專利名稱：制備新的六氫-和八氫-苯并[f]喹啉酮及其光學(xué)異構(gòu)體的方法
本申請(qǐng)是1991年10月21日提交的序號(hào)為07/781,039申請(qǐng)的部分繼續(xù)，后者是1991年8月21日提交的序號(hào)為07/748,116申請(qǐng)的部分繼續(xù)。
本發(fā)明是關(guān)于六氫苯并[f]喹啉酮和八氫苯并[f]喹啉酮，含這些化合物的醫(yī)藥制劑以及它們作為類固醇5α-還原酶抑制劑的應(yīng)用。
人們都知道，某些不適宜的生理狀態(tài)如良性前列腺增生、雄性斑禿、粉刺粗糙、脂溢、雄性化脫發(fā)、多毛癥和前列腺癌都是由與5α-二氫睪酮(DHT)有關(guān)的雄激素而引起的狀態(tài)。
5α-還原酶使睪酮在某一器官內(nèi)局部轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的雄激素(DHT)。據(jù)推論，5α-還原酶的抑制劑會(huì)阻止DHT的形成，并改善上述不適宜的生理狀態(tài)。最近，Andersson等在Proc.Nat1.Acad.Sci.U.S.A.，87，3640-3644(1990)；和Nature，354，159-161(1991)中指出在人體中存在兩種5α-還原酶的同功酶(定義為類型1和類型2)。除了某些結(jié)構(gòu)上的差異以外，它們?cè)谏锘瘜W(xué)性能，表達(dá)方式，遺傳學(xué)和藥理學(xué)方面也呈現(xiàn)某些不同，參見Andersson等Nature，354，159-161(1991)；Jenkins，等，Journal of Clinical Investigation，89，293-300(1992)。進(jìn)一步闡明這兩種5α-還原酶的同功酶在雄激素功能方面所起的作用是當(dāng)前著重研究的課題。這些同功酶一般被描述為5α-還原酶1或2，或1型或2型5α-還原酶。
已所道的適用于抑制5α-還原酶的化合物一般是類固醇衍生物如氮雜類固醇(參見Rasmusson等，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986))；和苯甲酰氨基苯氧基—丁酸衍生物如EP0291245中所公開的那些。
某些苯并[f]喹啉酮化合物是已知的。例如，參見Cannon等，Synthesis，6，494-496(1986)；Kiguchi等，Heterocycles，18，(Special Issue)，217-220(1982)；Cannon等，J.Med.Chem.，22，(4)，341-347(1979)；Cannon等，J.Med.Chem.，23，(1)，1-5(1980)；Ninomiya等，J.Med.Chem.Soc.Perkin Trans.1，12，2911-2917(1984)；和Horri等，Chem.Pharm.Bull.，16，(4)，668-671(1968)。這些參考文獻(xiàn)一般著重于其中所公開的化合物的合成與評(píng)估。這些參考文獻(xiàn)沒有指出本發(fā)明的新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮(其定義見后面)，也沒有指出這種化合物可望用作類固醇5α-還原酶抑制劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮，這些是高選擇性類固醇-5α-還原酶抑制劑，適用于治療良性前列腺增生，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供醫(yī)藥組合物，用來治療上述狀態(tài)。
另一個(gè)目的是提供治療上述狀態(tài)的方法。
通過下面的說明書和權(quán)利要求書，其它的目的，性質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的。
本發(fā)明提供了新的六氫和八氫苯并[f]喹啉酮，它們是有效的類固醇5α-還原酶抑制劑。
更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于如下通式的化合物，
其中R是氫，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基，或者Z或Z1與R5結(jié)合、形成碳碳鍵；Y是氫或甲基或與R1結(jié)合形成碳碳鍵；R1是氫，或者與Y或R3結(jié)合形成碳碳鍵；R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫，或者與R1結(jié)合形成碳碳鍵；R4是氫，或者與R5結(jié)合形成碳碳鍵；R5是氫，或者與Z或Z1結(jié)合形成碳碳鍵；n是1或2；X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺?；?，或-A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺?；駽1-C4烷基氨基磺?；?；本發(fā)明或者是關(guān)于上述通式I化合物的制藥可接受的鹽；條件是(a)至少R1和R5中有一個(gè)是氫；(b)當(dāng)R是氫、甲基、乙基或苯甲基時(shí)，X不是氫或甲氧基；和(C)當(dāng)R是甲基，R2不是甲基。
本發(fā)明還提供了藥物制劑，它包括上面通式I的化合物，或包括其制藥可接受的鹽以及配合使用的制藥可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是抑制5α-還原酶的方法。更具體說，這些方案是治療在哺乳動(dòng)物中與5α-還原酶的活性相關(guān)連的各種紊亂的方法。這些紊亂包括良性前列腺增生，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。這些方法中采用了通式I化合物或其制藥可接受的鹽。雖然本發(fā)明化合物抑制兩種5α-還原酶的同功酶，但是，所說的化合物更傾向于作為1型5α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是用于制備本發(fā)明化合物的一類新的中間體，以及制備本發(fā)明的基本上純光學(xué)活性化合物的方法。
這些中間體的通式為
其中X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺?；駽1-C4烷基氨基磺?；?；n是1或2；或其制藥可接受的鹽。
本發(fā)明采用通式II中間的方法是用來制備具有如下通式的基本上純光學(xué)活性的化合物?；蚱渲扑幙山邮艿柠}
其中R是氫，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基；Y是甲基；R2是氫或C1-C4烷基；n是1或2；X是氫、鹵素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巰基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6烷基磺?；?A-R6基，其中A是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；R6是鹵素，羥基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺?；駽1-C4烷基氨基磺酰基；其中包括(a)使1-甲基-2-四氫萘酮與光學(xué)活性的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-甲基烯胺；(b)使上述的1-甲基烯胺與α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的亞甲基苯并環(huán)辛烷-4-酮；和
(c)使該亞甲基苯并環(huán)辛烷-4-酮與酸性或堿性催化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的2，3，4，4a，9，10-六氫-4a-甲基-菲-2-酮；和(d)氧化分裂所說的菲-2-酮，得到相應(yīng)的3-[1-甲基-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氫萘基)]丙酸；和(e)使所說的丙酸與氨或一級(jí)胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的10b-甲基-1，2，3，4，6，10a-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；和(f)還原上述六氫苯并[f]喹啉-3-酮，得到如上定義的八氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
這里所用的術(shù)語“烷基”是指具有所說數(shù)量的碳原子的直鏈或支鏈烷基。這種烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和，其中所指出的，更高級(jí)的同系物和異構(gòu)體如正戊基，正己基，2-甲基戊基等。
術(shù)語“亞烷基”是指具有所說數(shù)量碳原子的二價(jià)直鏈烷基，如亞甲基，1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，4-丁烷二基，1，5-戊烷二基，1，6-己烷二基。類似地，“亞烷基”是指具有所說數(shù)量碳原子和單個(gè)碳碳雙鍵的二價(jià)不飽和直鏈烴基，如亞乙烯基，1-丙烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，2-丁烯-1，4-二基，1-丁烯-1，4-二基，等等。類似地，“亞炔基”是指具有所說數(shù)量碳原子和單個(gè)碳碳叁鍵的二價(jià)直鏈烴基，如1，2-乙炔二基，1-丙炔-1，3-二基，2-丁炔-1，4-二基等等。
術(shù)語“苯(C1-C4)烷基”是指含一至四個(gè)碳原子、直鏈或支鏈的、未取代或取代的苯基單個(gè)取代的烷基，其中的取代基為相同或不同的鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基。典型的苯(C1-C4)烷基包括苯甲基，2-苯乙-1-基，3-苯丙基-1-基，4-苯丁-1-基，1-苯乙-1-基，2-苯丙-1-基，2-(4-鹵代苯基)乙-1-基，4-鹵代苯甲基，等。
術(shù)語“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基等中的任一種。術(shù)語“鹵素”和“鹵代”是指氟代，氯代，溴代和碘代中的任一種。術(shù)語“烷硫基”是指甲基硫，乙基硫，正-丙基硫，異丙硫等中的任一種。
術(shù)語“酰氨基”是指氨基羰基(-C(O)NH2)。術(shù)語“烷基氨基”是指-NH(C1-C4烷基)，術(shù)語“烷基酰氨基”是指-C(O)NH(C1-C4烷基)。其中“C1-C4二烷基氨基”(-N(C1-C4烷基)2)或“C1-C4二烷基酰氨基”(-C(O)N(C1-C4烷基)2)取代基被指明，每一個(gè)烷基分別具有一至四個(gè)碳原子。
術(shù)語“烷基亞磺?；笔侵?S(O)(烷基)，其中該烷基具有所說數(shù)量的碳原子。同樣，術(shù)語“烷基磺?；笔侵窼O2(烷基)，其中該烷基具有所說數(shù)量的碳原子。術(shù)語“烷基磺酰氨基”是指-NHSO2(C1-C4烷基)。術(shù)語“氨基磺?；笔侵?SO2NH2，術(shù)語“烷基氨基磺?；笔侵?SO2NH(C1-C4烷基)。
本發(fā)明的八氫苯并[f]喹啉酮是通式I中的R1，R3，R4和R5為氫時(shí)的那些化合物。與此相應(yīng)，本發(fā)明的六氫苯并[f]喹啉酮是比通式1定義中所述的化合物少兩個(gè)質(zhì)子的那些化合物。
本發(fā)明的化合物至少具有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，在下面的通式Ia中用星號(hào)標(biāo)出。
本發(fā)明的化合物還單獨(dú)存在順-d和順-1-立體異構(gòu)體以及反-d-和反-1-立體異構(gòu)體，和這類異構(gòu)體的混合物。這兩種順式構(gòu)型和兩種反式構(gòu)型分別示于下式Ib-Ie。
因此，本發(fā)明的化合物不僅包括兩種或多種這類單獨(dú)異構(gòu)體的混合物，還包括單獨(dú)的異構(gòu)體。
此外，變化取代基R2，Z和Z1，還會(huì)存在非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物包括兩種或多種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，以及單獨(dú)的異構(gòu)體。
下面的化合物表示了在通式I的范圍內(nèi)所考慮的化合物順-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-甲氧羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(β-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基--1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-10b甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；順-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；
反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；d1-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-叔丁氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；反-d1-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮；本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式I的這樣一些化合物R是氫或C1-C4烷基；Z和Z1分別為氫和甲基；Y是氫或甲基，并且相對(duì)于4a位的氫呈反式構(gòu)型；R1，R3，R4和R5是氫；R2是氫或甲基；n是1或2；X是鹵素，CF3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基或-A-R6基，其中A是C1-C4亞烷基，R6是C1-C4烷氧基羰基；或其制藥可接受的鹽；條件是(b)R是氫，甲基或乙基，X不是氫或甲氧基；和(c)R是甲基，R2不是甲基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是通式I的這樣一些化合物R是氫或甲基；Z和Z1都是氫或甲基；Y是氫或甲基，并且相對(duì)于4a位的氫呈反式構(gòu)型；R1，R3，R4和R5是氫；R2是氫或甲基；n是1或2；X是鹵素，CF3，或C1-C4烷基；或其制藥可接受的鹽；條件是(c)R是甲基，R2不是甲基。
如上所述，本發(fā)明包括上式所定義化合物的藥學(xué)上的可接受的鹽。雖然一般情況下為中性的，但本發(fā)明特定的化合物可以具有足夠酸性、足夠堿性、或具有這兩種性能的基團(tuán)，因而可以與任何一種無毒的無機(jī)堿和無毒的無機(jī)、有機(jī)酸進(jìn)行一種反應(yīng)，形成制藥可接受的鹽。通常用于形成酸加成鹽的酸是無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，這種制藥可接受的鹽的實(shí)例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的制藥可接受的酸加成鹽是那些與諸如氫氯酸和氫溴酸這類無機(jī)酸所形成的鹽和那些與諸如馬來酸和甲磺酸這類有機(jī)酸所形成的鹽。
堿加成的鹽包括那些從無毒的無機(jī)堿衍生出的鹽，這些堿的實(shí)例是銨或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此，適于制備本發(fā)明鹽的這類堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀，鉀鹽和鈉鹽的形式是特別優(yōu)選的。
可采用本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所公知的步驟來制備本發(fā)明的化合物或其前體，對(duì)于Y是氫本發(fā)明的那些化合物，最好按下面的方案1來合成。
其中X、n和R的定義如前面的通式I，R-EAA是親電子烷基化劑，Ra和Rb分別選自氫和C1-C4烷基、或與氮原子結(jié)合成5-7元雜環(huán)基(其中也可包括一個(gè)氧原子)，條件是Ra和Rb不能同時(shí)為氫。
如合成方案1中所述Δ4a-10b六氫苯并[f]喹啉酮作為中間體，通過還原其中的雙鍵，可得到本發(fā)明的化合物和/或用來制備本發(fā)明化合物的中間體。
六氫苯并[f]喹啉酮是由未取代的或適當(dāng)?shù)沫h(huán)上取代的苯乙酰氯制備的。苯乙酰氯可由市場(chǎng)購(gòu)得或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。通常是將適當(dāng)取代的苯乙酸與亞硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、或五氯化磷反應(yīng)，最好與亞硫酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯乙酰氯，反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
在一種惰性或基本上惰性溶劑中或其混合溶劑中，在Lewis酸催化劑的存在下，使苯乙酰氯與乙烯進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，形成閉環(huán)，得到2-四氫萘酮。適宜的Lewis酸催化劑包括AlBr3，ALCl3，GaCl3，F(xiàn)eCl3，SbCl5，ZrCl4，SnCl4，BCl3，BF3，SbCl3等，優(yōu)選AlCl3。適宜于該反應(yīng)的溶劑包括二硫化碳，二氯甲烷，硝基甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯，等，優(yōu)選二氯甲烷。苯乙酰氯與Lewis酸的活化在約-78℃至約25℃的溫度下進(jìn)行。
加入乙烯會(huì)產(chǎn)生放熱作用，通常用標(biāo)準(zhǔn)冷卻方法使溫度在約-78℃至約30℃之間。
然后，在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或該溶劑的混合物中，用伯胺或仲胺、優(yōu)選吡咯烷使反應(yīng)產(chǎn)物2-四氫萘酮胺化，得到相應(yīng)的烯胺。對(duì)于使用伯胺的情況，可能會(huì)伴隨產(chǎn)生亞胺互變異構(gòu)體。通過除水使反應(yīng)完全，可用適當(dāng)?shù)娜軇┰诩s80℃-110℃的高溫下共沸除水，或在室溫下使用適當(dāng)?shù)拿撍畡┤绶肿雍Y或硫酸鎂除水。合適的溶劑是非質(zhì)子傳遞的有機(jī)溶劑，如苯，甲苯，THF，CH2Cl2和乙酸乙酯。
然后，在或不在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或該溶劑的混合物中，在酸的存在下，使反應(yīng)產(chǎn)物烯胺與丙烯酰胺反應(yīng)，得到六氫-2-(1H)-苯并[f]喹啉酮。用于該反應(yīng)的酸包括強(qiáng)的有機(jī)酸或礦物酸，最好是對(duì)甲苯磺酸(pTSA)。雖然反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，但最好是不用溶劑。反應(yīng)在約90℃至約130℃的溫度下進(jìn)行。
然后，六氫-2(1H)-苯并[f]喹啉酮可以被還原成本發(fā)明相應(yīng)的八氫苯并[f]喹啉酮。然后，將八氫苯并[f]喹啉酮進(jìn)行N-烷基化，得到本發(fā)明其它一些化合物。
