專利名稱：：苯并吡喃衍生物和將其作為有效成分的心臟病治療藥的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及苯并吡喃衍生物及其鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物。本發(fā)明人已經在WO92/13852號公報和特開平8-198890號公報中報告了本發(fā)明所用的苯并吡喃衍生物中R2為氫原子、烷基、鏈烯基、?；?、或是糖基的化合物本身以及該化合物具有抗過敏反應作用。另外，關于本發(fā)明的苯并吡喃衍生物的類似化合物在Donald.T.Witiak，J.Med.Chem.，Vol.31.p1437-1445，1988和美國專利第4845121號中有記載。然而，直到現(xiàn)在人們完全不知道這些苯并吡喃衍生物以及生理學上容許的該衍生物的鹽類有治療心臟病的作用。本發(fā)明人的目的是提供有效的治療心臟病的藥物，所以合成了多種苯并吡喃衍生物，研究的結果，找到了一種新化合物，即本發(fā)明的苯并吡喃衍生物的7位上的取代基為含有羥基的烷基的苯并吡喃衍生物以及生物學上容許的該衍生物的鹽類，但它們的藥理作用完全不清楚。到目前為止，上市的各種治療局部缺血性心臟病、心律失常的藥物，尤其是抗心律失常的藥物，由于其治療用量與中毒量差別不大，所以，容易產生副作用，甚至產生嚴重的副作用，往往不能滿足治療上的需要。本發(fā)明的目的在于提供低毒而且對局部缺血性心臟病以及心律失常等心臟病有很好治療效果的治療心臟病的藥物以及作為該治療藥物有效的新的苯并吡喃衍生物。本發(fā)明人為了提供對于局部缺血性心臟病以及心律失常等心臟病有效的治療藥物多次合成WO92/13852號公報、特開平8-198890號公報記載的苯并吡喃衍生物和新的苯并吡喃衍生物，研究這些化合物治療心臟病的作用及其安全性，結果找到了下面通式(I)表示的苯并吡喃衍生物，這些化合物有很好的治療心臟病作用，同時毒性低，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明是1.以通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物。(通式中，R1是烷基或為鏈烯基，R2為氫原子、烷基、含有羥基的烷基、鏈烯基、?；蚴翘腔?2.1中記載的以苯并吡喃衍生物或生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R1是碳數為1-10的烷基或者是碳數為2-10的鏈烯基；R2可以是氫原子、碳數為-10的烷基，含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為1-10的鏈烯基、碳數為1-10的?；?，或者是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的組中選擇的糖基。3.1或2中記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥物，其中R1是碳數為1-10的烷基。4.1-3中任一項記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R2是氫原子。5.1-3中任一項記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R2是碳數為1-10的烷基、或是含有羥基的碳數為2-4的烷基、或是碳數為2-10的鏈烯基。6.1-3中任一項記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R2是碳數為1-10的?；?。7.1-3中任一項記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的組中選擇的糖基。8.權利要求7中記載的以苯并吡喃衍生物或者是生理學上容許的該衍生物的鹽類作為有效成分的心臟病治療藥物，其中R2是葡萄糖基。9.通式(II)表示的苯并吡喃衍生物或者其生理學上容許的該衍生物的鹽類。(通式中，R1是碳數為1-10的烷基，或者是碳數為2-10的鏈烯基，R2是含有羥基的碳數為2-4的烷基。)本發(fā)明中采用的苯并吡喃衍生物如通式(I)，其中R1是烷基或鏈烯基。至于烷基，只要是非環(huán)式的烷基，無論是直鏈狀的還是帶有分支的烷基都可以，碳數為1-10比較優(yōu)選，更優(yōu)選的是碳數為2-8的烷基。例如，這些烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、正庚基、1-乙基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正辛基、1-乙基己基、正癸基、正十二烷基。作為鏈烯基的例子，無論是直鏈狀還是帶支鏈的鏈烯基都可以，優(yōu)選的是碳數為2-10的，更優(yōu)選的是碳數為4-8的鏈烯基。例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、3-甲基-2-丁烯基、牻牛兒基等。另外，通式(I)中的R2可以是氫原子、烷基、含有羥基的烷基、鏈烯基、酰基或糖基。其中的烷基無論是直鏈狀還是帶分支的烷基都可以，優(yōu)選的是碳數為1-10的烷基，更優(yōu)選的是碳數為1-4的烷基。舉些更具體的例子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基等。所謂的含有羥基的烷基是至少含有一個以上的羥基的烷基。優(yōu)選的是羥基數為1或2碳數為2-4的烷基。舉些更具體的例子，如，2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、2，3-二羥基丙基、3，4-二羥基丁基等。還有，本發(fā)明中作為含有羥基的烷基也包含具有保護羥基的取代基的化合物。作為羥基的保護基，例如，乙?；⒈；⒈郊柞；弱；?、作為相鄰羥基的保護基如異亞丙基等。鏈烯基無論是直鏈狀的還是帶分支的鏈烯基都可以，優(yōu)選的是碳數為2-10的鏈烯基，更優(yōu)選的是碳數為2-4的鏈烯基。舉些具體的例子如乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、3-甲基-2-丁烯基、牻牛兒基等。?；?，優(yōu)選的是碳數為1-10的烷酰基。舉些具體的例子，如乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；韧轷；?、苯甲?；?、或既使有取代基的苯甲?；部梢裕鐚籽趸郊柞；?、對甲基苯甲?；β缺郊柞；?、對硝基苯甲?；确减；?、甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基等?；Ｌ腔睦?，如葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基等，以及不參與這些糖基的結合的全部羥基或其中一部分羥基即使被保護基保護也可以，而未保護的糖基更優(yōu)選。它們的D、L立體異構體也包括在本發(fā)明中。這些7-糖氧苯并吡喃衍生物是六碳糖衍生物通過糖苷鍵結合在苯并吡喃衍生物的7位后形成的化合物。這個糖苷鍵在結合型式上有α型和β型兩種，本發(fā)明化合物包含這兩種結合方式。關于通過保護基保護的糖基，通常用作糖類保護基的保護基可給出幾類，如?；⒎纪榛缺Ｗo基就比較合適。這里給出些酰基的例子，如乙?；?、丙?；⒍□；惗□；却淼耐轷；⒈郊柞；?、或有取代基的苯甲?；?，如對甲氧基苯甲?；?，對甲基苯甲?；?，對氯苯甲?；?，對硝基苯甲?；确减；?、甲氧羰基、乙氧羰基等烷基羰基等，優(yōu)選的是烷?；?。作為芳烷基的例子，有芐基或帶有取代基的芐基，例如對甲氧基芐基、對甲基芐基、對氯芐基、對硝基芐基等芐基。優(yōu)選的保護基是芐基、乙?；渲凶鳛樽顑?yōu)選的保護基是乙?；?yōu)選的糖基因R1取代基的種類不同而不同，優(yōu)選的是葡萄糖，以下依次為半乳糖和甘露糖。從心臟病治療作用這點來考慮，作為優(yōu)選的化合物，是通式(I)中的R1是烷基、R2是氫原子的化合物；或是R1為烷基、R2是葡萄糖基的化合物；R1是鏈烯基、R2是氫原子的化合物；R1是烷基、R2是2-羥乙基的化合物；R1是烷基、R2是甘油氧基的化合物；或者R1及R2都是烷基的化合物。