專利名稱：1，2-二苯基吡咯衍生物，它們的制備和它們的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的1，2-二苯基吡咯衍生物，該衍生物具有重要的止痛、抗炎、退熱和抗過敏活性和抑制白介素產(chǎn)生和抑制骨吸收的能力，并且相對地免除了具有這些類型活性的化合物給藥通常導(dǎo)致的副作用。本發(fā)明除這些新化合物的制備方法外，還提供了使用它們地方法和組合物。
非甾族抗炎藥(NSAIDs)已廣泛地用于臨床治療炎癥疾病(例如發(fā)熱、疼痛和浮腫)，但是，這些藥的副作用(例如胃腸紊亂和胃障礙)既對于年老患者，也對于持續(xù)長期服藥的任何患者都存在問題。從花生四烯酸開始的代謝途徑主要有兩條，它們是導(dǎo)致前列腺素(PG)產(chǎn)生的途徑和導(dǎo)致白介素(LT)產(chǎn)生的途徑。
作為從花生四烯酸產(chǎn)生PG的決定性的步驟，NSAIDs通過抑制PG環(huán)氧酶(COX)的作用來起作用。近來在COX中發(fā)現(xiàn)了兩種同工酶，稱為COX-1和COX-2。
當(dāng)COX-2被炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素(例如IL-1、TNFα等)誘發(fā)并被特別表達(dá)在炎癥位置而產(chǎn)生作為發(fā)炎反應(yīng)介質(zhì)功能的PG時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX-1一般存在于胃、腸、腎和其它組織并用于產(chǎn)生進(jìn)行生理活動的PG。隨著這兩種同工酶的發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為特別抑制COX-2，而不抑制COX-1的抗炎劑將會避免由常規(guī)藥物引起的副作用而可以成為新型抗炎劑。
另一方面，由于各種炎癥刺激和影響若干生物過程(例如PG的產(chǎn)生，細(xì)胞粘連分子的表達(dá)，膠原酶-蛋白酶的產(chǎn)生，破骨細(xì)胞的活化，發(fā)熱，急性期蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，和白介素的趨化性活性)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滑液細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-1、TNF2、IL-6和IL-8。
也就是說，這些細(xì)胞因子與各種疾病(例如慢性炎癥疾病，包括慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的進(jìn)程有關(guān)，因此，抑制這些細(xì)胞因子作用的藥用作新型抗炎劑。
近來，認(rèn)為通過COX-2的誘導(dǎo)由破骨細(xì)胞合成的前列腺素激活破骨細(xì)胞并誘發(fā)骨吸收。相應(yīng)地，期望將COX-2抑制劑用于治療和預(yù)防伴隨或起因于骨吸收或破壞的疾病(例如骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)。
在另一方面，已證實(shí)白介素與炎癥、變態(tài)反應(yīng)和胃潰瘍的形成緊密相關(guān)。
因而認(rèn)為LT和PG合成的抑制劑是治療和預(yù)防炎癥疾病更理想的藥物。
在已知的具有止痛和消炎作用的1，2-二苯基吡咯衍生物中，德國專利第1938904中公開了下式表示的化合物
該化合物在下文中被稱作“化合物A”。
但是，該化合物并不足夠有效，因而需要更有效的化合物。
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)一系列具有所需活性卻并不明顯表現(xiàn)出已知化合物的副作用的新化合物。此外，該化合物還令人驚訝地具有治療和預(yù)防價(jià)值的抑制白介素產(chǎn)生和抑制骨吸收的能力。
因此，本發(fā)明的目的是提供一系列新化合物，該化合物用于治療、預(yù)防和減輕疼痛和炎癥并抑制白介素的產(chǎn)生的抑制骨吸收。
此外，本發(fā)明更特別的目的是提供對于副作用(如胃腸紊亂)一般能避免或相對減敏的化合物。
隨著繼續(xù)的描述，其它目的和優(yōu)點(diǎn)將更明白。
本發(fā)明的化合物為式(I)和(II)化合物及其藥用鹽
其中R代表氫原子，鹵素原子或有1至6個碳原子的烷基；R1代表有1至6個碳原子的烷基，氨基或式-NHRa基，其中Ra代表有1至25個碳原子的烷酰基，在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰基，芳烷氧羰基，其中芳烷基部分如下所定義，在烷酰基部分有1至6個碳原子的烷酰氧甲基，在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰氧甲基或在5-二氧雜環(huán)戊烯位置未被取代或被有1至6個碳原子的烷基或如下所定義的芳基取代的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；R2代表未被取代或被至少選自一個如下所定義的取代基α和取代基β取代的苯基；R3代表氫原子，鹵素原子或有1至6個碳原子并且未被取代或被至少一個選自如下所定義的取代基α取代的烷基；R4代表氫原子，有1至6個碳原子并且未被取代或被至少一個選自如下所定義的取代基α取代的烷基，有3至8個碳原子的環(huán)烷基，如下所定義的芳基或如下所定義的芳烷基；所說的芳基在碳環(huán)上有6至14個環(huán)碳原子并且是未取代的或被至少一個選自如下所定義的取代基α和取代基β取代；所說的芳烷基和所說的芳烷氧羰基的芳烷基部分是被至少一個如上所定義的芳基取代的有1至6個碳原子的烷基；所說的取代基α選自羥基，鹵素原子，有1至6個碳原子的烷氧基和有1至6個碳原子的烷硫基；所說的取代基β選自未取代或被至少一個選自如上所定義的取代基α取代的有1至6個碳原子的烷基，有1至6個碳原子的烷酰氧基，巰基，有1至6個碳原子的烷酰硫基，有1至6個碳原子的烷基亞磺?；?，有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基，有1至6個碳原子的鹵代烷氧基和有1至6個碳原子的亞烷基二氧基。
本發(fā)明還提供了通過給入選自式(I)和(II)化合物及其藥用鹽的抗炎和止痛化合物治療和緩解可以是人的哺乳動物所患的疼痛或炎癥的方法。
本發(fā)明還提供了通過給入選自式(I)和(II)化合物及其藥用鹽的活性化合物抑制可以是人的哺乳動物所患的骨吸收的方法。
本發(fā)明還提供了通過給人選自式(I)和(II)化合物及其藥用鹽的活性化合物抑制可以是人的哺乳動物身上的白介素產(chǎn)生的方法。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R代表鹵素原子時(shí)，它可以是氟、氯、溴或碘原子，其中優(yōu)選氟和氯原子并最優(yōu)選氟原子。
當(dāng)R代表有1至6個碳原子的烷基時(shí)，它可是直鏈或支鏈基團(tuán)，并目其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲丁基、1-乙丙基、4-甲戊基、3-甲戊基、2-甲戊基、1-甲戊基、3，3-二甲丁基、2，2-二甲丁基、1，1-二甲 丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，3-二甲丁基、2-乙丁基，已基和異已基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，并且最優(yōu)選甲基。
在以上基團(tuán)和原子中，我們優(yōu)選R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基，其中最優(yōu)選氫原子。
當(dāng)R1代表有1至6個碳原子的烷基時(shí)，它可以是直鏈或支鏈的基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲丁基、1-乙丙基、4-甲戊基、3-甲戊基、2-甲戊基、1-甲戊基、3，3-二甲丁基、2，2-二甲丁基、1，1-二甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，3-二甲丁基、2-乙丁基，已基和異已基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，并最優(yōu)選甲基。
當(dāng)R1代表式-NHRa基，且Ra代表烷?；鶗r(shí)，它是直鏈或支鏈的烷酰氨基并且有1至25個碳原子，優(yōu)選1至20個碳原子，更優(yōu)選1至6個碳原子和最優(yōu)選1至4個碳原子。這些烷酰氨基的實(shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基、辛酰氨基、壬酰氨基、癸酰氨基、十一酰氨基、月桂酰氨基、十三酰氨基、肉豆蔻酰氨基、棕櫚酰氨基、硬脂酰氨基、二十酰氨基、二十二酰氨基和二十五酰氨基，其中優(yōu)選有1至12個碳原子的那些烷酰氨基，且最優(yōu)選乙酰氨基。
當(dāng)R1代表式-NRa基，且Ra代表在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰基時(shí)，它是烷氧羰氨基。該烷氧基部分可以是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。這些烷氧羰氨基的實(shí)例包括甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基、異丙氧羰氨基、丁氧羰氨基、異丁氧羰氨基、仲丁氧羰氨基、叔丁氧羰氨基、戊氧羰氨基、異戊氧羰氨基、新戊氧羰氨基、2-甲丁氧羰氨基、1-乙丙氧羰氨基、4-甲戊氧羰氨基、3-甲戊氧羰氨基、2-甲戊氧羰氨基、1-甲戊氧羰氨基、3，3-二甲丁氧羰氨基、2，2-二甲丁氧羰氨基、1，1-二甲丁氧羰氨基、1，2-二甲丁氧羰氨基、1，3-二甲丁氧羰氨基、2，3-二甲丁氧羰氨基、2-乙丁氧羰氨基、己氧羰氨基和異己氧羰氨基。其中，我們優(yōu)選在烷氧基部分有1至4個碳原子的那些烷氧羰氨基，特別是甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基、異丙氧羰氨基、丁氧羰氨基、異丁氧羰氨基、仲丁氧羰氨基和叔丁氧羰氨基，且最優(yōu)選甲氧羰氨基或乙氧羰氨基。
當(dāng)R1代表式-NHRa基，且Ra代表芳烷氧羰基時(shí)，該基團(tuán)的芳基可以是優(yōu)選有6至14個環(huán)碳原子，更優(yōu)選有6至10個環(huán)碳原子的取代的或未取代的碳環(huán)芳香基團(tuán)。如果被取代，取代基特別選自如上定義和例舉的取代基α和取代基β，并且除了例如通過取代位置的數(shù)字(當(dāng)苯基時(shí)為5和當(dāng)萘基時(shí)為7)和可通過空間限制以外，對于這些取代基的數(shù)量沒有特別的限制。這些芳基的實(shí)例給出如下，但是優(yōu)選未取代的基團(tuán)，特別是苯基。該芳烷基可含有1至3個這種芳基，優(yōu)選一個芳基。芳烷基的烷基部分可以是如上關(guān)于R所例舉的任何烷基，但是，優(yōu)選有1至4個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，和最優(yōu)選甲基。最優(yōu)選的芳烷基是芐基。以R1表示的芳烷氧基羰基氨基的具體實(shí)例為芐氧羰氨基、1-萘氧羰氨基、2-萘氧羰氨基、鄰、間和對氯芐羰基氨基和鄰、間和對甲芐氧羰基氨基，其中最優(yōu)選芐氧羰氨基。
當(dāng)R1代表式-NHRa基，且Ra代表烷酰氧甲基時(shí)，在該烷?；糠钟?至6個碳原子。該烷?；膶?shí)例為有1至6個碳原子并包括在如上所例舉的烷酰氨基中的那些烷?；?。烷酰氧基甲氨基的具體實(shí)例包括甲酰氧基甲氨基、乙酰氧基甲氨基、丙酰氧基甲氨基、丁酰氧基甲氨基、異丁酰氧基甲氨基、新戊酰氧基甲氨基、戊酰氧基甲氨基、異戊酰氧基甲氨基和己酰氧基甲氨基，其中優(yōu)選乙酰氧基甲氨基、丙酰氧基甲氨基、丁酰氧基甲氨基和新戊酰氧基甲氨基。
當(dāng)R1代表式-NHRa，目Ra代表在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰氧甲基時(shí)，該烷氧基部分可是直鏈或支鏈基團(tuán)。這些烷氧羰氧基甲氨基的實(shí)例包括甲氧羰氧基甲氨基、乙氧羰氧基甲氨基、丙氧羰氧基甲氨基、異丙氧羰氧基甲氨基、丁氧羰氧基甲氨基、異丁氧羰氧基甲氨基、仲丁氧羰氧基甲氨基、叔丁氧羰氧基甲氨基、戊氧羰氧基甲氨基、異戊氧羰氧基甲氨基、新戊氧羰氧基甲氨基、2-甲基丁氧羰氧基甲氨基、1-乙基丙氧羰氧基甲氨基、4-甲基戊氧羰氧基甲氨基、3-甲基戊氧羰氧基甲氨基、2-甲基戊氧羰氧基甲氨基、1-甲基戊氧羰氧基甲氨基、3，3-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、2，2-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、1，1-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、1，2-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、1，3-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、2，3-二甲基丁氧羰氧基甲氨基、2-乙基丁氧羰氧基甲氨基、己氧羰氧基甲氨基和異己氧羰氧基甲氨基。其中，我們優(yōu)選在烷氧基部分有1至4個碳原子的那些烷氧羰氧基甲氨基，特別是甲氧羰氧基甲氨基、乙氧羰氧基甲氨基、丙氧羰氧基甲氨基、異丙氧羰氧基甲氨基、丁氧羰氧基甲氨基、異丁氧羰氧基甲氨基、仲丁氧羰氧基甲氨基和叔丁氧羰氧基甲氨基，且最優(yōu)選甲氧羰氧基甲氨基或乙氧羰氧基甲氨基。
