰基等等。特別是L-脯氨酸在離子電滲療法給藥時(shí)在減少皮膚刺激性方面是很有效的，最優(yōu)選的是與尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物聯(lián)合使用。
本發(fā)明的濕潤劑在藥物溶液中的含量是在一個(gè)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇的，此量是足夠抑制水分從藥物溶液中蒸發(fā)并保持皮膚或粘膜和藥物容器中的濕潤。更特別是含量在約0.1至約90％(w/w)范圍之間，優(yōu)選的是在約0.5至約80％(w/w)之間，更優(yōu)選的是在約1至約30％(w/w)之間。在一種酰胺與一種輔濕潤劑聯(lián)合使用的情況下是真實(shí)的。酰胺濕潤劑和輔酰胺濕潤劑之間的比率可從一定量的范圍間適當(dāng)?shù)剡x擇，在此范圍間可以達(dá)到本發(fā)明的目的。例如當(dāng)尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物用做濕潤劑時(shí)，組合物中的含量可以是，例如，在約1至約30％(w/w)范圍之間。另一種情況，當(dāng)應(yīng)用尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物時(shí)，重量的比率是在約1∶30至約30∶1的范圍之間，優(yōu)選的是約1∶10至約10∶1之間，更優(yōu)選的是約1∶1。當(dāng)L-脯氨酸用作輔濕潤劑時(shí)，L-脯氨酸的含量是組合物的約1至約30％(w/w)。
依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，提供了用于離子電滲療法的藥物給藥組合物，其中包含(i)被離子化的藥物，和(ii)從(a)尿素，(b)尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮，(c)N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，(d)尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，和(e)尿素和L-脯氨酸所組成的組中選擇的一種濕潤劑。在這些之中，濕潤劑優(yōu)選地由(e)尿素和L-脯氨酸組成。
這些組合物中可進(jìn)一步包含一種水溶性的具有2至6個(gè)碳原子的脂肪酸。酸優(yōu)選的例子包括檸檬酸，鹽和/或其水合物。在這種情況下，羧酸是用這樣的方式調(diào)配的，即被離子化的藥物分子重量和脂肪羧酸的摩爾當(dāng)量(也就是羧酸的分子重量×羧酸的電荷數(shù)值)間的比率是在約1∶20至約1∶100,000的范圍之間，優(yōu)選的是在約1∶40至約1∶50,000之間。如果使用的濕潤劑由(e)尿素和L-脯氨酸組成，尿素和L-脯氨酸的重量比是在約30∶1至約1∶30之間，優(yōu)選的是約5∶1至約1∶5之間，更優(yōu)選的是約1∶2。
構(gòu)成用于離子電滲療法界面的持藥器或藥物保持器可由各種形式的能將藥物保持其中并具有使溶解的藥物可以透過的多孔或毛細(xì)管結(jié)構(gòu)的膜做成(具有多孔的或毛細(xì)管結(jié)構(gòu)的膜本發(fā)明書中常被簡稱為多孔膜或多孔體)。優(yōu)選的多孔體包括有機(jī)的多孔體。有機(jī)多孔體的例子包括纖維體或由天然存在的纖維做成的物體如纖維素，半合成纖維如乙酸纖維素，和合成的纖維如聚乙烯，聚丙烯，耐綸，聚酯等等，片狀的紙，紡織或非紡織物，和多孔的合成樹脂如多孔聚丙烯，多孔聚苯乙烯，多孔聚異丁烯酸甲酯，多孔耐綸，多孔聚砜，多孔氟樹脂，帶有親水性基團(tuán)聚偏二氟乙烯(fluorinated polyvinylidene)等等。特別是帶有親水性基團(tuán)的聚偏二氟乙烯是優(yōu)選的，因?yàn)檫@種樹脂對(duì)藥物如肽的吸附性低，同時(shí)在與水接觸時(shí)易于釋放這些藥物。
多孔體的形狀不是關(guān)鍵性的，可以片狀等形式來應(yīng)用。當(dāng)多孔體為片狀形式時(shí)，其厚度是依賴于其要保持的藥物的量而適當(dāng)選擇的，例如，在約1至約500μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選的為約10至約200μm之間。多孔體可以是柔軟的或塑性的或非可變形的。片狀的多孔體的面積是依所要保持的藥物量和要接觸的皮膚或粘膜的面積來適當(dāng)選擇的。例如面積的范圍是從約1至約20cm2，優(yōu)選的是從約2至約10cm2。片狀多孔體的孔的大小是在不妨礙藥物保持量和藥物的釋放性質(zhì)的范圍內(nèi)選擇的。例如平均的孔大小是在約0.01至約50μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是約0.2至約20μm的范圍內(nèi)。
本發(fā)明實(shí)際的多孔體中保持的藥物包括各種能夠離子化的和能透皮吸收的藥物包括，例如，分子量為8000或低于8000的生物活性肽或蛋白質(zhì)，或是低分子量的藥物。至于離子化，至少有一部分被保持的藥物被離子化就足夠了。離子化的藥物可以是陰離子的或是陽離子的。優(yōu)選的是用可陽離子化的藥物。優(yōu)選的是使用生物活性肽。例如，包括那些在下面(1)至(9)表明的肽，其分子量在5000或低于5000。