或者可以首先將六氫-2(1H)-苯并[f]-喹啉酮進(jìn)行N-烷基化，然后還原成本發(fā)明相應(yīng)的N-烷基-八氫苯并[f]喹啉-(3)-酮。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶溶劑的混合物中，使六氫苯并[f]喹啉酮或N-烷基-六氫苯并[f]喹啉酮與適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)，進(jìn)行還原作用。適用的還原劑包括通過金屬催化劑氫化，和氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移劑如甲酸銨及金屬催化劑，優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。適用的溶劑包括惰性或基本上惰性的有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。采用的溫度為約0℃至約60℃，最好為約25℃。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，在堿的存在下，使六氫苯并[f]喹啉酮或八氫苯并[f]喹啉酮與親電子烷基化劑R-EAA(R的定義同前面的通式I)反應(yīng)，進(jìn)行N-烷基化作用。對(duì)于該反應(yīng)，EAA最好是碘。堿一般是金屬氫化物、金屬氨化物或金屬醇鹽，最好是氫化鈉。通常，該反應(yīng)在約-30℃至約溶劑回流的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的其中Y是甲基的那些化合物最好按以下方案2合成。
其中X、n和R如前面通式I的定義，Ra，Rb和R-EAA如前面方案1的定義。
如合成方案2中所述，4a-甲基-六氫苯并[f]喹啉-2(1H)-酮是中間產(chǎn)物，還原后可以得到本發(fā)明的化合物和/或用于制備本發(fā)明化合物的中間物的化合物。
烯胺是按照方案1和2中所描繪的、前面合成方案1中所敘述的步驟制備的。在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，使該烯胺與親電子烷基化劑(優(yōu)選碘甲烷)反應(yīng)，進(jìn)行烷基化。該反應(yīng)的溫度一般為約0℃至約60℃。然后，用含水酸，最好是乙酸鈉、乙酸乙酯和乙酸的混合物，將該反應(yīng)混合物水解。所用的反應(yīng)溫度為約0℃至約30℃，得到1-甲基-2-四氫萘酮。
然后，按方案2所描繪的步驟，用前面方案1所述的試劑和方法，使1-甲基-2-四氫萘酮進(jìn)一步反應(yīng)，得到本發(fā)明的其中Y是甲基的化合物。
基本上按照方案1和方案2的步驟制備本發(fā)明的其中Z，Z1，或兩者都是C1-C4烷基的那些化合物；只是在苯乙酰氯的Friedel-Crafts閉環(huán)反應(yīng)中使用適當(dāng)?shù)南N，而不是使用方案1和2中所示的乙烯。適用于該反應(yīng)的烯烴的實(shí)例是丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、2-戊烯、4-甲基-2-戊烯、3-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、2，3-二甲基-2-丁烯等。
通式I中R2為C1-C4烷基的那些化合物是按照下面反應(yīng)方案3，由方案1和2所得的化合物制備的，其中的R最好是C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基。
其中Y、X、n、R和R2同前面通式I的定義，只是R不是氫，R2-EAA是親電子烷基化劑，其中的R2如前面方案1的定義。在約-78℃至約25℃的溫度下、于一種惰性或基本上惰性的溶劑中?；蛴谠撊軇┑幕旌衔镏校筊-(烷基或苯烷基)化合物與堿如金屬氨化物或金屬醇鹽、最好是六甲基二硅疊氮鉀(Potassium hexame thyldisilazide)反應(yīng)。然后，加入適當(dāng)?shù)挠H電子烷基化試劑、最好是C1-C4碘代烷，進(jìn)行烷基化，得到通式I的2-(C1-C4烷基)化合物。
為得到通式I的其中R是H的那些化合物，首先用合適的氨基保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧基羰基將4位的氮原子保護(hù)起來，然后按照前面的方案3進(jìn)行反應(yīng)。完成2位的烷基化之后，將4位的氮原子去保護(hù)。保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)在這類反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
制備本發(fā)明的其中Y是甲基的那些化合物的另一種方法示于下面的方案4。方案4
其中R、X和n的定義同前面的通式I。
另一方面，本發(fā)明是關(guān)于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體的特殊方法。如上面的方案4所描繪的，在一種惰性或基本上惰性的溶劑中，或在該溶劑的混合物中，使1-甲基-2-四氫萘酮與手征性的胺例如最好是1-苯基乙基胺進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的烯胺。如果使用一級(jí)手征性胺，可以經(jīng)由亞胺互變異構(gòu)體制得烯胺。該反應(yīng)可通過除水來進(jìn)行，可以用合適的溶劑在約80℃至約110℃的溫度下共沸除水，或在室溫下通過使用合適的脫水劑如分子篩或硫酸鎂除水。
然后，使該烯胺與合適的α，β-不飽和羰基化合物、最好是甲基乙烯基酮進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，隨后用緩和的含水酸進(jìn)行水解，得到5，6，7，8，9，10-六-8-羥基-5，8-二甲基-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛-11-酮。進(jìn)行該反應(yīng)的條件是在醚溶劑中如四氫呋喃(THF)，二噁烷等，于惰性氣氛中如氬氣或氮?dú)?，在約10℃至約50℃的溫度下，最好在室溫條件下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)中α，β-不飽和羰基化合物的用量在化學(xué)計(jì)算量至過量的范圍內(nèi)，最好使用過量的α，β-不飽和羰基化合物反應(yīng)試劑。合適的酸包括有機(jī)羧酸和高氯酸，最好是乙酸。
用酸或堿催化劑處理亞甲基苯并環(huán)辛-11-酮，最好是用乙醇鈉或乙醇鉀，在質(zhì)子溶劑中(最好是乙醇)進(jìn)行回流，得到2，3，4，4a，9，10-六氫-4a-甲基-菲-2-酮。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中、或該溶劑的混合物中，在約-78℃至100℃、最好在約-10℃至約10℃的溫度下，用合適的氧化劑如臭氧、KMnO4、CrO3或RuO4，最好是四氧化釕，進(jìn)行氧化分裂該菲-2-酮，得到b-[1-甲基-1-(2-氧-1，2，3，4-四氫萘基)]丙酸。通常，所用的溶劑是一種惰性溶劑或混合溶劑，最好是由2份四氯化碳、3份乙腈和2份水形成的混合物。
在一種惰性或基本上惰性的溶劑中或混合溶劑中、最好是在2-丙醇中，在約95℃至約200℃的溫度下、最好是在約165℃至約180℃的溫度下，使該丙酸與氨或伯胺(NH2R其中R的定義同前面的通式I)反應(yīng)，得到本發(fā)明的10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。最好該反應(yīng)在基本上沒有氧化劑如空氣的條件下、例如于密閉反應(yīng)器及類似物中進(jìn)行。
按照與方案1和2中所述的基本上相同的方法，可將該六氫苯并[f]喹啉酮還原成本發(fā)明的相應(yīng)的八氫化合物。
按照方案4中描述的及上述的方法，制得本發(fā)明的基本上純光學(xué)活性異構(gòu)體，其中Y是甲基。
通式I單獨(dú)的對(duì)映體化合物或其前體的優(yōu)選的不對(duì)稱合成方法是，將下式的烯胺方案5
與下式的丙烯酰衍生物進(jìn)行反應(yīng)
其中Y，X，R2和n同前面通式I的定義；G是離去基團(tuán)如氯、溴、氟、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根和對(duì)稱或不對(duì)稱的酸酐；Rc是1-苯乙基。隨后用三氟乙酸將1-苯乙基取代基分離。顯然，丙烯酰衍生物中的-COG基團(tuán)是-COOH的活化形式，也可以活化為其它形式如活化的酯，混合酸酐等。
進(jìn)行該優(yōu)選的單獨(dú)異構(gòu)體合成所需的操作條件是極為溫和的。在大多數(shù)情況下，可以在短時(shí)間內(nèi)、接近室溫下得到極高的產(chǎn)率。例如，所用的溫度為約0°至150°，反應(yīng)大約幾分鐘到最多幾小時(shí)即可完全。反應(yīng)介質(zhì)最好是由常用的有機(jī)溶劑與弱堿的水溶液所形成的雙相混合物。適用的溶劑包括，例如鹵代烷類，醚類包括四氫呋喃，和腈類包括乙腈。優(yōu)選的弱堿是堿金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽；在某些情況下可以使用更強(qiáng)的堿性試劑如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物等，但是，碳酸氫鹽是最優(yōu)選的。如果需要，該反應(yīng)也可以在沒有堿的條件下進(jìn)行。
該合成反應(yīng)的產(chǎn)物很容易用常用的方法分離。采用這種方法可以得到特別純的合成產(chǎn)物的單一異構(gòu)體形式。
顯然，該方法的產(chǎn)物可以直接使用，利用它們?cè)谏锘钚陨系膬?yōu)點(diǎn)；也可以用作進(jìn)一步合成的中間體，制備通式I所包括的活性化合物。
通過加成/消去反應(yīng)，由相應(yīng)的八氫苯并[f]喹啉-3-酮制備通式I的具有Δ1或Δ5碳碳雙鍵的那些六氫苯并[f]喹啉-3-酮。在有堿和非質(zhì)子傳遞溶劑的條件下，使八氫苯并[f]喹啉-3-酮與硫或硒親電子試劑反應(yīng)。所說的堿一般是金屬氫化物或金屬氨化物，最好是金屬氫化物如氫化鈉。一般對(duì)于每當(dāng)量的八氫苯并[f]喹啉加入一當(dāng)量的堿。但對(duì)于R是氫的那些化合物，再加入一當(dāng)量的堿。反應(yīng)的溫度為大約20℃至大約溶劑的回流溫度。加成試劑是硫或硒親電子試劑。反應(yīng)在約-50℃至約-100℃的溫度下進(jìn)行。適用的硫親電子試劑基本上與用于親核取代的含硫基團(tuán)相似，這對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，參見Patai，“The Chemistry of the Thiol Group，”Wiley，New York(1974)；Reid，“Organic Chemistry of Bivalent Sulfur”，Chemical PublishingCompany，New York(1958，1963)；Kharasch，“Organic SulfurCompounds，”Perganon，New York(1961)。
適用的硒化合物包括苯硒酰氯，苯硒酰溴，N-(苯硒基)酞酰亞胺，二苯二硒，苯亞硒酐和氧化硒(Selenoxides)。對(duì)于具體的硒試劑的特定條件，本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的或是很容易確定，參見Clive，Tetrahedron，34，1049-1132(1978)；Aldrichimica Acta、11，43-49(1978)；和Miyoshi；等，Tetrahedron Lett.，23，4813(1982)。
消去反應(yīng)一般于非質(zhì)子傳遞溶劑中、在氧化作用的條件下進(jìn)行，參見March，“Advanced Organic Chemistry”，3rd Ed.，P.912-914，Wiley-Interscience，New York(1985)。
本發(fā)明的Δ10b化合物是由相應(yīng)的Y是氫的Δ1化合物重排(異構(gòu)化)而得到。該反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劑中、酸或堿催化劑存在下、及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知或很容易確定的條件下進(jìn)行的。
本發(fā)明的Δ4a化合物是作為中間體按照方案4所述的方法制備并分離的，而不是被還原成相應(yīng)的八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
本發(fā)明的外消旋的的光學(xué)活性異構(gòu)體也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。這種光活性異構(gòu)體可以通過上述方法由它們各自的光活性前體制得，或通過拆分其外消旋混合物而制得。這種拆分可通過用手征性試劑的衍生及隨后的色譜法或重結(jié)晶來進(jìn)行。用常規(guī)方法除去手征性輔助劑，得到本發(fā)明化合物的基本上光學(xué)純異構(gòu)體或其前體。有關(guān)拆分的進(jìn)一步詳細(xì)內(nèi)容可參見Jacques，等，Enantiomers，Racemates，andResolutions，John wiley&Sons，1981。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是將如下規(guī)定的通式I化合物的外消旋物拆分成其各成份的光學(xué)異構(gòu)體的優(yōu)選方法，其中規(guī)定通式I中的R是氫或C1-C4烷基；Z和Z1分別選自氫和C1-C4烷基；Y是氫；R1，R2，R3，R4和R5都是氫；n是1或2；X是氫、鹵素、NO2、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巰基、或C1-C6烷基硫基；
該方法基本上包括下列步驟(a)使外消旋體的甲醇溶液與強(qiáng)酸接觸，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘；(b)使由(a)得到的四氫萘與光學(xué)活性的二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸的甲醇溶液相接觸，得到相應(yīng)的四氫萘鹽；和(c)用堿處理由(b)所得的鹽，得到一種光學(xué)活性的異構(gòu)體。
作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，除了拆分開上面定義的通式I化合物的外消旋混合物的方法之外，還提供了1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氫萘的二-對(duì)甲苯甲酰-(D)-和(L)-的酒石酸鹽。
這種拆分是由下述方法完成的；將上面定義的光學(xué)活性異構(gòu)體的外消旋混合物溶于甲醇，使該溶液與強(qiáng)酸接觸，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氫萘中間體。合適的強(qiáng)酸包括無機(jī)酸如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸等，以及有機(jī)酸、如芳香族磺酸等。優(yōu)選無機(jī)酸，硫酸是最優(yōu)選的。然后，使四氫萘中間產(chǎn)物與光活性二-對(duì)甲苯酰酒石酸的甲醇溶液接觸，得到相應(yīng)的四氫萘鹽。當(dāng)希望得到(+)對(duì)映體時(shí)，使用(-)-二-對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸。相應(yīng)地，當(dāng)希望得到(-)異構(gòu)體時(shí)，使用(+)-二-對(duì)甲苯甲酰-D-酒石酸。
可用常用的方法將所形成的鹽從混合物中分離出來。例如，可以在水介質(zhì)中用堿處理所分離出的鹽，形成游離的胺，可用與水不混溶的溶劑將形成的胺從水相中萃取出。將該游離胺加熱到約35℃至約120℃進(jìn)行循環(huán)(這取決于所用的萃取溶劑)，得到所要的八氫苯并[f]喹啉酮。
適用于上述方法的堿一般為弱堿，優(yōu)選鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽，最優(yōu)選的是碳酸氫鈉。合適的與水不混溶的溶劑包括二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、和乙醚，優(yōu)選二氯甲烷。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道，從有機(jī)溶劑中選擇性結(jié)晶出一種非對(duì)映體還受濃度的影響。較低的濃度一般提供較高純度的非對(duì)映體，但是產(chǎn)量較低；而使用較高濃度外消旋物和拆分劑一般會(huì)得到高產(chǎn)量固體，但經(jīng)常以犧牲光學(xué)純?yōu)榇鷥r(jià)。
在合成本發(fā)明化合物過程中用作起始原料的化合物是公知的，對(duì)于那些買不到的原料，也可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的方法很容易地合成出來。
通常，使本發(fā)明的具有合適的酸性或堿性官能團(tuán)的八氫苯并[f]喹啉酮與等摩爾或過量酸或堿反應(yīng)，形成本發(fā)明的制藥可接受的鹽。一般是將反應(yīng)試制結(jié)合到互溶劑中，例如，對(duì)于酸加成的鹽采用乙醚或苯，對(duì)于堿加成的鹽采用水或醇，這種鹽一般在1小時(shí)到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可用過濾或其它常用的方法將其分離出。
此外，本發(fā)明的一些化合物可以與水或常用的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也屬于本發(fā)明的化合物。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的化合物及其合成方法。這些實(shí)施例在任何方面都沒有限制本發(fā)明范圍的意思，因而不應(yīng)該認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1制備順-d1和反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.4-溴苯乙酰氯于250ml配有磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入4-溴苯乙酸(100.0g；0.465mol)和100ml的亞硫酰氯(163.1g；1.37mol)。在室溫下攪拌所得漿液22.5小時(shí)。在真空下將過量的亞硫酰氯蒸發(fā)，得到108.5g副標(biāo)題化合物的棕色液體。
B.6-溴-2-四氫萘酮向冷的(-78℃干冰/異丙醇浴)AlCl3(125g；0.94mol)于1400mlCH2Cl2中的懸浮液中加入步驟A所得酰氯(108.5g；0.47mol)的400ml干燥CH2Cl2溶液，攪拌1小時(shí)。移去干冰/異丙醇浴，靜置該溶液至其熱至-10℃。然后，通過強(qiáng)烈攪拌于燒瓶中鼓入乙烯氣泡。反應(yīng)放熱，當(dāng)熱至20℃時(shí)，停止加乙烯。在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)，然后冷卻至0℃，加入冰，直到觀察不到進(jìn)一步放熱。用1升冰水稀釋該反應(yīng)混合物，攪拌至所有固體溶解。分離所得的相層，用1N HCl洗滌有機(jī)相兩次，每次1升，然后用1升飽和的NaHCO4洗滌一次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到淡黃色結(jié)晶固體。
將該6-溴-2-四氫萘酮結(jié)晶溶于盡可能少量的醚中，小心地加入己烷，直到該溶液剛剛開始產(chǎn)生絮狀物。將該混合物制冷四小時(shí)，過濾，用冷的己烷洗滌，得到75.6g副標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶固體(71％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)為71-73℃。
C.2-吡咯烷基-6-溴-3，4-二氫萘于250ml圓底燒瓶中加入5.00g(22.21mmol)的上面步驟B得到的6-溴四氫萘酮、70ml干燥的甲苯和3.1g(3.7ml)吡咯烷。該燒瓶配有迪安-斯達(dá)克榻分水器，冷凝器，氮?dú)饧尤牍芎痛帕嚢杵?，反?yīng)回流四小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，得到6.02g(97.4％)副標(biāo)題化合物的棕色結(jié)晶，該產(chǎn)品不需進(jìn)一步提純即可使用。