以下大概說明本發(fā)明的苯并吡喃衍生物的制造方法。本發(fā)明中用通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法是本發(fā)明人采用WO92/13852公報記載的方法，按以下5個反應途徑進行的。首先，用芐基保護2，4-二羥基苯乙酮(a)生成(b)。然后(b)化合物與碳酸二甲酯縮合形成酮酯(c)，(c)再與過氧化苯甲酰反應，生成(d)化合物，接著經過氫解作用將作為羥基保護基的芐基脫掉，再經酸處理就形成了苯酰氧化合物(e)。將苯酰氧化合物(e)的7位用芐基保護生成(f)化合物，4位再引入甲氧甲基生成(g)化合物，再使(g)進行脫苯甲?；磻?，3位引入烷基(R1)形成(i)化合物，再進行7位的脫保護就形成了(j)化合物。若要R2為烷基、鏈烯基，?；蛱腔鶗r，則對化合物(j)的7位羥基進行烷基化、鏈烯基化、?；蛘呤峭ㄟ^保護羥基的六碳糖衍生物進行糖基化，就得到化合物(k)，再將4位羥基脫保護，就能夠合成目的化合物(l)。若要R2為含有羥基的烷基時，與化合物(j)的7位羥基，或是與羥基被保護的烷基進行烷基化反應，再進行保護基的脫保護反應就可以了。下面以用2-羥乙基取代7位羥基的化合物為例詳細地說明。首先，在堿性物質存在下，使化合物(j)與溴化2-乙酸基乙基進行烷基化反應。這里所用的堿性物質是指碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿類，以及甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇類，還有氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物等堿性物質。上述烷基化反應是在有機溶劑中進行的，所用有機溶劑有苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑，二乙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-乙酰苯肼等酰胺類溶劑。反應溫度是0-100℃，而優(yōu)選的溫度是20-50℃。反應時間通常為1-5小時。然后，根據需要，可進行作為保護基的乙?；拿摫Ｗo，但本反應只要在通常堿性條件下進行脫乙?；磻托小＿@樣一來就可合成目的化合物2-羥乙基化合物了。另外，為了合成以含有相鄰羥基的烷基取代的化合物，首先用優(yōu)選的保護基-異亞丙基保護烷基中的羥基，然后通過與羥基被保護的烷基進行烷基化反應就可合成目的化合物。這里的烷基化反應采用與上述同樣的方法進行。烷基化反應后的脫保護反應按通常異亞丙基脫保護方法進行。例如，在醋酸溶液中，或者在鹽酸-二噁烷中于室溫，或加熱下進行反應，就可合成以含有目的羥基的烷基取代的化合物。R2是羥基時，化合物(i)的4位和7位進行脫保護，就可合成目的化合物(l)。為使R1為鏈烯基時，只要在上述方法中通過常規(guī)方法引入鏈烯基以替代在3位引入烷基就可以了。接下來，作為本發(fā)明包含的苯并吡喃衍生物的具體例子，給出了以下一些化合物。3，7-二甲氧基-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物1)，3-甲氧基-4-羥基-7-丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物2)，3-甲氧基-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物3)，3-乙氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物4)，3，7-二乙氧基-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物5)，3-乙氧基-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物6)，3-丁氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物7)，3-丁氧基-4-羥基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物8)，3-丁氧基-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物9)，3-己氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物10)，3-己氧基-4-羥基-7-丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物11)，3-辛氧基-4-羥基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物12)，3-癸氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物13)，3-(1-丁烯氧基)-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物14)，3-(1-辛烯氧基)-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物15)，3-(1-癸烯氧基)-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物16)，3-(1-己烯氧基)-4-羥基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物17)，3-異戊二烯氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物18)，3-異戊二烯氧基-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃(化合物19)，3-牻牛兒氧基-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物20)，3-牻牛兒氧基-4-羥基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物21)，3-乙氧基-4-羥基-7-(1-辛烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物22)，3-丙氧基-4-羥基-7-乙烯氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(化合物23)，3-辛氧基-4-羥基-7-乙烯氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物24)，3-乙氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物25)，3-己氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物26)，3-辛氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物27)，3-癸氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物28)，3-己氧基-4-羥基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物29)，3-辛氧基-4-羥基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物30)，3-辛氧基-4-羥基-7-甘露糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物31)，3-甲氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物32)，3-乙氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物33)，