當(dāng)R1代表式-NHRa基，且Ra代表(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基時(shí)，它是未取代的或在5-二氧雜環(huán)戊烯位置被有1至6個碳原子的烷基或芳基所取代。這些烷基的實(shí)例包括上述關(guān)于R所例舉的那些，優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基。這些芳基的實(shí)例包括下述關(guān)于R4所例舉的那些，優(yōu)選苯基。這些(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的具體實(shí)例包括(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。
在上述基團(tuán)和原子中，我們優(yōu)選R1代表甲基、氨基或乙酰氨基，其中最優(yōu)選氨基和乙酰氨基。
當(dāng)R2代表被取代的苯基時(shí)，它可有1至5個取代基，優(yōu)選1至3個取代基，更優(yōu)選1或2個取代基，且最優(yōu)選1個取代基。當(dāng)有不只一個取代基時(shí)，它們彼此可一樣，或可不同。該取代基選自如上所定義且如下所例舉的取代基α和取代基β，更優(yōu)選如下所定義并例舉的取代基α1和取代β1，還更優(yōu)選如下所定義并例舉的取代基α1和取代基β2。
取代基α1選自鹵原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；
取代基β1選自有1至4個碳原子的烷基，被至少一個取代基α1取代的有1至4個碳原子的烷基，硫基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基。
取代基β2選自有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子的鹵代烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰巰基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基。
當(dāng)取代基α或取代基α1代表鹵素原子時(shí)，它可以是氟、氯、溴或碘原子，其中優(yōu)選氟、氯和溴原子。
當(dāng)取代基α或取代基α1代表有1至6(或4)個碳原子的烷氧基時(shí)，它可是直鏈或支鏈基團(tuán)，且其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲丁氧基、1-乙丙氧基、4-甲戊氧基、3-甲戊氧基、2-甲戊氧基、1-甲戊氧基、3，3-二甲丁氧基、2，2-二二甲丁氧基、1，1-二甲丁氧基、1，2-二甲丁氧基、1，3-二甲丁氧基、2，3-二甲丁氧基、2-乙丁氧基、己氧基和異己氧基。其中，我們優(yōu)選自1至4個碳原子的那些烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，且最優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
當(dāng)取代基α或取代α1代表有1至6(或4)個碳原子的烷硫基，它可是直鏈或支鏈基團(tuán)，且其實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、2-甲丁硫基、1-乙丙硫基、4-甲戊硫基、3-甲戊硫基、2-甲戊硫基、1-甲戊硫基、3，3-二甲丁硫基、2，2-二甲丁硫基、1，1-二甲丁硫基、1，2-二甲丁硫基、1，3-二甲丁硫基、2，3-二甲丁硫基、2-乙丁硫基、己硫基和異己硫基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的那些烷硫基，優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基，且最優(yōu)選甲硫基和乙硫基。
當(dāng)取代基β、取代基β1或取代基β2代表有1至6個(或4)個碳原子的烷基時(shí)，它可是直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲丁基、1-乙丙基、4-甲戊基、3-甲戊基、2-甲戊基、1-甲戊基、3，3-二甲丁基、2，2-二甲丁基、1，1-二甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，3-二甲丁基、2-乙丁基、己基和異己基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的那些烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，且更優(yōu)選甲基和乙基。這些基團(tuán)可以是未取代的或被至少一個如上所定義和例舉的取代基α(或α1)，特別是鹵素原子所取代。這些鹵代烷基的具體實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基，其中優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基和溴甲基，且最優(yōu)選氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
通常，當(dāng)取代基β、取代基β1或取代基β2代表被取代的烷基時(shí)，除了通過例如被取代位置數(shù)或可能的空間限制以外，對于取代基的數(shù)量沒有特別的限制。但是，一般我們優(yōu)選1至3個這種取代基。
當(dāng)取代基β代表烷酰氧基時(shí)，它可以是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。烷酰氧基的具體實(shí)例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和己酰氧基，其中優(yōu)選乙酰氧基和丙酰氧基。
當(dāng)取代基β、取代基β1或取代基β2代表烷酰硫基時(shí)，它可以是有1至6個(或4個)個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。烷酰硫基的具體實(shí)例包括甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基、新戊酰硫基、戊酰硫基、異戊酰硫基和己酰硫基，其中優(yōu)選有1至4個碳原子的那些基團(tuán)，更優(yōu)選乙酰硫基和丙酰硫基。
當(dāng)取代基β代表有1至6個碳原子的烷基亞磺?；鶗r(shí)，它可是直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、丙亞磺?；惐麃喕酋；⒍喕酋；?、異丁亞磺?；?、仲丁亞磺酰基、叔丁亞磺酰基、戊亞磺酰基、異戊亞磺酰基、新戊亞磺酰基、2-甲丁基亞磺?；?-乙丙基亞磺?；?-甲戊基亞磺?；?-甲戊基亞磺?；?-甲戊基亞磺?；?-甲戊基亞磺?；?，3-二甲丁基亞磺?；?、2，2-二甲丁基亞磺酰基、1，1-二甲丁基亞磺酰基、1，2-二甲丁基亞磺?；?、1，3-二甲丁基亞磺?；?、2，3-二甲丁基亞磺?；?-乙丁基亞磺?；?、己亞磺?；彤惣簛喕酋；?。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的那些烷基亞磺?；?，優(yōu)選甲亞磺?；⒁襾喕酋；?、丙亞磺?；?、異丙亞磺?；?、丁亞磺酰基和異丁亞磺?；?，最優(yōu)選甲亞磺?；鸵襾喕酋；?br> 當(dāng)取代基β代表環(huán)烷氧基時(shí)，它優(yōu)選在單碳環(huán)上有3至8個碳原子，其實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基，其中優(yōu)選環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基，最優(yōu)選環(huán)戊氧基。
當(dāng)取代基β、取代基β1或取代基β2代表有1至6(或4)個碳原子的鹵代烷氧基時(shí)，它可以是直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯代甲氧基、三氯甲氧基、碘代甲氧基和溴代甲氧基，其中優(yōu)選有1至4個碳原子的那些基團(tuán)，更優(yōu)選氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯代甲氧基、三氯甲氧基和溴代甲氧基，最優(yōu)選氟代甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
當(dāng)取代基β、取代基β1或取代基β2代表有1至6個(或4)個碳原子的亞烷二氧基時(shí)，它可是直鏈或支鏈的，其實(shí)例包括亞甲二氧基、亞乙二氧基、1，3-丙二氧基、1，4-亞丁二氧基、亞戊二氧基、亞己二氧基和1，2-亞丙二氧基，其中優(yōu)選有1至4個碳原子的那些基團(tuán)，更優(yōu)選亞甲二氧基和亞乙二氧基。R2具體優(yōu)選的實(shí)例包括苯基有1至3個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、巰基、C1-C4烷酰硫基和C1-C4烷基亞磺酰基的取代基的苯基(例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、對甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-乙氧苯基、4-甲硫苯基、4-乙硫苯基、4-巰基苯基、4-乙酰苯基、4-丙酰硫苯基、4-甲亞磺酰苯基、4-乙亞磺酰苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二甲苯基、3，4-二甲氧苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-氟-4-甲氧苯基、3-甲基-4-甲氧苯基、3，5-二氯-4-甲氧苯基和4-甲氧基-3，5-二甲苯基)；三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基(例如)4-三氟甲苯基、4-二氟甲氧苯基和4-三氟甲氧苯基)；和亞甲二氧基或亞乙二氧基取代的苯基(例如3，4-亞甲二氧基苯基和3，4-亞乙二氧基苯基)。
在式(I)和(II)化合物中，R3代表氫原子，鹵素原子，有1至6個碳原子的烷基或有1至6個碳原子并且被至少一個選自如上所定義和例舉的取代基α的基團(tuán)，優(yōu)選被至少一個選自如上所定義和例舉的取代基α1的基團(tuán)，且更優(yōu)選被至少一個鹵原子所取代的烷基。
當(dāng)R3代表鹵素原子時(shí)，它可以是氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)R3代表有1至6個碳原子的烷基時(shí)，它可以是直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲丁基、1-乙丙基、4-甲戊基、3-甲戊基、2-甲戊基、1-甲戊基、3，3-二甲丁基、2，2-二甲丁基、1，1-二甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，3-二甲丁基、2-乙丁基、己基和異己基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的那些烷基，即優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選甲基和乙基。
當(dāng)R3代表被取代的有1至6個碳原子的烷基時(shí)，它可以是直鏈或支鏈基團(tuán)，且該基團(tuán)被至少一個選自如上所定義和例舉的取代基α(或α1)所取代，特別是鹵素原子所取代。該烷基部分的實(shí)例與上述關(guān)于未取代烷基所給出的一樣。該鹵代烷基的具體實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基，其中優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、碘甲基、氯甲基、三氯甲基、溴甲基、2-氯乙基和3-氯丙基，最優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基和2-氯乙基。
優(yōu)選R3代表氫原子；鹵素原子(例如氟、氯、溴或碘原子)；甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基或2-氯乙基。
在式(I)和(II)化合物中，R4代表氫原子，有1至6個碳原子的烷基，有1至6個碳原子并被至少一個取代基α取代的烷基，有3至8個碳原子的環(huán)烷基，有6至14個碳原子的芳基，有6至14個碳原子并被至少一個取代基α或取代基β(優(yōu)選至少一個如上定義和例舉的取代α1或定義如下并包含在關(guān)于取代基β所例舉的基團(tuán)中的取代基β3)所取代，芳烷基(在烷基部分有1至6個碳原子，在芳基部分有6至14個碳原子，優(yōu)選有6至10個碳原子)或被至少一個取代基α或取代基β(優(yōu)選至少一個取代基α1或取代基β3)所取代的芳烷基(在烷基部分有1至6個碳原子，在芳基部分有6至14個碳原子，優(yōu)選6至10個碳原子)。
取代基β3包括有1至6個碳原子的烷基，有1至6個碳原子并被至少一個取代基α所取代的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基，所有這些被定義和例舉如上。
特別是，我們選優(yōu)R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子并被至少一個選自取代基α2(定義如下并包括上述關(guān)于取代基α所例舉的基團(tuán)中)所取代的烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，未取代的或被取代基α2和取代基β4(定義如下并包含在上述關(guān)于取代基β所例舉的基團(tuán)中)所取代的芳基，未取代的或被至少一個選自取代基α2和取代基β4的取代基所取代的芳烷基。