D.8-溴-l，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在研缽和研杵中充分混合由步驟C制得的烯胺(2.15g；7.73mmol)，丙烯酰胺(1.10g；15.46mmol)和100mg對(duì)甲苯磺酸(pTSA)。將該混合物轉(zhuǎn)移到250ml配有磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘膱A底燒瓶中。用礦物油浴將該混合物加熱至89℃，在該溫度下，攪拌著的混合物變黑并熔化。在89℃恒溫1.5小時(shí)。此后，將溫度升至130℃并維持0.5小時(shí)。撤掉油浴，小心地加入60ml水。用刮勺充分混合所得的黑灰色物質(zhì)，并加入80ml水以促進(jìn)過濾。過濾后得到棕色結(jié)晶(1.02g)。將該晶體溶于CHCl3并加入活性碳。將該混合物攪拌15分鐘，過濾，真空蒸發(fā)。借助于蒸汽浴將所得的剩留物溶于盡可能少量的乙酸乙酯中，然后轉(zhuǎn)移到配有磁力攪拌棒的愛倫美氏燒瓶中，浸于干冰/丙酮浴中，攪拌，制得小標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶固體(熔點(diǎn)215-217分解)。第一次獲得940mg，第二次獲得175mg(55％產(chǎn)率)。
E.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
基本上按照上面所述的方法，制得5.17g的8-溴-1，2，3，4，5，6六氫苯并[f]喹啉-3-酮。在250ml的圓底燒瓶中，將該六氫苯并喹啉酮(5.17g；19.6mmol)溶于60ml干燥的乙醚中。于該溶液中加入1.2g氫化鈉(60％礦物油分散液)。將該燒瓶接上回流冷凝器及攪拌棒，將該混合物回流2小時(shí)。然后，使混合物冷至室溫并加入7.35ml碘代甲烷，加完后，反應(yīng)混合物再回流3小時(shí)。冷卻后，小心地加入5ml水，使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)。真空濃縮該混合物，制得灰白色固體結(jié)晶。將其溶于乙酸乙酯/水混合物中，分離所得的相層。用水洗滌兩次有機(jī)相，用鹽水洗滌一次，然后用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，制得5.22g黃色晶體。用丙酮使該晶體重結(jié)晶，制得3.55g(62％)小標(biāo)題化合物的淡黃色固體，熔點(diǎn)為126-128℃。
F.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向步驟E中制得的六氫苯并喹啉酮(1.17g；4.0mmol)的10ml干燥二氯甲烷溶液中加入三乙基硅烷(1.37g；11.8mmol)。在室溫下將所得的混合物攪拌10分鐘。在冰浴中將混合物冷卻，加入三氟乙酸(5ml)。在室溫下將所得的混合物攪拌四天。真空濃縮該反應(yīng)混合物，將所得的油狀剩留物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3洗滌。用硫酸鈉干燥該有機(jī)相，真空濃縮得到橙色油狀物。經(jīng)SiO2柱閃式色譜后(用0.5％甲醇/CH2Cl2洗脫)，得到1.14g淺棕色油狀物。用質(zhì)子NMR譜測(cè)得反式與順式比為3.2∶1。
G.順-d1和反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱HPLC分離順式和反式異構(gòu)體(用己烷和乙酸乙酯的混合液洗脫，乙酸乙酯的濃度梯度逐漸增大)。反式異構(gòu)體(實(shí)施例1A)首先被洗出，得到631mg；隨后洗出順式(實(shí)施例1B)異構(gòu)體192mg。用乙醚/己烷將反式異構(gòu)體重結(jié)晶，得到176mg；熔點(diǎn)為103-104.5℃。元素分析C H N反式(1A)計(jì)算值57.165.48 4.76實(shí)測(cè)值57.575.53 4.64順式(1B)計(jì)算值57.165.48 4.76實(shí)測(cè)值57.465.67 4.59實(shí)施例2制備反-d1-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按照實(shí)施例1，步驟A、B、C和D中所述的方法制備化合物8-溴-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
根據(jù)上面實(shí)施例1、步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物，得84mg白色結(jié)晶(29％產(chǎn)率)，隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶；熔點(diǎn)為252-254℃分解。元素分析C H N計(jì)算值55.735.045.00實(shí)測(cè)值55.475.074.89實(shí)施例3制備反-d1-8-碘-4-甲基1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1，步驟A、B、C、D、E、F和G中所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]-喹啉-3-酮。
攪拌下于反式該異構(gòu)體(475mg；1.614mol)的3.5ml干燥二惡烷溶液中加入六甲基二錫和54mg(3mol％)四(三苯基膦)鈀。將反應(yīng)混合物回流2.5小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土(Celite)過濾，濃縮，制得淡黃色油狀物。在室溫下，于高真空下進(jìn)一步濃縮該油狀物得到677mg相應(yīng)的8-三甲基錫化合物的淡黃色油狀物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純即可用于下面步驟。
于上面制得的8-三甲基錫化合物的5.0ml CH2Cl2冷(-78℃)溶液中，滴加1.6ml 1.0M的氯化碘。將該反應(yīng)混合物放置1.5小時(shí)，使其熱至室溫。用1ml水終止該混合物的反應(yīng)，過濾，真空蒸發(fā)揮發(fā)份，得到黑色油狀物。使該黑色油狀物經(jīng)過SiO2柱閃式色譜(用5％異丙醇/CH2Cl2洗脫)，得到黃色結(jié)晶物質(zhì)，再用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到141mg(產(chǎn)率為86％)標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶物；熔點(diǎn)103-104.5℃。元素分析C H N計(jì)算值49.28 4.734.11實(shí)測(cè)值49.48 4.723.96實(shí)施例4制備反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按前面實(shí)施例1，步驟A、B、C、D和F中所述的方法，以3，4-二氯苯乙酸為起始原料，制備標(biāo)題化合物，得到567mg灰白色高度結(jié)晶的物質(zhì)，熔點(diǎn)為267-268℃分解。元素分析C H N計(jì)算值57.804.855.18實(shí)測(cè)值58.225.045.18實(shí)施例5制備反-d1-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以3、4-二氯苯乙酸為起始原料，按照前面實(shí)施例1、步驟A、B、C、D和F中所述的方法，以及隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶，制得反-d1-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1、步驟E所述的方法，由反-d1-8，9-二氯八氫苯并[f]喹啉酮制得標(biāo)題化合物117mg(產(chǎn)率為35％)，為米色固體。熔點(diǎn)為168-169C。元素分析C H N計(jì)算值59.175.324.93實(shí)測(cè)值59.455.084.83實(shí)施例6制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例7)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，得到500mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為82℃。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值67.606.635.67實(shí)施例7制備順-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標(biāo)題化合物及反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例6)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，制得200mg標(biāo)題化合物的油狀物。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值67.576.825.70
實(shí)施例8制備反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)甲苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例9)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，得到400mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)為115-116℃。元素分析C H N計(jì)算值78.56 8.356.11實(shí)測(cè)值78.79 8.326.11實(shí)施例9制備反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)甲苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法，制備標(biāo)題化合物及反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例8)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，制得290mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為78℃。元素分析C H N計(jì)算值78.568.356.11實(shí)測(cè)值78.268.565.87實(shí)施例10制備反-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氟苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例11)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，得到244mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為108-109℃。元素分析C H N計(jì)算值72.806.916.00實(shí)測(cè)值72.076.896.09實(shí)施例11制備順-d1-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氟苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述的方法制備標(biāo)題化合物及反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例10)，按實(shí)施例1、步驟G的方法分離，制得130mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為136-137℃。元素分析C H N計(jì)算值72.086.916.00實(shí)測(cè)值72.307.046.06實(shí)施例12制備反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例13)，按實(shí)施例1步驟G的方法分離，制得200mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為128-129℃。元素分析C H N計(jì)算值78.107.966.51實(shí)測(cè)值77.877.856.46實(shí)施例13制備順-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E和F中所述方法制備標(biāo)題化合物以及反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例12)，按實(shí)施例1，步驟G的方法分離，制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為129-130℃元素分析C H N計(jì)算值78.107.966.51實(shí)測(cè)值78.327.046.58實(shí)施例14制備順-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C和D中所述的方法制備化合物1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
于94ml乙酸中加入1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(3g；15mmol)和3g 5％活性炭負(fù)載的鈀。在起始?xì)涞膲毫?0psi、于室溫下將該混合物靜置三天。過濾除去催化劑。用乙酸乙酯稀釋該濾液，用飽和NaHCO3使其成為堿性。使所得的相層分離，用MgSO4干燥有機(jī)相并濃縮，得到1.4g(產(chǎn)率為46％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為178-179℃。元素分析C H N計(jì)算值77.587.516.96實(shí)測(cè)值77.887.527.05實(shí)施例15制備反-d1-8-氟-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氟苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、F和G的步驟制得14.2mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為262-263℃。元素分析C H N計(jì)算值71.216.446.39實(shí)測(cè)值71.176.486.29
實(shí)施例16制備反-d1-8-乙氧基羰基-乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、E、F和G中所述方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在配有不粘聚四氟乙烯涂層的磁力攪拌棒的厚壁管中，使該化合物(1.52g；5.17mmol)、乙酸鈀(II)(12mg；0.052mmol)、三-(鄰甲苯基)膦(64mg；0.28mmol)、丙烯酸乙酯(647mg；6.46mmol)和三乙胺(2.8ml)混合。在該密封管中，將反應(yīng)混合物加熱至100℃、保持過夜。冷卻后，加入1NHCl，用刮勺緩慢攪拌該綠色固體。過濾收集該固體，加熱使其溶于乙醇，該溶液經(jīng)硅藻土(Celite)過濾，用乙醇洗滌幾遍。減壓蒸發(fā)揮發(fā)成份，得到黃色固體剩留物。用乙酸乙酯/己烷的混合物使該剩留物重結(jié)晶，得到1.24g標(biāo)題化合物的松散的黃色產(chǎn)物(產(chǎn)率88％)，熔點(diǎn)為115.5-116.5℃。高分辨率質(zhì)譜313.1659 C19H23NO3。
實(shí)施例17制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、F和G的方法制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為231-232℃。元素分析C H N計(jì)算值66.245.975.94實(shí)測(cè)值66.446.176.06實(shí)施例18制備反-d1-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)甲氧基苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D和F的方法制備標(biāo)題化合物，隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到198mg(38％)灰白色的高度結(jié)晶產(chǎn)物，熔點(diǎn)為216-217℃。
實(shí)施例19制備反-d1-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)甲氧基苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、F的方法，用乙酸乙酯重結(jié)晶，然后是步驟E的方法，制得38mg黃色粉末，熔點(diǎn)為102-103℃。元素分析C H N計(jì)算值72.207.406.05實(shí)測(cè)值72.617.595.94實(shí)施例20制備反-d1-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)甲苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D、F和G的方法制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為226-227℃。元素分析C H N計(jì)算值78.107.966.51實(shí)測(cè)值78.398.196.27實(shí)施例21制備反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B、C、D和F的方法制得標(biāo)題化合物，用乙酸乙酯重結(jié)晶四次，得到327mg(30％產(chǎn)率)產(chǎn)物，熔點(diǎn)為227-228℃。元素分析C H N計(jì)算值77.587.586.96
實(shí)測(cè)值77.297.746.99實(shí)施例22制備反-d1-8-乙氧基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例16的方法制得化合物反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在室溫、起始?jí)毫?0P.S.i的條件下，在密封反應(yīng)器中使該化合物(424mg；1.35mmol)與50mg 5％負(fù)載于活性炭上的鈀混合于50ml乙醇中，四小時(shí)后，過濾除去催化劑。減壓濃縮該濾液，剩留物經(jīng)過SiO2柱閃式色譜(用5％甲醇/CH2Cl2洗脫)，制得308mg(72％)標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物，該產(chǎn)物靜置后結(jié)晶，熔點(diǎn)為86-88℃。高分辨率質(zhì)譜315.1840 C19H25NO3。
