專利名稱：液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品制備技術，確切地說它是一種采用液相中乳化溶劑擴散法將幾乎不溶于水的藥物制成固體分散物的速釋微丸或緩釋微丸的新方法新工藝。
固體分散體的制備是提高難溶性藥物的溶出速度、提高體內生物利用度的有效方法。目前常用的方法是熔融法和溶劑法。這些方法常需要加熱，制備的分散物需要進一步粉碎，制粒，然后再制成所需的其它劑型，如速釋、緩釋片，速釋、緩釋膠囊等，本發(fā)明采用乳化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散體的速釋微丸或緩釋微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序。迄今在國內外還沒有見到液相中制備固體分散體的報道，更沒有液相中制備固體分散體的速釋、緩釋微丸的報道本發(fā)明的目的在于提供一種液相中制備難溶性藥物固體分散體的速釋微丸及緩釋微丸的新方法。采用本方法制備固體分散體的速釋微丸及緩釋微丸的藥物有尼莫地平，尼群地平，尼卡地平，尼索地平，硝苯地平，潘生丁等幾乎不溶性的藥物。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)的，固體分散體的速釋微丸的制備將藥物與胃溶性高分子(如，Eu E100)加入于良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，藥物和高分子完全溶解后再加入微粉硅膠均勻混懸將上述混懸微粉硅膠的藥物高分子溶液(以下簡稱“藥物溶液”)在攪拌下傾入到水性不良溶劑中時，以“藥物溶液”為內相，不良溶劑為外相形成O/W乳劑，隨著乳滴中的良溶劑不斷擴散到不良溶劑時，乳滴內析出藥物與高分子并沉積在微粉硅膠的內外表面，并在液體架橋劑的架橋作用下，使藥物、高分子與微粉硅膠聚結在一起，在攪拌的剪切作用下形成球形顆粒。必要時(如高分子的種類與量不同出現(xiàn)粘壁現(xiàn)象等)，在不良溶劑中加入適宜的且適量的表面活性劑，繼續(xù)攪拌待球形粒子固化完畢(約20-50分鐘)，過濾，收集球形顆粒，50℃鼓風干燥12小時，總收率95％以上，殘留溶劑符合要求。球形度較好，流動性好(休止角28-35°)，粒度分布較窄(D84/16=1.5-2.5)。在0.1mol鹽酸溶液中溶出率在10分鐘內高達90％以上(根據(jù)載體量可隨意控制)經(jīng)DTA,X衍射分析藥物的結晶峰均消失。
固體分散體的緩釋微丸的制備將藥物與腸溶性高分子(如，HPMCP或Eu L100或Eu S100)、阻滯劑(EC或EuRSPM或Eu RS100或Eu RL100)加入于良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，藥物和高分子完全溶解后再加入微粉硅膠均勻混懸具體制備方法完全與上述制備速釋微丸相同。在制備過程中高分子的固化較快時(如，使用丙烯酸樹脂)在“藥物溶液”中加入適量增塑劑球形粒子固化完畢(約20-50分鐘)，過濾，收集球形顆粒，50℃鼓風干燥12小時?？偸章士蛇_95％以上，殘留溶劑符合要求。球形度較好，流動性好(休止角28-35°)，拉度分布較好。在PH68磷酸緩沖液(含0.3％吐溫80)中溶出率在12小時達80-95％以上(根據(jù)阻滯劑量可隨意控制)經(jīng)DTA,X衍射分析藥物的結晶峰均消失。
本發(fā)明的制備采用帶有推進式攪拌的反應器，反應器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均勻，攪拌速度穩(wěn)定，可以調節(jié)即可。使用柱狀反應器時，在器壁上裝有數(shù)個檔板以增強縱向運動，即邊徑向運動邊縱向旋轉，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600-800rpm時，多數(shù)微丸的粒度范圍在20-60目本發(fā)明實施時，溫度不宜太高，溫度太高時，高分子發(fā)粘不易固化，易成大團，溫度太低時，高分子固化過快，顆粒開頭各異，不成球形。在本發(fā)明處方范圍內制備微丸時適當選擇0-25℃中的溫度，即可形成球形顆粒。
本發(fā)明的優(yōu)點是，本發(fā)明采用乳化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散體的速釋微丸或緩釋微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序，方法簡單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
下面結合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述