(1)1)促黃體發(fā)生素釋放激素(LH-RH)，2)有與LH-RH活性相似的它的衍生物(在此蛋白和肽的“它的衍生物”包括它們的類似物，突變蛋白部分和有類似功能或活性的結(jié)構(gòu)上相似的多肽)，和3)由下面的通式(I)代表的多肽或它的鹽(美國專利號(hào)3853837，4008209和3972859，英國專利號(hào)1423083，和國家科學(xué)院論文集(Proceedings of theNational Acedemy of Science)，Vol.78，pp.6509-6512(1981))(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 …(I)其中，R1代表His，Tyr，Trp或p-NH2-Phe，R2代表Tyr或Phe，R3代表Gly或一個(gè)D-氨基酸殘基，R4代表Leu，Ile或Nle，和R5代表Gly-NH-R6，其中R6代表氫原子或低級(jí)烷基，它可以有一個(gè)羥基或NH-R6，其中R6如上規(guī)定。
(2)1)LH-RH拮抗劑，和2)例如由下面通式(II)代表的多肽或它的鹽(美國專利號(hào)4086219，4124577，4253997和4317815)N-α-t-丁氧基羰基-O-芐基-Ser-Trp-Ser-Tyr-X1-Leu-Arg-Pro-GlyNH2…(II)其中，X1代表D-Ser或D-Trp。
(3)1)胰島素，2)生長激素釋放抑制因子，3)生長激素釋放抑制因子的衍生物，和4)例如由下面的通式(III)代表的多肽或它的鹽(美國專利號(hào)4087390，4093574，4100117和4253998)。
其中，Y代表D-Ala，D-Ser或D-Val，和Z代表Asn或Ala。
(4)1)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，2)促黑素細(xì)胞激素(MSH)，3)甲狀腺刺激素釋放激素(TRH)和它的衍生物，和4)例如由下面的通式(IV)代表的化合物或它的鹽(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)50-121273和52-116465)。
其中，Xa代表一個(gè)4，5或6元環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，Ya代表咪唑-4-基或4-羥基苯基，Za代表CH2或S，R1a和R2a可以相同或不同并且代表氫原子或低級(jí)烷基，且R3a代表氫原子或任意取代的芳烷基。
(5)副甲狀腺激素(PTH)和它的衍生物包括1)由下面通式(V)代表的肽或它的鹽(日本公開的專利申請(qǐng)?zhí)?-32696和4-247034，和歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)510662，477885和539491)，2)人PTH的N端的肽段(1→34位)(此后文中所指的簡寫為hPTH(1→34))[G.W.Tregear et al.，Endocrinology，93，1349-1353(1973)]，3)加壓素和加壓素的衍生物{如去氨加壓素(desmopressin)[Journal of Society of Endocrinology，Japan，Vol.54，No.5，pp.676-691(1978)]}。上述的PTH及它的衍生物、通式(V)的肽或它的鹽通過離子電滲療法給藥治療疾病，而且hPTH(1→34)包括骨科疾病如骨質(zhì)疏松、骨折和心肌梗塞等。
R1′-Val-Ser-Glu-Leu-R2′-His-Asn-R3′-R4′-R5′-His-Leu-Asn-Ser-R6′-R7′-Arg-R8′-Glu-R9′-Leu-R10′-R11′-R12′-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R13′ …(V)其中，R1′代表Ser或Aib，R2’代表Met或天然產(chǎn)生的親脂性氨基酸殘基，R3′代表Leu、Ser、Lys或芳香性的氨基酸，R4′代表Gly或一個(gè)D-氨基酸殘基，R5′代表Lys或Leu，R6′代表Met或天然產(chǎn)生的脂親性氨基酸殘基，R7′代表Glu或一個(gè)堿性氨基酸殘基，R8′代表Val或一個(gè)堿性氨基酸殘基，R9′代表Trp或2-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)Trp，R10′代表Arg或His，R11′代表Lys或His，R12′代表Lys，Gin或Leu，R13′代表Phe或Phe-NH2。
(6)1)后葉催產(chǎn)素，2)降鈣素，3)作用類似于降鈣素的衍生物，4)例如由下面通式(VI)代表的化合物或它的鹽[Endocrinology，1992，131/6(2885-2890)]，5)胰高血糖素，6)促胃液素，7)腸促胰液肽，8)膽囊收縮素和9)血管緊張素
其中，Xb代表2-aminosberic酸的殘基。