3-丙氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物34)，3-異丙氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物35)，3-丁氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物36)，3-仲丁氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物37)，3-戊氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物38)，3-(1-乙基丙氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物39)，3-己氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物40)，3-(1-乙基丁氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物41)，3-(4-甲基戊氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物42)，3-庚氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物43)，3-辛氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物44)，3-(1-乙基己氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物45)，3-癸氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物46)，3-異戊二烯氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物47)，3-牻牛兒氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物48)，3-(1-丁烯氧基)-4-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物49)，3-(1-辛烯氧基)-4-羥基-7-異丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物50)，3-(1-癸烯氧基)-4-羥基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物51)，3-(1-己烯氧基)-4-羥基-7-乙烯氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物52)，3-(1-辛烯氧基)-4-羥基-7-(1-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物53)，3-(1-己烯氧基)-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物54)，3-(1-辛烯氧基)-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物55)，3-(1-癸烯氧基)-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物56)，3-乙烯氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物57)，3-(1-己烯氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物58)，3-(1-癸烯氧基)-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物59)，3-牻牛兒氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物60)，3-乙烯氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物61)，3-(1-己烯氧基)-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物62)，3-(1-癸烯氧基)-4-羥基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物63)，3-牻牛兒氧基-4-羥基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物64)，3-乙烯氧基-4-羥基-7-戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物65)，3-(1-丙烯氧基)-4-羥基-7-苯甲酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物66)，3-乙氧基-4-羥基-7-丙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物67)，3-丙氧基-4-羥基-7-丙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物68)，3-己氧基-4-羥基-7-乙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物69)，3-辛氧基-4-羥基-7-乙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物70)，3-乙氧基-4-羥基-7-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物71)，3-丁氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物72)，3-己氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物73)，3-辛氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物74)，3-乙氧基-4-羥基-7-(2-羥基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物75)，3-丁氧基-4-羥基-7-(2-羥乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物76)，3-己氧基-4-羥基-7-(2-羥乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物77)，3-辛氧基-4-羥基-7-(2-羥乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物78)，3-乙氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物79)，3-丁氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物80)，3-己氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物81)，3-辛氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物82)，3-乙氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物83)，3-丁氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物84)，3-己氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物85)，3-辛氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物86)，3-乙氧基-4-羥基