實(shí)施例23制備反-d1-8-甲氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例16所述的方法制備標(biāo)題化合物。只是其中使用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯，制得1.18g(產(chǎn)率為94％)產(chǎn)物，熔點(diǎn)為172-174℃。元素分析C H N計(jì)算值72.227.074.68實(shí)測(cè)值71.977.874.72實(shí)施例24制備反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例16所述的方法制備化合物反-d1-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉3-酮。向KOH(436mg；7.77mmol)于3∶1(V∶V)甲醇和水的混合物的溶液中加入該乙基酯(1.22g；3.89mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流攪拌一小時(shí)，減壓除去甲醇，用5N HCl酸化所剩留的混合物。過濾收集所得的白色沉淀，用水洗滌。用乙醇重結(jié)晶，制得741mg(67％的產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶，熔點(diǎn)為311℃分解。元素分析C H N計(jì)算值71.566.714.91實(shí)測(cè)值71.826.574.88實(shí)施例25制備反-d1-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.反-d1-8-(2-硫代吡啶基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例24所述的方法制備化合物反-d1-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在室溫下，將該酸(1.99g；6.97mmol)，三苯基膦(3.66g，13.95mmol)和2，2′-二硫代二吡啶(3.07g，13.95mmol)于30ml無水甲苯中所形成的懸浮液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾、用100ml乙醚洗滌沉淀，干燥，制得2.2g副標(biāo)題化合物的蒼黃色固體(81℃)。
B.反-d1-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向上面步驟A制得的硫代吡啶基酯(440mg；1.13mmol)于干燥THF(11.0ml)中的懸浮液中加入叔丁胺(0.95ml；9.04mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪抖24小時(shí)。過濾該混合物，用己烷洗滌該固體，制得256mg(產(chǎn)率為66.5％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為243-245℃分解。元素分析C H N計(jì)算值74.08 8.29 8.23實(shí)測(cè)值74.21 8.39 8.11實(shí)施例26
制備反-d1-8-氯-2-(α和β)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例6所述的方法制備化合物反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向冷的(-78℃；干冰/異丙醇浴)反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮(759mg；2.88mol)的45ml干燥THF的溶液中滴加17.6ml 0.5M六甲基二硅疊氮鉀(1.1當(dāng)量；8.81mmol)的甲苯溶液。加完后，將該反應(yīng)混合物在該冷卻條件下再攪拌45分鐘。于該反應(yīng)混合物中加入過量的(5.0當(dāng)量)碘代甲烷(2.5ml)。移去冷浴，使反應(yīng)混合物靜置2小時(shí)，使其熱至室溫。小心地加入水，使反應(yīng)停止，將該混合物移入分液漏斗中，向其中加入乙酸乙酯和1N HCl，分離相層。用1N HCl洗滌有機(jī)相，用飽和NaHCO3洗滌一次，然后用鹽水洗滌。用MgSO4干燥該有機(jī)物，減壓蒸發(fā)，得2.11g標(biāo)題化合物的黃色固體。
用硅膠柱HPLC分離α和β異構(gòu)體，用0-75％乙酸乙酯/甲苯(V∶V)梯度溶劑洗脫，得414mgα-異構(gòu)體(實(shí)施例26A；熔點(diǎn)166-167℃)的白色固體和199mgβ異構(gòu)體(實(shí)施例26B，熔點(diǎn)82-83℃)的無色固體。元素分析α-異構(gòu)體 C H N計(jì)算值68.306.885.31實(shí)測(cè)值68.096.935.20元素分析β-異構(gòu)體 C H N計(jì)算值68.306.885.31實(shí)測(cè)值68.056.685.55實(shí)施例27
制備反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1、步驟A和B的方法制備4，4-二甲基-6-溴-2-四氫萘酮，只是在步驟B不用乙烯而是用異丁烯，以0-7.5％乙酸乙酯/己烷(V∶V)梯度溶劑為洗脫劑，用硅膠柱HPLC分離所得的4，4-二甲基和3，3-二甲基區(qū)域異構(gòu)四氫萘酮的1∶1混合物，制得所需要的4，4-二甲基-6-溴-2-四氫萘酮。按照實(shí)施例1、步驟C、D和F所述的方法，由該四氫萘酮制得標(biāo)題化合物，然后，用乙酸乙酯重結(jié)晶，制得109.3mg白色固體，熔點(diǎn)為281-282℃。元素分析C H N計(jì)算值58.455.89 4.54實(shí)測(cè)值58.685.77 4.44實(shí)施例28制備反-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
將反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(實(shí)施例27)用乙酸乙酯重結(jié)晶，將所得濾液濃縮，制得反和順-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以該混合物為原料，按實(shí)施例1、步驟E和G的方法制得標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例29)，得67.2mg白色固體，熔點(diǎn)為133-136℃。元素分析C H N計(jì)算值59.646.26 4.35實(shí)測(cè)值59.506.21 4.55實(shí)施例29制備順-d1-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
濃縮用乙酸乙酯重結(jié)晶反-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮(實(shí)施例27)所得的濾液，制得反和順-d1-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以該混合物為原料，按實(shí)施例1、步驟E和G的方法制得標(biāo)題化合物及反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例28)，制得67.2mg白色固體，熔點(diǎn)為177-180℃。元素分析C H N計(jì)算值59.646.26 4.35實(shí)測(cè)值59.856.16 4.28實(shí)施例30制備反-d1-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-叔丁基-2-萘酚于2升圓底燒瓶中加入新制備的氯化鋅(45.0g)，β-萘酚(150.0g；1.04mol)和己(450ml)。強(qiáng)烈攪拌該混合物。同時(shí)在30分鐘內(nèi)滴加氯代叔丁烷(150.0g；1.62mol)。當(dāng)反應(yīng)混合物逐漸熱至回流狀態(tài)時(shí)，則不再成為溶液。將該混合物冷至室溫，加入100ml CH2Cl2。將該混合物回流過夜、冷卻和減壓濃縮，制得白色固體。用1800ml的10％NaOH回流該固體、過濾，冷卻。過濾收集沉淀的白色鈉鹽。將過濾收集的固體與過量的5.0m HCl一起攪拌，過濾收集所得的酚，用2升水洗滌。用庚烷重結(jié)晶，制得30.67g該副標(biāo)題化合物的白色固體。
B.6-叔丁基-2-甲氧基萘于2升圓底燒瓶中加入6-叔丁基-2-萘酚(30.67g；0.153mmol)和550ml 15％的KOH水溶液。在攪拌下，于30分鐘內(nèi)向該溶液滴加硫酸二甲酯(6.0當(dāng)量)。加完后，攪拌該混合物2小時(shí)。將固體收集在濾器上，用水洗滌，得28.97g(產(chǎn)率為88％)的副標(biāo)題化合物。
C.6-叔丁基-2-四氫萘酮在攪拌下，于6-叔丁基-2-甲氧基萘(28.97；0.135mmol)的350ml無水乙醇溶液中加入鈉球(36g；11.5當(dāng)量)，加入的時(shí)間為2小時(shí)，加入速度應(yīng)保持溶液和緩地回流。攪拌粘稠的反應(yīng)混合物，直至所有的鈉溶解。將混合物冷卻，小心地加入140ml水。加入濃HCl(275ml)，回流該混合物30分鐘。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，用甲苯萃取水相三次。減壓蒸發(fā)揮發(fā)份，制得28.1g紅色粘稠油狀物。將該油狀物溶于300ml乙醚，與50ml飽和NaHSO3水溶液一起攪拌過夜，過濾收集所得的白色沉淀，用己烷洗滌數(shù)次。使該產(chǎn)物部分溶于500ml H2O，加入200ml乙醚。強(qiáng)烈攪拌該混合物，加入300ml飽和的Na2CO3水溶液。攪拌該混合物一小時(shí)，分離相層，用乙醚萃取水相3次。將收集的有機(jī)相合在一起，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得到5.74g副標(biāo)題化合物的橙色油狀物，靜置后慢慢結(jié)晶。
D.6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘在攪拌下，向6-叔丁基-2-四氫萘酮(5.74g；28.37mmol)的100ml甲苯溶液中加入1.5當(dāng)量的吡咯烷(3.56ml；42.56mmol)。加入100mg對(duì)甲苯磺酸，回流該混合物。用迪安-斯達(dá)克榻分水器收集反應(yīng)期間除去的水。回流3.5小時(shí)后，減壓濃縮，得7.31g副標(biāo)題化合物的紫色固體。
E.8-叔丁基-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘(7.25g；28.37mmol)中加3.0當(dāng)量丙烯酰胺(6.05g；85.11mol)。在89℃下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后使溫度升至130℃、保持20分鐘。小心加入水(100ml)，使反應(yīng)混合冷至室溫。使所得固體與水研磨，收集在過濾器上，得到棕色固體。用二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶該固體兩次，制得副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為265-268℃分解。
F.反-d1-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向冷的(0℃)8-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(4.00g；15.66mmol)與三乙基硅烷的(7.29g；62.66mmol)在90mlCH2Cl2中形成的溶液中加入45ml三氟乙酸。移去冷卻浴，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心地倒入飽和NaHCO3中，搖動(dòng)，分離相層。用NaHCO3洗滌有機(jī)相一次，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，制得5.86g棕色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到副標(biāo)題化合物(2.5g；產(chǎn)率為62％)的米色結(jié)晶物，熔點(diǎn)大于280℃。元素分析C H N計(jì)算值79.339.015.44實(shí)測(cè)值79.369.165.49實(shí)施例31制備反-d1-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例30、步驟A、B、C、D、E和F的方法進(jìn)行，然后按實(shí)施例1、步驟E的方法，以1，2-二甲氧基乙烷作為溶劑進(jìn)行N-甲基化，制得1.14g(73％的產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的褐色固體，熔點(diǎn)為183-184℃。元素分析C H N計(jì)算值79.669.295.16實(shí)測(cè)值80.089.314.99實(shí)施例32制備反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘。
以對(duì)氟苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例1、步驟A、B和C所述的方法制備該副標(biāo)題化合物。
B.6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘。
向6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘(13g；60.8mmol)的200ml干燥四氫呋喃(THF)溶液中加入碘代甲烷(30ml；482mmol)，回流該混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物攪拌冷卻、此時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶。過濾收集固體，得副標(biāo)題化合物。
C.6-氟-1-甲基-2-四氫萘酮。
向上面步驟B制得的6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氫萘的1700ml乙酸乙溶液中加入乙酸鈉(10.2g；124.4mmol)，乙酸(10.2ml；178.2mmol)和102ml水。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，分離相層，用鹽水、5％NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥有機(jī)相，濃縮，得到7.9g副標(biāo)題化合物的暗橙紅色油狀物(產(chǎn)率為60％)。
D.8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氟苯并[f]喹啉-3-酮。
在圓底燒瓶中，向6-氟-1-甲基-2-四氫萘酮(7.06g；39.6mmol)中加入對(duì)甲苯磺酸(1.23g；6.5mmol)，在室溫、氮?dú)庵袛嚢柙摶旌衔?5分鐘，加入丙烯酰胺(5.62g；79.2mmol)，在氮?dú)庵校?8-90℃加熱該反應(yīng)混合物三天。用乙酸乙酯和水稀釋該混合物，在室溫下攪拌1小時(shí)。分離所得的相層，用水洗滌有機(jī)相三次，用MgSO4干燥并濃縮得粘稠油狀物。用乙酸乙酯重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得1.59g(產(chǎn)率為17％)副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為202℃。元素分析C H N計(jì)算值72.716.106.06實(shí)測(cè)值72.456.146.03E.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
將8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(1.38g；6mmol)加到NaH(475mg；20mmol)的甘醇二甲醚(15ml)懸浮液中。回流該混合物1.5小時(shí)，迅速冷至室溫。加入碘代甲烷(15ml)回流4小時(shí)，然后冷至室溫。加水后，將混合物濃縮至接近干燥。使該剩留物于乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌有機(jī)相三次，用MgSO4干燥、減壓濃縮。用己烷重結(jié)晶，得737mg(產(chǎn)率為56％)的副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為110-111℃。元素分析C H N計(jì)算值73.456.575.71實(shí)測(cè)值73.726.845.86F.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在室溫下，將三乙基硅烷(1ml；6.12mmol)加入到8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg；2.04mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三氟乙酸(2.6ml)，在室溫下攪拌四天，用CH2Cl2稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3處理。分離所得的相層，用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物。
G.反-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱色譜(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脫)分離上面步驟F所得的混合物。將含有所需產(chǎn)物中合適的洗出部分蒸發(fā)至接近干燥，用己烷稀釋，過濾收集所得晶體，得到190mg副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為130-131℃。元素分析C H N計(jì)算值72.857.345.66實(shí)測(cè)值72.717.485.73實(shí)施例33制備順-d1-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例32、步驟A-F所述方法制備標(biāo)題化合物及反-d1-異構(gòu)體。