(7)1)腦啡肽，2)腦啡肽的衍生物，和3)寡肽和內(nèi)啡肽，例如由下面通式(VII)代表的化合物或它的鹽[美國專利號(hào)4277394和歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)31567]
其中，R1c和R3c獨(dú)立的代表氫原子或有1至6個(gè)碳原子的烷基，R2c代表氫原子或D-α-氨基酸殘基，R4c代表氫原子或有1至8個(gè)碳原子任意取代的脂肪酰基。
(8)1)高托爾分(kyotorphine)，2)白細(xì)胞介素(I至XI)，3)促吞噬素(tuftsin)，4)胸腺生成素(thymopoietin)，5)胸腺體液因子(thymus humoral factor(THF))，6)血清中的胸腺因子(FTS)及其衍生物，7)由下面通式(VIII)代表的肽或它的鹽[美國專利號(hào)4229438]，和8)其他胸腺激素[如胸腺素(thymocinsα1和β4)，胸腺因子X等，”Journal of Clinical Experimental Medicine(Igakuno Ayumi)”，Vol.125，No.10，pp.835-843(1983)]PGlu-Xd-Lys-Ser-Gln-Yd-Zd-Ser-Asn-OH …(VIII)其中，Xd代表L-ALa或D-Ala，Yd和Zd獨(dú)立的代表Gly或有3至9個(gè)碳原子的D-氨基酸殘基。
(9)a)促胃動(dòng)素，b)強(qiáng)啡肽，c)鈴蟾肽，d)神經(jīng)降壓肽，e)蛙皮縮膽囊肽(cemlein)，f)緩激肽，g)尿激酶，h)P物質(zhì)，i)多粘菌素B，j)粘菌素，k)短桿菌肽，1)桿菌肽，m)蛋白刺激合成肽，n)腸抑胃肽(GIP)，o)血管活性腸肽(VIP)，p)血小板衍生生長因子(PDGF)，和生長激素釋放因子(GRF，索馬托瑞寧(somatoclinine))。
這些生物活性肽可以是人類肽，或來源于從其他動(dòng)物的肽，如牛，豬，雞，鮭，鱔等等，人體肽與其他動(dòng)物衍生的肽的雜交肽。而且，肽的結(jié)構(gòu)經(jīng)部分修飾而衍生的活性衍生物也可以應(yīng)用。例如，可以用豬衍生的胰島素，例如豬，雞，鮭和鱔衍生的降鈣素或包含人和鮭的肽并用下列分子式(IX)代表的雜交體[Endocrinology，1992，131/6(2885-2890)]。Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Glu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thy-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro…(IX)本發(fā)明中實(shí)際使用的小分子量的藥物包括其分子量大約是1000或更小且具藥理活性的化合物。關(guān)于小分子量藥物的類型是不重要的，包括，例如，抗生素，抗真菌藥，降脂藥，循環(huán)系統(tǒng)藥物，抗血小板藥物，抗腫瘤藥物，解熱藥，鎮(zhèn)痛藥和/或抗炎藥，鎮(zhèn)咳化痰藥，鎮(zhèn)靜藥，肌松藥，抗癲癇藥，抗?jié)兯?，抗抑郁藥，抗變態(tài)反應(yīng)藥，強(qiáng)心藥(cordiotoncis)，血管擴(kuò)張劑，利尿降壓藥，抗心率失常藥，治療糖尿病藥，抗凝血藥，止血藥，抗結(jié)核藥，激素，麻醉藥拮抗劑，抑制骨骼再吸收藥，促骨生成藥，血管生成抑制劑，局麻藥。
抗生素的例子包括慶大霉素、青紫霉素、紫蘇霉素、鹽酸四環(huán)素、氨芐青霉素、頭孢噻吩、頭孢噻己胺唑、頭孢唑啉、硫霉素、sulfazecin等?？拐婢幍睦影?-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮等。降血脂藥的例子包括帕拉伐他汀(paravastatin)，新伐他汀(simvastatin)等。循環(huán)系統(tǒng)的藥物包括地拉普利鹽酸鹽(delaprilhydrochloride)等。
抗血小板藥物的例子包括噻氯匹定，西洛他唑，利馬前列腺素，阿司匹林等?？鼓[瘤藥的例子包括博來霉素鹽酸鹽，放線菌素D，絲裂霉素C，阿霉素，氟尿嘧啶等。解熱藥，鎮(zhèn)痛藥和/或抗炎藥的例子包括水揚(yáng)酸鈉，安乃近，吲哚美辛鈉，雙氯滅痛鈉，丁苯諾啡鹽酸鹽，噴地佐辛，氫溴酸依他佐辛，酒石酸布托啡諾，鹽酸曲馬朵，酮洛來克(Ketorolac)，哌替啶鹽酸鹽，鹽酸嗎啡，硫酸嗎啡，氫嗎啡酮(氫嗎啡)，枸櫞酸芬達(dá)尼，芬太尼，舒芬太尼，阿芬他尼等。鎮(zhèn)咳祛痰藥的例子包括鹽酸麻黃堿，磷酸可待因，鹽酸吡考哌啉。鎮(zhèn)靜藥的例子包括鹽酸氯丙嗪，硫酸阿托品等。局部麻醉藥的例子包括利多卡因等。肌肉松弛藥的例子包括甲烷磺酸普立地諾，氯化筒箭毒堿等?？拱d病藥的例子包括苯妥英鈉，乙琥胺等。
抗饋瘍藥的例子包括甲氧氯普胺等，抗抑郁藥的例子包括米帕明，硫酸苯乙肼等?？惯^敏藥的例子包括鹽酸苯海拉明，鹽酸曲吡那敏，鹽酸克立咪唑等。強(qiáng)心藥的例子包括反式-π-氧代樟腦，茶堿醇等。抗心律不齊藥的例子包括鹽酸喜萘洛爾，鹽酸氧烯洛爾等。血管擴(kuò)張藥的例子包括鹽酸奧昔非君，鹽酸托拉唑啉，硫酸巴美生等。降血壓一利尿藥的例子包括噴托銨酒石酸鹽，溴化六甲銨等?？固悄虿∷幍睦影ǜ窳朽奏もc，格列吡扎，甲福明等?？鼓齽┑睦影ㄨ蹤此峒{等。