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物87)，3-丁氧基-4-羥基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物88)，3-己氧基-4-羥基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物89)，3-辛氧基-4-羥基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物90)，3-乙氧基-4-羥基-7-(3-羥基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物91)，3-丁氧基-4-羥基-7-(3-羥基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物92)，3-己氧基-4-羥基-7-(3-羥基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物93)，3-辛氧基-4-羥基-7-(3-羥基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物94)，3-乙氧基-4-羥基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物95)，3-丁氧基-4-羥基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物96)，3-己氧基-4-羥基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物97)，3-辛氧基-4-羥基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物98)，3-乙氧基-4-羥基-7-(4-羥基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物99)，3-丁氧基-4-羥基-7-(4-羥基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物100)，3-己氧基-4-羥基-7-(4-羥丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物101)，3-辛氧基-4-羥基-7-(4-羥丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物102)，3-乙氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物103)，3-丁氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物104)，3-己氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物105)，3-辛氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物106)，3-乙氧基-4-羥基-7-(3，4-二羥基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物107)，3-丁氧基-4-羥基-7-(3，4-二羥基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物108)，3-己氧基-4-羥基-7-(3，4-二羥基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物109)，3-辛氧基-4-羥基-7-(3，4-二羥丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物110)，除上面這些苯并吡喃衍生物外還包括生理上容許的這些化合物的鹽。本發(fā)明所指的生理上容許的鹽是上述化合物的堿加成鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等無毒性的鹽，可通過眾所周知的方法制造。以本發(fā)明的苯并吡喃衍生物以及生理上容許的鹽(以下稱為本發(fā)明化合物)為有效成分的心臟病治療藥就象后面實施例所表示的那樣可用于局部缺血心臟病以及心律失常等心臟病的予防和治療。本發(fā)明所說的心臟病是指左心室期外收縮，陳發(fā)性左心室心搏過速，陳發(fā)性心房纖顫慢性心房纖顫，心房纖顫，心室期外收縮，心室心博過速、心室纖顫以及房室梗塞等心律不齊，伴隨局部缺血性心臟病(心肌梗塞，心絞痛等)的心律失常，急性心肌梗寒，慢性心肌梗塞，心功能不全，心絞痛等。以本發(fā)明化合物為有效成分的心臟病治療藥可經口或不經過口給藥(例如靜脈給藥、皮下給藥、透皮給藥或直腸內給藥等)，給藥時可作成適合各種給藥方法的制劑。按這些制劑的用途可將它們作成如下一些型式的制劑片劑、膠囊、顆粒、細粒、粉劑、糖衣片劑、口含片、栓劑、軟膏、注射劑、乳劑、懸浮劑、糖漿等。進行制劑時要使用一些添加劑，例如通常使用無毒的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、保存劑、抗氧化劑、等滲劑、緩沖劑、包衣劑、矯味劑、增溶劑、基劑、分散劑、穩(wěn)定劑、著色劑等添加劑。下面舉出可以使用的無毒添加劑的具體例子。首先是賦形劑淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉)、纖維素及其衍生物(甲基纖維素羥丙基甲基纖維素等)、糖類(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸鹽(天然硅酸鋁、硅酸鎂)、碳酸鹽(碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉等)、氫氧化鋁、氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂、聚環(huán)氧乙烷衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸山梨聚糖酯等。作為粘合劑，例舉如下淀粉及其衍生物(α-淀粉、糊精等)，纖維素及其衍生物(乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、糖類(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。作為崩解劑可舉出以下一些化合物淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羥丙基淀粉等)、纖維素及其衍生物(羧甲基纖維素鈉，結晶纖維素，羥丙基甲基纖維素等)、碳酸鹽(碳酸鈣、碳酸氫鈣等)、西黃蓍膠、明膠、瓊脂等。作為潤滑劑，例舉如下有硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、硅酸及其鹽類(輕質無水硅酸、天然硅酸鋁等)、氧化鈦、磷酸氫鈣、干燥氫氧化鋁凝膠、聚乙烯二醇等化合物。作為保存劑，有對羥基苯甲酸酯類、亞硫酸鹽類(亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等)、磷酸鹽類(磷酸鈉、多磷酸鈣、多磷酸鈉、偏磷酸鈉等)、醇類(氯丁醇、苯甲醇等)、烷基二甲基芐基氯化銨、氯化芐乙胺、苯酚、甲酚、氯甲酚、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、山梨酸甘油酯、糖類等化合物。作為抗氧化劑有亞硫酸鹽類(亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等)、雕白粉、異抗壞血酸、L-抗壞血酸半胱氨酸、硫代甘油、丁羥基苯甲醚、二丁羥基甲苯、三羥基苯甲酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、d1-α-維生素E等化合物。等滲劑有氯化鈉、硝酸鈉、硝酸鉀、糊精、甘油、葡萄糖等化合物，而緩沖劑有碳酸鈉，鹽酸，硼酸，磷酸鹽(磷酸氫鈉等)等化合物。