專利名稱：：制備喜勃酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物的制備方法該化合物的名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或喜勃酮(sildenafil)；本發(fā)明還涉及制備所用的中間體。喜勃酮最初在EP-A-0463756中公開，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它特別適用于男性勃起功能障礙的治療參見WO-A-94/28902。更具體地講，本發(fā)明涉及制備喜勃酮的方法，該方法比EP-A-0463756中公開方法更有效，并且通過該方法可以意外地直接得到符合臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的喜勃酮，從而無需隨后的純化步驟。本文中，臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的sildenfail指適于對人類給藥的有足夠純度的物質(zhì)。在整個方法中，關(guān)鍵的步驟涉及由中間體前體，即結(jié)構(gòu)式(II)的二酰胺生成喜勃酮的關(guān)環(huán)反應(yīng)。因此，本發(fā)明提供制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法，所述方法包括結(jié)構(gòu)式(II)化合物的環(huán)化反應(yīng)。在優(yōu)選實施方案中，環(huán)化反應(yīng)在堿的存在下，優(yōu)選在溶劑中、在選擇性地存在過氧化氫或過氧化鹽的條件下進(jìn)行，然后隨需要中和反應(yīng)混合物。合適的堿可以選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環(huán)烷基)胺、二[(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基]胺以及選自如下組成的雜環(huán)胺的金屬鹽咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、環(huán)庚胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪；金屬氫化物、氟化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；其中的金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和C7-C12二環(huán)脒。優(yōu)選的堿選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇和(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇的堿金屬或堿土金屬鹽；氨、N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺和1-甲基哌嗪的堿金屬鹽；以及堿金屬或堿土金屬氫化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。合適的溶劑可以選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、C3-C9烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡啶和水，以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑選自乙醇、2-丙醇、仲或叔C4-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、叔C4-C12環(huán)烷醇、仲或叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和水、以及它們的混合物。進(jìn)一步優(yōu)選的特征是堿的用量為1.0至5.0摩爾當(dāng)量，并且反應(yīng)在50至170℃下進(jìn)行3至170小時。在更優(yōu)選的方法中，堿選自C1-C12醇、C4-C12環(huán)烷醇、氨、環(huán)己基胺和1-甲基哌嗪的鋰、鈉和鉀鹽；鋰、鈉和鉀的氫化物；碳酸銫和氧化鋇；溶劑選自乙醇、叔C4-C10醇、叔C5-C8環(huán)烷醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和乙腈，反應(yīng)在60至105℃下進(jìn)行并且堿的用量為1.1至2.0摩爾當(dāng)量。更優(yōu)選的方法是，其中的堿選自鋰、鈉和鉀的C1-C12醇鹽和氫化物鹽、氨基鈉、環(huán)己基氨基鈉和碳酸銫；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基環(huán)己醇、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)；反應(yīng)進(jìn)行3至60小時。一個特別優(yōu)選的方法是，其中的堿選自乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇和四氫呋喃。在上述定義中，除非另有聲明，烷基或環(huán)烷基鏈可以是支鏈或直鏈的。結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過常規(guī)的技術(shù)分離和純化。例如，當(dāng)(I)以鹽的形式生成時，通過中和選擇性預(yù)稀釋的反應(yīng)混合物，隨后過濾/提取以及選擇性地結(jié)晶來收集產(chǎn)物?；蛘?，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過常規(guī)的色譜方法方便地進(jìn)行分離和/或純化。制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物所需的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物可以通過如下反應(yīng)方案中所述的路線用常規(guī)方法制得。方案因此，結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物可以通過2-乙氧基苯甲酸〔即結(jié)構(gòu)式(III)的化合物〕的氯磺化反應(yīng)制備。一般地，將(III)加入到冰浴冷卻的由大約1摩爾當(dāng)量亞硫酰氯和大約4摩爾當(dāng)量氯磺酸組成的混合物中，同時保持反應(yīng)溫度低于25℃；然后繼續(xù)在室溫下反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束。