此外，止血藥的例子包括亞硫酸氫鈉甲萘醌，甲萘氫醌，氯甲環(huán)酸等。抗結(jié)核病藥的例子包括異煙肼，乙胺丁醇等。激素類藥物的例子包括β-雌二醇，睪丸素，潑尼松丁二酸酯，地塞米松硫酸鈉，甲硫咪唑等。麻醉拮抗劑的例子包括酒石酸左洛非烷，鹽酸烯丙嗎啡等。骨骼再吸收抑制劑的例子包括(含硫烷基)氨基亞甲基雙磷酸酯。血管生成抑制劑的例子包括抑制血管生成甾體比合物[Sciences，Vol.221 p.719(1983)]和煙曲霉素衍生物[例如O-單氯乙?；?碳酰胺基煙曲霉醇，O-二氯乙?；减０坊鶡熐勾糩歐洲專利申請(qǐng)公開357061,3590367和41 5294]。
這些藥物可將它們?nèi)芙庥?，例如，注射用蒸餾水中或注射用鹽水中來保持，并應(yīng)用形成的溶液到藥物保持層中，使用的方法是按照一般的使用操作，包括，例如，浸漬，噴灑或滴注和干燥。當(dāng)生物活性肽用做藥物時(shí)，一種雙糖(例如海藻糖，麥芽糖，甘露糖，肌醇等)可加入到藥物溶液中，加入的量例如為約1至約100mg/ml。加入雙糖能改進(jìn)藥物在干燥狀態(tài)下的穩(wěn)定性。當(dāng)藥物保留在藥物保持器中并在干燥狀態(tài)下保存時(shí)，可以在一個(gè)長的時(shí)期內(nèi)保留藥物的活性。更特別地，在藥物保持器中保留的藥已經(jīng)過很好干燥，此保持器可以按照如真空密封在一種膜(例如鋁箔或薄膜)中的方法包裝，這種包裝的潮氣的透過性是很低的。為了保證干燥的條件，在真空密封包裝進(jìn)行時(shí)加入干燥劑[例如沸石干燥劑如Ceramr(Tokai Chemical Co.，Ltd的注冊(cè)商標(biāo)名)或是硅膠干燥劑]。如果藥物可經(jīng)受氧化分解，則可在加入干燥劑時(shí)一起加入氧吸收劑[例如Ageless(Mitsubishi GasChemical Co.，Ltd.的注冊(cè)商標(biāo)名)。
藥物保持層中必須存在有效量的藥物，此量依賴于藥物的類型，藥物保持層的類型和給藥部位。例如，藥物量的范圍為由約0.1至約5000μg，優(yōu)選的為由約0.5至1000μg/cm2保持層的。并不總需要將藥保持在薄膜中，而是可以在使用時(shí)把藥物溶液注射到或裝在膜的附近。溶解藥物的液體可以含有適當(dāng)類型的吸附抑制劑來抑制由于吸附造成的生物活性肽或蛋白質(zhì)的損失[例如牛血清蛋白(BSA)，人血清蛋白，苯扎氯銨，芐索氯銨，吐溫80]。
提供一個(gè)如下文描述的界面施藥器對(duì)于通過離子電滲療法透皮給藥是有用的?，F(xiàn)在參考圖1和2，它們分別是如上所述的具有一個(gè)界面的施藥器部面圖。圖1顯示一種離子交換膜型的施藥器，圖2表示一種離子交換型的施藥器。必須說明，即下面揭示的個(gè)別膜的膜的材料和尺寸只是為了方便的緣故才指明的而并不是對(duì)其限制。
圖1表示離子電滲療法施藥器的基本結(jié)構(gòu)，它包括一個(gè)杯型的容器1(例如由聚酯做成，其內(nèi)直徑為30mm)具有一個(gè)圓柱形凹陷部。容器1在其底部有一個(gè)電極2(例如由銀箔壓成直徑為23mm和厚度為0.04mm的環(huán)形電極)，一個(gè)環(huán)3(例如由聚乙烯做成O型的環(huán)狀，內(nèi)直徑為23mm，外直徑為28mm)，一個(gè)導(dǎo)電層4(例如，由非紡織物作成，其標(biāo)示為wP-2085由Japan Vilene CO.，Ltd.商品提供，直徑為23mm，厚度為0.63mm)，一個(gè)離子交換膜5(例如AC201膜，由Asahi Chemical Industries，Ltd.商品提供，直徑28mm，厚度為0.23mm)，一個(gè)環(huán)6(例如由聚乙烯做成O型環(huán)，內(nèi)直徑為23mm，外直徑為28mm)，和一個(gè)導(dǎo)電層7(例如由非紡織物制成，標(biāo)示為LMw-9007，由Japan Vilene Co.，Ltd.商品提供，直徑為23mm，厚度為0.63mm)按照?qǐng)D示的順序安置。
杯型容器1的厚度是這樣設(shè)計(jì)的，即容器1底邊的面與導(dǎo)電層7的表面處于同一平面水平。杯型容器1在其底的中間有一個(gè)小孔，這樣電極2可以通過系于此小孔的連接端8與也就是電源的連接器與電源相連。這樣構(gòu)成的界面與保持藥物的膜10附著(在其中保持藥的薄膜，例如親水的Durapore，Millipore Co.，Ltd，注冊(cè)商標(biāo)名，直徑與28mm厚度為0.125mm)，這個(gè)膜片與一個(gè)自粘層9附著(例如，有直徑為23mm孔的粘著片，由3M Pharmaceuticals.M.N.制的Blenderm)，通過自粘層9使藥物保持膜10在使用這個(gè)界面時(shí)與皮膚接觸。本發(fā)明的濕潤劑和緩沖液組分用于導(dǎo)電層4，離子交換膜5和/或保持藥物層10。