作為包衣劑有纖維素衍生物(羥丙基纖維素、乙酸苯二酸酯纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)，蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶類(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙烯基乙?；野坊宜狨ァ⒕垡蚁┐监彵蕉姿狨?、甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸的共聚物等。用作矯味劑的有糖類(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精鈉、糖醇等，而用作助溶劑的有乙二胺、煙酰胺、糖精鈉、檸檬酸、檸酸酸鹽類、苯甲酸鈉、皂類、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、甘油、聚戊二醇、苯甲醇等。作為基劑的有脂肪類(豬脂肪等)、植物油(橄欖油、橡膠油等)、動物油、含水羊毛脂酸、凡士林、石蠟、蠟、樹脂、皂土、甘油、乙二醇油、高級醇類(硬脂醇、十六烷醇等)化合物。作為分散劑的化合物有阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、纖維素衍生物(甲基纖維素等)，硬脂酸聚酯，倍半油酸山梨糖醇酐、單硬脂酸鋁、褐藻酸鈉、聚山梨醇酯、山梨醇酐脂肪酸酯等化合物。作為穩(wěn)定劑的有亞硫酸鹽類(亞硫酸氫鈉等)、氮、二氧化碳等物質。另外，本發(fā)明化合物在制劑中的含量，按其劑型有所不同，通常含有0.1-100重量％的濃度較為優(yōu)選。本發(fā)明的心臟病治療藥的給藥量范圍很大，這是根據以人為首的溫血動物的種類、癥狀的輕重、醫(yī)師的診斷來確定，一般來說，作為有效成分，經口給藥時每公斤體重每天為0.01-50mg，優(yōu)選的是0.05-10mg。非經口給藥時，每公斤體重每天為0.01-10mg，優(yōu)選的是0.05-10mg。這些給藥量可以每天一次給足，或分幾次給定。給藥量可按患者病癥的輕重、醫(yī)師的診斷作適當改變。下面用實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。首先說明本發(fā)明中使用的新的苯并吡喃衍生物的制造例，然后說明本發(fā)明化合物的藥理試驗結果。實施例13-辛氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物74)將叔丁醇鉀2.24g(0.02mol)溶解于4mlDMF中，再將溶解于16mlDMF的3-辛氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.06g溶液于15-25℃下滴入上述溶液中，攪拌30分鐘。向上述反應液中添加2-溴乙基乙酸酯1.67g(0.01mol)，于同溫度下攪拌3小時。再向反應液中添加3N鹽酸105ml，用乙酸乙酯萃取(50ml萃取2次)后，用硫酸鎂干燥，將乙酸乙酯溶液過濾后，減壓濃縮得到5.39g粗品，將得到的粗品經硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到2.94g標題化合物74。(收率75％)。1H-NMR(CDCl3，，δ-TMS)7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(bs，1H)，6.91(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(t，2H，J＝5.2Hz)，4.23(t，2H，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，2.12(s，3H)，1.74(m，2H)，1.41～1.20(m，10H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C21H28O7計算值(％)C64.27；H7.19；O28.54實測值(％)C64.38H7.28；O28.34。實施例23-辛氧基-4-羥基-7-(2-羥乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物78)將3-辛氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.92g(0.01mol)加到20ml1N氫氧化鈉乙醇溶液中，室溫下攪拌30分鐘。用0.2N鹽酸105ml中和反應液，用乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，得到的粗品再通過硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷/丙酮＝2/1)精制后，重結晶(重結晶溶劑乙酸乙酯/己烷＝3/10)，就得到2.87g化合物78。(收率82％)1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.50(bs，1H)，7.70(d，1H，J-7.2Hz)，6.95(s，2H)，4.91(bs，1H)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.88(t，2H，J＝5.2Hz)，3.73(t，2H，J＝5.2Hz)，1.68(m，2H)，1.40～1.25(m，10H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1670，1600，1230元素分析值C19H26O6計算值(％)C65.12；H7.48；O27.40實測值(％)C65.48；H7.18；O27.34實施例33-丁氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物72)除了用3-丁氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它與實施例1相同，可得到標題化合物72。1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(bs，1H)，6.90(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(t，2H，J＝5.2Hz)，4.18(t，2H，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，2.15(s，3H)，1.74～1.20(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C17H20O7計算值(％)C60.71；H5.99；O33.30實測值(％)C60.58；H5.98；O33.44。實施例43-丁氧基-4-羥基-7-(2-羥乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物76)除了用3-丁氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4-羥基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它與實施例2相同，就可得到標題化合物76。1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.45(bs，1H)，7.72(d，1H，J＝7.2Hz)，6.90(s，2H)，4.86(bs，1H)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.88(t，2H，J＝5.2Hz)，3.78(t，2H，J＝5.2Hz)，1.68～1.25(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1670，1600，1230元素分析值C15H18O6計算值(％)C61.21；H6.17；O32.62實測值(％)C61.38；H6.18；O32.44實施例53-辛氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物82)將叔丁醇鉀2.24g(0.02mol)溶解于4ml的DMF中，再將溶解于16mlDMF中的3-辛氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.06g(0.01mol)在15-25℃下滴入前面的溶液中，攪拌30分鐘。