取代基α2包括羥基、鹵素原子和有1至6個碳原子的烷氧基，所有這些基團(tuán)如上所定義和例舉。
取代基β4包括有1至6個碳原子并未被取代或被至少一個鹵原子、有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基取代的烷基，所有這些被定義和例舉如上。
當(dāng)R4代表烷基時(shí)，它可是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈，優(yōu)選1至4個碳原子的基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲丁基、1-乙丙基、4-甲戊基、3-甲戊基、2-甲戊基、1-甲戊基、3，3-二甲丁基、2，2-二甲丁基、1，1-二甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，3-二甲丁基、2-乙丁基、己基和異己基。其中，我們優(yōu)選有1至4個碳原子的那些烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基，最優(yōu)選甲基。
當(dāng)R4代表被取代的烷基時(shí)，它可以是前所例舉的任何烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丁基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。這些基團(tuán)被一個或多個如前所定義和例舉的取代基α取代，特別是羥基、有1至4個碳原子的烷氧基和鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘原子)所取代。除了通過取代位置數(shù)和可能的空間限制外，對于這些取代基的數(shù)量沒有特別的限制。但是，一般優(yōu)選1至3個取代基。當(dāng)取代基不是鹵素原子時(shí)，更優(yōu)選單個取代基。
當(dāng)R4代表環(huán)烷基時(shí)，它有3至8個碳原子，其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，且最優(yōu)選環(huán)丙基。
當(dāng)R4代表芳基時(shí)，它是優(yōu)選有6至10個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳香基。例如苯基或萘基(例如1-或2-萘基)。該基團(tuán)可以是取代的或未取代的，并且當(dāng)它是取代的，則取代基選自前所定義和例舉的取代基α和取代基β。
當(dāng)R4代表芳烷基時(shí)，它是被優(yōu)選1至3個(更優(yōu)選1個)如前所定義和例舉的芳基所取代的優(yōu)選有1至4個碳原子的烷基(該烷基是與R有關(guān)的如上所定義和例舉的烷基)。該芳烷基的芳基部分可以是取代的或未取代的，且當(dāng)它是取代的，取代基選自前所定義和例舉的取代基α和取代基β基團(tuán)。未取代基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1-萘甲基和2-萘甲基。
當(dāng)這些芳基和芳烷基是被取代的，除了通過取代的位置數(shù)(當(dāng)是苯基時(shí)，為5；當(dāng)是萘基時(shí)，為7)和可能的空間限制外，對于這些取代基的數(shù)目沒有特別限制。優(yōu)選的取代基實(shí)例包括鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘原子)；有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)；有1至6個碳原子的鹵代烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、2-氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氟丙基和4-氟丙基)；有1至6個碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)；和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基(例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基)。
R4所表示的基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括氫原子，有1至4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、異丙基、丁基和異丁基)，有1至4個碳原子的單-、二-或三-鹵代烷基(例如氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟甲基)；羥甲基，在烷氧基部分有1至4個碳原子的烷氧甲基(例如甲氧甲基和乙氧甲基)，有3至6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)；苯基；單-或二-氟苯基(例如4-氟苯基和2，4-二氟苯基)，單-或二-甲氧苯基(例如4-甲氧苯基和3，4-二甲氧苯基)，甲苯基(例如對甲苯基和鄰甲苯基)；環(huán)戊氧基(甲氧基)甲基(例如3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)；三氟甲苯基(例如4-三氟甲苯基)，芐基，取代的芐基(例如4-甲氧芐基和3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基)，苯乙基，萘基(例如1-萘基和2-萘基)，和萘甲基(例如1-萘甲基和2-萘甲基)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選組為下述式(I)和(II)化合物及其鹽，其中
(A)R代表氫原子，鹵素原子或有1至4個碳原子的烷基；
(B)R1代表甲基、氨基或乙酰氨基；
(C)R2代表苯基或被至少一個如下所定義的取代基α1和取代β1取代的苯基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；和
取代基β1選自有1至4個碳原子的烷基，被至少一個選自取代基α1取代的有1至4個碳原子的烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基；
(D)R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或被至少一個如下所定義的取代基α1取代的有1至4個碳原子的取代的烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；
(E)R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基被至少一個如上所定義的取代基α取代的有1至4個碳原子的被取代的烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β3取代的有6至10個環(huán)碳原子的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并至少含有一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基和
取代基β3包括有1至6個碳原子的烷基，被至少一個取代基α取代的有1至6個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是其中的R如上述(A)所定義，R1如上述(B)所定義，R2如上述(C)所定義R3如上述(D)所定義和R4如上述(E)所定義的那些式(I)化合物及其鹽。
本發(fā)明化合物的更優(yōu)選組為下述式(I)和(II)化合物及其鹽，其中
(F)R代表氫原子，氟原子，氯原子或甲基，
(G)R1代表氨基或乙酰氨基；
(H)R2代表苯基或被至少一個，更優(yōu)選1至3個選自如下所定義的取代基α1和取代基β2基團(tuán)所取代的苯基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；
取代基β2選自有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子的鹵代烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基；
(I)R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或有1至4個碳原子的鹵代烷基。
(J)R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基被至少一個如上所定義的取代基α2取代的有1至4個碳原子的取代烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，有6至10個環(huán)碳原子并且是未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α2和取代基β4取代的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并且至少含有一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α2包括羥基，鹵素原子和有1至6個碳原子的烷氧基；和
取代基β4包括未取代的或被至少一個鹵素原子取代的有1至6個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是其中R如上述(F)所定義，R1如上述(G)所定義，R2如上述(H)所定義，R3如上述(I)所定義和R4如上述(J)所定義的那些式(I)和(II)化合物及其鹽。
本發(fā)明化合物的最優(yōu)選組為其中
(K)R代表氫原子
其中，本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是其中R如上述(K)所定義，R1如上述(G)所定義，R2如上述(H)所定義，R3如上述(I)所定義和R4如上述(J)所定義的那些式(I)和(II)化合物及其鹽。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)存在的不對稱碳原子R和S異構(gòu)體的各種立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明即涉及單獨(dú)的異構(gòu)體，又涉及包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物。
本發(fā)明化合物在暴露在大氣中時(shí)可吸水或生成水合物，因而本發(fā)明也涉及這些水合物；此外本發(fā)明化合物還可吸收某些其它溶劑而生成溶劑化物，該溶劑化物也形成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的化合物可成鹽，這些鹽的實(shí)例包括堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)·鹽)；堿土金屬(例如鋇或鈣)鹽；其它金屬(例如鎂或鋁)鹽；銨鹽；有機(jī)堿(例如甲胺、二甲胺、三乙胺、二異丙胺、環(huán)己胺或二環(huán)己胺)鹽；和堿性氨基酸(例如賴氨酸或精氨酸)鹽。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例為其中的取代基分別如表1[式(I)]和表2[式(II)]所定義的那些式(I)和(II)化合物
在這些表中，使用以下縮寫
Ac 乙酰基
Bu 丁基
Byr丁?；?br> iByr 異丁?；?br> Bz芐基
Et 乙基
For甲?；?br> Me 甲基
Ph 苯基
Piv新戊酰基
cPn環(huán)戊基
Pr 丙基
cPr環(huán)丙基
iPr異丙基
Pm 丙?；?br> iVal 異戊?；?br> Val戊酰基
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
上述所列化合物中，特別優(yōu)選的具體化合物是(1)3-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(2)4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(3)1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(4)1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(5)5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)吡咯；(6)2-(4-甲氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(7)1-(4-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(8)4-乙基-2-(4-甲氧苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(9)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(10)4-甲基-2-(4-甲硫苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(11)2-(4-乙氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(12)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(1 3)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(14)4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(15)2-(3，4-二甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(16)2-(3-氯-4-甲氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(17)4-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(18)5-氯-1-(4-甲氧苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(19)4-甲基-1-(3，4-二甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(20)5-氯-1-(4-乙氧苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(21)5-氯-1-(4-甲硫苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(22)1-(4-乙硫苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(23)2-(3，5-二甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(24)1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(25)1-(4-乙酰硫苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；(26)1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧苯基)吡咯；(27)1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲苯基)吡咯；