將(IV)轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(V)的化合物通過1-甲基哌嗪的N-磺化反應(yīng)來完成，并可以通過一步或兩步法來進(jìn)行。在一步法中，將大約2.3摩爾當(dāng)量的1-甲基哌嗪在大約10℃下加入到(IV)的水懸浮液中，同時保持反應(yīng)溫度低于20℃；然后將得到的反應(yīng)混合物的溫度維持在大約10℃。或者，通過使用大約1摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉作為輔助堿，1-甲基哌嗪的用量可以減至大約1.1摩爾當(dāng)量。在兩步法中，將(IV)在適當(dāng)溶劑(例如丙酮)中的溶液加入到由大約10％過量的1-甲基哌嗪和大約10％過量的適當(dāng)?shù)乃峤邮荏w(例如叔堿，如三乙胺)組成的混合物中，同時保持反應(yīng)溫度低于20℃。當(dāng)使用三乙胺作為輔助堿時，分離出(V)的鹽酸-三乙胺復(fù)鹽中間體，經(jīng)鑒定為結(jié)構(gòu)式(VA)的化合物。該鹽可以通過用水處理而轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(V)的化合物。一個方便的生成(V)的替代路線是使用2-乙氧基苯甲酸C1-C4烷基酯〔通過(III)的常規(guī)酯化反應(yīng)得到〕作為氯磺化反應(yīng)的底物，隨后將得到的磺酰氯按上述方法用1-甲基哌嗪處理，然后將酯基進(jìn)行常規(guī)的水解。從水楊酸及其衍生物制備(V)的其它合成路線對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。(V)與結(jié)構(gòu)式(VII)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的眾多形成酰胺鍵反應(yīng)中的任意一種來完成。例如，首先用大約5％過量的試劑(例如N，N′-碳酰二咪唑)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙酸乙酯)中、在室溫至大約80℃的條件下將(V)的羧酸功能基活化，隨后將咪唑中間體與(VII)在大約20至大約60℃的溫度下反應(yīng)。通過硝基吡唑(VI)的常規(guī)還原反應(yīng)，例如，在適當(dāng)溶劑(例如乙酸乙酯)中的鈀催化氫化反應(yīng)制得相應(yīng)的氨基吡唑(VII)。得到的(VII)的溶液可以在過濾后直接用于與(V)的偶聯(lián)反應(yīng)。(II)生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)可以以高達(dá)95％的收率完成。因此，以苯甲酸衍生物作為起始原料來計算，并依據(jù)所用的是一步或兩步磺化法，總收率可以分別高達(dá)51.7％或47.8％。該方法比EP-A-0463756中公開的方法效果更好，后者從2-乙氧基苯甲酰氯〔亦即從(III)，假設(shè)其可以以定量的收率生成酰氯衍生物〕生成(I)的總收率為27.6％。在其它比較中，本發(fā)明公開的方法以硝基吡唑(VI)計算得到的總收率可以高達(dá)85.2％，而EP-A-0463756公開的方法中，從(VI)生成(I)的總收率為23.1％。很明顯，以上公開的制備(I)的替代方法比以前公開的方法更有效且更有利，同時結(jié)構(gòu)式(II)、(V)和(VA)的中間體也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。另外，結(jié)構(gòu)式(II)的化合物環(huán)化生成結(jié)構(gòu)式(I)化合物的反應(yīng)還可以在中性或酸性條件下進(jìn)行。在中性條件下，將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物在選擇性地存在溶劑和/或選擇性地存在脫水劑和/或機械脫水系統(tǒng)(例如Dean-Stark分水器)的條件下加熱。適當(dāng)?shù)娜軇┛梢赃x自1，2-二氯苯、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷-2-酮和吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯苯、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷-2-酮。適當(dāng)?shù)拿撍畡┛梢赃x自碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷以及分子篩。優(yōu)選的脫水劑是分子篩。反應(yīng)優(yōu)選在180至220℃下進(jìn)行0.5至72小時。在酸性條件下，環(huán)化反應(yīng)通過將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與質(zhì)子酸或Lewis酸在選擇性存在溶劑的條件下反應(yīng)來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子酸可以選自無機酸、有機磺酸、有機膦酸和有機羧酸。優(yōu)選的質(zhì)子酸是濃硫酸、磷酸或?qū)妆交撬?。適當(dāng)?shù)腖ewis酸可以選自三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、溴化鋁、四氯化硅、四溴化硅、氯化錫、溴化錫、五氯化磷、五溴化磷、四氟化鈦、四氯化鈦、四溴化鈦、氯化鐵、氟化鋅、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化汞、溴化汞和碘化汞。優(yōu)選的Lewis酸是三氟化硼、三氯化鋁、四氯化硅、氯化錫、四氟化鈦、四氯化鈦、氯化鐵或氯化鋅。合適的溶劑可以選自C5-C12烷烴、C5-C8環(huán)烷烴、C1-C12鏈烷酸、C1-C4烷醇、C3-C9酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、二溴甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是冰醋酸、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或氯苯。反應(yīng)還優(yōu)選在65至210℃下進(jìn)行6至300小時。在以下實施例和制備中描述了結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其中間體的制備。