專利名稱：：抗菌素與絡(luò)合金屬鹽的螯合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗菌素與絡(luò)合金屬鹽的螯合物的制備方法。已知一些有機(jī)化合物形成金屬復(fù)合物螯合物可改變它們的理化性質(zhì)(溶解度，穩(wěn)定性，熔點(diǎn)等)和生物活性化合物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。BE專利892,357記載了大環(huán)內(nèi)脂抗菌素的Co+2復(fù)合物，尤其是由紅霉素起始制備的N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(非
專利名稱：為阿齊紅霉素；
專利名稱：為Sumamed(PLIVA，Zagreb，Yugoslavia)，但J.PharmPharmac.18，(1966)727表明沒有和其它金屬離子(Cu+2，Ca+2，Mg+2，Ni+2和Zn+2)形成復(fù)合物。相反的是，我們已發(fā)現(xiàn)阿齊紅霉素可和二價(jià)金屬形成復(fù)合物從而生成具有高抗菌活性的產(chǎn)物(Hcl專利198,507)。已知Al-Mg凝膠可在治療十二指腸或胃潰瘍中作為抗酸藥并可使胃粘膜得到緩解及保持胃液的PH于4.5-5.5。為此目的，還已用一些抗菌素以便殺滅微生物幽門螺旋菌(Helicobacterpylori)和空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)，這些菌是造成十二指腸或胃潰瘍發(fā)展和復(fù)發(fā)的因素之一。既然已認(rèn)為幽門螺旋菌抑制了胃膜的粘膜區(qū)，因此即使用增加劑量的各種抗菌素及延長治療時(shí)間，也常常不能成功地殺滅該菌及抑制復(fù)發(fā)。即使阿齊紅霉素也不例外。本發(fā)明的主題之一是抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物以凝膠形式用于制備抗?jié)兯?。該主題未被先有技術(shù)記載過。具體的抗菌素是阿齊紅霉素。形成復(fù)合物和螯合物的金屬是可形成生理耐受化合物的II族和III族金屬。具體的金屬是Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3。制備阿齊紅霉素的復(fù)合物和螯合物的方法是通過將游離堿或鹽(尤指鹽酸鹽形式)的抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬(如Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3)的鹽(尤指氯化物)，按2∶1比例，于室溫，在水溶液或水/醇混合物中及PH8。0-11.0下反應(yīng)。或與金屬的氫氧化物和/或碳酸鹽，堿式水楊酸鹽或其凝膠(該凝膠用作抗酸藥，如氫氧化鋁-碳酸鎂，蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽(Sucralfate)和水楊酸鉍)，按1∶1至1∶4的比例進(jìn)行反應(yīng)。該方法最適宜將抗菌素堿于醇(如甲醇或乙醇)中進(jìn)行。產(chǎn)物以常規(guī)方法分離，如減壓蒸除反應(yīng)混合物中溶劑(醇)和過濾分離。該產(chǎn)物可通過已知方法配成藥劑如粒劑或咀嚼片劑或水懸浮液。已發(fā)現(xiàn)阿齊紅霉素與凝膠及其它凝膠形式的鋁和鎂，按1∶1至1∶4比例形成的螯合物可用做抗酸藥，其可以1.5-60倍(表1和2)于對(duì)幽門螺旋菌和空腸彎曲桿菌的最小抑制細(xì)菌濃度的濃度在大鼠的胃粘膜區(qū)中停留24小時(shí)；因此，該制劑比母阿齊紅霉素具有更強(qiáng)的治療潰瘍疾病(如胃和十二指腸潰瘍)作用。毒性研究表明，該藥物組合物未改變活性成份的毒性。表I與阿齊紅霉素(30mg/大鼠，口服)比較，口服(60mg/大鼠)-阿齊紅霉素Al-mg凝膠1∶1-阿齊紅霉素蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽凝膠1∶1-阿齊紅霉素雙堿式水楊酸鹽凝膠1∶1后在大鼠胃粘膜中阿齊紅霉素濃度時(shí)間阿齊紅霉素Al-Mg凝膠ug/組織(g)阿齊紅霉素蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽ug/組織(g)阿齊紅霉素雙堿式水楊酸鹽ug/組織(g)阿齊紅霉素ug/組織(g)5182432X＝159.4±28.66X＝107.4±32.04X＝71.8±20.41X＝7.9±2.88X＝100.2±32.94X＝75.1±21.54X＝74.5±33.45X＝36.6±7.53X＝32.5±8.60X＝31.3±10.02X＝26.1±5.26X＝21.1±3.90X＝99.4±16.61X＝98.3±30.71X＝1.3±0.08X＝0</table><p>表2與阿齊紅霉素(30mg/大鼠，口服)比較，口服(60mg/大鼠)-阿齊紅霉素Al-mg凝膠1∶1-阿齊紅霉素蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽凝膠1∶1-阿齊紅霉素雙堿式水楊酸鹽凝膠1∶1后在大鼠十二指腸粘膜中阿齊紅霉素濃度<p>本發(fā)明通過下面實(shí)施例描述實(shí)施例1將0.067gAlCl3(0.01MAl+3溶液)溶于50ml(0.02摩爾)阿齊紅霉素的95％乙醇溶液中，用0.1NNaOH調(diào)節(jié)pH至8.6，并于氮?dú)庵惺覝叵卤３謹(jǐn)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合物加30ml水后，減壓蒸發(fā)到其一半體積，然后保持?jǐn)嚢?