圖2中顯示由具有圓柱形凹陷部分的杯型容器(例如由聚丙烯制作，內(nèi)直徑為30mm)，一個(gè)電極12(例如由銀箔壓制成直徑為23mm厚度為0.04mm的環(huán)形構(gòu)成的電極)，和一凝膠層14(例如瓊脂膠層，由Ina Foods Co.，Ltd.，標(biāo)示為UP-16，商品提供)含有，例如，一種含8wt％的消膽胺(一種含有季銨鹽和氯離子的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，由Sigma Co.，Ltd，生產(chǎn))的離子交換樹脂分散和/或混合其中。杯型容器11與凝膠層14的平面處于同一水平。
用做凝膠層的凝膠是由那些材料制成，即它能將陰離子交換樹脂分散其中并在使用這個(gè)界面時(shí)能溶解藥物層中的有效成分。優(yōu)選的是使用親水性高聚物凝膠。這種凝膠包括例如，瓊脂，明膠，黃原膠，刺槐豆膠，鹿角萊，gellam膠，羅望子膠，Curdlan膠，果膠，帚叉藻聚糖，瓜耳膠，藻酸；藻酸鈉，刺云實(shí)膠，刺梧酮樹膠，纖維素和它們的衍生物。這些膠可以單獨(dú)使用或混合使用。如果需要，凝膠層可進(jìn)一步包含電解質(zhì)，pH調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，增稠劑，濕潤劑，表面活性劑，助溶劑，吸收促進(jìn)劑和防腐劑等。
電極12有一個(gè)連接端15(與電源相連的連接器)從杯中心的小孔伸出，這樣電極12可與電源連接。這種構(gòu)成的界面與一個(gè)藥物保持層17附著(藥物保持其中的薄膜，例如親水性Durapore膜，直徑28mm，厚度0.125mm)，此藥物保持層先與自粘層16附著(例如由3M Pharmaceuticals，M，N制作的Blenderm自粘片)，自粘層有一個(gè)直徑為23mm的孔，在使用界面時(shí)，通過自粘層使藥物保持膜17與皮膚接觸。本發(fā)明的濕潤劑和緩沖溶液組分應(yīng)用至凝膠層14和/或藥物保持層17。
通過離子電滲療法透皮給藥可在界面的電極和一個(gè)參比電極之間通過DC電壓使電流通過使用。電源可以是能連續(xù)供給DC電壓的或是提供脈沖DC電壓的。脈沖DC電壓電源優(yōu)選的。脈沖DC電壓優(yōu)選是能夠供給方脈沖DC電壓的那種。脈沖DC電壓的頻率優(yōu)選的應(yīng)在0.1至200KHz范圍間選擇，更優(yōu)選的為1至100KHz之間，最優(yōu)選的是5至80KHz間選擇。脈沖DC電壓的開/關(guān)比是從1/100至20/1的范圍之間選擇的，優(yōu)選的是1/50至15/1之間，更優(yōu)選的是1/30至10/1之間選擇。連續(xù)應(yīng)用時(shí)的使用時(shí)間為24小時(shí)或少于24小時(shí)，優(yōu)選的為12小時(shí)或少于12小時(shí)，更優(yōu)選的是6小時(shí)或少于6小時(shí)。間歇使用時(shí)的使用總時(shí)間為24小時(shí)或少于24小時(shí)，優(yōu)選的為12小時(shí)或少于12小時(shí)，更優(yōu)選的是6小時(shí)或少于6小時(shí)。
本發(fā)明用舉例的方式來特別地說明，但舉例不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明。也描述了比較例。實(shí)驗(yàn)例1此實(shí)驗(yàn)例1是應(yīng)用具有圖1所示界面的施藥器進(jìn)行的。界面的個(gè)別膜的材料和大小分別與在上文中參考圖1所做的特別描述的一樣。雄性SD大鼠(七周令)用發(fā)剪剪去腹部皮膚的毛然后在用戊巴比妥麻醉下用刮刀處理，隨后用吸有70％乙醇水溶液的棉花輕擦為了脫脂和消毒。一個(gè)藥物施藥器附著在大鼠腹部中線左邊的皮膚上。同時(shí)12％PVA(聚乙烯醇)凝膠(含有0.9％氯化鈉和厚度為2mm)附著在大鼠腹部左邊的皮膚做為參比電極(陰極)。銀電極固定在施藥器，同時(shí)氯化銀電極(2.5cm2)被固定做為參比電極。
在此離子電滲療法中，使用由短路開關(guān)產(chǎn)生的脈沖去極化直流電(頻率＝30KHz，開/關(guān)＝3/7，電壓＝10V)，電流應(yīng)用周期重復(fù)三次，其中電流使用15分鐘、停止5分鐘，隨后重復(fù)使用電流和停止的操作三次(也就是總的使用和停用電流的時(shí)間是60分鐘，實(shí)際的用電時(shí)間為45分鐘)，然后在不通電流的情況下放置60分鐘。在重復(fù)循環(huán)的過程中，大鼠始終保持在用戊巴比妥麻醉的狀態(tài)下。血清中肽濃度是用大鼠PTH試劑盒(商品名，Nicols Co.，Ltd.)做放射免疫分析測定的。在圖1所示的界面中對(duì)應(yīng)每個(gè)例子和比較例各在做出導(dǎo)電層的非紡織物7中浸漬下列的溶液組合物。實(shí)驗(yàn)是這樣進(jìn)行的即在保持藥物膜10中使用40μghPTH(1→34)。所有組分的含量均以重量計(jì)。實(shí)施例1組 分含量(％)尿素 5檸檬酸鹽緩沖液(33mM，pH＝5) 95總 計(jì) 100實(shí)施例2組 分含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5檸檬酸鹽緩沖液(33mM，pH＝5) 95總 計(jì) 100實(shí)施例3組 分含量(％)尿素 5N-甲基-2-吡咯烷酮 5檸檬酸鹽緩沖液(33mM，pH＝5) 90總 計(jì) 100比較例1組分含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5檸檬酸鹽緩沖液(33mM，PH＝5)95總 計(jì)100比較例2組分含量(％)丙二醇 30檸檬酸鹽緩沖液(33mM，PH＝5)70總 計(jì)100實(shí)施例1至3和比較例1、2得到的結(jié)果示于圖3和表1中。