如果未對結(jié)構(gòu)式(I)的化合物進(jìn)行分離和純化(如需要)，其產(chǎn)率的測定以及反應(yīng)混合物的分析通過定量薄層色譜(TLC)(使用Merck硅膠60板并使用甲苯甲基化酒精0880氨水的混合物作為溶劑系統(tǒng))和/或高效液相色譜(HPLC)(使用裝有15cm反相C18柱的Gilson儀器并使用三乙胺磷酸緩沖液的乙腈水溶液甲醇的混合物作為流動相)進(jìn)行。1H核磁共振(NMR)波譜用VarianUnity300波譜儀記錄，并且所有的波譜均與推測的結(jié)構(gòu)相一致。特征化學(xué)位移(δ)為從三甲基硅烷向低場移動的百萬分之一，并用常規(guī)縮寫表示特征峰例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；h，六重峰；m，多重峰；br，寬峰。室溫指20-25℃。標(biāo)題化合物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮實施例1攪拌下，將叔丁醇鉀(3.37g，0.030mol)加入到制備4的標(biāo)題化合物(12.32g，0.025mol)的叔丁醇(61ml)懸浮液中，將得到的混合物加熱回流8小耐后冷卻至室溫。加水(62.5ml)，然后將得到的溶液濾入無微塵(speck-free)的燒瓶中并以滴加的方式用無微塵濃鹽酸(2.3ml)的水(62.5ml)溶液處理。將沉淀出的產(chǎn)物在pH＝7及10℃下?；?小時，過濾收集產(chǎn)物，水洗并真空干燥得標(biāo)題化合物(10.70g，90.2％)，m.p.189-190℃。實測值C，55.55；H，6.34；N，17.69。C22H30N6O4S需要C，55.68；H，6.37；N，17.71％。δ(CD3SOCD3)0.94(3H，t)，1.32(3H，t)，1.73(2H，h)，2.15(3H，s)，2.35(4H，brs)，2.76(2H，t)，2.88(4H，brs)，4.14(3H，s)，4.18(2H，q)，7.36(1H，d)，7.80(2H，m)，12.16(1H，brs)。通過HPLC及定量TLC對產(chǎn)物的分析表明，從該反應(yīng)中直接得到了臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)。通過在濃度更大的條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以使臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)產(chǎn)率增加至95％。實施例2-5使用與實施例1所述相似的方法，通過改變?nèi)軇┲苽渑R床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)，如表1所示。同實施例1一樣，反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行，除實施例2和5使用100℃的溫度外。表1實施例6-9使用與實施例1所述相似的方法，通過改變?nèi)軇┖蛪A制備臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)，如表2所示。反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行，除實施例9使用的溫度為100℃外。表2</tables>實施例10使用與實施例1所述相似的方法并改變陽離子，用叔丁醇鈉作為堿并且反應(yīng)進(jìn)行24小時，制得臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)(88％)。實施例11使用與實施例1所述相似的方法并改變堿的摩爾比，用叔丁醇鉀(5.0摩爾當(dāng)量)作為堿并且反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行18小時，制得臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)(71％)。實施例12進(jìn)一步改變實施例1的反應(yīng)條件，用1.6摩爾當(dāng)量的叔丁醇鉀(4.49g，0.040mol)在60℃下反應(yīng)55小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(87％)(HPLC和TLC分析)。實施例13使用與實施例1所述相似的方法，用1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行4小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(87％)(HPLC和TLC分析)。實施例14使用與實施例1所述相似的方法，用1，2-二甲氧基乙烷作為溶劑并且反應(yīng)進(jìn)行30小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(85％)(HPLC和TLC分析)。實施例15使用與實施例1所述相似的方法，用3，7-二甲基辛-3-醇作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行16小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(83％)(HPLC和TLC分析)。實施例16使用與實施例1所述相似的方法，用正癸醇鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行20小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(74％)(HPLC和TLC分析)。實施例17使用與實施例1所述相似的方法，用氨基鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行18小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(85％)(HPLC和TLC分析)。實施例18使用與實施例1所述相似的方法，用環(huán)己基氨基鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行6.5小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(91％)(HPLC和TLC分析)。實施例19使用與實施例1所述相似的方法，用4-甲基哌嗪鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進(jìn)行8小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(84％)(HPLC和TLC分析)。