小時(shí)，用0.1NNaOH將pH保持在8.9。吸出沉淀，用3×10ml水洗滌，然后干燥，生成0.68g產(chǎn)物(89.0％)，m.p125-128℃，分析Al(原子吸收譜法)理論1.77％。實(shí)際1.73％活性852E/mg黃/八疊球菌ATCC9341實(shí)施例2按實(shí)施例1所述方法，用0.136gFeCl3·6H2O代替AlCl3，pH保持在9.0，得到0.72g淺灰色產(chǎn)物(92.5％)；m.p.130-133℃。分析Fe(原子吸收譜法)理論3.59％實(shí)際3.71％活性840E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例3將0.750g阿齊紅霉素置于100ml燒瓶中，然后在加1NHCl(pH大約6.0)下溶于50ml水。隨后加入0.136gFeCl3·6H2O，保持?jǐn)嚢?，?.1NaOH調(diào)節(jié)pH至8.9。反應(yīng)混合物在pH恒定下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，吸出淺灰色產(chǎn)物，用3×10ml水洗滌，干燥。得0.72g產(chǎn)物(89.9％)。產(chǎn)品分析同實(shí)施例2中一樣。實(shí)施例4按實(shí)施例1所述方法，用0.132gRhCl3·3H2O代替AlCl3，得0.67g淺灰色產(chǎn)物(83.6％)；m.p.120-123℃。分析Rh(極譜分析法；1M吡啶-1MKCl，E1/2＝-0.40V；SCE(飽和甘汞電極)理論6.42％實(shí)際6.15％活性834E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例5按實(shí)施例1所述方法，用0.186gLaCl3·7H2O代替AlCl3，pH保持在9.2，得0.66g白色產(chǎn)物(80.5％)；m.p.118-122℃。分析La(原子吸收譜法)理論8.47％實(shí)測(cè)8.10％活性830E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例6按實(shí)施例1所述方法，用0.158gBiCl3代替AlCl3，得0.70g產(chǎn)物(82.0％)。分析Bi(原子吸收譜法)理論12.25％實(shí)測(cè)12.00活性812E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例7按實(shí)施例3所述方法，用0.102gMgCl2·6H2O代替FeCl3，保持pH于8.6，得0.55g(75.0％)白色產(chǎn)物。分析Mg(原子吸收譜法)理論1.22％實(shí)測(cè)1.54％活性850E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例8將5.0g阿齊紅霉素置于100ml燒瓶中并溶于50ml甲醇。加入5.0g氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠后，在氮?dú)饬髦斜３謹(jǐn)嚢?小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)該懸浮液至干，所得產(chǎn)物(9.5g)空氣干燥。活性430E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例9按實(shí)施例8所述方法，用10.0g氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠代替實(shí)施例8中的5.0g，用100ml95％乙醇代替甲醇，得14.3g產(chǎn)物?；钚?95E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例10按實(shí)施例8所述方法，用20.0g氫氧化鋁-碳酸鎂代替實(shí)施例8中的5.0g，得23.5g產(chǎn)物。活性160E/mg黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例11按實(shí)施例8所述方法，用5.0g蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽代替氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠，得9.5g產(chǎn)物?；钚?35E/mg黃八疊球菌。實(shí)施例12按實(shí)施例8所述方法，用5.0g堿式水楊酸二鉍代替氫氧化鋁-碳酸鎂，得9.3g產(chǎn)物?；钚?20E/mg黃八疊球菌ATCC934權(quán)利要求1.制備阿齊紅霉素與絡(luò)合金屬鹽的螯合物的方法，其中所述鹽選自氫氧化鋁-碳酸鎂或蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽，該方法包括將阿齊紅霉素與所述鹽在醇中按1∶1-1∶4比例反應(yīng)，然后蒸發(fā)所述醇得到干燥的殘余物，所述螯合物從中分離出來。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇是甲醇或乙醇。全文摘要本發(fā)明涉及抗菌素與絡(luò)合金屬鹽的螯合物的制備方法。文檔編號(hào)A61P31/04GK1168891SQ9710955公開日1997年12月31日申請(qǐng)日期1997年4月18日優(yōu)先權(quán)日1990年3月7日發(fā)明者斯羅泊丹·德約基克,斯拉克·瓦特尼爾,沃吉·克吉威斯,尼維卡·羅泊塔,利笛嘉·克拉尼-巴比克申請(qǐng)人:普利瓦藥物、化學(xué)、食品、化妝品工業(yè)公司