其中，更優(yōu)選第(2)、(6)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(15)、(17)、(26)和(27)號化合物，最優(yōu)選第(11)、(15)、(17)、(26)和(27)號化合物。
本發(fā)明化合物可以通過例如下述方法A至L所示的多種已知的制備該類化合物的方法來制備。
下述方法A至E和K說明式(I)化合物的制備。方法A
它說明式(Ia)化合物的制備，該化合物中R3是氫原子，烷基或有至少一個送自取代基α組成的基團(tuán)的取代基的被取代的烷基。反應(yīng)流程A
在上式中，R、R1、R2和R4如上所定義，且R3a代表氫原子，有1至6個碳原子的烷基或有至少一個選自如上所定義和例舉的取代基α的取代基并有1至6個碳原子的烷基。步驟A1
在該步驟中，在惰性溶劑中，通過式(1)苯甲醛化合物與式(2)苯胺化合物脫水縮合，制得式(3)醛亞胺化合物。
在溶劑存在下該反應(yīng)正常和良好地進(jìn)行。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制條件是所用溶劑不能對反應(yīng)和涉及的試劑有副作用并能夠，至少在某種程序上溶解這些試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括脂肪烴(例如己烷、庚烷和石油醚)；芳香烴(例如苯、甲苯和二甲苯)；鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、甲氯化碳和二氯乙烷)；醚(例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二惡烷)；醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇)；和有機(jī)酸(例如乙酸和丙酸)。其中，我們優(yōu)選醇。
本反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明并不苛求精確反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于以下因素，例如溶劑的性質(zhì)和所用起始物料或試劑。但是，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)便于反應(yīng)進(jìn)行的溫度為5℃至200℃，更優(yōu)選室溫至150℃。所需反應(yīng)時(shí)間也可在很范圍內(nèi)變化，它取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當(dāng)在上述優(yōu)選條件下反應(yīng)時(shí)，通常足夠了的時(shí)間區(qū)間為10分鐘至20小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)至15小時(shí)。
該反應(yīng)可以在除去反應(yīng)所產(chǎn)生的水的情況下進(jìn)行，但是，沒有任何這種步驟，該反應(yīng)一般也能充分進(jìn)行。步驟A2
在該步驟中，將氰化氫加入如步驟A1所述制得的式(3)醛亞胺化合物中，制得式(4)苯胺腈化合物。
在Lewis酸(例如氯化鋁、氯化錫或氯化鋅)存在下，可以通過式(3)醛亞胺化合物與三甲基硅氰(TMS-CN)反應(yīng)進(jìn)行本反應(yīng)。
在溶劑存在下該反應(yīng)正常和更好地進(jìn)行。條件是所用溶劑不能對反應(yīng)和涉及的試劑有副作用并能夠，至少在某種程度上溶解這些試劑，對于溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制。合適的溶劑的實(shí)例包括芳香烴(例如苯、甲苯和硝基苯)，鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷)，和醚(例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二噁烷)。其中，優(yōu)選醚。
本反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，并不苛求精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于以下因素，例如溶劑的性質(zhì)和所用的起始物料或試劑。但是，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)便于反應(yīng)進(jìn)行的溫度為5℃至200℃，更優(yōu)選室溫至150℃。所需反應(yīng)時(shí)間也可在很寬范圍內(nèi)變化，它取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，當(dāng)反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下作用時(shí)，通常足夠的時(shí)間區(qū)間為30分鐘至100小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)至30小時(shí)。步驟A3和A4
在這些步驟中，將如步驟A2所述制得的式(4)苯胺腈化合物與式(5)α，β-不飽和醛或酮化合物反應(yīng)，得到式(6)吡咯烷化合物，然后，將其以V.A.Treibs和R.Derra[Ann.CHem.589.176(1954)的改進(jìn)方法脫水和脫氫氰化，制得所需的式(Ia)化合物，即本發(fā)明化合物。步驟A3
該步驟在堿存在下進(jìn)行，對于所用堿的性質(zhì)沒有特殊限制，通常用于該類反應(yīng)的任何堿均可在此使用，這樣堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬氫化物，如氫化鋰，氫化鈉和氫化鉀；氨基堿金屬，如氨基鋰，氨基鈉，氨基鉀和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰；和醇基堿金屬，如乙醇鋰，甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀，其中，我們優(yōu)選氨基鋰。
在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷和庚烷；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃和醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇和丁醇，其中，我們優(yōu)選醚。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對于本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-78℃-100℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選-78℃-室溫。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，10分鐘-30小時(shí)期間，更優(yōu)選1小時(shí)-20小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)通常就足夠了。步驟A4
在該步驟中，通過使如步驟A3所述制備的式(6)化合物脫水和脫氫氰化制備本發(fā)明化合物所需式(Ia)化合物。
通過蒸除步驟A3產(chǎn)物中的溶劑，加熱所得的殘?jiān)M(jìn)行這步反應(yīng)，或在步驟A3反應(yīng)完成后，在有或無溶劑存在下，通過提取殘?jiān)?，將其用水洗滌和在不低?00℃的溫度下，蒸除溶劑，加熱所得的原料進(jìn)行這步反應(yīng)。反應(yīng)在無溶劑條件下足以進(jìn)行，但是，當(dāng)使用溶劑時(shí)，優(yōu)選惰性和高沸點(diǎn)的溶劑。合適溶劑的實(shí)例包括甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，二甘醇二甲醚和二苯醚。方法B
這是一個制備式(Ia)化合物的改進(jìn)方法，其中，R3表示氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或和具有至少一個選自定義和實(shí)例如上的取代基α的取代基的具有1-6個碳原子的取代烷基。反應(yīng)流程B
上式中
R，R1，R2，R3a和R4的定義如上；
R5和R6各自代表具有1-4個碳原子的烷基或R5和R6與其所連接的氮原子在一起，代表含有5或6個環(huán)原子，其中之一是所說的氮原子的雜環(huán)，0或1是選自氮，氧和硫原子的附加雜原子，和其余的原子是碳原子；
R7代表羧基保護(hù)基；和
Xa代表氯，溴或碘原子。
這里所用的術(shù)語“羧基保護(hù)基”是指能夠通過化學(xué)手段，如氫解，水解，電解或光解，裂解的保護(hù)基團(tuán)。
這樣的羧基保護(hù)基的實(shí)例包括具有1-20個碳原子的烷基，更優(yōu)選1-6個碳原子，如在本領(lǐng)域眾所周知的與R和高級烷基有關(guān)的那些例證，如庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十三烷基，十五烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基基團(tuán)，但是，更優(yōu)選甲基，乙基和叔丁基基團(tuán)；
具有1-6個碳原子的鹵代烷基，優(yōu)選1-4個碳原子，其中，烷基部分如上述所定義和例舉的與烷基有關(guān)的實(shí)例，和鹵原子是氯，氟，溴或碘，如2，2，2-三氯乙基，2-鹵代乙基(例如2-氯代乙基，2-氟代乙基，2-溴代乙基或2-碘代乙基)，2，2-二溴代乙基和2，2，2-三溴代乙基基團(tuán)；
具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基基團(tuán)；
芳烷基基團(tuán)，其中，烷基部分具有1-3個碳原子和芳基部分是具有6-14個碳原子的碳環(huán)芳香基團(tuán)，該基團(tuán)可以被取代或未被取代，和雖然優(yōu)選未被取代基團(tuán)，但如果被取代，則至少有一個取代基α或取代基β，定義和例舉如上述；這樣的芳烷基基團(tuán)的實(shí)例包括芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，二苯甲基(如二苯基甲基)，三苯甲基，雙(鄰-硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2，4，6-三甲基芐基，4-溴芐基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，3-硝基芐基，4-甲氧基芐基和胡椒基基團(tuán)；
具有2-6個碳原子的鏈烯基基團(tuán)，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基基團(tuán)，其中，優(yōu)選乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基和丁烯基基團(tuán)，最優(yōu)選烯丙基和2-甲基烯丙基基團(tuán)。
取代的甲硅烷基烷基基團(tuán)，其中，烷基部分如所定義的和實(shí)例如上述，甲硅烷基基團(tuán)具有至多3個取代基，取代基選自具有1-6個碳原子的烷基和未被取代的，或具有至少一個選自定義和實(shí)例如上的取代基α和取代基β的取代基的苯基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基基團(tuán)；