實施例20-21在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)32小時后得到一個四組分的混合物，以34.5％的色譜分離得率從中分離出標(biāo)題化合物；同時，使用叔丁醇鉀在甲醇中反應(yīng)40小時后得到產(chǎn)物的混合物，經(jīng)TLC和NMR波譜分析，該混合物含有69％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例22在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用叔丁醇鉀在無水二甲基亞砜中于100℃下反應(yīng)50小時后得到產(chǎn)物粗品(88％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有24％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例23在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙醇鎂在吡啶中于回流溫度下反應(yīng)96小時后得到產(chǎn)物粗品(79％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有16％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例24在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基鋇(10％w/v的乙醇溶液)在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)20小時后得到產(chǎn)物粗品(76.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有75.5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例25在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基鈦在吡啶中于100℃下反應(yīng)90小時后得到產(chǎn)物粗品(82％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有32％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例26在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基銅在吡啶中于100℃下反應(yīng)98小時后得到產(chǎn)物粗品(89.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有18.5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例27在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用三叔丁氧基鋁在吡啶中于100℃下反應(yīng)72小時后得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有最大(由于鋁鹽的污染所引起)估算產(chǎn)率為66％的標(biāo)題化合物。實施例28在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用總量為3.6摩爾當(dāng)量(分三階段加入，每次1.2摩爾當(dāng)量)的二異丙氨基鋰〔1.5M單(四氫呋喃)配合物的環(huán)己烷溶液〕的無水1，4-二氧六環(huán)溶液，首先在0℃下反應(yīng)15分鐘，然后在室溫下反應(yīng)1小時并隨后在100℃下反應(yīng)140小時，得到產(chǎn)物粗品(60.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有55.5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例29在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用2.0摩爾當(dāng)量的1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在吡啶中于100℃下反應(yīng)44小時后得到產(chǎn)物粗品(6.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有3.3％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例30在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用氟化鉀在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)44小時后得到產(chǎn)物粗品(85％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有3.5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例31攪拌下，將85％的氫氧化鉀片(3.96g，0.06mol)加入到制備4標(biāo)題化合物(9.85g，0.02mol)的乙醇(30ml)懸浮液中，隨后加水(30ml)形成澄清溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時，然后減壓蒸除大部分乙醇。將得到的混合物用水(60ml)稀釋，用稀硫酸將其pH調(diào)至7并將沉淀出的產(chǎn)物?；?0分鐘。過濾收集固體，水洗并真空干燥后得到產(chǎn)物(7.96g)，經(jīng)HPLC分析顯示，其中的96.4％為標(biāo)題化合物。實施例32-34在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用氧化鋇在乙腈中于回流溫度下反應(yīng)52小時后得到標(biāo)題化合物(89％)，經(jīng)HPLC和TLC分析，其純度＞99％。用二甲基甲酰胺作為溶劑重復(fù)上述試驗，于100℃下反應(yīng)31小時后得到產(chǎn)物粗品(75.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有54％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。用吡啶作為溶劑再次重復(fù)上述試驗，于100℃下反應(yīng)16小時后得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有最大(由于鋇鹽的污染所引起)估算產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。