圖1為實施例1的溶出圖。
圖2為實施例2的溶出3為實施例3的溶出4為實施例4的溶出圖實施例1，尼莫地平速釋微丸的制備將尼莫地平(0.6g)(山東新華藥業(yè)公司)，Eu E100(分別1.2g,2.4g,3.6g )(德國Rohm公司)置于50m1燒杯中，加入1-5ml二氯甲烷和7-13ml丙酮后用液體快速混合器(KYHⅡ型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解(可適當加溫到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.2g,2.4g,3.6g)(青島海洋化工廠)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將120-200ml蒸餾水(含0.05-0.1％泊洛沙姆)置于柱形反應器中(內裝有三個檔板)，溫度控制在25℃，在推進式攪拌槳的攪拌下(500-800rpm)緩緩加入“藥物溶液”。藥物溶液”在攪拌作用下在蒸餾水中形成乳滴，丙酮不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子析出沉積在微粉硅膠的內外表面上，并在乳滴內殘留的液體架橋劑(二氯甲烷)的架橋作用下，使藥物，Eu E10O、微粉硅膠聚結在一起形成球形顆粒，固化過程約需要20-40分鐘。得到的微丸總收率91-97％(收率的影響主要是將“藥物溶液”從制備的燒杯倒入不良溶劑時粘在燒杯壁中所致)。微丸粒度較均勻，20-60目微丸收率達70-85％。將微丸按20mg標示量裝入膠囊中，進行溶出實驗，在0.1mol鹽酸溶液中10分鐘內的溶出量藥∶Eu E100∶微粉硅膠比例分別為1∶4∶4時達80％以上。當該比例為1∶4∶6或1∶6∶4時均可達90％以上實施例2，尼莫地平緩釋微丸的制備將尼莫地平(0.4g)(山東新華藥業(yè)公司)，HPMCP(0.8g)(日本信越公司)，EC(分別0.2g,0.25g,0.3g)(日本信越公司)置于50ml燒杯中，加入5-9ml二氯甲烷和6-10ml丙酮后用液體快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解(可適當加溫到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅膠(2.0-2.8g)(青島海洋化工廠)均勻混懸，制成“藥物溶液”將150-200ml蒸餾水置于柱形反應器中(內裝有三個檔板)，溫度控制在0-15℃，在推進式攪拌槳的攪拌下(500-800rpm)緩緩加入“藥物溶液”。與上述實施例一同樣，形成的乳滴經(jīng)20-40分鐘攪拌逐漸固化成球形顆粒。獲得微丸總收率91-95％(對收率的主要影響是將“藥物溶液”從制備的燒杯倒入不良溶劑時粘到燒壁中所致)。粒度在20-60目間的為70-85％。將微丸按30mg標示量裝入硬膠囊中進行溶出實驗，在含0.3％吐溫80的PH6.8磷酸鹽緩沖液中12小時內的溶出度如下EC量為0.2g時82％；EC量為0.25g時62％；EC量為0.3g時58％。
實施例3，尼群地平的緩釋微丸的制備將尼群地平(0.4g)(南京制藥廠)，HPMCP(1.2-2.0g)(日本信越公司)，丙烯酸樹脂(分別0.2g,0.3g)(Eu RS PM德國Rohm公司)置于30ml試管中，加入各種溶劑，即，二氯甲烷(3-7ml)，丙酮∶乙醇=6∶4(6-9ml)，檸檬酸三乙酯(70-100mg)后用液體快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解(可適當加溫到40-50℃，以加快溶解速度)，待完全溶解后再加入微粉硅膠(1.6-2.8g)(青島海洋化工廠)繼續(xù)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100-150ml蒸餾水置于柱形反應器中(內裝有三個檔板)，溫度控制在10-20℃，在推進式攪拌槳的攪拌下(600-800rpm)緩緩加入“藥物溶液”，在攪拌下使其充分乳化，過30分再加入50ml水，固化20-30分鐘。過濾、干燥。粒度在20-60目范圍的占85-90％。