具有6-14個碳原子的芳基基團(tuán)，該基團(tuán)可以被一個或更多的定義和實(shí)例如上的取代基α或取代基β取代，例如，苯基，α-萘基，β-萘基，2，3-二氫化茚基和蒽基基團(tuán)，優(yōu)選苯基或2，3-二氫化茚基基團(tuán)和更優(yōu)選苯基基團(tuán)；任何這些芳基基團(tuán)都可以未被取代或被取代，如果被取代，優(yōu)選具有至少一個1-4個碳原子的烷基基團(tuán)或酰氨基基團(tuán)；取代基的實(shí)例包括甲苯基和苯甲酰胺基苯基基團(tuán)；苯甲酰甲基基團(tuán)，該基團(tuán)可以未被取代或具有至少一個定義和實(shí)例如上的取代基α或取代基β，例如，苯甲酰甲基基團(tuán)本身，或?qū)?溴苯甲酰甲基基團(tuán)；和
環(huán)和無環(huán)萜烯基基團(tuán)，例如香葉基，橙花基，里哪基，植基，基(尤其是間-和對基)，苧基，蒈烷基，蒎烷基，冰片基，notcaryl，降蒎烷基，降冰片基，烯基，莰基和降冰片烯基基團(tuán)。步驟B1
在該步驟中，通過用式(7)苯甲酰甲基氯化合物烷基化式(8)烯胺化合物的β-位制備式(9)1，4-二氧代化合物。
在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷，庚烷和石油醚；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；和醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二惡烷，其中，我們優(yōu)選醚。
反應(yīng)在有堿或無堿存在下進(jìn)行，同樣，對于所用堿的性質(zhì)沒有特殊的限制，這里，在這類反應(yīng)中，同樣可以采用通常所用的任何堿。這樣堿的實(shí)例包括吡啶，甲基吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三乙基胺，三丁基胺，二異丙基乙基胺和N-甲基哌啶。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對于本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-30℃-200℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選0℃-100℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，30分鐘-30小時(shí)期間，更優(yōu)選1小時(shí)-20小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)通常就足夠了。
該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，酸化反應(yīng)混合物以制備式(9)1，4-二氧代化合物。步驟B2
在該步驟中，通過使如步驟B1所述制備的式(9)1，4-二氧代化合物脫水縮合并使式(10)苯胺化合物合環(huán)制備本發(fā)明所需的式(Ia)化合物，該反應(yīng)可以在與方法A中的步驟A1所述的同樣的條件進(jìn)行，然而，優(yōu)選在乙酸中回流下，通過加熱進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)-10小時(shí)的時(shí)間。步驟B3
在該步驟中，通過用式(7)苯甲酰甲基鹵化合物烷基化式(11)氧代酯化合物的α-位制備式(12)二氧代酯化合物。
反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，對于所用堿的性質(zhì)沒有特殊的限制，這里，在這類反應(yīng)中，同樣可以采用通常所用的任何堿。這樣堿的實(shí)例包括堿金屬，如鋰，鈉和鉀；堿金屬氫化物，如氫化鋰，氫化鈉和氫化鉀；氨基堿金屬，如氨基鋰，氨基鈉和氨基鉀；和堿金屬醇化物，如乙醇鋰，甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀，其中，我們優(yōu)選基堿金屬醇化物。
在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷和庚烷；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二噁烷，酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和叔丁醇，其中，我們優(yōu)選醚或醇。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對于本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)5℃-200℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選室溫-150℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，10分鐘-20小時(shí)期間，更優(yōu)選30分鐘-15小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)通常就足夠了。步驟B4
這是代替步驟B1的選擇方法，在該步驟中，通過使如步驟B3所述制備的式(12)二氧代酯化合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)并在同時(shí)水解制備式(9)1，4-二氧代化合物。采用通常在有機(jī)合成化學(xué)上用于這類反應(yīng)的任何酸或堿進(jìn)行水解反應(yīng)。步驟B5
當(dāng)式(12)二氧代酯化合物中R4是氫原子時(shí)進(jìn)行該步驟，在該步驟中，通過使如步驟B3所述制備的式(12)二氧代酯化合物與式(10)苯胺化合物反應(yīng)制備式(Ia-1)化合物，該反應(yīng)基本上與步驟B2所述的方法相似、并以同樣的方式進(jìn)行該反應(yīng)。步驟B6
在該步驟中，通過水解如步驟B5所述制備的式(Ia-1)化合物的酯部分得到相應(yīng)的羧酸，然后將其脫羧制備本發(fā)明式(Ia)化合物，通過如上所述的常規(guī)方法進(jìn)行水解反應(yīng)，如在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法[例如，Yakugaku Zasshi，93(5)，584-598(1973)所述的方法]，用酸或堿或加熱進(jìn)行脫羧反應(yīng)。方法C
在該方法中，通過鹵化其中R3代表氫原子的相應(yīng)化合物制備其中R3代表鹵素原子的式(Ib)化合物，如在下列反應(yīng)流程中所示。反應(yīng)流程C
上式中，R，R1，R2和R4的定義如上，和R3b表示鹵原子，例如氟，氯，溴或碘原子。步驟C1
在該步驟中，通過鹵化如方法A或方法B所述制備的本發(fā)明式(Ia-2)化合物制備本發(fā)明所需的式(Ib)化合物，合適的鹵化劑實(shí)例包括氟化劑，如二氟化氙；氯化劑，如氯，磺酰氯或N-氯代琥珀酰亞胺；溴化劑，如溴或N-溴代琥珀酰亞胺；和碘化劑，如碘或N-碘代琥珀酰亞胺。根據(jù)在JohnWiley和Sons出版的“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，”Vol 48，Partl，p348-395中詳細(xì)描述的方法可以進(jìn)行該反應(yīng)。方法D
該方法制備式(Ic-1)，(Ic-2)或(Ic-3)化合物，其中R3代表具有1-6個碳原子的鹵代烷基。反應(yīng)流程D
上式中R，R1，R2和R4的定義如上；R8表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷基；和Xb表示鹵原子，例如氟、氯、溴或碘原子。步驟D1
在該步驟中，通過?；景l(fā)明式(Ia-2)化合物制備式(13)?；量┗衔铮渲械氖?Ia-2)化合物是例如按方法A或者按方法B所述制備的。
在該步驟中，通過Vilsmeier試劑與式(Ia-2)化合物反應(yīng)制備其中R8表示氫原子的式(13)化合物，其中的Vilsmeier試劑如三氯氧化磷-二甲基甲酰胺，三溴氧化磷-二甲基甲酰胺，或草酰氯-二甲基甲酰胺。在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；和胺，如二甲基甲酰胺。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對丁本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-10℃-150℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選0℃-100℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，15分鐘-20小時(shí)期間，更優(yōu)選30分鐘-10小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)就足夠了。
在路易斯酸存在下(例如，氯化鋁，氯化錫或氯化鋅)，通過使酸酐或式(R8aCO)2O或R8aCOXa(其中Xa的定義如上，和R8a表示具有1-6個碳原子的烷基基團(tuán)，優(yōu)選1-3個碳原子)的酸酐或?；u與式(Ia-2)化合物反應(yīng)可以制備其中R8表示具有1-6個碳原子，優(yōu)選1-3個碳原子的烷基基團(tuán)的式(13)化合物。在溶劑存在F，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯和硝基苯；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；和二硫化碳。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且，本發(fā)明對于確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-10℃-150℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選0℃-100℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，10分鐘-20小時(shí)期間，更優(yōu)選30分鐘-10小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)就足夠了。步驟D2
在該步驟中，通過還原如步驟D1所述制備的式(13)酰基吡咯化合物的?；鶊F(tuán)制備式(14)羥基化合物，用還原劑(例如，硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋰鋁，氫化二異丁基鋁或甲硼烷)或通過用氫催化還原可以使該反應(yīng)進(jìn)行。在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中，那些反應(yīng)是眾所周知的，并且，用眾所周知的技術(shù)可以使該反應(yīng)進(jìn)行，例如，下述公開內(nèi)容作為參考在此引入，如J.Dale[J.Chem.Soc.，(1961)，910]和由F.G.Bordwell等[J.Org.Chem.，33，3385(1968)]所詳述的技術(shù)。步驟D3
在該步驟中，通過鹵化如步驟D2所述制備的式(14)羥基化合物的羥基來制備所需的式(Ic-1)化合物，該化合物是本發(fā)明化合物。合適的鹵化劑包括氟化劑，如二乙氨基三氟化硫(DAST)；氯化劑，如亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷或三苯基膦/四氯化碳；溴化劑，如氫溴酸、亞硫酰溴三溴化磷、或三苯基膦/四溴化碳；和碘化劑，如氫碘酸或三碘化磷。在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中，那些反應(yīng)是眾所周知的，并且，用眾所周知的技術(shù)可以使該反應(yīng)進(jìn)行，例如，將下述公開的內(nèi)容作為參考在此引入，如W.J.Middleton[J.Org.Chem.，40，574(1975)，]和由C.R.Noller和R.Dinsmore[Org.Synth.，II，358(1943)]所詳述的技術(shù)。步驟D4
在該步驟中，用合適的鹵化劑，通過偕-二鹵化如步驟D1所述制備的式(13)酰基吡咯化合物的羰基基團(tuán)來制備所需的式(Ic-2)化合物，該化合物是本發(fā)明化合物。合適的鹵化劑包括氟化劑，如四氟化硫和DAST；氯化劑，如五氯化磷和亞硫酰氯/二甲基甲酰胺；溴化劑，如三溴化硼；和碘化劑，如三甲基甲硅烷基碘。在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中，那些反應(yīng)是眾所周知的，并且，用眾所周知的技術(shù)可以使該反應(yīng)進(jìn)行，例如，將下述的公開內(nèi)容作為參考在此引入，如W.J.Middleton[J.Org.Chem.，40，574(1975)]和由M.E.Jung等[J.Org.Chem.，43，3698(1978)]所詳述的技術(shù)。步驟D5
在該步驟中，通過氧化如步驟D1所述制備的其中R8是氫原子的式(13)?；量┗衔镏苽涫?15)羧酸化合物，可以用于該步驟的合適的氧化劑實(shí)例包括高錳酸鉀，鉻酸，過氧化氫，硝酸，氧化銀(I)和氧化銀(II)，這些反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的，并用已知技術(shù)，例如，如C.D.Hurd等[J.Am.Chem.Soc.，55，1082(1933)]所詳細(xì)描述的技術(shù)進(jìn)行該反應(yīng)。步驟D6
在該步驟中，通過將如步驟D5所述制備的式(15)羧酸化合物的羧基轉(zhuǎn)化成三氟甲基基團(tuán)來制備所需的式(Ic-3)化合物，該化合物是本發(fā)明化合物。該步驟可以根據(jù)C.-L.J.Wang[Org.React.，34，319(1985)]所述的方法，采用四氟化硫進(jìn)行。方法E