從圖3可以看出，實(shí)施例1至3可以重現(xiàn)性的得到血清中較比較例1、2高的濃度。在實(shí)施例3的情況中(在圖3中用“口”符號(hào)表示)是尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮混合用為濕潤劑，其血清濃度比實(shí)施例1其中單獨(dú)使用尿素(尿素在圖3中用“○”符號(hào)表示)和實(shí)施例2，其中單獨(dú)使用N-甲基-2-吡咯烷酮(在圖3中N-甲基-2-吡咯烷酮用“△”符號(hào)表示)更為提高。特別的，實(shí)施例3中甲狀旁腺素，hPTH(1→34)在血清中的濃度在第二個(gè)周期中高達(dá)6000pg/ml，在第三個(gè)周期中達(dá)4000pg/ml。表1表明hPTH(1→34)靜脈給藥劑量2μg/kg時(shí)的生物利用度(B.A.)，它是由肽-血清濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)計(jì)算得到的。如表1所示，實(shí)施例1至2的生物利用度比比較例1，2要好的多。特別是實(shí)施例3，生物利用度可高達(dá)48.89％。
表1實(shí)施例 生物利用度B.A.％ 標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)實(shí)施例1 32.81 5.68實(shí)施例2 26.81 6.60實(shí)施例3 48.89 5.11比較例1 17.35 2.88比較例2 14.83 1.54實(shí)驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)例2中，實(shí)驗(yàn)操作實(shí)際上是以與實(shí)驗(yàn)例1相同的方式進(jìn)行的，其中使用如圖2所示的施藥器。各自膜的組成及大小與在上文中參考圖2所做的特別描述-樣。圖2中所示的界面，瓊脂層14分別用下列各實(shí)施例和比較例的溶液組合物浸漬做為導(dǎo)電層。由40μghPTH(1→34)構(gòu)成的藥物浸漬在藥物保持膜17中，含量中的個(gè)別組分均以重量計(jì)。實(shí)施例4組分含量(％)尿素5瓊脂1消膽胺 8檸檬酸-水合物 0.25檸檬酸三鈉鹽二水合物0.7注射用蒸餾水 85.05總 計(jì)100實(shí)施例5組分 含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5瓊脂 1消膽胺8檸檬酸單水合物0.25檸檬酸三鈉鹽二水合物 0.7注射用蒸餾水 85.05總 計(jì)100實(shí)施例6組分 含量(％)尿素 5N-甲基-2-吡咯烷酮 5瓊脂 1消膽胺8檸檬酸單水合物0.25檸檬酸三鈉鹽二水合物 0.7注射用蒸餾水 85.05總計(jì) 100比較例3組分 含量(％)瓊脂 1消膽胺 8檸檬酸單水合物 0.25檸檬酸三鈉鹽二水合物 0.7注射用蒸餾水 90.05總 計(jì) 100實(shí)施例4至6和比較例3的結(jié)果示于圖4和表2。從圖4可以看出，實(shí)施例4至6可以重現(xiàn)性的得到比比較例3高的血清肽濃度。在實(shí)施例6的情況中，尿素與N-甲基-2-吡咯烷酮混合應(yīng)用作為濕潤劑(在圖4中以“□”符號(hào)表示)其血清濃度比實(shí)施例4，單獨(dú)使用尿素(圖4中尿素用“○”符號(hào)表示)和實(shí)施例5，單獨(dú)使用N-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基-2-吡咯烷酮在圖4中以“△”符號(hào)表示)均高。特別是在實(shí)施例6中hPTH(1→34)的血清濃度在第二個(gè)周期中高達(dá)約5900pg/ml，在第三個(gè)周期中達(dá)到約5800pg/ml。表2表明hPTH(1→34)靜脈給藥量2μg/kg所得到的生物利用度(B.A)，它是從肽-血清濃度-寸間曲線下的面積(AUC)計(jì)算的。如表2所示，實(shí)施例4至6的生物利用度比比較例3要好的多。特別是，實(shí)施例6中，生物利用度(B.A)可高達(dá)54.85％水平。
表2實(shí)施例生物利用度(B.A)％ 標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)實(shí)施例4 32.17 3.56實(shí)施例5 35.27 4.31實(shí)施例6 54.85 5.89比較例3 18.35 2.06實(shí)驗(yàn)例3在實(shí)驗(yàn)例3中使用的是如圖1所示的施藥器。施藥器的材料和尺寸與參考圖1時(shí)所做的敘述一樣。圖1所示的施藥器中，使用非紡織物4，7，一種溶液浸漬在離子交換層5中做為導(dǎo)電層。用這種施藥器，大鼠在非麻醉狀態(tài)下進(jìn)行一天天的離子電滲療法給藥以核對(duì)吸收度的變化。大鼠給藥試驗(yàn)是實(shí)際上是在與實(shí)驗(yàn)例1的相同條件下進(jìn)行的，除了下面敘述的連續(xù)給藥的方式有所改變。更特別是，大鼠在用乙醚麻醚下在腹部中線左半邊刮毛(包括靠近背部分)，用藥的施藥器附著在腹部一側(cè)。在連續(xù)五天的連續(xù)給藥后，給藥停止兩天，接著又是在左半邊腹部連續(xù)五天的連續(xù)給藥，在兩天非給藥期間后進(jìn)一步連續(xù)給藥2天。在給藥時(shí)，注意使附著的貼片不要移開腹部，如此，用有伸縮性的繃帶纏在腹部，同時(shí)把大鼠關(guān)在Bollman-箱中。