用SiO2柱色譜(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脫)分離實(shí)施例32、步驟F所得的混合物。將含有所面產(chǎn)物的合適洗出部分蒸發(fā)至接近干燥，用己烷稀釋，過濾收集所得晶體，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34制備反-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例32、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標(biāo)題化合物及順-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例35)。按實(shí)施例32、步驟G的方法進(jìn)行柱色譜分離，得到523mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為94℃。元素分析C H N計(jì)算值68.306.885.31實(shí)測(cè)值68.516.675.36實(shí)施例35制備順-d1-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例32、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法制備標(biāo)題化合物及其反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例34)。按實(shí)施例32、步驟G進(jìn)行柱色譜分離，得到145mg標(biāo)題化合物。元素分析C H N計(jì)算值68.306.885.31實(shí)測(cè)值68.096.765.11實(shí)施例36制備反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例32、步驟A、B、C和D所述方法，只是用苯乙酸作為起始原料，以及用SiO2柱色譜、而不用乙酸乙酯重結(jié)晶提純，制得副標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶體，熔點(diǎn)為123-124℃。元素分析C H N計(jì)算值78.847.096.57實(shí)測(cè)值78.826.956.58B.反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(500mg；2.3mmol)的50ml乙酸溶液中加入500mg 5％負(fù)載于碳上的鈀。在室溫、起始?xì)鋲毫?0P.S.i的條件下，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾該混合物，濃縮至干燥，用乙酸乙酯和水分配該剩留物。用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)相兩次，用水洗，然后用MgSO4干燥，減壓濃縮。使剩留物與醚研磨，制得180mg(產(chǎn)率36％)副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為178-179℃，元素分析C H N計(jì)算值78.107.966.51實(shí)測(cè)值78.388.026.36實(shí)施例37制備反-d1-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例36所述方法制備反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。于4ml甘醇二甲醚中加入NaH(31mg；1.26mmol)和反-d1-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(130mg；0.6mmol)?；亓髟摲磻?yīng)混合物1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入10ml碘代甲烷，回流該反應(yīng)混合物3小時(shí)。加入水，將混合物濃縮至接近干燥，使該剩留物于乙酸乙酯/水之間分配。用水洗滌有機(jī)相三次，用MgSO4干燥，減壓濃縮。使剩留物與石油醚研磨，得60mg(產(chǎn)率為44％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為93℃。元素分析C H N計(jì)算值78.56 8.356.11實(shí)測(cè)值78.29 8.166.03實(shí)施例38制備反-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例32、步驟A、B、C、D和F所述的方法制備(除了以對(duì)氯苯乙酸為起始原料之外)，制備化合物反8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的順和反式異構(gòu)體的混合物。
用HPLC提純?cè)摶旌衔?反相，CN)，用THF異辛烷(48％體積的THF)洗脫，得到32mg標(biāo)題化合物。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值67.536.355.73實(shí)施例39制備順-d1-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例38的方法制備標(biāo)題化合物及其反-d1-異構(gòu)體(實(shí)施例38)。按實(shí)施例38所述方法用HPLC提純，隨后用乙醚研磨，還可制得其順-d1-異構(gòu)體。
實(shí)施例40制備反和順-R(-)8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氯-1-甲基-2-四氫萘酮。
按實(shí)施例32、步驟A、B和C所述方法(除了以對(duì)氯苯乙酸為起始原料之外)，制備副標(biāo)題化合物。
B.1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨基)-6-氯-1，2-二脫氫四氫化萘。
于500ml甲苯中加入6-氯-甲基-2-四氫萘酮(50.0g；0.256mol)和(R)-(+)-1-苯乙胺(35ml；0.27mol)。將該混合的加熱回流4小時(shí)，共沸除水。減壓除去溶劑，得到79g副標(biāo)題混合物的黃色油狀物，及其亞胺互變異構(gòu)體，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純即可使用。
C.(5S)-5，6，7，8，9，10-六氫-8-羥基-2-氯-5，8-二甲-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛烯-11酮。
在攪拌下，向1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨)-6-氯-1，2-二脫氫四氫化萘(79g；0.25mol)的500ml THF溶液中加入甲基乙烯基酮(23ml；0.28mol)。在室溫下、氬氣中、于暗處攪拌該溶液96小時(shí)。加入乙酸水溶液(20％，500ml)，攪拌該混合物2小時(shí)。于乙酸乙酯和水之間分配該反應(yīng)混合物。用飽和Na2CO3洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，制得82g副標(biāo)題化合物的棕色油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純即可使用。
D.(R)(+)8-氯-10b-甲基-1，2，3，5，6，10b-六氫菲-3-酮。
在攪拌下，將步驟C制備的副標(biāo)題化合物(82g)加入到由鈉(6.5g)溶于乙醇(500ml)中而制得的乙醇鈉溶液中。在氮?dú)夥罩袑⒃撊芤河?0℃加熱3小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，于乙醚和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用SiO2柱色譜提純?cè)撌Ａ粑?用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)制得34g副標(biāo)題化合物的棕色油狀物，靜置后固化。
E.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸。
在攪拌下，向RuCl3·nH2O(620mg，2.99mmol)與200ml混合溶劑(2份四氯化碳，3份乙腈和2份水)形成的混合物中加入高碘酸(20.45g；89.7mmol)。將該混合物冷至0℃，并攪拌15分鐘。向該混合物中緩慢地加入步驟D制得的副標(biāo)題化合物(3.7g；14.95mmol)的乙腈溶液，在0℃攪拌該混合物3小時(shí)。加入2-丙醇(20ml)，攪拌混合物1小時(shí)。用乙酸乙酯和水分配該反應(yīng)混合物，用乙到乙酯萃取水相三次。經(jīng)硅藻土過濾收集的有機(jī)相，用乙酸乙酯洗滌濾餅。減壓濃縮該溶液，得1.74g副標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純即可使用。
F.(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
攪拌下，向步驟E的副標(biāo)題化合物(1.74g；6.457mmol)r 15ml 2-丙醇中加入氨水(1ml)，密封該管式反應(yīng)器。在180℃將反應(yīng)混合物加熱15分鐘。使混合物冷至室溫，減壓濃縮，制得棕色玻璃狀固體。將該固體溶于乙酸乙酯，經(jīng)SiO2過濾，用乙酸乙酯洗脫，制得副標(biāo)題化合物的灰白色固體。用乙醚/己烷重結(jié)晶一份試樣，制得219mg副標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)為61-63℃。元素分析C H N計(jì)算值67.885.705.65實(shí)測(cè)值67.545.655.44旋光度589nm＝-40.32°(C＝1，甲醇)365nm＝-185.48°G.8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌、0℃溫度下，向步驟F的副標(biāo)題化合物(776mg；3.1mmol)和三乙基硅烷(4.95ml；31mmol)于CH2Cl2中形成的溶液中加入三氟乙酸(4.82ml；6.26mmol)。使該溶液緩慢熱至室溫，攪拌48小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物、用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，制得790mg包括副標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
H.反-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10a-八氫苯[f]喹啉-3-酮。
SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離提純步驟G的粗產(chǎn)物，制得341mg的副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為135-137℃。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值67.416.555.36旋光度 589nm＝+113.86°(C＝1，CHCl3)365nm＝+371.29°實(shí)施例41制備順-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例40，步驟A-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物及其反-異構(gòu)體(實(shí)施例40)。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯作為洗脫劑)提純實(shí)施例40、步驟G的粗產(chǎn)物，制得91mg的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為178-181℃。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值66.736.735.36旋光度 589nm＝+199.10°(C＝1，CHCl3)365nm＝+660.63°實(shí)施例42制備反-4-乙基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，用苯乙酸作為起始原料，在步驟F中，用乙胺代替氨水，用二甘醇二甲醚代替乙二醇，制備化合物4-乙基-10b-甲是-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。用實(shí)施例22所述方法氫化該六氫苯并[f]喹啉-3-酮(除了該反應(yīng)在70℃進(jìn)行7小時(shí)之外)，制得粗的反應(yīng)混合物。過濾該反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，制得玻璃狀固體剩留物。用SiO2柱色譜提純?cè)摯之a(chǎn)物(從100％己烷至100％CHCl3進(jìn)行梯度洗脫)，制得92mg標(biāo)題化合物的無色油狀物。元素分析C H N計(jì)算值78.978.705.76實(shí)測(cè)值79.078.905.56
實(shí)施例43制備反-4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸作為起始原料，在步驟F中用正丁胺代替氨水，二甲氧基乙烷代替乙二醇，制備化合物4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實(shí)施例22所述方法(除了該反應(yīng)在60℃進(jìn)行7小時(shí)之外)氫化該六氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實(shí)施例42所述的方法處理，制得61mg標(biāo)題化合物的無色油狀物。元素分析C H N計(jì)算值77.109.355.00實(shí)測(cè)值77.449.284.95實(shí)施例44制備反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例40、步驟A、B、C、D和E所述方法制得化合物3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)丙酸。
B.4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在密封的管式反應(yīng)器中，向40ml二甲氧基乙烷中加入3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氫萘酮)]丙酸(2g)和對(duì)甲氧基苯甲胺(5ml)。在120℃加熱過夜。反應(yīng)混合物冷至室溫后，減壓除去溶劑。將該剩留物溶于CHCl3，依次用1N HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，減壓濃縮。用SiO2柱色譜提純?cè)撌Ａ粑?從100％己烷至100％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫)，制得394mg副標(biāo)題化合物的油狀物。
C.反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，氮?dú)庵?，向步驟B(693mg)的副標(biāo)題化合物的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.4ml)。攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。向該溶液中加入1.5ml的三氟乙酸，在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用CHCl3和飽和NaHCO3分配該反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，減壓除去溶劑。用SiO2柱色譜(25％乙酸乙酯己烷溶液為洗脫劑)提純?cè)撌Ａ粑?。減壓蒸發(fā)含產(chǎn)物的洗脫部分，制得459mg副標(biāo)題化合物的泡沫體。熔點(diǎn)為55-60℃元素分析C H N計(jì)算值(+1/2mol H2O)69.746.653.70實(shí)測(cè)值 70.276.493.68實(shí)施例45制備反-4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸為起始原料，在步驟F中用甲胺代替氨水、二甘醇二甲醚代替1，2-二醇，制備化合物4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實(shí)施例22所述的方法氫化該六氫苯并的[f]喹啉-3-酮，只是該反應(yīng)在60℃進(jìn)行7小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。用SiO2柱色譜(CHCl3作為洗脫劑)提純?cè)撌Ａ粑?，隨后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，制得154mg副標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為111-113℃。元素分析C H N計(jì)算值78.568.356.11實(shí)測(cè)值78.338.626.14實(shí)施例46制備反-d1-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例21所述方法制備化合物反-d1-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在0℃向該化合物(8.0g；39.75mmol)的320ml 1∶1(V∶V)冰醋酸與濃硫酸混合物的溶液中加入1.4當(dāng)量的90％發(fā)煙硝酸，加入的速度保證溫度不會(huì)升高到10℃以上，在0℃攪拌該混合物30分鐘，然后倒入冰中。過濾收集所得固體，用DMF/水混合物重結(jié)晶，得5.40g(55％)標(biāo)題化合物的黃色固體，熔點(diǎn)＞300℃。元素分析C H N計(jì)算值63.405.7311.38實(shí)測(cè)值63.615.9711.39實(shí)施例47制備反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例12所述的步驟制備化合物反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。以反-d1-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮為起始原料，按實(shí)施例46所述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶該產(chǎn)物，熔點(diǎn)為172-172.5℃。元素分析C H N計(jì)算值64.606.2010.76實(shí)測(cè)值64.806.3410.85實(shí)施例48制備反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例47所述的方法制備化合物反-d1-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。將該化合物(700mg，2.69mmol)溶于100ml乙醇，并加入100mg 10％負(fù)載于碳上的鈀。在42PSi的氫壓力下氫化該反應(yīng)混合物1小時(shí)。過濾該混合物，減壓濃縮該濾液，得到淡褐色固體，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到308mg標(biāo)題化合物的白色固體，熔點(diǎn)為213-214.5℃。元素分析C H N計(jì)算值73.017.8812.16實(shí)測(cè)值73.228.0212.20實(shí)施例49制備反-d1-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例48所述方法制備化合物反-d1-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向0℃的該化合物(74mg；0.321mmol)的0.31ml濃HCl溶液中加入硝酸鈉(23mg，0.324mmol)的0.15ml水溶液。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入到0℃的氯化亞銅(I)(35mg，0.353mmol)的0.2ml濃HCl的溶液中。在2.5小時(shí)內(nèi)，使該反應(yīng)混合物逐漸熱至室溫，然后在60℃加熱30分鐘。冷卻后、用CHCl3和飽和NaCl溶液分配該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，減壓濃縮得到65mg固體，經(jīng)過SiO2柱閃式色譜后(10％異丙醇/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物的白色固體(59mg)。熔點(diǎn)為228-230℃。元素分析C H N計(jì)算值67.336.465.61實(shí)測(cè)值67.196.575.53實(shí)施例50制備反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和反-d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例17所述方法制備化合物反-d1-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該化合物(1.56g，6.62mmol)的40ml無水1，2-二甲氧基乙烷(1，2-DME)溶液中加入380mg氫化鈉的60％礦物油分散液。在氮?dú)夥罩谢亓髟摶旌衔?小時(shí)，然后冷卻至室溫。將二叔丁基碳酸氫酯(1.74g，7.94mmol)的10ml無水1，2-DME溶液加入其中，回流該混合物1小時(shí)。冷卻該混合物，小心地加入水，隨后是乙醚。分離相層，用乙醚萃取水相。用飽和NaCl洗滌收集得到的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，濃縮，得到橙色半固體狀物，經(jīng)過柱色譜提純(SiO21∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(54％)副標(biāo)題化合物的白色固體。