下圖說明了式(Id-1)，(Id-2)，(Id-3)或(Id4)化合物的制備，其中R4表示取代的烷基和R3表示氫原子或鹵原子。反應(yīng)流程E
上式中R，R1，R2，R3b，R7，Xa和Xb的定義如上；R3c表示氫原子或鹵原子；R9表示具有1-6個碳原子的烷基；R10表示鹵原子或具有1-6個碳原子的烷氧基；和Y表示氰基或式-CO2R7，其中R7的定義如上。步驟E1
在該步驟中，通過用式(7)苯甲酰甲基鹵化合物烷基化式(16)氰基化合物來制備式(17)苯甲酰甲基乙腈化合物，該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B3相似、并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟E2
在該步驟中，通過使如步驟E1所述制備的式(17)苯甲酰甲基乙腈化合物與式(10)苯胺化合物反應(yīng)制備式(18)氨基吡咯化合物，根據(jù)K.M.H.Hilmy和E.B.Pedersen在[Liebigs Ann.Chem.(1989)，1145-1146]中所述的方法，該步驟可以在催化量氯化氫存在下進(jìn)行。步驟E3
在該步驟中，通過從如步驟E2所述制備的式(18)氨基吡咯化合物中除去氨基制備式(19)吡咯化合物。
通過使亞硝酸烷酯(例如，亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸丙酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸叔丁酯和亞硝酸異戊酯)與式(18)氨基吡咯化合物反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷或庚烷；芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二惡烷；和酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中，我們優(yōu)選醚。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且，本發(fā)明對于確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-10℃-200℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選室溫-150℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面概述的優(yōu)選條件下，10分鐘-20小時(shí)期間，更優(yōu)選30分鐘-15小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)就足夠了步驟E4
在該步驟中，通過鹵化如步驟E3所述制備的式(19)吡咯化合物制備式(20)鹵代吡咯化合物，該反應(yīng)基本上與方法C中的步驟C1相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟E5和步驟E6
在該步驟中，通過將其中Y代表氰基的如步驟E3所述制備的式(19)化合物或如步驟E4所述制備的式(20)化合物的氰基轉(zhuǎn)化成保護(hù)的羧基制備式(21)酯化合物，例如，采用R.Adams和A.F.Thal[Org.Synth.，I，270(1941)]所述的方法，通過用式(19)或(20)化合物、合適的醇和酸，如鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬峥梢赃M(jìn)行該步驟。步驟E7
在該步驟中，通過水解如步驟E5或E6所述制備的式(21)酯化合物制備式(22)羧酸化合物，該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B4相似、并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟E8
在該步驟中，通過將如步驟E7所述制備的式(22)羧酸化合物的羧基轉(zhuǎn)化成三氟甲基基團(tuán)制備本發(fā)明所需的式(Id-2)化合物，該反應(yīng)基本上與方法D中的步驟D6相似、并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟E9和步驟E10
那些步驟共同提供了從如步驟E5或E6所述制備的式(21)酯化合物制備本發(fā)明式(Id-2)化合物可供選擇的方法，在步驟E9中，首先，將式(21)酯化合物的保護(hù)羧基轉(zhuǎn)化成三(烷硫基)甲基基團(tuán)，然后在步驟E10中，通過氧化的氟化脫硫反應(yīng)將該三(烷硫基)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成三氟甲基基團(tuán)。該方法由D.P.Matthews，J.P.Whitten和J.R.McCarthy詳細(xì)描述在[tetrahedronLetters，27(40)，4861-4864，(1986)]中，其中，在此引入的該公開內(nèi)容僅作為參考。步驟E11
在該步驟中，通過還原如步驟E5或E6所述制備的式(21)酯化合物的保護(hù)的羧基基團(tuán)制備式(24)相應(yīng)的醛基化合物。根據(jù)L.I.Zakharkin和I.M.Khorlina[Tetrahedron Lett.，(1962)，619]詳細(xì)描述的方法，其中公開的內(nèi)容作為參考在此引入，例如，通過用還原劑如氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、氫化三乙氧基鋁、氫化二異丁基鋁，等等可以進(jìn)行該步驟。步驟E12
在該步驟中，通過偕二鹵化如步驟E11所述制備的式(24)醛基化合物制備所需的式(Id-3)化合物，該反應(yīng)基本上與方法D中的步驟D4相似、并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟E13
在該步驟中，通過還原如步驟E5或E6所述制備的式(21)酯化合物的保護(hù)的羧基基團(tuán)制備本發(fā)明所需的式(Id-1)羥甲基化合物。根據(jù)R.F.Nystrom等[J.Am.Chem.Soc.，71，3245(1945)]詳細(xì)描述的方法，其中公開的內(nèi)容作為參考在此引入，例如，通過用還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或氫化異丁基鋁可以進(jìn)行該步驟。步驟E14
在該步驟中，通過鹵化或醚化如步驟E13所述制備的式(Id-1)羥甲基化合物制備本發(fā)明化合物式(Id-4)鹵代甲基化合物或烷氧甲基化合物。在該步驟中，鹵化反應(yīng)以與方法D中的步驟D3相似的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行。
通過使式(Id-1)羥甲基化合物與烷基鹵化物反應(yīng)進(jìn)行醚化反應(yīng)，在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷、庚烷和石油醚；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋南和二噁烷；和酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其中，我們優(yōu)選醚和酰胺。
反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，同樣，對于所用堿的性質(zhì)沒有特殊的限制，這里，在這類反應(yīng)中，同樣可以采用通常所用的任何堿。那些堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀；和叔胺，如三乙胺、三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。其中，我們優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對于本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-10℃-200℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選0℃-150℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面所述的優(yōu)選條件下，30分鐘-48小時(shí)期間，更優(yōu)選1小時(shí)-24小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)通常就足夠了。步驟E15
在該步驟中，將式(Id-1)化合物氧化，得到式(24)化合物，根據(jù)S.Bartel和F.Bohlmann[Tetrahedron Lett.，(1985)，685]所詳細(xì)描述的方法，例如用氧化劑，如鉻酸、二氧化錳或二甲基亞砜可以進(jìn)行該反應(yīng)。
下列方法F-J和L說明了式(II)化合物的制備。反應(yīng)流程F
上式中，R，R1，R2，R3和R4的定義如上；
步驟F1，步驟F2，步驟F3和步驟F4的反應(yīng)基本上分別與步驟A1，步驟A2，步驟A3和步驟A4相似，并且，用同樣的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。方法G
該方法說明了式(IIa-1)化合物的制備，其中R3表示氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子和具有至少一個選自定義和實(shí)例如上的取代基α的取代基的取代烷基。反應(yīng)流程G
上式中，R，R1，R2，R3a，R4，R5，R6，R7和Xa的定義如上；步驟G1
在該步驟中，用式(31)苯甲酰甲基鹵化合物烷基化式(32)烯胺化合物的β-位制備式(33)1，4-二氧代化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B1相似、并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟G2
在該步驟中，通過如步驟G1所述制備的式(33)1，4-二氧代化合物的脫水-縮合和式(25)苯胺化合物合環(huán)制備本發(fā)明化合物的式(IIa-1)化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B2相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟G3
在該步驟中，通過用式(31)苯甲酰甲基鹵化合物烷基化式(34)甲酰酯化合物的α-位制備式(35)二氧代酯化合物，該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B3相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟G4
在該步驟中，水解的同時(shí)，通過使如步驟G3所述制備的式(35)二氧代酯化合物脫羧制備式(33)1，4-二氧代化合物，該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B4相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。方法H
該方法說明了式(IIb)化合物的制備，其中，R3表示鹵原子。反應(yīng)流程H
上式中，R，R1，R2，R3b和R4的定義如上。步驟H1
在該步驟中，通過硝化如方法G所述制備的式(IIa-2)化合物[其中R3代表氫原子的式(IIa-1)化合物]制備式(36)硝基吡咯化合物。
根據(jù)John Wiley和Sons公布的“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”48期，1部，330-345頁中詳細(xì)描述的方法，用常規(guī)硝化劑，例如，硝酸、發(fā)煙硝酸或硝酸/乙酸酐進(jìn)行該步驟。步驟H2
在該步驟中，通過還原如步驟H1所述制備的式(36)硝基吡咯化合物的硝基制備式(37)氨基吡咯化合物。在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域里，將硝基還原成氨基的方法是眾所周知的，并可以采用任何常規(guī)方法。步驟H3
在該步驟中，通過鹵化如步驟H2所述制備的式(37)氨基吡咯化合物制備式(38)氨基鹵代吡咯化合物，該反應(yīng)基本上與方法C中的步驟C1相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟H4
在該步驟中，通過從如步驟H3所述制備的式(38)氨基鹵代吡咯化合物中除去氨基制備本發(fā)明所需的式(IIb)化合物，該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E3相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。方法I
該方法說明了式(IIc-1)，(IIc-2)，(IIc-3)或(IIc-4)化合物的制備，其中，R4表示具有1-6個碳原子并可被至少一個選自取代基α的取代基取代的取代烷基，，R3表示氫原子或鹵原子。反應(yīng)流程I
反應(yīng)流程I(續(xù))
上式中，R，R1，R2，R3b，R3c，R7，R9，R10，Xa，Xb和Y的定義如上。步驟I1
在該步驟中，通過用式(39)苯甲酰甲基鹵化合物烷基化式(16)氰基化合物制備式(40)苯甲酰甲基乙腈化合物，該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E1相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I2