必須說明，在此實(shí)驗(yàn)前，實(shí)驗(yàn)例1所用的施藥器預(yù)先以離子電滲療法給藥試驗(yàn)3天并觀察給藥部位的皮膚，可以看到由于應(yīng)用電流引起的皮膚刺激病狀，但所有的情況都很輕。為避免這種現(xiàn)象，使用10％L-脯氨酸調(diào)配到實(shí)施例1的組合物中，用這種組合物可以避免皮膚的刺激。按照這個(gè)發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施例7中使用的組合物用做導(dǎo)電層的溶液，同時(shí)200μghPTH(1→34)包含在保持藥物的膜10中。含量中的各組分均以重量計(jì)。實(shí)施例7組分 含量(％)尿素 5L-脯氨酸 10檸檬酸鹽緩沖液(33mM，pH＝5)85總 計(jì) 100實(shí)施例7的結(jié)果示于圖5和6。圖5(a)至5(1)顯示血清中hPTH(1→34)濃度隨時(shí)間的變化，揭示對(duì)于使用電流的回應(yīng)，每次用藥都能確保高血清肽濃度，同時(shí)抑制水份的蒸發(fā)以保持應(yīng)用電流時(shí)的好效果，導(dǎo)電性可以維持到第16天。用這種方法，可以看出回應(yīng)電流的開/關(guān)所得到的hPTH(1→34)血清脈沖水平，對(duì)于hPTH用于骨骼生成和治療骨質(zhì)疏松癥是合適的。而且，圖6顯示靜脈給藥hPTH(1→34)劑量為2μg/kg時(shí)所得到的生物利用度(B.A％)，它是由肽-血清濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)計(jì)算得到的。如圖6所示，在每次給藥時(shí)都能維持hPTH(1→34)的高生物利用度。實(shí)驗(yàn)例4使用不加任何L-脯氨酸的實(shí)施例7導(dǎo)電組合物(也就是包含5wt％的尿素和95wt％的檸檬酸鹽緩沖液(30mM，pH＝5))和實(shí)施例7的組合物，大鼠在使用與實(shí)驗(yàn)例1相同類型的施藥器，在相同的電流和給藥的條件下做離子電滲療法給藥。離子電滲療法在相同的大鼠上進(jìn)行，在開始給藥后一天和二天來觀察每支大鼠的給藥部分是否出現(xiàn)局部的刺激。表3表示觀察的結(jié)果，其中0＝?jīng)]有刺激，1＝輕度刺激，2＝中度刺激，3＝嚴(yán)重刺激。如表3所示，沒有任何L-脯氨酸的導(dǎo)電組合物，可以看出有輕度或中度的局部刺激。另一方面，實(shí)施例7的組合物完全沒有局部的刺激。
表3
實(shí)驗(yàn)例5在實(shí)驗(yàn)例5中使用實(shí)驗(yàn)例2中所用的如圖2的施藥器。黃原膠和刺槐豆膠作為增稠劑同時(shí)苯甲酸和對(duì)羥基苯甲酸甲酯做為防腐劑加到導(dǎo)電組合物中，如下所示。對(duì)大鼠離子電滲療法給藥試驗(yàn)，200μg hPTH(1→34)浸漬在藥物保持膜17中，脈沖直流電(50KHz，50％負(fù)荷)在恒滲透電流f0.1mA/cm2下連續(xù)使用60分鐘。實(shí)施例8組 分 含量(％)尿素5L-脯氨酸 10瓊脂1黃原膠 0.25刺槐豆膠0.25消膽胺 5苯甲酸 0.2p-羥基苯甲酸甲酯0.2檸檬酸單水合物 0.25檸檬酸三鈉鹽二水合物0.7注射用蒸餾水 77.15總計(jì) 100實(shí)施例9組分 含量(％)尿素5L-脯氨酸 10瓊脂1黃原膠 0.25刺槐豆膠0.25消膽胺 5苯甲酸 0.1p-羥基苯甲酸甲酯0.2檸檬酸三鈉鹽二水合物0.2注射用蒸餾水78.0總 計(jì) 100實(shí)施例10組分 含量(％)尿素 5L-脯氨酸 10瓊脂 1黃原膠 0.25刺槐豆膠 0.25消膽胺 5苯甲酸 0.2p-羥基苯甲酸甲酯 0.2檸檬酸三鈉鹽二水合物 0.25注射用蒸餾水 77.85總 計(jì) 100圖7表明當(dāng)實(shí)施例8至10的導(dǎo)電劑組合物各自用于離子電滲療法給藥期間hPTH(1→34)在血清中濃度隨時(shí)間的改變。所有這些組合物在使用電流的回應(yīng)方面都具有好的吸收度。對(duì)于實(shí)施例8至10的組合物，接種了細(xì)菌和真菌，接著計(jì)算了細(xì)菌和真菌數(shù)目的變化以核對(duì)配方中防腐劑的防腐能力，按照日本藥典XII限定的標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目II對(duì)比的結(jié)果是滿意的(也就是培養(yǎng)的細(xì)菌和真菌數(shù)目等于或低于這個(gè)水平)。