實施例35在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用碳酸銫在4-甲基戊-2-酮(甲基異丁基酮)中于100℃下反應(yīng)96小時后得到產(chǎn)物粗品(18.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有13％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例36在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用碳酸氫鉀在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)115小時后得到產(chǎn)物粗品(82.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有20％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例37將制備4的標(biāo)題化合物(12.32g，0.025mol)在215-220℃加熱40分鐘，然后將形成的熔融物冷卻至室溫。將焦油狀的產(chǎn)物粗品溶于二氯甲烷(25ml)，然后通過硅膠色譜進(jìn)行純化，用極性逐漸增加的甲醇/二氯甲烷混合物作為洗脫劑。將適當(dāng)?shù)膯谓M分餾分真空蒸發(fā)得到純凈(經(jīng)1HNMR分析)的標(biāo)題化合物(1.76g，14.8％)，同時還從其它餾分中得到了一批純度較低的標(biāo)題化合物(0.87g，7.3％)。將后者進(jìn)一步進(jìn)行色譜分離后得到另一批(0.48g)純凈的標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率為2.24g，18.8％。實施例38-40攪拌下，將制備4的標(biāo)題化合物(12.32g，0.025mol)和1，2-二氯苯(61ml)的混合物加熱回流72小時。將得到的黑棕色反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(60ml)稀釋并過濾。減壓蒸發(fā)濾液得到含溶劑的黑棕色油(17.51g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，除溶劑外的物質(zhì)中28.2％為標(biāo)題化合物。用環(huán)丁砜作為溶劑重復(fù)上述試驗，于大約205℃下反應(yīng)5小時后得到產(chǎn)物粗品(14％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有12％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。用N-甲基吡咯烷-2-酮作為溶劑再次重復(fù)上述試驗，于205-210℃下反應(yīng)3小時后得到產(chǎn)物粗品(21.5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有6.5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例41使用實施例38所述相似的反應(yīng)條件，所不同的是反應(yīng)在4A分子篩的存在下進(jìn)行24小時，得到含溶劑的產(chǎn)物，經(jīng)HPLC分析顯示，除溶劑外的物質(zhì)中6.0％為標(biāo)題化合物。實施例42攪拌下，將濃硫酸(1.0ml，1.84g，18.75mmol)加入到制備4標(biāo)題化合物(12.32g，0.025mol)的氯苯(61ml)懸浮液中，并將得到的混合物加熱至有溶劑開始蒸出。當(dāng)餾出液不再混濁時(收集大約20ml后)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再次加入氯苯(20ml)后加熱回流20小時。將冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)處理以形成溶液，隨后用水(100ml)處理。將所得混合物的pH用5M的氫氧化鈉水溶液調(diào)至7，然后分離有機相并將其與水相的二氯甲烷提取液(50ml)合并，減壓蒸發(fā)得到固體(9.51g)，經(jīng)HPLC分析顯示，其中的5.5％為標(biāo)題化合物。實施例43攪拌下，將濃硫酸(1.0ml，1.84g，18.75mmol)加入到制備4標(biāo)題化合物(6.16g，12.5mmol)的冰醋酸(31ml)溶液中，并將得到的混合物于100℃下加熱115小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯(2×50ml)一起共沸，得到的油(10.5g)與水(60ml)一起振搖形成結(jié)晶狀固體，將其過濾、水洗(10ml)并干燥得到第一批產(chǎn)物(2.03g)。將濾液用20％的氫氧化鈉水溶液中和，然后如前所述進(jìn)行收集、洗滌和干燥后得到第二批產(chǎn)物(3.48g)，將其與第一批產(chǎn)物合并得到產(chǎn)物粗品(5.51g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有38％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例44攪拌下，將制備4標(biāo)題化合物(6.16g，12.5mmol)和冰醋酸(31ml)的混合物于100℃下加熱7小時，然后將所得溶液冷卻。反應(yīng)混合物的TLC分析顯示，在此階段沒有標(biāo)題化合物生成。加入85％的磷酸水溶液(0.5ml)并將得到的混合物于100℃下加熱，間歇加熱300小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物與甲苯一起共沸后溶于水(50ml)，然后在攪拌下用20℃的氫氧化鈉水溶液將該水溶液的pH調(diào)至7。繼續(xù)攪拌2小時后收集沉淀，水洗(20ml)并于50℃下真空干燥，得產(chǎn)物粗品(5.21g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有9.1％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。實施例45攪拌下，將對甲苯磺酸一水合物(5.71g，0.030mol)和氯苯(100ml)的混合物加熱回流至所有的水均被除去(用Dean-Stark分水器)，然后將其冷卻至室溫。加入制備4的標(biāo)題化合物(24.64g，0.050mol)并將反應(yīng)混合物加熱回流24小時，冷卻。