在該步驟中，通過使如步驟I1所述制備的式(40)苯甲酰甲基乙腈化合物與式(25)苯胺化合物反應(yīng)制備式(41)氨基吡咯化合物，該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E2相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I3
在該步驟中，通過鹵化如步驟I2所述制備的式(41)氨基吡咯化合物制備式(42)氨基鹵代化合物，該反應(yīng)基本上與方法H中的步驟H3相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I4和步驟I5
在該步驟中，通過分別消除式(41)氨基吡咯化合物和式(42)氨基鹵代化合物中的氨基分別制備式(43)化合物和式(44)化合物。該反應(yīng)基本上與方法H中的步驟H4相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I6和步驟I7
在該步驟中，通過將其中Y代表氰基的式(43)和式(44)吡咯化合物中的氰基轉(zhuǎn)化成保護(hù)的羧基基團(tuán)制備式(45)酯化合物。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟H5和E6相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I8和步驟I9
在該步驟中，從如步驟I6或I7所述制備的式(45)酯化合物，經(jīng)過式(46)羧酸化合物制備作為本發(fā)明所需化合物的式(IIc-2)三氟甲基化合物。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E7和E8相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I10和步驟I11
該步驟提供了從如步驟I6或I7所述制備的式(45)酯化合物，經(jīng)過式(47)三(烷硫基)甲基化合物制備式(IIc-2)三氟甲基化合物的選擇路線。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E9和E10相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I12和步驟I13
在該步驟中，從如步驟I6或I7所述制備的式(45)酯化合物，經(jīng)過式(48)醛化合物制備作為本發(fā)明所需化合物的式(IIc-3)二鹵代甲基化合物。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E11和E12相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟I14和步驟I15
在該步驟中，從如步驟I6或I7所述制備的式(45)酯化合物，經(jīng)過也是本發(fā)明化合物的式(IIc-1)羥甲基化合物制備也作為本發(fā)明化合物的式(IIc-4)化合物。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E13和E14相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。
通過分別將相應(yīng)的式(Id-1)和(IIc-1)羥甲基化合物中的羥甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲?；材軌蛑苽浞椒‥中的式(24)醛化合物和方法I中的式(48)醛化合物。根據(jù)S.Bartel和F.Bohlmann[Tetrahedron Lett.，(1985)685]詳細(xì)描述的方法，采用氧化劑，例如鉻酸、二氧化錳或二甲基亞砜可以進(jìn)行其中將羥甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲?；鶊F(tuán)的反應(yīng)。方法J
該方法是方法G的替代方法，并制備式(IIa-3)化合物，其中R3代表氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的被至少一個選自取代基α(定義如上)的取代基取代的取代烷基和R4代表具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子并被至少一個選自取代基α(定義如上)的取代基取代的取代烷基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)。反應(yīng)流程J
上式中，R，R1，R2，R3a，R7和Xa的定義如上；和
R4a代表具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的被至少一個選自取代基α(定義如上)的取代基取代的取代烷基或芳烷基基團(tuán)。步驟J1
在該步驟中，通過用式(31)苯甲酰甲基鹵烷基化式(49)丙二酸二酯化合物制備式(50)苯甲酰甲基丙二酸二酯化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B3相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟J2
在該步驟中，通過用式(51)鹵化物烷基化如步驟J1所述制備的式(50)苯甲酰甲基丙二酸二酯化合物制備式(52)化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B3相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟J3
在該步驟中，通過水解如步驟J2所述制備的式(52)化合物，繼之，通過使產(chǎn)物脫羧制備式(53)β-酮酯化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B4和B6相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟J4
在該步驟中，通過還原如步驟J3所述制備的式(53)β-酮酯化合物中的酮和酯部分制備式(54)二醇化合物。該反應(yīng)基本上與方法E中的步驟E13相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟J5
在該步驟中，通過氧化如步驟J4所述制備的式(54)二醇化合物中的兩個羥基基團(tuán)制備式(55)酮醛化合物。可以用氧化劑(如鉻酸、二氧化錳或二甲基亞砜)通過眾所周知的方法進(jìn)行該反應(yīng)，例如，像E.J.Corey，G.Schmidt等[Tetrahedron Lett.，(1979)，399]所述，其中公開的內(nèi)容作為參考在此引入。步驟J6
在該步驟中，通過在脫水縮合條件下，環(huán)化如步驟J5所述制備的式(55)酮醛化合物和式(25)苯胺化合物制備作為本發(fā)明化合物的式(IIa-3)化合物。該反應(yīng)基本上與方法B中的步驟B2相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。方法K
在該方法中，制備在下列條件下是式(I)化合物的式(Ie-1)或(Ie-2)化合物(I)化合物中，R2代表被巰基或被烷酰硫基(alkanoylthio)取代的苯基基團(tuán)和R3代表氫原子，具有1-6個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的被至少一個選自取代基α(定義如上)的取代基取代的烷基。
上式中，R，R1，R3a，R4和Xa的定義如上；和
R11代表具有2-5個碳原子的烷?；鶊F(tuán)。步驟K1
在該步驟中，通過用式(56)二硫苯胺化合物使式(1)苯甲醛化合物脫水縮合制備式(57)化合物。該反應(yīng)基本上與方法A中的步驟A1相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟K2
在該步驟中，通過將氫氰化物加到如步驟K1所述制備的式(57)化合物上制備式(58)二硫苯胺基氰化合物。該反應(yīng)基本上與方法A中的步驟A2相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟K3和K4
在那些步驟中，通過使如步驟K2所述制備的式(58)二硫苯胺基氰化合物與式(5)α，β-不飽和醛或酮化合物反應(yīng)，得到式(59)二硫吡咯烷，然后將其脫水和脫氫氰化(dehydrogencyanated)制備式(60)二硫吡咯化合物。該反應(yīng)基本上與方法A中的步驟A3和A4相似，并以同樣的方式和用相同的試劑及反應(yīng)條件進(jìn)行該反應(yīng)。步驟K5
在該步驟中，通過還原如步驟K4所述制備的式(60)二硫吡咯化合物制備作為本發(fā)明化合物的式(Ie-1)化合物。可以用還原劑(如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或甲硼烷)通過眾所周知的方法進(jìn)行該反應(yīng)，例如，像J.J.D′Amico[J.Org.Chem.，26，3436(1961)]所述。步驟K6
在該步驟中，通過如步驟K5所述制備的本發(fā)明化合物的式(Ie-1)化合物的巰基基團(tuán)的烷?；苽渥鳛楸景l(fā)明化合物的式(Ie-2)化合物?？梢杂檬?61)烷酰鹵化合物或式(62)相應(yīng)酸酐化合物通過常規(guī)方法進(jìn)行該反應(yīng)。方法L
該方法提供了方法G制備式(33)化合物的替代方法。反應(yīng)流程L
上式中，Xa，R2，R3a和R4的定義如上。步驟L1
在該步驟中，通過在1，2-亞乙基二醇中，使式(63)未飽和醛化合物與溴化氫氣體反應(yīng)制備式(64)溴乙縮醛化合物?？梢圆捎肨aylor等[J.Org.Chem.48，4852-4860(1983)]的方法進(jìn)行該反應(yīng)。步驟L2
在該步驟中，通過使如步驟L1所述制備的式(64)溴乙縮醛化合物與金屬鎂反應(yīng)制備格利雅試劑，然后，使該格利雅試劑與式(65)腈化合物、式(66)酰基鹵化合物或式(67)酰胺化合物反應(yīng)制備式(68)酮乙縮醛化合物。可以采用Kruse等[Heterocycles，26，3141-3151(1987)]的方法進(jìn)行該反應(yīng)。步驟L3
在該步驟中，通過水解如步驟L2所述制備的式(68)酮乙縮醛化合物中的乙縮醛部分制備式(33)1，4-二氧化物。可以采用常規(guī)酸水解的方法進(jìn)行該反應(yīng)。
另外，可以在步驟G2中，用式(68)酮乙縮醛化合物代替式(33)化合物。
在上述所有反應(yīng)中，當(dāng)R1代表具有1-6個碳原子的烷基時(shí)，能夠用其中由烷硫基(-S-烷基)代替烷基磺酰基基團(tuán)(-SO2-烷基)作為起始原料化合物。在所有這種情況下，均可以如上述方法進(jìn)行反應(yīng)，然后，對于反應(yīng)過程中的任何步驟，均可以通過眾所周知的常規(guī)方法將烷硫基團(tuán)氧化成烷基磺?；鶊F(tuán)。
例如，烷硫基團(tuán)到烷基磺酰基團(tuán)的氧化可以通過使烷硫基化合物與2或更高價(jià)的氧化劑反應(yīng)來進(jìn)行。對于所用氧化劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，并且，任何常用于該類反應(yīng)的氧化劑在此均可以被使用。這樣的氧化劑實(shí)例包括過酸，如過乙酸、過苯甲酸或間-氯過苯甲酸；過氧化氫；和堿金屬過鹵化物，如偏高鹽酸鈉、偏高碘酸鈉或偏高碘酸鉀。其中，我們優(yōu)選過酸或過氧化氫，特別是間-氯過苯甲酸。
在溶劑存在下，反應(yīng)可正常和更好地完成。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是對于反應(yīng)或?qū)τ谒脑噭]有不利的影響，并能夠、至少在某種程度上溶解試劑。合適的溶劑實(shí)例包括脂肪烴，如己烷、庚烷和石油醚；芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；羧酸，如乙酸或丙酸；水；或任何兩種或更多那些溶劑的混合物，其中，我們優(yōu)選鹵代烴，(特別是二氯甲烷、氯仿二氯乙烷)或羧酸(特別是乙酸)。
反應(yīng)能夠在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且對于本發(fā)明確切的反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決的因素如溶劑的性質(zhì)和起始原料或所用的試劑。然而，一般來說，我們發(fā)現(xiàn)-20℃-150℃的溫度便于反應(yīng)的進(jìn)行，較優(yōu)選0℃-100℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以有很大變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)以及所用的溶劑。然而，條件是，在上面所述的優(yōu)選條件下，10分鐘-10小時(shí)期間，更優(yōu)選30分鐘-5小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)通常就足夠了。
此外，在所有上述反應(yīng)中，能夠用其中R2代表由烷硫基取代的苯基基團(tuán)的化合物，然后，如上所述，在反應(yīng)過程中的任何步驟中，將其轉(zhuǎn)化成烷基亞磺?；鶊F(tuán)。如上所述進(jìn)行該反應(yīng)，但是，氧化劑的量是0.8-1.2當(dāng)量/1當(dāng)量烷硫基化合物。
生物活性