由前面的結(jié)果表明，依據(jù)本發(fā)明的離子電滲療法藥物給藥組合物能夠適當(dāng)抑制水份從藥物溶液中的蒸發(fā)，可以在一個(gè)長時(shí)間內(nèi)保持其導(dǎo)電性并促進(jìn)藥物和透皮吸收。因此，藥物可以安全地，以高吸收速率透皮給藥。尿素或N-甲基-2-吡咯烷酮是優(yōu)選的濕潤劑。尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮合用是更可優(yōu)選的。用L-脯氨酸作用輔濕潤劑是更有效的。
權(quán)利要求
1.包含一種可離子化的藥物和一種濕潤劑的用于離子電滲療法的藥物給藥組合物。
2.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中濕潤劑以0.1至90％(w/w)的量存在。
3.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中的濕潤劑是由一種酰胺組成的。
4.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中的濕潤劑是由至少一種酰胺和由氨基酸及它們的衍生物組成的組中選擇的一種成分的混合物組成的。
5.按權(quán)利要求3或4的藥物給藥組合物，其中的酰胺為尿素或尿素與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
6.按權(quán)利要求4的藥物給藥組合物，其中的氨基酸或其衍生物是由一種環(huán)氨基酸或其衍生物組成的。
7.按權(quán)利要求6的藥物給藥組合物，其中的氨基酸是L-脯氨酸。
8.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中濕潤劑包括尿素或尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮混合物，其量為組合物的1至30％(w/w)。
9.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中濕潤劑包含L-脯氨酸，其量為組合物的1至30％(w/w)。
10.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中被離子化的藥物是在具有pH3至7的緩沖液中被陽離子化的。
11.按權(quán)利要求10的藥物給藥組合物，其中緩沖溶液含有具有2至6個(gè)碳原子的親水性脂肪羧酸。
12.按權(quán)利要求11的藥物給藥組合物，其中親水性脂肪族羧酸為由檸檬酸，其鹽和水合物組成的組中選擇的一種。
13.按權(quán)利要求1的藥物給藥組合物，其中的藥物為一種生物活性肽。
14.按權(quán)利要求13的藥物給藥組合物，其中生物活性肽由鈣調(diào)節(jié)激素組成的。
15.按權(quán)利要求14的藥物給藥組合物，其中鈣調(diào)節(jié)激素由選自甲狀旁腺素其衍生物和其鹽組成的組中的一中組成的。
16.一種紅物給藥組合物，它包括(i)可離子化的藥物，和(ii)一種潤濕劑，選自由下列化合物組成的組，(a)尿素(b)尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮，(c)N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，(d)尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，和(e)尿素和L-脯氨酸。
17.按權(quán)利要求16的藥物給藥組合物，其中濕潤劑的存在量為1至60％(w/w)。
18.按權(quán)利要求16的藥物給藥組合物，其中的組合物進(jìn)一步包含一種具有2至6個(gè)碳原子的親水性脂肪羧酸，其鹽和其水合物。
19.按權(quán)利要求16的藥物給藥組合物，其中濕潤劑為(e)尿素和L-脯氨酸的混合物，其中，尿素與L-脯氨酸的混合重量比是在約30∶1至約1∶30的范圍之間。
20.按權(quán)利要求16的藥物給藥組合物，其中的藥物為一種生物活性肽。
21.按權(quán)利要求20的藥物給藥組合物，其中的生物活性肽是鈣調(diào)節(jié)激素組成。
22.按權(quán)利要求21的藥物給藥組合物，其中的鈣調(diào)節(jié)激素是從甲狀旁腺素，它的衍生物和其鹽組成的組中選擇的一種。
全文摘要
合適用于離子電滲療法的藥物給藥組合物包括一種被離子化的藥物和一種濕潤劑。該濕潤劑,例如,是由酰胺在有或沒有輔潤濕劑如氨基酸或其衍生物存在下制成的。這種組合物在抑制水分從藥物溶液中蒸發(fā),在一長時(shí)間內(nèi)保持導(dǎo)電性和藥物通過離子電滲療法透皮給藥方面是有效的。
文檔編號(hào)A61K47/16GK1171269SQ9710447
公開日1998年1月28日 申請(qǐng)日期1997年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月20日
發(fā)明者肥后成人, 安達(dá)博敏, 森健二, 伊賀勝美 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社, 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社