向所得混合物中加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)，用2M的氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)至7，分出有機相并將其與水相的二氯甲烷提取液(100ml)合并。將合并的有機相用水(100ml)洗滌并減壓蒸發(fā)，得米色固體(24.86g)，TLC和HPLC分析顯示，其中的7.3％為標(biāo)題化合物。實施例46攪拌下，將四氯化鈦(3.3ml，5.69g，0.030mol)加入到制備4標(biāo)題化合物(12.32g，0.025mol)的無水1，4-二氧六環(huán)(61ml)懸浮液中，在此期間有大量氣體溢出。攪拌下將反應(yīng)混合物于大約70℃下加熱7.5小時，冷卻至室溫后用水(200ml)和濃鹽酸(50ml)處理，得澄清溶液。將溶液用二氯甲烷洗滌，然后用40％的氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)至12；攪拌10分鐘，然后用5M的鹽酸將其pH調(diào)至7。濾出沉淀并用二氯甲烷(2×200ml)洗滌，然后用合并的二氯甲烷洗滌液提取永溶液濾液并減壓蒸發(fā)得到固體(11.36g)，經(jīng)TLC和HPLC分析顯示，其中的33.7％為標(biāo)題化合物。實施例47-52使用與實施例46所述相似的反應(yīng)條件，其改變條件列于表3，由不同的Lewis酸制得校正產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。表3實施例Lewis酸溶劑反應(yīng)時間％產(chǎn)率(小時)47BF3*四氫呋喃727.048AlCl31，4-二氧六環(huán)307.849FeCl3四氫呋喃246.350ZnCl2四氫呋喃722.851SiCl41，4-二氧六環(huán)4420.552SnCl41，4-二氧六環(huán)4830.8*為二乙醚配合物的形式制備15-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸攪拌下，將熔融的2-乙氧基苯甲酸(25.0g，0.150mol)加入到冰浴冷卻的亞硫酰氯(11ml，0.151mol)和氯磺酸(41.3ml，0.621mol)的混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其倒入攪拌下的冰(270g)水(60ml)混合物中，得到米色沉淀。繼續(xù)攪拌1小時后過濾收集產(chǎn)物，水洗并真空干燥得標(biāo)題化合物(36.08g)。用己烷∶甲苯重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m.p.115-116℃。實測值C，41.02；H，3.27；。C9H9ClO5S需要C，40.84；H，3.43％。δ(CDCl3)1.64(3H，t)，4.45(2H，q)，7.26(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.80(1H，d)。制備22-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酸(a)一步法攪拌下，將1-甲基哌嗪(33.6ml，0.303mol)在大約10℃下加入到制備1標(biāo)題化合物(34.4g，0.130mol)的水(124ml)懸浮液中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。將得到溶液冷卻至大約10℃，5分鐘后開始出現(xiàn)固體結(jié)晶。再經(jīng)過2小時后，過濾收集固體，冰水洗滌并真空干燥得產(chǎn)物粗品(36.7g)。將部分樣品(15.0g)在回流的丙酮中攪拌1小時進(jìn)行純化；將形成的懸浮液冷卻至室溫，過濾收集結(jié)晶狀固體并真空干燥，得標(biāo)題化合物(11.7g)，m.p.198-199℃，其1HNMR波譜與如下方法(b)所得產(chǎn)物的波譜相同。(b)兩步法攪拌下，將制備1標(biāo)題化合物(50.0g，0.189mol)的丙酮(150ml)溶液滴加到1-甲基哌嗪(20.81g，0.208mol)和三乙胺(28.9ml，0.207mol)的混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。在加料過程有白色結(jié)晶狀固體形成，繼續(xù)攪拌1.5小時。過濾，產(chǎn)物用丙酮洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸-三乙胺復(fù)鹽(78.97g)，m.p.166-169℃。實測值C，51.33；H，8.14；N，9.06；Cl，8.02。C14H20N2O5S；C6H15N；HCl需要C，51.55；H，7.79；N，9.02；Cl，7.61％。δ(CD3SOCD3)1.17(9H，t)，1.32(3H，t)，2.15(3H，s)，2.47(6H，brs)，2.86(2H，brs)，3.02(6H，q)，4.18(2H，q)，7.32(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.85(1H，d)。將復(fù)鹽(30.0g)在水(120ml)中攪拌形成近澄清的溶液，溶液中迅速產(chǎn)生固體結(jié)晶。2小時后，過濾收集固體，水洗并真空干燥得白色固體狀標(biāo)題化合物(14.61g)。用乙醇水重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m.p.201℃。實測值C，51.09；H，6.16；N，8.43。C14H20N2O5S需要C，51.21；H，6.14；N，8.53％。δ(CD3SOCD3)1.31(3H，t)，2.12(3H，s)，2.34(4H，brs)，2.84(4H，brs)，4.20(2H，q)，7.32(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.86(1H，d).制備34-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺攪拌下，將1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(EP-A-0463756；237.7g，1.12mol)和5％鈀炭(47.5g)的乙酸乙酯(2.021)懸浮液在344.7kPa(50磅/平方英寸)和50℃下氫化4小時，此時對氫氣的攝取停止。將反應(yīng)混合物冷卻后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液得到標(biāo)題化合物的乙酸乙酯溶液(EP-A-0463756)，該產(chǎn)物具有足夠的純度可以直接用于下一步的反應(yīng)(參見制備4)。