B.反-d1-4-叔丁氧基羰基-2-苯硒基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在-78℃，向步驟A制得的保護(hù)內(nèi)酰胺(1.2g，3.58mmol)的20ml無水THF溶液中滴加0.5M六甲基二硅疊氮化鉀(14.3ml，7.16mmol)甲苯溶液。在-78℃，1小時(shí)后，加入苯硒酰氯(755mg，3.94mmol)的5ml無水THF溶液。使該反應(yīng)混合物熱至室溫，攪拌2小時(shí)，然后用5ml飽和NH4Cl終止反應(yīng)。用飽和NH4Cl和乙酸乙酯分配該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，減壓濃縮，得到2.197g副標(biāo)題化合物的橙色油狀物。
C.反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和反-d1-4-叔丁氧基羰基-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在0℃，將步驟B制得的硒化物(2.197g，4.48mmol)溶于20ml THF中，用過量的固體NaHCO3緩沖，然后加入1.2當(dāng)量的30％過氧化氫(610mg)的4ml THF溶液。30分鐘后，用水和乙酸乙酯分配該反應(yīng)混合物。用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到645mg的烯烴混合物。用SiO2柱色譜、2∶1的己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，使Δ1，2烯烴與Δ10b，1烯烴分離。制得293mgΔ1，2烯烴的白色固體(實(shí)施例50A)。制得149mg較強(qiáng)極性的Δ10b，1烯烴異構(gòu)體的白色固體(實(shí)施例50B)。
D.反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮和d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向步驟C制得的保護(hù)的Δ1，2烯烴(290mg，0.869mmol)的20mlCH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(0.14ml，1.74mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一小時(shí)，然后用CH2Cl2和飽和NaHCO3分配。用Na2SO4干燥有機(jī)相，減壓濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶所得的粗產(chǎn)物，得到142mg(70％)白色結(jié)晶反-d1-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(實(shí)施例50A)。熔點(diǎn)為227-228℃。元素分析C H N計(jì)算值66.815.185.99實(shí)測(cè)值67.095.186.22用與上面處理保護(hù)的Δ1，2烯烴相似的方法處理保護(hù)的Δ1，10b烯烴(149mg，0.446mmol)，只是用SiO2柱色譜(5％異丙醇/CHCl3)提純?cè)摯之a(chǎn)品，得到65mg(62％)d1-8-氯-2，3，4，4a，5，6，-六氫苯并[f]喹啉-3-酮(實(shí)施例50B)的白色固體，熔點(diǎn)為241-243℃。元素分析C H N計(jì)算值66.815.185.99實(shí)測(cè)值67.065.355.93實(shí)施例51制備反-d1-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1所述的方法制備反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實(shí)施例50、步驟B和C所述的方法，隨后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，使該化合物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為136-138℃。元素分析C HN
計(jì)算值57.55 4.83 4.79實(shí)測(cè)值57.81 4.74 4.81實(shí)施例52制備反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例6所述的步驟制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮，按實(shí)施例50、步驟B和C所述的方法及隨后用SiO2柱色譜(乙酸乙酯)，將該化合物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為124-125℃。元素分析C H N計(jì)算值67.885.705.65實(shí)測(cè)值67.775.775.38實(shí)施例53制備d1-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
反-d1-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯[f]喹啉-3-酮可由實(shí)施例52的方法制得，向該化合物(250mg，1mmol)的30ml無水THF溶液中加入800mg(6.8mmol)的鹽酸吡啶，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物七天，然后用乙酸乙酯和1N HCl分配。用1H HCl洗滌有機(jī)相，隨后用水，然后用MgSO4干燥，減壓濃縮，得10ml產(chǎn)物。由該溶液結(jié)晶出標(biāo)題化合物，過濾收集，熔點(diǎn)為99℃。元素分析C H N計(jì)算值68.165.315.67實(shí)測(cè)值67.955.485.64實(shí)施例53制備反-d1-8-氯-2-a-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例26所述的方法制備反-d1-8-氯-2-(a和b)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。將該混合物(759mg，2.88mmol)溶于15ml無水THF中，并加入2.0當(dāng)量的六甲基磷酰三胺(HMPA)，然后，在-78℃、加入11.6ml 0.5M六甲基二硅疊氮化鉀(5.76mmol)的甲苯溶液。在-78℃將該反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，然后加入苯硒酰氯(607mg，3.17mmol)的5ml無水THF溶液。使該溶液在2小時(shí)內(nèi)熱至室溫，用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和NH4Cl洗滌收集到的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到1.42棕色油狀物。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯)提純?cè)摯之a(chǎn)物，得252mg二-(6-苯基)硒。于該硒化合物的10ml THF溶液中加入100mg NaHCO3和大約1.1當(dāng)量的3-氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)(142mg 80-85％含量的m-CPBA，658-700mmol)。15分鐘后，用乙酸乙酯和水分配該反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取水相，用飽和NaHCO3溶液洗滌收集的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用SiO2柱閃式色譜(70％乙酸乙酯/己烷)提純所得的油狀物粗產(chǎn)品，得到114mg標(biāo)題化合物的白色固體。1H-NMR分析表明形成了Δ5，6烯烴，2-甲基處于α取向。熔點(diǎn)130-132℃。元素分析C H N計(jì)算值68.836.165.35實(shí)測(cè)值68.356.154.92實(shí)施例55制備反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例25所述的方法制備化合物反-d1-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該化合物(122mg，0.358mmol)的150ml無水乙醇溶液中加入15mg 10％負(fù)載于碳上的鈀。在起始?xì)鋲簽?0P.S.i的條件下使該混合物在室溫下氫化6小時(shí)。通過硅藻土(Celite R)過濾除去催化劑，濃縮濾液，得白色固體。質(zhì)子NMR譜表明反應(yīng)不完全，因此，使原料在同樣的反應(yīng)條件下再進(jìn)行6小時(shí)反應(yīng)。用SiO2柱色譜(20％異丙醇/乙酸乙酯)提純所得的固體，得到標(biāo)題化合物的白色固體，熔點(diǎn)178-179℃。元素分析C H N計(jì)算值73.65 8.838.18實(shí)測(cè)值73.21 8.698.32實(shí)施例56制備反-d1-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在氮?dú)夥罩?，向該化合?160mg，0.54mmol)和四(三苯基磷)化鈀(0)(19mg，0.02mmol)在1.2ml甲苯中的混合物中加入0.6ml 2M Na2CO3水溶液，隨后加入苯基硼酸(80mg，0.653mmol)。在80℃加熱該反應(yīng)混合物18小時(shí)。使其冷卻，然后用75ml CH2Cl2(75ml)和25ml 2 M Na2CO3水溶液(加有2ml濃NH4OH)分配。用MgSO4干燥有機(jī)相，濃縮得到褐色固體。經(jīng)過SiO2柱閃式色譜(5％異丙醇/CHCl3)后得到標(biāo)題化合物(106mg，67％)的白色結(jié)晶，用己烷研磨該產(chǎn)品，熔點(diǎn)為186.5-187.5℃。元素分析C H N計(jì)算值82.447.264.81實(shí)測(cè)值82.387.125.08實(shí)施例57制備反-d1-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1所述的方法制備化合物反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。于一個(gè)可密封的試管中加入8-溴苯并喹啉酮(1.00g，3.4mmol)、乙酸鈀(II)(7.6mg，0.034mmol)、三-鄰甲苯基膦(41mg，0.136mmol)、乙烯基三丁基錫(1.24ml，4.25mmol)和5ml無水二惡烷。向該混合物中鼓氬氣泡15分鐘，密封反應(yīng)試管，在100℃攪拌18小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土Celite過濾。減壓濃縮該濾液，用毛細(xì)管氣相色譜(G.C.)分析所得產(chǎn)物，表明該產(chǎn)物為4.7比1的所需產(chǎn)品與起始原料的混合物。用SiO2柱色譜(7％甲醇/CHCL3)分離提純?cè)摶旌衔?，得到?biāo)題化合物的212mg白色固體，熔點(diǎn)89-90℃。元素分析C H N計(jì)算值79.637.945.80實(shí)測(cè)值79.397.985.56實(shí)施例58制備反-d1-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例3所述的步驟制備化合物反-d1-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。向該碘化物(1.0034g，2.94mmol)的280ml乙醇溶液中加入四(三苯基膦)氯化鈀(II)(160mg)和1.0ml三乙胺。用氮?dú)馇逑丛摶旌衔?0分鐘，隨后用一氧化碳清洗。使該反應(yīng)混合物與CO氣球相連，回流48小時(shí)。經(jīng)硅藻土Celite過濾后，減壓濃縮濾液，得到橙色粘稠油狀物。質(zhì)子NMR譜表明該反應(yīng)不完全。在上述條件下使該油狀物再反應(yīng)48小時(shí)。毛細(xì)管氣相色譜(G.C)測(cè)得反應(yīng)完成85％。用SiO2柱色譜(10％甲醇/CHCL3)提純所得產(chǎn)物，隨后用反相CN柱HPLC提純，得122mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)為140-140.5℃。元素分析C H N計(jì)算值71.067.374.87實(shí)測(cè)值70.977.174.60
實(shí)施例59制備(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，按實(shí)施例40、步驟A、B、C、D、E和F所述方法，并且在步驟F中用甲胺代替氨水、2-丙醇代替1，2-乙二醇，制備化合物(R)(+)-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。按實(shí)施例40、步驟G所述方法還原該六氫苯并[f]喹啉-3-酮。用SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到5.6g標(biāo)題化合物的灰白色油狀物，靜置后固化。熔點(diǎn)為60-61℃。元素分析C H N計(jì)算值68.306.885.31實(shí)測(cè)值68.146.945.27旋光度589nm＝+76.16°(C＝1，CHCl3)實(shí)施例60制備(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例59所述的方法，制備化合物(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與其順式異構(gòu)體的混合物(4∶1反式∶順式)。攪拌下，用六甲基二硅疊氮化鉀(12.2ml；6.12mmol)的甲苯溶液處理該混合物(1.4g；5.56mmol)的THF(25ml)冷(-78℃)溶液。攪拌該溶液30分鐘，用苯硒酰氯(1.17g；6.117mmol)的5mlTHF溶液處理。在1小時(shí)內(nèi)將該溶液熱至室溫，然后用20ml的飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯和水分配該混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)相，濃縮，得到苯硒化合物的非對(duì)映體混合物。將該苯硒化合物的粗產(chǎn)物溶于10ml乙酸乙酯，冷至0℃。于該溶液中加入飽和NaHCO3溶液(2ml)，隨后加入0.4ml的30％H2O2。將該混合物熱至室溫，攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取該混合物，SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離剩留物，得到611mg標(biāo)題化合物的蠟狀固體，熔點(diǎn)為45-48℃。元素分析C H N計(jì)算值68.836.165.35實(shí)測(cè)值69.266.485.08旋光度589nm＝+87.38°(C＝1，CHCl3)實(shí)施例61制備(R)(+)-反-8-氯-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例40，步驟A、B、C、D、E、F和G所述方法，制備化合物(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的反式和順式異構(gòu)體的混合物(4∶1)。將該混合物(1.02g；4.07mmol)溶于15ml二惡烷中，用二氯二氰基苯醌(1.02g；4.45mmol)處理，隨后用二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.8ml；17.9mmol)處理。在室溫下攪拌該溶液4小時(shí)，然后在100℃加熱14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，用乙酸乙酯和水分配。減壓濃縮有機(jī)相。SiO2柱色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)分離剩留物，得到670mg標(biāo)題化合物的油狀物。用乙醚重結(jié)晶一份試樣，得60mg標(biāo)題化合物的灰白色固體。熔點(diǎn)為151-154℃。元素分析C H N計(jì)算值(+1/2mol H2O)65.505.895.46實(shí)測(cè)值 65.676.065.40旋光度589nm＝+51.33°(C＝1，CHCl3)365nm＝-85.55°實(shí)施例62制備反-d1-8-三氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
按實(shí)施例1所述的方法制備反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。在氬氣中、180℃下，將于25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的上述溴化物(1.2g，4.1mmol)，三氟乙酸鈉(2.22g，16.3mmol)和碘化亞銅(1.55g，8.1mmol)的混合物加熱18小時(shí)，冷卻后，該混合物經(jīng)硅膠過濾，用乙酸乙酯洗滌該硅膠插塞物。用水洗滌收集的有機(jī)相兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到1.14g黑色油狀物，靜置后結(jié)晶。用硅膠柱閃式色譜(乙酸乙酯)提純?cè)摯之a(chǎn)物，隨后用反相色譜(1∶1水/乙腈)提純，得到312mg白色固體(27％的產(chǎn)率)。高分辨率質(zhì)譜，C15H13F3NO的計(jì)算值為(283.118480)；實(shí)測(cè)值為283.119620。
實(shí)施例63制備(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(S)-(-)-8-氯-4-(α-甲基苯甲基)1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向6-氯-2-四氫萘酮(1.0當(dāng)量，100.0mmol，18.06g)的甲苯(300ml)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苯甲胺(1.0當(dāng)量，100.0mmol，12.9ml)。加熱回流該混合物3小時(shí)，共沸除水(迪安-斯達(dá)克)。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)混合物，得到烯胺，(S)-6-氯-2-(α-甲基苯甲基)-3，4-二氫萘，為紅紫色油狀物。將該油狀物溶于氯仿(150ml)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)。強(qiáng)烈攪拌下，在5分鐘內(nèi)滴加丙烯酰氯(1.05當(dāng)量，105.0mmol，8.5ml)，處理該混合物。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘，然后用氯仿稀釋，分離相層。用氯仿萃取水相(1X)。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到37.9g黑色油狀物。用硅膠柱HPLC(梯度洗脫劑，由己烷增加至25％乙酸乙酯/己烷)提純?cè)撚蜖畲之a(chǎn)物，得到19.03g紅紫色油狀物，進(jìn)一步用硅膠柱閃式色譜(20％乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，得17.96g標(biāo)題化合物棕色玻璃狀物，產(chǎn)率為53％，HPLC分析(反相，C18，流動(dòng)相60％乙腈/0.5％乙酸銨水溶液緩沖劑)、薄層色譜(硅膠，Rf＝～0.5，用40％乙酸乙酯/己烷展開)，和300MHz1HNMR分析表明產(chǎn)物是均一的。FDMSm/e＝337。α[D]589＝-24.75(c＝1.0，CHCl3)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
