專利名稱：復(fù)合鼠源肝癌單抗介導(dǎo)的藥用放射性核素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用生物技術(shù)生產(chǎn)的抗癌藥物。
目前，原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌乃太平洋沿岸地區(qū)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，由于該病病變迅速，若不經(jīng)治療大部份患者都會在確診后3-6個月內(nèi)發(fā)病死亡，故被稱為“癌中之王”。盡管幾十年來人們對肝癌之認(rèn)識已有長足之突破，可是以放射治療、手術(shù)、化學(xué)藥物等為核心的現(xiàn)代治療學(xué)進(jìn)展艱難。放射治療對某些局限性的腫瘤病灶非常有效，但并非對所有的惡性的腫瘤均敏感；此外一旦癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，放射性治療也失去了作用，另外，采用化學(xué)性藥物和放射性治療在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時，也不可避免地殺傷了正常的細(xì)胞，對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。本世紀(jì)初就有人提出所謂腫瘤的“生物導(dǎo)彈”或“導(dǎo)向治療”來治療腫瘤，但由于沒有理想的載體，長時間以來對導(dǎo)向藥物的研究一直進(jìn)展緩慢。本發(fā)明人在一九九五年就先后向中國專利局申請了采用鼠源肝癌單克隆抗體為介導(dǎo)載體，在該介導(dǎo)載體上標(biāo)記放射性核素之發(fā)明專利，如標(biāo)記131I、90Y、35S等同位素，通過鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的放射性核素，可以直接作用于肝癌病灶進(jìn)行局部跟蹤放射治療，取得了明確的療效；由于單克隆抗體對肝癌放射免疫治療的關(guān)鍵在于標(biāo)記抗體對腫瘤細(xì)胞的特異性識別，又由于腫瘤組織的復(fù)雜性(異質(zhì)性)，一種抗體難以識別所有的腫瘤細(xì)胞，對某類細(xì)胞的識別能力被飽和以后，腫瘤組織對它的攝取量就不會再有提高，此外，腫瘤組織中腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)又會受各種因素的影響而有所改變，如腫瘤細(xì)胞的生長環(huán)境，細(xì)胞質(zhì)和量上的差異等，于是部分腫瘤細(xì)胞得以逃避標(biāo)記抗體的殺傷，給腫瘤的復(fù)發(fā)和持續(xù)發(fā)展創(chuàng)造了條件，從而使單種單克隆抗體對肝癌的療效受到了限制。
本發(fā)明的目的在于提供一種能明顯提高對肝癌細(xì)胞親和效果的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，它可以明顯降低上述因腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性而導(dǎo)致的單種單克隆抗體在治療上的限制。
本發(fā)明的技術(shù)方案是將二種或二種以上的鼠源肝癌單克隆抗體以一定比例混合，再以此復(fù)合的肝癌單克隆抗體為載體，用任何適用的放化技術(shù)將放射性核素標(biāo)記上，該放射性核素可是同位素131I、90Y、35S。
所謂二種或二種以上鼠源肝癌單克隆抗體的復(fù)合指的是機(jī)械混合，混合的比例可以是均等或不均等。理論上本發(fā)明產(chǎn)品對腫瘤組織的親和能力應(yīng)比單一單抗來得強(qiáng)，從而對肝癌組織放射免疫治療的療效有可能更好，其依據(jù)在于特定條件下所針對的抗原決定簇不被另一種或多種單克隆抗體覆蓋時，二種或二種以上的單克隆抗體將會協(xié)同生效，獲得比一種單克隆抗體單獨(dú)使用時更好的導(dǎo)向介導(dǎo)能力。通過動物實(shí)驗(yàn)也證明本發(fā)明產(chǎn)品對荷人肝癌裸小鼠有比單一單抗更明確的療效，它可以使腫塊生長延遲，腫塊體積縮小、荷瘤小鼠存活期延長，且經(jīng)過急性及慢性毒性試驗(yàn)證明此類新藥是安全可靠的。
下面闡述本發(fā)明的最佳實(shí)施例將鼠源肝癌單克隆抗體Hepama-1(所針對的抗原為45KD1IgG1)和Hepama-18(所針對的抗原為43KD1 IgG2b)以1∶1的比例混和，以Iodegen法將131I標(biāo)記于上述二種單克隆抗體的肽鏈上。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明，放化純度達(dá)99.90％以上，放化純度的穩(wěn)定性達(dá)48小時以上。且與單一單克隆抗體所介導(dǎo)放射性核素相比其療效提高約30-50％。該二種單克隆抗體的抗原決定簇互不重疊。
權(quán)利要求
1．一種復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，由鼠源肝癌單克隆抗體標(biāo)記的放射性核素組成，其特征在于二種或二種以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體混合物上標(biāo)記有放射性核素。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，其特征在于二個或二個以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體混合的比例可以是均等或不等。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，其特征在于放射性核素可是191I、90Y、35S。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種放射性新藥,尤其是一種以治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的新藥,其主要技術(shù)特征是在于二種或二種以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的復(fù)合物上標(biāo)記藥用放射性核素如
文檔編號A61K51/10GK1217941SQ9710673
公開日1999年6月2日 申請日期1997年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月20日
發(fā)明者謝弘, 宋毅強(qiáng), 王根鳳, 來文, 王放, 強(qiáng)家模, 董曉琴, 戴信蘭, 趙連科 申請人:中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所