制備44-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰氨基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺攪拌下，將N，N′-碳酰二咪唑(210.8g，1.30mol)用乙酸乙酯(1.36l)沖洗到制備2標(biāo)題化合物(408.6g，1.24mol)的乙酸乙酯(1.50l)懸浮液中，將得到的混合物在55℃加熱0.5小時，然后在回流下繼續(xù)加熱2小時后冷卻至室溫。加入制備3標(biāo)題化合物的乙酸乙酯溶液(2.185Kg溶液，含204g胺，1.12mol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，將得到的結(jié)晶狀固體過濾并真空干燥。將由此得到的標(biāo)題化合物(425g，m.p.204-206℃)與另一批通過濃縮母液得到的產(chǎn)物(70g)合并。用甲醇水重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m.p.206-208℃。實測值C，53.65；H，6.54；N，17.07。C22H32N6O5S需要C，53.64；H，6.55；N，17.06％。δ(CDCl3)0.96(3H，t)，1.58(3H，t)，1.66(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45(4H，m)，2.52(2H，t)，3.05(4H，brs)，4.05(3H，s)，4.40(2H，q)，5.61(1H，brs)，7.61(1H，d)，7.65(1H，brs)，7.90(1H，dd)，8.62(1H，d)9.25(1H，brs)。制備52-乙氧基苯甲酸甲酯將濃硫酸(0.5ml)加入到2-乙氧基苯甲酸(50g，0.301mol)的甲醇(500ml)溶液中并將得到的混合物加熱回流70小時，然后減壓蒸發(fā)得到油狀物并將其溶于二氯甲烷(300ml)。將該溶液依次用水(150ml)、碳酸氫鈉水溶液(150ml)和水(150ml)洗滌，然后減壓蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(49.7g)。δ(CDCl3)1.44(3H，t)，3.90(3H，s)，4.12(2H，q)，6.95(2H，m)，7.44(1H，t)，7.78(1H，d)。制備65-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸甲酯攪拌下，將制備5的標(biāo)題化合物(36.04g，0.20mol)在10分鐘內(nèi)滴加到冰浴冷卻的氯磺酸(59.8ml，0.90mol)中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于22℃。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入亞硫酰氯(14.6ml，0.20mol)并將得到的溶液在室溫下攪拌6小時，然后將其倒入攪拌下的冰(530g)水(120ml)混合物中。將該混合物用二氯甲烷(2×200ml)提取并將合并的提取液減壓蒸發(fā)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物粗品(44.87g)。用甲苯結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m.p.99-100℃。δ(CDCl3)1.52(3H，t)，3.93(3H，s)，4.25(2H，q)，7.12(1H，d)，8.12(1H，dd)，8.46(1H，d)。制備72-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯攪拌下，將制備6標(biāo)題化合物粗品(27.87g)的丙酮(140ml)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到冰浴冷卻下的1-甲基哌嗪(11.02g，0.11mol)和三乙胺(15.3ml，0.11mol)的丙酮(140ml)溶液中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。加料過程中有白色沉淀形成，繼續(xù)攪拌4小時。將得到的混合物過濾，減壓蒸發(fā)濾液并將殘余物與甲苯一起共沸，得淺棕色膠狀物(41.9g)。將該產(chǎn)物粗品與水(100ml)一起攪拌2小時進(jìn)行?；?，得到的物質(zhì)經(jīng)過濾進(jìn)行收集、水洗(2×50ml)并在50℃下真空干燥得標(biāo)題化合物，m.p.110-111℃。δ(CDCl3)1.48(3H，t)，2.27(3H，s)，2.47(4H，t)，3.03(4H，t)，3.90(3H，s)，4.18(2H，q)，7.04(1H，d)，7.81(1H，dd)，8.15(1H，d)。經(jīng)證實，以上方法得到的化合物與用制備2的標(biāo)題化合物通過常規(guī)的甲酯化反應(yīng)制得的化合物相同。此外，以上制得的化合物通過常規(guī)堿水解可以生成與制備2的化合物相同的產(chǎn)物。權(quán)利要求1.制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法所述方法包括結(jié)構(gòu)式(II)化合物的環(huán)化反應(yīng)其中，環(huán)化反應(yīng)在堿性、中性或酸性條件下進(jìn)行。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的環(huán)化反應(yīng)在堿的存在下，優(yōu)選在溶劑中、在選擇性地存在過氧化氫或過氧化鹽的條件下進(jìn)行，然后隨需要中和反應(yīng)混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的堿選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環(huán)烷基)胺、二[(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基]胺以及選自如下組成的雜環(huán)胺的金屬鹽咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、環(huán)庚胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪；金屬氫化物、氟化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；其中的金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