然后向反應液中添加2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基甲基對甲苯磺酸酯2.86g(0.01mol)，同-溫度下攪拌3小時，向反應液中添加3N鹽酸105ml，乙酸乙酯萃取(50ml2次)后，用硫酸鎂干燥，再將乙酸乙酯溶液過濾后，減壓濃縮，得到的粗品再經硅膠柱色譜法(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，就得到2.86g標題化合物82。(收率68％)1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(bs，1H)，6.92(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，4.52(t，2H，J＝5.2Hz)，4.21～3.90(m，5H)，1.75(m，2H)，1.48(s，3H)，1.42(s，3H)，1.41～1.20(m，10H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C23H32O7計算值(％)C65.69；H7.67；O26.64實測值(％)C65.68；H7.48；O26.84實施例63-辛氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物86)將3-辛氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮2.36g(5.46mmol)加到80％23ml乙酸溶液中，于60℃下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，加40ml水后，用乙酸乙酯萃取。再將有機層減壓濃縮，所得粗品利用甲醇重結晶，就得到1.30g標題化合物86。(收率62％)1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.51(bs，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.95(m，2H)，5.00(s，1H)，4.70(3，1H)，4.11～3.81(m，5H)，3.45(s，2H)，1.69(m，2H)，1.40～1.18(m，10H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3420，3005，1680，1610，1260元素分析值C20H28O7計算值(％)O63.14；H7.42；O29.44實測值(％)C63.38；H7.58；O29.04實施例73-丁氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物80)除了用3-丁氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮取代3-辛氧基-4，7-二羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮外其它與實施例5一樣操作，就可得到標題化合物80。1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(bs，1H)，6.92(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，4.52(t，2H，J＝5.2Hz)，4.21～3.90(m，5H)，1.75(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，3H)，1.37～1.20(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C19H24O9計算值(％)C62.62；H6.64；O30.73實測值(％)C62.68；H6.58；O30.74實施例83-丁氧基-4-羥基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物84)除了用3-丁氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4-羥基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它與實施例6一樣操作，就得到標題化合物84。1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.49(bs，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.95(m，2H)，5.00(s，1H)，4.70(s，1H)，4.08～3.75(m，5H)，3.45(s，2H)，1.69(m，2H)，1.23～1.18(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3420，3005，1680，1610，1260元素分析值C16H20O7計算值(％)C59.25；H6.22；O34.53實測值(％)C59.35；H6.28；O34.37實施例9小鼠急性毒性試驗本實施例是為證實本發(fā)明化合物的安全性而進行的試驗。使用鼠用胃導管，將化合物1-110各個苯并吡喃衍生物按1000以及2000mg/kg的量以0.5％甲基纖維素懸浮液形式給小鼠經口強制喂藥，所用小鼠系ICR系雄性、體重20-25g，1組5只。給藥后，于籠內飼養(yǎng)7天，觀察小鼠有無死亡及一般狀態(tài)，由觀察結束時的老鼠的生存率推測50％致死量(LD50mg/kg)。結果，化合物1-110的苯并吡喃衍生物的LD50都是1000mg/kg以上，由此可知，本發(fā)明化合物的安全性很高。實施例10通過哇巴因誘發(fā)豚鼠的心律失常模型進行的藥效試驗為了確認本發(fā)明化合物的治療心臟病作用，采用廣泛用于抗心律不齊藥的藥效評價的哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常模型，進行藥效試驗。(新藥開發(fā)のための動物モデル利用集成、R&amp;Dプランニング166頁，1985年)用尿烷將豚鼠(哈特萊系，6周)麻醉后，在其后肢和前肢裝上誘導電極，通過動物用心電圖解析系統(tǒng)(ECG-01，株式會社ジャパンエナジ制)記錄，解析標準II導聯(lián)心電圖。確認心電圖的波形及心搏數處于正常范圍內后，切開頸表皮，氣管插管后，將聚乙烯管分別插入左側外頸靜脈和左側總頸動脈。用注射針從右外頸靜脈注入本發(fā)明化合物的15％DMSO(二甲基亞砜)溶液后，立即用恒流泵(アトム恒流泵1235、アトム株式會社制)由插入左外頸靜脈的聚乙烯管連續(xù)輸入哇巴因，輸入量為3μg/0.1ml/分。另外將插入左總頸動脈的聚乙烯管聯(lián)上壓力傳感器(P-23XL、GouldElectronics)，再接到壓力處理信號調節(jié)器(GouldElectronics)，在熱敏紙記錄儀(TA-11，GouldElectronics)上記錄血壓和心搏率。通過比較出現(xiàn)心律不齊以及心搏停止時給以的哇巴因的量(μg/kg)判斷藥效(如果抗心律不齊效果好即使給以多量的哇巴因也不誘發(fā)心律不齊)。另外設計了溶劑給藥組(只給以與被檢驗藥劑組等量的DMSO溶液)和陽性對照組，這個組給以代表性的抗心律不齊藥-磷酸達舒平(15％DMSO溶液)。試驗結果如表1-3所示。表1</tables>表2化合物No.