用固體氰基氫硼化鈉(Sodium Cyanoboro hydride)攪拌處理步驟A產(chǎn)物(12.0g；35.4mmol)的96％甲酸(175ml)溶液，每小時(shí)處理一次(2.0當(dāng)量，70.98mmol，4.46g)，共5小時(shí)(共計(jì)10當(dāng)量，354.9mmol，22.3g)。在室溫下將該混合物攪拌過夜(進(jìn)行14小時(shí))。減壓濃縮，得到淡黃色膏狀物，將其溶于二氯甲烷，用1N氫氧化鈉洗滌一次。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用鹽水洗滌收集到的有機(jī)相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得12.0g無色泡沫體。用硅膠柱制備色譜(梯度洗脫劑，二氯甲烷-1％乙酸乙酯/二氯甲烷)提純剩留物，收集非對(duì)映體純度達(dá)90％以上的洗出份，得1.63g標(biāo)題化合物的結(jié)晶(HPLC分析反相，C18，230nm，流動(dòng)相60％乙腈/40％0.5％乙酸銨緩沖液)。用乙酸乙酯重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到非對(duì)映體純的標(biāo)題化合物的無色針狀物(HPLC分析，大于99∶1非對(duì)映體純度)。收集富有標(biāo)題化合物的洗出份，減壓濃縮，得3.0g無色泡沫。用乙酸乙酯分級(jí)結(jié)晶該產(chǎn)物(3次結(jié)晶)，再得870mg純的標(biāo)題化合物，共計(jì)得2.50g，產(chǎn)率為21％，mp 176-177°。FDMSM/e＝339。α[D]589＝-126.63(C＝1.0，CHCl3)。通過單晶X-射線衍射分析，闡明標(biāo)題化合物的絕對(duì)構(gòu)型。
理論值 實(shí)測(cè)值C 74.2174.07H 6.52 6.59N 4.12 4.04C.(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在一個(gè)圓底燒瓶中，使步驟B的產(chǎn)物(1.0當(dāng)量，4.09mmol，1.39g)與三氟乙酸(35ml)混合。在攪拌下，加熱回流該混合物2小時(shí)。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)混合物。然后溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。分離相層，水相再用二氯甲烷萃取(1X)。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得白色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.81g(產(chǎn)率為84％)的標(biāo)題化合物的無色針狀物。mp241.5-242°。FDMSm/e＝235。α[D]589＝32.61(C＝1.0，THF)。
理論值 實(shí)測(cè)值C66.2466.35H5.99 6.10N5.94 5.83
實(shí)施例64(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，向?qū)嵤?3、步驟C產(chǎn)物(1.0當(dāng)量，0.288mmol，98mg)的干燥1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入60％(W/W)氫化鈉(26mg)油分散液。在氮?dú)庵?、攪拌下，加熱回流該混合?小時(shí)，冷卻，用碘代甲烷處理(5.0當(dāng)量，1.44mmol，0.09ml)。再回流該混合物1.5小時(shí)。用水(1ml)終止冷卻的反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相一次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到橙色油狀物。用硅膠制備薄層色譜(2mm板，用乙酸乙酯展開)提純，得50mg(產(chǎn)率為69％)無色固體。mp 71.5-73°。α[D]589＝-74.80(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的計(jì)算值250.1003，測(cè)得值250.0999。
實(shí)施例65制備(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在室溫下。8小時(shí)內(nèi)，分批用氰基硼氫化鈉(30當(dāng)量，88.8mmol，5.58g)攪拌處理實(shí)施例63、步驟A產(chǎn)物的96％甲酸(20ml)溶液。然后，在50℃加熱該混合物2小時(shí)。減壓濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，得無色泡沫體。將該剩留物溶于二氯甲烷，用水洗滌(1X)。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用1N氫氧化鈉(1X)、鹽水(1X)洗滌收集的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得無色泡沫體。用硅膠中壓液相色譜(用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，得201mg實(shí)施例63、步驟B的產(chǎn)物。進(jìn)一步洗脫，得129mg標(biāo)題化合物的無色固體、產(chǎn)率為13％。HPLC分析該產(chǎn)物(反相，C18，230nm，60％乙腈/40％0.5％乙酸銨水溶液緩沖劑)表明其非對(duì)映體純度大于99％。
B.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
在攪拌下，將步驟A產(chǎn)物(1.0當(dāng)量，0.359mmol，122mg)的三氟乙酸(6ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)。減壓濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，得到黃色固體，將其溶于二氯甲烷，用飽和碳酸鈉溶液洗滌(1X)。用二氯甲烷萃取水相(1X)。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得(-)-(4aS)-(10bS)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的淡黃色固體。將該剩留物溶于干燥的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中，用氫化鈉(19ml，60％礦物油分散液，用戊烷洗三次)處理。加熱回流該混合物1.5小時(shí)，冷卻，用碘代甲烷處理(5.0當(dāng)量，1.80mmol，0.2ml)。再加熱此反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，用水終止冷卻的反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相(1X)，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得橙色油狀物。用硅膠制備薄層色譜(2mm板，用乙酸乙酯展開)提純，得標(biāo)題化合物(56mg，產(chǎn)率為62％)的無色固體。mp 71.5-73°。α[D]589＝+79.00(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的計(jì)算值250.0999，實(shí)測(cè)值250.1002。
在實(shí)施例66至69中使用下列縮略語“HPLC SYSTEM A”40％乙腈水溶液和0.5％乙酸銨，在WaterS Nova-Pak C-8上，220nm，2.00ml/分鐘，25℃。
“HPLC SYSTEM B”50％乙腈水溶液和0.5％乙酸銨，在DuPont ZorbaxC-18上，220nm，2.00ml/分鐘，25℃。
“HPLC SYSTEMC”10％異丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD上，254nm，1.00ml/分鐘和25℃。
“HPLC SYSTEM D”10％異丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD上，220nm，2.00ml/分鐘和40℃。
實(shí)施例66制備(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘的二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽。
基本上按實(shí)施例6的方法制備(d，1)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(1.5g)，將其溶于含有濃硫酸(3.5g)的甲醇(30ml)，回流144小時(shí)。濃縮該溶液至大約20ml，用醚(50ml)，水(100ml)和飽和碳酸氫鈉(20ml，PH＝9)稀釋。分離相層，水相進(jìn)一步用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(100ml)萃取。用4-A分子篩干燥收集的有機(jī)相，然后將其加入到(-)-對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸(DTTA)-水合物(2.00g)的甲醇(10ml)溶液中。減壓除去所有的易揮發(fā)份，將所得的泡沫體溶于約40ml甲醇。過濾所得固體，干燥，得到1.01g(理論產(chǎn)率為50％)上述的鹽與6.3％未水解的反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。m.p.126-130℃TLC(硅膠，用7∶4∶1∶4的甲苯-乙酸乙酯-乙酸-甲醇)∶Rf＝0.34(磷鉬酸顯色)。HPLC(SYSTEM A)tr(分鐘)0.48(43％，DTTA)，tr＝1.33(53％，游離氨基酯)，tr＝3.36(3.15％，外消旋物)。HPLC(SYSTEM B)tr(分鐘)1.06(48.1％DTTA)，277(1.2％，未知)，3.73(46.1％，游離氨基酯)，5.54(4.5％，標(biāo)題化合物)。1H NMR(CDCl3)S5.43(S，2H)，3.57(S，3H)，2.38(S，6H)。UV(甲醇)λ(ε)276(30，100)。IR(CHCl3)1723cm-1B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮于上述DTTA鹽(100mg)的溶液中攪拌加入甲苯(5ml)，水(10ml)和碳酸氫鈉(50ml)，在25℃攪拌20分鐘。分離甲苯層，干燥(硫酸鈉)，加熱(90-100℃，18小時(shí))，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(苯-d6)6.99(dxd，1H)，6.83(d，1H)，6.57(d，1H)，2.67(3H，S)，2.40(dxt，2H)。1H NMR(苯-d6與2當(dāng)量的R-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇(TFAE)d2.14(3H，S)，在高磁場(chǎng)2.10出現(xiàn)甲基單峰，表明有5-6％(-)對(duì)映體。HPLC(SYSTEM A)tr(分鐘)3.36(標(biāo)題化合物)。HPLC(SYSTEM B)tr(分鐘)5.68(標(biāo)題化合物)。HPLC(SYSTEM D)tr(分鐘)13.85(92％，標(biāo)題化合物)，15.8(8％，(-)對(duì)映體)。1H NMR(CDCl3)3.07(3H，S)。
實(shí)施例67
制備(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘將反-d，1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(2.3g)溶于0.85N氫氯酸的甲醇溶液，回流168小時(shí)，然后，加入濃硫酸(3.00ml)和甲醇(100ml)。96小時(shí)后，濃縮該混合物，用固體碳酸氫鈉(20g)處理。用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配含有1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4，-四氫萘的上述混合物。分離相層，用250ml的二氯甲烷萃取水相。收集有機(jī)相，用3-A分子篩(15g)過濾，加入到(-)-對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(5.9g)的甲醇溶液中。減壓除去所有的揮發(fā)份，真空干燥所得的白色泡沫體30小時(shí)，得到所說的非對(duì)映體鹽(6.1g，99％，含5.0％未水解的反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮)m.p.126-130℃。
將上述泡沫體(DTTA鹽)(5.69g)溶于甲醇(43℃，32ml)，使所得溶液冷至25℃。過濾該混合物，真空干燥，得2.92gDTTA鹽。用30ml甲醇重結(jié)晶該鹽(2.28g)，得2.12g成份純凈的鹽(47％，94％理論產(chǎn)率)。
HPLC(SYSTEM A)；0.48(46％，DTTA)，1.28(54％，氨基酯)，未檢測(cè)到其它雜質(zhì)。
B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮于上述的鹽(1.50g)中攪拌(25℃，10分鐘)加入甲苯(30ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(40ml)。分離相層，干燥甲苯相(3-A分子篩)。加熱所得的溶液(16小時(shí)，92℃)，蒸發(fā)，得0.55g(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮與5-7％對(duì)映體(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。HPLC(SYSTEM A)3.36(97.9％，標(biāo)題化合物)。HPLC(SYSTEM B)5.76(99.9％，標(biāo)題化合物)。HPLC(SYSTEM C)93％標(biāo)題化合物和7％(-)對(duì)映體。UV(甲醇204)(24100)。
實(shí)施例68制備(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4，-四氫萘的二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽基本上按照實(shí)施例6所述的方法制備反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮(HPLC分析，純度約為95％)，在氮?dú)庵?，?0.0克此化合物的無水甲醇(4升)與硫酸(98％，200.0ml)的溶液攪拌回流160小時(shí)(HPLC分析，反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，，4a，5，6，10b-八氫苯[f]喹啉-3-酮的剩留部分＜1.5％)。減壓濃縮該溶液，在10-15℃，用二氯甲烷、碳酸氫鈉(700g)、和水(2升)萃取。用(+)-對(duì)甲苯甲酰-D-酒石酸(DTTA)-水合物(由非天然的酒石酸(S，S異構(gòu)體)衍生出，132.9g)的甲醇(700ml)溶液處理有機(jī)萃取物，重結(jié)晶三次，得到48.2g純凈的鹽(m.p.125-130℃，適用作分析標(biāo)準(zhǔn)物)HPLC(SYSTEM A)；0.48(DTTA)，1.28(氨基酯)。
UV(甲醇)204(51200)，239(31400)，270(2500)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮。
向上述DTTA鹽(500mg)中攪拌加入10ml甲苯，5ml水，和5ml飽和碳酸氫鈉水溶液(25℃)。分離水相，再用甲苯(5ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉(5ml)洗滌收集的甲苯萃取物一次，干燥(4-A分子篩)，在95-105℃加熱(18小時(shí))。在40℃、氮?dú)饬飨鲁ゼ妆?，使所得的油狀物與己烷-乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物。TLC(硅膠，用7∶4∶1的甲苯-乙酸乙酯-乙酸)Rf＝0.68。HPLC(SYSTEM A)3.25分鐘(＞99％，標(biāo)題化合物)。HPLC(SYSTEM C)31.12分鐘(＞99％，標(biāo)題化合物)，28分鐘(＜1％(+)對(duì)映體)。1H NMR(CDCl3)3.22(dxd)IR(CHCl3)1620cm-1UV(甲醇)205(20800)。
實(shí)施例69制備1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氫萘的二-對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽
合并前面實(shí)施例68中的起始拆分濾液和首次重結(jié)晶所得母液，于25℃減壓蒸發(fā)，得白色泡沫體(190.4g)。如實(shí)施例68所述，用冷的二氯甲烷、水、碳酸氫鈉萃取該鹽(180.4g)。用(-)-對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(92.7g)的甲醇(450ml)溶液處理該萃取液，三次重結(jié)晶，得到純的DTTA鹽(57.0g)。(mp126-130℃)。HPLC(SYSTEM A)0.48分鐘(47％，DTTA)，1.28(53％，氨基酯)。IR(CHCl3)1720cm-1UV(甲醇)204(46200)，239(28000)，270(4200)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以基本上按照上述的方法制備通式I的化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物適用抵制睪酮轉(zhuǎn)化為5α-二氫睪酮(DHT)、具體地說，是抑制睪酮轉(zhuǎn)化為1型同功酶。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是抑制5α-還原酶的方法，即對(duì)需要抑制5α-還原酶的哺乳動(dòng)物使用可抑制5α-還原酶的劑量(有效量)的通式I化合物或其醫(yī)藥可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，或與其它5α-還原酶抑制劑、特別是2型同功酶抑制劑結(jié)合使用，例如，參見Holt等，J.Med.Chem.，33，943-950(1990)中所述的finasteride，3-羧基類固醇，以及EP 0291245中所述的化合物。
此處所用的術(shù)語“有效量”是指能夠抑制睪酮轉(zhuǎn)化為5α-二氫睪酮的本發(fā)明化合物的用量(這種轉(zhuǎn)化由5α-還原酶催化)，特別是抑制5α-還原酶、更特別的是抑制1型同功酶。本發(fā)明方法所關(guān)注的5α-還原酶抑制作用包括醫(yī)藥治療和/或適當(dāng)?shù)念A(yù)防治療。為了獲得治療和預(yù)防效果，使用本發(fā)明化合物的具體劑量當(dāng)然取決于與病例有關(guān)的特殊情況，包括例如所使用的化合物，用藥方法以及待治療的病情。典型的每日劑量包含約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的本發(fā)明活性化合物的無毒用量范圍，優(yōu)選的每日劑量一般為約0.05至約20mg/kg，理想的劑量為約0.1至1.0mg/kg。