和C7-C12二環(huán)脒；溶劑選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、C3-C9烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡啶和水，以及它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的堿選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇和(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇的堿金屬或堿土金屬鹽；氨、N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺和1-甲基哌嗪的堿金屬鹽；堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；溶劑選自乙醇、2-丙醇、仲或叔C4-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、叔C4-C12環(huán)烷醇、仲或叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和水、以及它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任意一個的方法，其中的反應(yīng)在50至170℃下進(jìn)行3至170小時。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中堿的用量為1.0至5.0摩爾當(dāng)量。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的堿選自C1-C12醇、C4-C12環(huán)烷醇、氨、環(huán)己基胺和1-甲基哌嗪的鋰、鈉和鉀鹽；鋰、鈉和鉀的氫化物；碳酸銫和氧化鋇；溶劑選自乙醇、叔C4-C10醇、叔C5-C8環(huán)烷醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和乙腈，反應(yīng)在60至105℃下進(jìn)行并且堿的用量為1.1至2.0摩爾當(dāng)量。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的堿選自鋰、鈉和鉀的C1-C12醇鹽和氫化物鹽、氨基鈉、環(huán)己基氨基鈉和碳酸銫；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基環(huán)己醇、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)；反應(yīng)進(jìn)行3至60小時。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中的堿選自乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇和四氫呋喃。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的環(huán)化反應(yīng)通過將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物在選擇性地存在溶劑和/或選擇性地存在脫水劑和/或機械脫水系統(tǒng)的條件下加熱來進(jìn)行。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的溶劑選自1，2-二氯苯、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷-2-酮和吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物；脫水劑選自無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷以及分子篩。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的溶劑是1，2-二氯苯、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷-2-酮；脫水劑是分子篩；并且反應(yīng)在180至220℃下進(jìn)行0.5至72小時。13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的環(huán)化反應(yīng)在質(zhì)子酸或Lewis酸的存在下、選擇性存在溶劑的條件下進(jìn)行。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中的質(zhì)子酸選自無機酸、有機磺酸、有機膦酸和有機羧酸；Lewis酸選自三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、溴化鋁、四氯化硅、四溴化硅、氯化錫、溴化錫、五氯化磷、五溴化磷、四氟化鈦、四氯化鈦、四溴化鈦、氯化鐵、氟化鋅、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化汞、溴化汞和碘化汞；并且溶劑選自C5-C12烷烴、C5-C8環(huán)烷烴、C1-C12鏈烷酸、C1-C4烷醇、C3-C9酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、二溴甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中的質(zhì)子酸是濃硫酸、磷酸或?qū)妆交撬?；Lewis酸是三氟化硼、三氯化鋁、四氯化硅、氯化錫、四氯化鈦、氯化鐵或氯化鋅；溶劑是冰醋酸、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或氯苯；反應(yīng)在65至210℃下進(jìn)行6至300小時。16.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物17.結(jié)構(gòu)式(V)的化合物或其鹽酸-三乙胺復(fù)鹽，或其C1-C4烷基酯。全文摘要制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法，所述方法包括結(jié)構(gòu)式(II)化合物的環(huán)化反應(yīng)。文檔編號A61P15/00GK1168376SQ9711326公開日1997年12月24日申請日期1997年6月13日優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日發(fā)明者P·J·杜恩,A·S·沃德申請人:輝瑞研究開發(fā)公司