給藥量(mg/kg)哇巴因總量(μg/kg)發(fā)生心律不齊心搏停止303163247313166248343163215363158222373164219403178256443182277463160249533167203543164237553169241563160226573168206583165218593166210653155193</table></tables>表3如表1-3所表示的那樣，在本發(fā)明溶劑給藥組中連續(xù)注入哇巴因，總給藥量達132μg/kg時誘發(fā)心律不齊，繼續(xù)給藥達176μg/kg時，豚鼠心搏停止。而在陽性對照組，由于給以了代表性的抗心律不齊藥-磷酸達舒平，使哇巴因誘發(fā)心律不齊以及心搏停止的閾值增加，分別達到176μg/kg，247μg/kg，證實磷酸達舒平抗心律不齊的作用。給以本發(fā)明化合物也看到了哇巴因誘發(fā)心律不齊和心搏停止的閾值的增加，其增加值與磷酸達舒平相當或更高些。就象本實施例所給出的那樣，本發(fā)明化合物具有與市售的抗心律不齊藥同等或更高的抗心律不齊作用，所以，可用作心臟病治療藥。實施例11豚鼠中誘發(fā)心律不齊作用的研究心臟病治療藥，尤其是抗心律不齊的藥有很多都表現(xiàn)了對心臟有毒的副作用。人們已經知道，實施例10中作為陽性對照使用的磷酸達舒平既有抗心律不齊作用，又有促心律不齊作用。(醫(yī)藥品要覽第5版、大阪府病院藥劑師會543頁，1992年)。本實施例按照與實施例10同樣的操作方法，不給以哇巴因，只給以磷酸達舒平，或本發(fā)明化合物，給藥后一小時內觀察有無誘發(fā)心律不齊或心搏停止。研究結果如表4所示。表4</tables>如表4表示的那樣，注入磷酸達舒平12.9mg/kg(達舒平10mg/kg)后立刻看到心律不齊的發(fā)生，不久心搏就停止了，其治療量與毒性量的間隔非常狹窄。而與此對應，給以本發(fā)明化合物36、44、55、863mg/kg，甚至注入10mg/kg也沒有觀察到對心臟的毒性，表明即使給以顯示藥效的3mg/kg的3倍量，即10mg/kg也是安全的。實施例12通過狗缺血再貫通心肌損傷模型進行的藥效試驗為了確認本發(fā)明化合物對心肌梗塞以及起因于心肌梗塞的心律不齊的功效，通過使用狗的缺血再貫通心肌損傷模型進行了藥效試驗。利用戊巴比妥(30mg/ml/kg)麻醉體重約10kg的狗，開始人工呼吸后將手術部位凈毛，將股靜脈以及股動脈剝離，插管，股靜脈作為給以被檢藥物的部位，股動脈用于測定血壓。接下來打開左胸部，切開心包膜，露出左心室后，剝離左冠動脈，通過結扎用絲線在冠動脈上裝上測定血流用的電磁流量計探頭。另外，為了測定作為心肌收縮力的心室壁長的變化，固定一對超聲波晶體探針，再安裝測定左心室內壓用的心導管。通過股靜脈給以本發(fā)明化合物3mg/kg(15％DMSO溶液)，10分鐘后結扎冠動脈20分鐘，然后，再讓冠動脈貫通。缺血再貫通前的心肌收縮力為100，比較各組缺血再貫通后的心肌收縮力。同時與只給以DMSO溶液的溶劑組比較，試驗結果如表5所示如表5所表示的那樣，溶劑投與組(外給藥組)因缺血再貫通損傷導致心肌收縮力降至26％，與此相對照的本發(fā)明化合物投與組，心肌收縮力是缺血前的54-82％，很明顯地降低了缺血再貫通損傷。本實驗模型是伴隨心肌梗塞的心肌損傷實驗模型以及向成為臨床上問題的心肌區(qū)域進行血流再貫通時的心肌損傷模型。(新藥開發(fā)のための動物モデル利用集成、R&amp;Dプランニンダ，167頁，1985年)。本實施例清楚表明本發(fā)明化合物在治療心肌梗塞以及伴隨心肌梗塞而產生的心肌損傷的治療上是非常有用的心臟病治療藥。實施例13利用大鼠缺血再貫通心肌損傷模型的藥效試驗，下面利用大鼠的缺血再貫通心肌損傷模型進行藥效試驗。通過腹腔注入戊巴比妥鈉55mg/kg將大鼠麻醉，仰面固定好，切開頸部將人工呼吸用的管子插入氣管內，開動人工呼吸器(SN-480-7，シナノ)進行人工呼吸(1.5cc/100g；50次/分)。將測定血壓用的套管插入右股動脈，通過壓力傳感器(P23XL-1，日本光電)以及血壓計測定血壓。另外，將給藥用的管子插入后股動脈，將測心電圖的電極夾在大鼠的前腿及后腿上，通過心電圖儀(JB-101J、AB-651J、日本光電)測定II導聯(lián)心電圖。通過心搏儀從心電圖波形測定心搏數，利用保溫燈將體溫維持在36.5±0.5℃。于第五肋間開胸，切開心包膜，讓心臟露出，用帶有環(huán)的鑷子將心臟移到胸腔外，將帶線的縫合針刺入肺動脈園錐肌肉內，繞過左冠狀動脈下行肢的下面，立刻再將心臟移入胸腔內，將結扎用的線穿過聚乙烯管中，作好結扎準備。將標本穩(wěn)定30分鐘后，向靜脈注入本發(fā)明化合物(15％DMSO溶液)。給藥5分鐘后，拉緊穿過連接在冠動脈上的線的聚乙烯管，用小鉗子固定，結扎冠狀動脈，結扎五分鐘后，再貫通5分鐘。試驗用一組8只大鼠，根據大鼠中心室纖顫的發(fā)生率以及再貫通5分鐘后的死亡率來評價試驗結果。結果如表6所示。表6化合物No.給藥量(mg/kg)心室纖顫發(fā)生率(％)死亡率(％)7337.537.510325.025.026325.025.027325.025.036312.512.540325.025.044325.012.546337.525.047337.525.076325.025.078312.512.586337.525.0利多卡因337.512.5溶劑投與組-10087.5</table></tables>如表6所示，給以溶劑組(非給藥組)中，因缺血再貫通損傷，心室纖顫發(fā)生率100％，死亡率也高達87.5％，而作為陽性對照給以利多卡因組(以15％DMSO溶液給藥)中，其心室纖顫發(fā)生率為37.5％，死亡率為12.5％，看到了抑制效果。與此相應的在給以本發(fā)明化合物組，發(fā)現(xiàn)其效果與作為陽性對照給以利多卡因組相當或更好些。從本實施例更明確了本發(fā)明化合物對于心肌梗塞以及伴隨心肌梗塞發(fā)生的心肌損傷的治療是有效的心臟病治療藥。實施例145％散劑在研缽中將50mg化合物7的結晶研碎，向其中添加950mg乳糖，邊用研棒研磨，邊充分混合，制成5％散劑。實施例155％散劑采用與實施例14同樣的方法，用50mg化合物10和950mg乳糖，制造5％散劑。實施例1610％顆粒在研缽內，將300mg的化合物26與300mg的淀粉充分研磨，再加入2000mg乳糖，370mg淀粉混合。另外制備明膠溶液，即將30mg明膠加到1ml精制水中，加熱溶解，冷卻后，邊攪拌混合，邊向其中加入1ml乙醇，制成明膠溶液，將明膠溶液加到先制備的混合物中，調合，造粒，干燥后整粒。實施例1710％顆粒用300mg的化合物27，采用與實施例16同樣的方法，制成10％顆粒。實施例185mg片劑按一片100mg，其配比是5mg化合物10、62mg乳糖、30mg淀粉、2mg滑石、1mg硬脂酸鎂，在研缽內，用上述配比的20倍量，制造5mg片劑。即，將100mg化合物10的結晶研碎，向其中加入乳糖、淀粉后混合，然后再向其中加入10％淀粉糊，調和，造粒，干燥后與滑石、硬脂酸鎂混合，采用常規(guī)方法壓片。實施例195mg片劑用化合物36，采用與實施例18同樣方法，制造5mg片劑。實施例2020mg片劑按一片100mg，其配比是20mg化合物40、6％羥丙基纖維素乳糖75mg、硬脂酸滑石2mg、馬鈴薯淀粉3mg。用上述配比的10倍量，制造20mg片劑。即，將6g羥丙基纖維素溶于適量的乙醇中，加入94g乳糖，調和，稍干燥后，經60號篩整粒，制成6％羥丙基纖維素乳糖。硬脂酸鎂與滑石以1∶4的比例混合，制成硬脂酸滑石。將化合物40、6％羥丙基纖維素乳糖、硬脂酸滑石及馬鈴薯淀粉充分混合，按常規(guī)方法壓片。實施例2120mg片劑用200mg的化合物36，采用與實施例20同樣方法制造20mg片劑。實施例2225mg片劑每片200mg的配比為25mg化合物44、122mg乳糖、50mg羧甲基淀粉、2mg滑石、1mg硬脂酸鎂。用10倍量的各化合物，制造25mg的片劑。即，在研缽內將250mg化合物44的結晶研碎，然后邊加乳糖邊充分混合。在羧甲基淀粉中加入適量的精制水后，再加入到開始配制的混合物中調和，造粒。干燥后與滑石及硬脂酸鎂混合，用常規(guī)方法壓片。實施例2325mg片劑用250mg化合物76，采用與實施例22同樣的方法制造25mg的片劑。實施例2410mg膠囊有300mg化合物78，采用與實施例16同樣方法，制造顆粒，每一膠囊裝入100mg的顆粒。實施例2510mg膠囊用300mg化合物10，采用與實施例16同樣的方法，制造顆粒，每一膠囊裝入100mg的顆粒。