許多生理功能與產(chǎn)生過量的5α-二氫睪酮有關(guān)，因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為具有治療哺乳動(dòng)物各種與5α-二氫睪酮有關(guān)的失調(diào)的作用，包括良性前列腺增生(或肥大)，雄性斑禿，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脫發(fā)，多毛癥和前列腺癌。因此，本發(fā)明還提供了在上面所列的抑制5α-還原酶催化睪酮向5α-二氫睪酮的轉(zhuǎn)化速度下，治療上述失調(diào)的方法。本發(fā)明化合物可單獨(dú)用于這些治療方法中，或與其它5α-還原酶抑制劑特別是2型同功酶抑制劑如finasteride、3-羧基類固醇和Ep 0 291 245中的化合物相結(jié)合，用于這些治療方法。
該化合物可采取各種用藥途徑使用，包括用于口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)以及對(duì)于雄性斑禿、粉刺粗糙和多毛癥采用局部用藥。最好在使用前配制本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明另一個(gè)方面是關(guān)于包括有效量的通式I化合物或其制藥可接受的鹽及其所用的制藥可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
在這種制劑中，活性組份的含量占該制劑重量的0.1％至99.9％。“制藥可接受的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成份相容，且對(duì)于制劑接受者無害。
本發(fā)明的藥物制劑可通過已知的方法、用公知的和易獲得的成份制備。在制備本發(fā)明組合物的過程中，活性成份一般與載體相混合、或用載體稀釋、或包裹到載體中(這種載體可以是膠囊，小藥囊，膠紙或其它包裹物)。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，作為活性成份的載運(yùn)體、賦形劑或媒介物。因此，該組合物的形式可以是片、丸、粉末、錠劑、小藥囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠，(固體或在液體介質(zhì)中)，在軟或硬膠囊，栓劑，無菌的可注射溶液，無菌包裝的粉末等。為局部用藥設(shè)計(jì)的典型的制劑是軟膏，乳劑，膠體，和洗液例如包含可多達(dá)10％重量的活性化合物。
以下的制劑實(shí)例僅用于說明，決沒有限制本發(fā)明范圍的意思。“活性成份”當(dāng)然是指通式I的化合物或其制藥可接受的鹽。
制劑1用下列成份制備硬膠囊數(shù)量(mg/膠囊)活性成份250淀粉，干燥的200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg
制劑2用下列成份制備硬膠囊數(shù)量(mg/膠囊)活性成份250纖維素，微晶400二氧化硅，烘制的10硬脂酸 5總計(jì)665mg混合這些組份，壓縮成片，每片重665mg。
制劑3制備含下列組份的氣溶膠溶液重量活性成份 0.25乙醇 25.75噴霧劑22(氯代二氟甲烷)70.00總計(jì) 100.00使活性化合物與乙醇混合，于所得的混合物中加入一部分噴霧劑22，冷至-30℃，轉(zhuǎn)移到填充裝置中。然后，于不銹鋼容器中加入所需的數(shù)量，用剩余的噴霧劑稀釋，然后于該容器上配置閥門。
制劑4按下述方法制備藥片，每片含60mg活性成份活性成份60mg淀粉45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)4mg羧基甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉 1mg
總計(jì) 150mg使活性成份，淀粉和纖維素通過45目U.S.篩，充分混合。使含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液與所得粉末相混合，然后，使該混合物通過14目U.S.篩。將所得的顆粒在50℃干燥，然后通過18目U.S.篩。先使羧基甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉通過60目U.S.篩，然后加入上述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓縮成片，每片重150mg。
制劑5按下列方法制備膠囊，每個(gè)含80mg活性成份活性成份 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 200mg將活性成份，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，經(jīng)過45目U.S.篩，將200mg該藥粉加到硬膠囊中。
制劑6按下列方法制備栓劑，每個(gè)含225mg活性成份活性成份225mg飽和脂肪酸甘油脂2,000mg總計(jì)2,225mg使活性成份通過60目U.S.篩，懸浮于飽和指肪酸甘油酯中該甘油預(yù)先經(jīng)盡可能少的熱量使之熔化。然后將該混合物例入2g標(biāo)稱容量的栓劑模中，冷卻制劑7按下述方法制備懸浮液，該懸浮液每5ml劑量50mg活性成份。
活性成份50mg羧基甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml
苯甲酸溶液0.10ml香料 適量著色劑適量?jī)艋乃?，加至總?ml將活性成份經(jīng)過45目U.S.篩，與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的軟膏。用一部分水稀釋苯甲酸溶液并沖淡，香料和著色劑，攪拌下加入上述軟膏中。然后加入足夠的水份，以得到所需的體積。
制劑8按下述方法制備靜脈注射制劑活性成份 100mg等滲鹽水 1,000ml通常，上述成份的溶液以每分鐘1ml的速度靜脈注入到治療對(duì)象體內(nèi)。
通常，用(1)含油基質(zhì)，即固定油或烴類，如白凡士林或礦物油，或用(2)吸收劑基質(zhì)，即無水物質(zhì)或能夠吸水的物質(zhì)，如無水羊毛脂，來制備藥膏。一般，基質(zhì)形成后，無論其為油性或吸水性，加入一定量的活性成份以得到所需要的濃度。
乳劑為油/水乳液。它由油相(內(nèi)相)，包括常用的固定油、烴類等如蠟、凡士林、礦物油等，和水相(連續(xù)相)，包括水和任何水溶性的物質(zhì)如加入的鹽所構(gòu)成。這兩相用乳化劑穩(wěn)定，例如，表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；親水膠體如阿拉伯膠、膠態(tài)白土、硅酸鎂鋁等。形成乳液后，加入一定量的活性成份以達(dá)到所需要的濃度。
藥膠包括選自油基質(zhì)、水，或懸浮一乳液基質(zhì)的一個(gè)基質(zhì)，例如前面所述的基質(zhì)。于該基質(zhì)中加入膠凝劑，它在基質(zhì)中形成一個(gè)母體，增加基質(zhì)的粘度。膠凝劑的實(shí)例是羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入膠凝劑之前于制劑中加入所需濃度的活性成份。
加入到本發(fā)明制劑中的活性成份的量并不嚴(yán)格；該濃度范圍應(yīng)足以使制劑以一定的量方便地施用到用藥部位，并釋放出所需數(shù)量的活性成份。
以下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)用來表明本發(fā)明化合物抑制5α-還原酶的功能。
細(xì)胞培養(yǎng)用Hs68人體生殖器皮膚的成纖維細(xì)胞來測(cè)量5α-還原酶的活性，該細(xì)胞最初由American Type Culture Collection(Rockville，MD)購(gòu)得。該細(xì)胞是生長(zhǎng)在加有10％補(bǔ)充有兩性霉素B(0.25mg/ml)和慶大霉素(25.0mg/ml)(GIBCO，Grand Island，NY)的提取過的胎兒牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle’s介質(zhì)(DMEM)中。該血清在加到該介質(zhì)之前，與右旋糖酐涂敷的活性炭一起培育，提取出內(nèi)源類固醇。將該細(xì)胞在95％空氣、5％CO2的氣氛中，保持在37℃。每7-10天經(jīng)胰蛋白酶-乙二胺四乙酸溶液(0.025％胰蛋白酶，0.265mM EDTA)處理。在檢測(cè)之前，收集上述的Hs68細(xì)胞，分布到福爾肯(Falcon)六井板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，密度為每井6×104個(gè)細(xì)胞。使該細(xì)胞生長(zhǎng)4-5天，或直到約它的80％達(dá)到融合。
檢測(cè)方法I將末標(biāo)記的睪酮(Sigma Chemical Co.，st.Louis，MO)溶于無水乙醇，隨后加入[7-3H(N)]-睪酮(23.3居里/毫摩爾，New England Nuclear，Boston，MA)制備基質(zhì)。在氮?dú)饬飨聦⒃擃惞檀既芤焊稍?，然后于介質(zhì)中再生。
檢測(cè)方法II用于該方法的基質(zhì)是[14C]-睪酮(50毫居里/毫摩爾)(New EnglandNuclear，Boston，MA)。在氮?dú)饬飨聦⒖煞至康幕|(zhì)干燥。加入30微升的乙醇，然后將該睪酮溶于適當(dāng)體積的介質(zhì)中。
樣品的制備在無水乙醇中溶解待測(cè)試的化合物，以獲得所需要的濃度。隨后用介質(zhì)稀釋該待測(cè)化合物，這一過程由Biomek 1000 AutomatedLaboratory Workstation(Beckman Instruments，Palo Alto，CA)完成。將留在樣品井中的介質(zhì)抽吸掉，換上新鮮的介質(zhì)。然后將待測(cè)化合物加到該井中，隨后加入0.5ml基質(zhì)。將該培養(yǎng)混合物的體積保持在2.0ml。最后基質(zhì)的濃度為12μm。待測(cè)化合物的濃度為0.001-150μm。為了說明該基質(zhì)的無酶催化的代謝作用，還包括另外三個(gè)含介質(zhì)和基質(zhì)但沒有細(xì)胞的井(本底)。將這此板放回培養(yǎng)器中培養(yǎng)四個(gè)小時(shí)。
培養(yǎng)完后，收集該介質(zhì)，將其轉(zhuǎn)移到含5ml-乙醇(9∶1)的萃取管中，每個(gè)管內(nèi)已加入20-250μg未標(biāo)記的載體類固醇(雌三醇，雌二醇，雌酮，5α-雄甾烯-3α，17β-二酮，5α-雄甾烷-3β，17β-二酮，4-雄甾烯-3，17-二酮，5α-雄甾烷-3，17二酮，睪酮，和5α-二氫睪酮)(Steroloids，Inc.，Wilton，NH)。在檢測(cè)方法I中，萃取管還分別含有1,000和10,000dpm的[4-14C]-二氫睪酮(50-60毫居里/毫摩爾)和[4-14C]-睪酮(50毫居里/毫摩爾)(New England Nuclear，Boston，MA)。這些[14C]-類固醇包括作為回收標(biāo)準(zhǔn)，用來確定過程中所損失的量。在萃取管中還加入少量Nacl以防止發(fā)泡。將樣品旋轉(zhuǎn)大約30秒，然后，在500×g離心旋轉(zhuǎn)10分鐘。收集有機(jī)相，干燥樣品，再溶于二氯甲烷-甲醇(9∶1)中，用下面所述方法的一種進(jìn)行薄層色譜分析。
色譜分析方法I(兩維的)將萃取的樣品涂到0.25mm厚的硅膠60F254薄層色譜板上(EM Science，Cincinnati，OH)。將該板在第一維方向上用含二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-乙酸(160∶38∶1.5∶0.5，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系展開。將該板從溶劑池中移出，干燥，然后，于含有二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(180∶19∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系中進(jìn)行第二維方向上的展開。
色譜分析方法II(一維的)將萃取的樣品涂到0.25mm厚的硅膠60F254薄層色譜板上(EM Science，Cincinnati，OH)。使該板在含有環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)、或者氯仿-乙酸乙酯(3∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶劑體系中展開。這兩種溶劑體系都能產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆蛛x，并且，與上述兩維體系相比，能獲得更高產(chǎn)率。
在254mm UV光下檢查這些板，有可見的斑點(diǎn)顯出。然后，按照Wright，R.S.，“A reagent for the non-destructive localization of steroidsand some other lipophilic materials on silica gel thin-layerchromatograms，”J.Chromatogr.59；220-221(1971)中所述方法，用櫻草靈(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)(0.001％的丙酮-水(4∶1)噴涂這些板，這種方法可在365mmUV光下檢別出其它的類固醇。直接用Ambis Radioanalytic Imaging System(Ambis Systems，Inc.，San Diego，CA)分析用檢測(cè)方法II制得的樣品。對(duì)于用檢測(cè)方法I的樣品實(shí)驗(yàn)，用塞有玻璃絨的巴斯德吸管將斑點(diǎn)從板上刮下，該吸管與真空系統(tǒng)相連。通過加入0.2ml二氯甲烷、隨后用2.0ml甲醇洗兩次，將該類固醇直接洗脫到閃爍管中。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入10.0ml閃爍液體(ReadyOrganic，Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA)。用液體閃爍色譜分析樣品。
在除去萃取介質(zhì)的過程之后，用經(jīng)磷酸鹽緩沖過的鹽水(PBS，PH7.4)洗滌細(xì)胞，然后經(jīng)胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.025％胰蛋白酶，0.265mM EDTA)收集該細(xì)胞。集中這些細(xì)胞，在1400×g條件下離心旋轉(zhuǎn)5分鐘。傾析上層液體，將該細(xì)胞重新懸浮于PBS中。在Coulter Counter Model ZM(Coulter Electronics，Ltd.，Luton Beds，England)中將可分量的細(xì)胞懸浮液計(jì)數(shù)。剩余的細(xì)胞經(jīng)超聲波處理，按Bradford，M.M.，“A rapid and sensitive method for protein quantitationof microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dyebinding” Anal.Biochem，72；248-254(1976)所述的方法確定蛋白質(zhì)數(shù)量。對(duì)于過程中損失量作了校正，數(shù)據(jù)用百分抑制表示，以類固醇的濃度計(jì)，單位是皮摩爾/mg蛋白質(zhì)或皮摩爾/105細(xì)胞。
評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1。所用的百分抑制從0％至100％，其中0％等于沒有活性，100％等于完全抑制。
表I實(shí)施例濃度μM％抑制1A 1.00 97.981B 1.00 92.7021.00 10030.316 10040.316 82.0651.00 10061.00 10071.00 10081.00 10091.00 10010 1.00 10011 1.00 59.1612 1.00 78.7013 1.00 31.9614 15.00 31.6615 3.16 10016 0.316 80.0017 1.00 10018 1.00 69.7719 1.00 93.2420 1.00 86.6021 1.00 10022 0.316 40.6923 0.316 76.4924 0.316 4.9625 0.316 35.9026A 0.316 82.5626B 0.316 76.3627 0.316 44.7028 0.316 78.0329 0.316 56.1330 0.316 38.4531 0.316 82.12
表II實(shí)施例 濃度μM ％抑制321.00 81.60341.00 94.23351.00 76.1936150.00 43.89371.00 39.98381.00 34.00400.31625.634115.0058.38420.31610.90430.31611.87440.3165.70453.16 72.164615.0069.90470.31649.68480.3164.36490.31665.7450A 0.31683.2850B 0.31683.99511.00 95.14521.00 71.85530.31674.78540.31673.78550.31617.33560.31674.78570.31666.60580.31665.72590.31671.90600.31686.70610.31661.46640.31691.50650.31695.60
顯然，本說明書和實(shí)施例是用來說明，而不是限定，在不脫離權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以作出各種改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.式1化合物在制備作為類固醇5α-還原酶抑制劑的醫(yī)藥制劑中的應(yīng)用，包括使下式化合物或其藥物可接受的鹽與一種或多種制藥可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
其中R是氫、C1-C4烷基、末取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1分別或同時(shí)選自氫和C1-C4烷基，或Z或Z1的其中之一與R5結(jié)合、形成碳碳鍵；Y是氫或甲基、或與R1結(jié)合、形成碳碳鍵；R1是氫、或與Y或R3的其中之一相結(jié)合、形成碳碳鍵；R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、或與R1結(jié)合，形成碳碳鍵；R4是氫、或與R5結(jié)合，形成碳碳鍵；R5是氫、或與Z或Z1的其中之一結(jié)合，形成碳碳鍵；n是1或2；X是氫、鹵素、NO2、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基或基團(tuán)-A-R6，其中A是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基；R6是羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、酰氨基或C1-C4烷基酰氨基；條件是(a)至少R1和R5中有一個(gè)是氫；(b)當(dāng)R是氫、甲基、乙基或苯甲基，X不是氫或甲氧基；和(c)當(dāng)R是甲基，R2不是甲基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所說的化合物選自反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽；(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫苯并[f]喹啉-3-酮或其制藥可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于六氫和八氫苯并[f]喹啉－3－酮、含這些化合物的藥物制劑及其作為類固醇5α－還原酶抑制劑的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1186662SQ97104940
公開日1998年7月8日 申請(qǐng)日期1997年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月25日
發(fā)明者J·E·奧迪亞, K·S·赫希, C·D·瓊斯, D·E·勞霍恩, L·A·麥奎德, L·O·魏格爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司