溶出度實驗將微丸按標示量10mg裝入膠囊，溶出介質；含10％乙醇、0.3％吐溫80的PH6.8磷酸鹽緩沖液，12小時溶出量Eu RSPM量為0.2g時，95.4％；Eu RS PM加入量為0.3g時，72％實施例4，尼群地平緩釋微丸的制備將0.4g尼群地平(南京制藥廠)，1.2-2.0gHPMCP(日本信越公司)，0.08g(或0.1g，或0.2g)丙烯酸樹脂(Eu Rs PM，德國Rohm公司)置于30ml試管中，再加入二氯甲烷5-8ml，丙酮∶乙醇=9∶1混合液6-9ml，檸檬酸三乙酯(110-150mg)后用液體快速混合器(KYH-Ⅱ型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解藥物和高分子，并適當加溫(40-50℃)以加快溶解速度，待完全溶解后再加入微粉硅膠2.0-2.8g均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100-150ml蒸餾水置于柱形反應器中(內裝有三個檔板)，溫度控制在10-20℃，在推進式攪拌槳的攪拌下(600-800rpm)緩緩加入“藥物溶液”，在攪拌下使其充分乳化，過30分再加入50ml水，固化20-30分鐘。過濾，收集微丸干燥。粒度在20-60目范圍的占80-90％。溶出度實驗將微丸按標示量20mg裝入膠囊，溶出介質含10％乙醇、0.3％吐溫80的PH6.8磷酸鹽緩沖液，12小時溶出量Eu RSPM量為0.08g時，95.6％；Eu RS PM量為0.1g時，65.4％；Eu RS PM量為0.2g時，55.8％
權利要求
1.液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征是速釋部分以胃溶性高分子，即丙烯酸樹脂Eudragit E100(Eu E100)或腸溶性高分子，即羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)，丙烯酸樹脂Eudragit L100(Eu L100),Eudragit S100(Eu S100)為藥物載體，以微粉硅膠為分散載體。以乙基纖維素EC或丙烯酸樹脂Eudragit RSPM(Eu RL100)作為緩釋用阻滯劑，液體架橋劑二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，醋酸異丙酯良溶劑為丙酮，乙醇，醋酸乙酯，醋酸異丙酯等單獨或混合溶劑不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質表面活性劑為泊洛沙姆，吐溫-80，蔗糖脂肪酸酯等增塑劑為根據(jù)需要加入檸檬酸三乙酯，蓖麻油，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，葵二酸二乙酯，甘油三丁酯，乙酰單甘油酯等。
2.根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于速釋微丸的比例是藥物∶速釋高分子∶微粉硅膠=1∶(2-10)∶(2-10)
3.根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于緩釋微丸的比例是藥物∶速釋高分子∶微粉硅膠∶緩釋阻滯劑=1∶(2-6)∶(2-10)∶(0.2-1)，最佳比例是1∶(2-3)∶(5-7)∶(0.3-0.5)。
4.根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于制備速釋微丸時各種溶劑的比例是液體架橋劑良溶劑∶不良溶劑=(1-9)∶(5-15)∶(100-250)。最佳溶劑比例為(2-5)∶(6-11)∶120-200。
5.根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于制備緩釋微丸時各種溶劑比為液體架橋劑∶良溶劑∶不良溶劑=(3-8)∶(4-11)∶(120-250)
6．根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于表面活性劑的使用范圍0.05-0.15％
7．根據(jù)權利要求1所述的液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法，其特征在于增塑劑的濃度為高分子量的3-20％
全文摘要
本發(fā)明涉及的是將在水中幾乎不溶的藥物在液相中制備成固體分散體的速釋微丸或固體分散體的緩釋微丸的新方法。它是將藥物及適宜高分子溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中,再把分散劑混懸在藥物－高分子溶液中,把上述混懸液緩慢倒入在攪拌中的不良溶劑中時,以藥物－高分子溶液為內相,以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)態(tài)的乳劑,隨著乳滴中良溶劑的不斷擴散,在乳滴內藥物與高分子同時析出并沉積在分散劑內外表面,在液體架橋劑的架橋作用與攪拌作用下形成球形顆粒。
文檔編號A61K9/52GK1213538SQ9710612
公開日1999年4月14日 申請日期1997年10月6日 優(yōu)先權日1997年10月6日
發(fā)明者崔福德, 川島嘉明, 張汝華 申請人:沈陽藥科大學