實施例260.1％的注射劑將10mg化合物36(Na鹽)溶解于注射用蒸餾水中，總體積為10ml，無菌操作下灌入安瓿中。本發(fā)明可以提供心臟病治療藥以及用作該治療藥有效的新的苯并吡喃衍生物，該治療藥毒性低，而且對局部缺血心臟病以及心律不齊等心臟病有很好的治療效果。權利要求1.以用通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽為有效成分的心臟病治療藥，(式中，R1為烷基或鏈烯基，R2為氫原子、烷基、含有羥基的烷基、鏈烯基、酰基或糖基)。2.權利要求1中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中的R1是碳數為1-10的烷基或者是碳數為2-10的鏈烯基，R2為氫原子、碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基、碳數為1-10的?；?、或者是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。3.權利要求1中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R1是碳數為1-10的烷基。4.權利要求2中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R1是碳數為1-10的烷基。5.權利要求1中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是氫原子。6.權利要求2中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是氫原子。7.權利要求3中記載的以苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是氫原子。8.權利要求1中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。9.權利要求2中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。10.權利要求3中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。11.權利要求1中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的?；?。12.權利要求2中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的?；?。13.權利要求3中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是碳數為1-10的?；?4.權利要求1中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。15.權利要求2中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。16.權利要求3中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。17.權利要求14中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是葡萄糖基。18.權利要求15中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是葡萄糖基。19.權利要求16中記載的以苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類為有效成分的心臟病治療藥，其中R2是葡萄糖基。20.以通式(II)表示的苯并吡喃衍生物，(式中，R1為碳數1-10的烷基、或碳數為2-10的鏈烯基，R2為含有羥基的碳數為2-4的烷基)。21.通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類用于制備心臟病治療藥，(式中，R1為烷基或鏈烯基，R2為氫原子、烷基、含有羥基的烷基、鏈烯基、?；蛱腔?。22.權利要求21中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中的R1是碳數為1-10的烷基或者是碳數為2-10的鏈烯基，R2為氫原子、碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基、碳數為1-10的?；?、或者是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。23.權利要求21中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R1是碳數為1-10的烷基。24.權利要求22中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R1是碳數為1-10的烷基。25.權利要求21中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是氫原子。26.權利要求22中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是氫原子。27.權利要求23中記載的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是氫原子。28.權利要求21中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。29.權利要求22中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。30.權利要求23中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的烷基、含有羥基的碳數為2-4的烷基、碳數為2-10的鏈烯基。31.權利要求21中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的?；?。32.權利要求22中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的?；?。33.權利要求23中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是碳數為1-10的?；?4.權利要求21中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。35.權利要求22中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。36.權利要求23中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是從葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基組成的一組糖基中選擇的糖基。37.權利要求34中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是葡萄糖基。38.權利要求35中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是葡萄糖基。39.權利要求36中記載的苯并吡喃或生理學上容許的該衍生物的鹽類在制備心臟病治療藥方面的用途，其中R2是葡萄糖基。全文摘要本發(fā)明目的在于提供低毒而且對局部缺血性心臟病和心律不齊等心臟病有很好治療效果的心臟病治療藥物以及用于該治療藥的新的苯并吡喃衍生物。即提供以通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理學上容許的該衍生物的鹽作為有效成分的心臟病治療藥物(式中，R文檔編號A61K31/76GK1164999SQ9710483公開日1997年11月19日申請日期1997年3月21日優(yōu)先權日1996年3月22日發(fā)明者高垣秀次,木村信之,青木康夫,中西慈典,阿部真好,三角修申請人:大日本油墨化學工業(yè)株式會社