本發(fā)明1，2-二苯基吡咯衍生物及其藥用鹽起環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑和/或炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑的作用，因此，對于由環(huán)氧合酶-2和/或炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的預(yù)防和治療是有效的。此外，它們具有抑制白細(xì)胞介素產(chǎn)生和抑制骨吸收的能力，從而，那些化合物能夠作為止痛劑、抗炎劑、抗熱劑和/或抗致敏劑。此外，本發(fā)明化合物能夠用于治療和預(yù)防與骨吸收有關(guān)或由此產(chǎn)生的疾病，如骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，那些疾病類型的止痛劑、抗炎劑和/或抗熱劑不僅顯示了對于炎癥疾病的作用，如疼痛、發(fā)熱和水腫，而且也顯示了對于慢性炎癥疾病的作用，如慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，變態(tài)炎癥疾病，氣喘，敗毒癥，牛皮蘚，各種自家免疫病，全身紅斑狼瘡，幼年初期糖尿病，自家免疫腸道疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性結(jié)腸炎)，病毒感染，腫瘤和腎小球性腎炎。
通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的生物活性。
試驗(yàn)1
對于公羊精液囊微粒體(RSVM)環(huán)氧合酶-1
和人重組環(huán)氧合酶-2的抑制活性(體外試驗(yàn))
通過混合器勻化公羊精液囊來制備環(huán)氧合酶-1(COX-1)微粒體，將含有人COX-2的表達(dá)媒介物導(dǎo)入COS細(xì)胞來制備環(huán)氧合酶-2(COX-2)微粒體。66小時(shí)培養(yǎng)以后，通過近距離聲波定位器將細(xì)胞勻化，然后，按照常規(guī)方法制備微粒體。
如下所述進(jìn)行酶活性試驗(yàn)。
試驗(yàn)混合物含有10μlCOX-1或COX-2微粒體(5-15μg)，2μl溶解在二甲基亞砜的樣品，50μl的200mMTris(pH7.6)，10μl的20mM還原的谷胱甘肽，10μl的10mM腎上腺素和15.5μl蒸餾水。在37℃下，預(yù)先孵育15分鐘后，將2.5μl的10μM花生四烯酸(溶解存乙醇中)加到混合物中(最終體積為100μl)，在37℃下，使其反應(yīng)30分鐘。二甲基亞砜和乙醇的最終濃度分別為2％和2.5％。然后，將15μl冰冷的0.2MHCl加到反應(yīng)混合物中以停止反應(yīng)，將混合物冷卻至4℃達(dá)5分鐘。然后，將15μl的0.2M氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中以中和pH。用市場上買到的ELISA盒(Cayman)測定反應(yīng)混合物中PGE2的量，通過PGE2形成的抑制率和化合物的濃度所測定的回歸線來計(jì)算IC50。
表3顯示了結(jié)果。
表3
化合物A是如上所述的申請?zhí)枮?938904的DE專利公開的5-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯。
在該試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物對環(huán)氧合酶-2顯示了優(yōu)異的選擇性抑制作用。
試驗(yàn)2
對于人類外周單核細(xì)胞的細(xì)胞因子的抑制作用(體外試驗(yàn))
(1)在肝素的存在下，從健康人自愿者中采集外周血，用等體積磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，Nissui藥用的)混合后，混合物以2∶1的比率在聚蔗糖Paque介質(zhì)(Pharmacia)上分層，并在25℃，520xg下離心20分鐘，離心之后，除去單核細(xì)胞層，并將其懸浮在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640中(Nissui藥用的)。用相同的介質(zhì)洗滌一次單核細(xì)胞，放于塑料Petri碟中，將其用人血漿預(yù)先處理并在5％CO2存在下孵育2小時(shí)，使其黏附于碟子上。孵育后，用PBS洗滌兩次Petri碟以除去未黏附的細(xì)胞，其后，將含5％FCS的PBS和0.2％EDTA加到Petri碟中，并在4℃靜置15分鐘，通過吸液管從碟中同收單核細(xì)胞，最后，以1.25×105細(xì)胞/ml的濃度，將細(xì)胞懸浮在RPMI1640中。
(2)人單核細(xì)胞的培養(yǎng)
將調(diào)節(jié)到最終濃度為10μg/ml的40μl的試驗(yàn)化合物和40μl的脂多糖(LPS；E.coil，0.26B6，Difco)溶液加到320μl細(xì)胞懸浮液中，然后，在有5％CO2存在下，培養(yǎng)得到的混合物20小時(shí)，并在結(jié)束對試驗(yàn)IL-1β和TNFa的培養(yǎng)時(shí)。除去上清液，將試驗(yàn)化合物溶解在二甲基亞砜中，并用FCS稀釋到100倍，達(dá)到最終濃度的10倍(二甲基亞砜和FCS的最終濃度分別是0.1％和10％)。
(3)懸浮介質(zhì)中細(xì)胞因子的測定
用ELISA緩沖液將懸浮介質(zhì)稀釋15或30倍后，用市場上買到的ELISA盒(Cayman)測定IL-1β的量，將懸浮液稀釋2倍后，用ELISA盒(Genzyme)測定TNFa的量。
通過試驗(yàn)化合物的抑制率和濃度所測定的同歸線來計(jì)算IC50。
表4和5中，總結(jié)了結(jié)果。
在該試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物對炎癥細(xì)胞因子(IL-1β和TNFα)的產(chǎn)生顯示了優(yōu)異的抑制作用。
表4
表5
試驗(yàn)3對于酵母刺激大鼠疼痛的止痛作用(Randall-Selitto方法)(體內(nèi)試驗(yàn))
(1)試驗(yàn)化合物
將化合物懸浮在0.5％的黃蓍膠中，并以5ml/kg的體積口服給藥。對照組僅給入作為載體的0.5％的黃蓍膠。
(2)動物
Wistar-Imamichi大鼠(雄性，年齡為5周，體重80-100g)用于該試驗(yàn)。
(3)試驗(yàn)方法
根據(jù)Winter和Flataker[J.Pharmacol.Exp.Ther.150，165-171，(1965)]的方法進(jìn)行試驗(yàn)，該方法是Randall和Selitto[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.111，405-419，(1957)]原始方法的改進(jìn)方法。用前，使大鼠禁食16小時(shí)。通過將0.1ml、20％啤酒(beer)酵母懸浮液(Sigma)皮下注射到動物的右后腳掌(footpad)上誘導(dǎo)炎癥。4.5小時(shí)以后，用止痛(Analgesy)儀(注冊的商標(biāo))(Ugo-Basile Co)恒速加壓刺激腳掌，測定使動物有尖叫反應(yīng)時(shí)的壓力，該壓力被認(rèn)為是疼痛閾(單位g)。給那些顯示疼痛閾小于200g(是指60-120g)的大鼠迅速口服化合物，給藥后，0.5，1和2小時(shí)測定疼痛閾值。
首先，在對照組中，計(jì)算每個時(shí)間點(diǎn)(0.5，1和2小時(shí))的平均疼痛閾值，如果，在相同的時(shí)間點(diǎn)，藥物處理組動物的疼痛閾甚至一次超過對照平均量的2倍，則認(rèn)為顯示效果。通過Blake[J.Pharm.Pharme.19，367-373，(1967)]的估計(jì)方法來估計(jì)藥物的效率，結(jié)果表示在表6中。
表6對于酵母引起的大鼠發(fā)炎疼痛的止痛作用(Radall-selitto)方法
表6(續(xù))
試驗(yàn)4
角叉菜膠引起的腳爪水腫試驗(yàn)(體內(nèi)試驗(yàn))
如在試驗(yàn)3的Randall-Selitto試驗(yàn)的方法，用相同的試驗(yàn)化合物做試驗(yàn)，Wistar-Imamichi大鼠(雄性，年齡為6周，體重110-120g)用于該試驗(yàn)。
將Winter等[Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)]的方法稍加改進(jìn)以進(jìn)行試驗(yàn)[Sankyo Annual Research Report 39，77-111，(1989)]。用前，使大鼠禁食16小時(shí)。通過將0.05ml的1％角叉菜膠(Viscarin402)溶液皮下注射到動物的右后腳爪上誘導(dǎo)炎癥水腫。注射角義菜膠以前30分鐘，口服給入試驗(yàn)化合物，在給入試驗(yàn)化合物以前和注射角叉菜膠以后3小時(shí)，用器官充滿度測量器(注冊的商標(biāo))(Ugo-BasileCo)測定右后腳的體積以測定水腫密度[(3小時(shí)后的右腳體積/注射前的右腳體積〕-1]，計(jì)算各劑量時(shí)的抑制率(％)并將其表示在表7中。
表7對于角叉菜膠引起的大鼠腳爪水腫的抑制作用
表7(續(xù))
試驗(yàn)5
燙傷引起的疼痛試驗(yàn)(體內(nèi)試驗(yàn))
按照Iizuka和Tanaka[Jpnj.Pharmacol.70，697，(1967)]的方法進(jìn)行試驗(yàn)，用與試驗(yàn)3相同的方式給入試驗(yàn)化合物，用禁食16小時(shí)以后的雄性Wistar-Imamichi大鼠(年齡為4-5周，體重大約100g)。將動物的右后腳浸在57℃的熱水中6秒鐘以誘導(dǎo)在醚麻醉下誘導(dǎo)的燙傷，兩小時(shí)后，通過浸在40℃熱水中5秒鐘刺激大鼠燙傷的腳，將動物重新關(guān)到籠子里。
觀察動物的表現(xiàn)30秒鐘，抬起受傷的腳或與金屬籠磨擦受傷腳的未受傷部位，則被認(rèn)為是疼痛的反應(yīng)，在30秒鐘觀察期間，疼痛反應(yīng)時(shí)間被定為總疼痛反應(yīng)時(shí)間，僅選擇那些誘導(dǎo)燙傷以后表現(xiàn)明顯疼痛反應(yīng)2小時(shí)的動物，而后，給那些動物口服試驗(yàn)化合物，測定劑量和平均值以后，再次測定疼痛反應(yīng)時(shí)間1和2小時(shí)，用平均值與對照組比較計(jì)算抑制率。
通過抑制率和劑量所測定的回歸線來計(jì)算IC50。
那些結(jié)果顯示在表8中。
表8對于燙傷引起大鼠疼痛的止痛作用
試驗(yàn)6
對于酵母引起發(fā)燒的抗發(fā)熱作用(體內(nèi)試驗(yàn))
按照稍加改進(jìn)的Roszkowski等[J.Pharmacol.Exp.Ther.179，114，(1971)]的方法進(jìn)行試驗(yàn)，用與試驗(yàn)3相同的方式給入試驗(yàn)化合物，將雄性Wistar-Imamichi大鼠(年齡為6周，體重大約120g)用于試驗(yàn)。將酵母(Brewer酵母，Sigma)懸浮于生理鹽水中，至濃度為25％，在瑪瑙研缽中將其碾細(xì)，以2ml/大鼠的體積，將其皮下注射進(jìn)醚麻醉的大鼠背中，注射酵母以后，使大鼠禁食，第二天(注射酵母后19小時(shí))，將導(dǎo)管型熱敏電阻溫度計(jì)(日本Koden，MGAIII)插入直腸大約5cm以測定動物溫度，選擇顯示比正常動物發(fā)熱1.5℃或更高溫度的那些動物，將其組成組，即每組發(fā)燒的溫度幾乎相同，給人試驗(yàn)化合物后，測定1和2小時(shí)的直腸溫度，通過減去同時(shí)測定的健康動物的正常溫度來計(jì)算發(fā)燒溫度，用給藥后1和2小時(shí)的平均值計(jì)算與對照組比較試驗(yàn)組化合物的抑制率，那些結(jié)果顯示在表9中。
表9對于酵母誘導(dǎo)發(fā)燒的抗發(fā)熱作用(體內(nèi)試驗(yàn))
試驗(yàn)7
對胃粘膜的刺激作用(體內(nèi)試驗(yàn))
按照J(rèn)ahn和Adrian[Arzneim.-Forsch.19，36，(1969)]描述的方法進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)以前，使體重大約為120g的雄性Wistar大鼠禁食16小時(shí)，如試驗(yàn)3所述給大鼠口服藥物，給藥后的3.5小時(shí)，在醚麻醉下，殺死動物，并將胃中放入1％福爾馬林，沿著大彎線切開胃，在顯微鏡下(6.3×10)數(shù)損壞的數(shù)量和長度，根據(jù)Hitchens等[Pharmacologist9，242，(1967)]的方法估計(jì)每個動物的潰瘍度(ulcerogenicity)，所測定的發(fā)生率為高于0.5mm長度的4或更高潰瘍的大鼠率，通過probit(概率單位)方法，用發(fā)生率和劑量計(jì)算UD50s(產(chǎn)生50％發(fā)生率的劑量)，其結(jié)果匯總于表10中。
表10對胃粘膜的刺激作用
試驗(yàn)8
骨吸收試驗(yàn)(體外試驗(yàn))
根據(jù)Kitamura等[Bone 14，829-834，(1993)]的方法進(jìn)行骨吸收試驗(yàn)，用剪刀剪碎18-20天的ICR種小鼠，將脛骨和股骨從中去除，在10ml培養(yǎng)基(含有10％FCS的D-MEM)中將其攪拌30秒，使細(xì)胞懸浮液靜置2分鐘，將得到的上清液在800rpm下離心3分鐘得到與骨折(osteoclasts)和前骨折有關(guān)的未分離的骨細(xì)胞沉淀，在5×10-8MrPTH(1-34)存在下，37℃，于5％CO2孵育器中，對介質(zhì)中重新懸浮的沉淀物進(jìn)行孵育6天，孵育后，用胰蛋白酶-EDTA收集細(xì)胞，用培養(yǎng)基將其洗滌兩次，將密度調(diào)節(jié)到5×105細(xì)胞/ml，并接種在96孔板中的200μl/孔，每孔含有一個象牙片(6mm直徑，0.15mm厚)。在溶解在二甲基亞砜的試驗(yàn)化合物存在下，37℃，于5％CO2孵育器中，對象牙片進(jìn)行孵育達(dá)2天，刮去細(xì)胞后，用酸-蘇木精(hematoxilin)處理象牙片達(dá)10分鐘以處理到形成的小孔，并用水洗滌，在光學(xué)顯微鏡下，數(shù)小孔數(shù)，化合物對于小孔形成的抑制活性表達(dá)為對照值的百分率，在該試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示了優(yōu)異的骨吸收抑制活性。
試驗(yàn)9
對于切除卵巢大鼠骨損失的作用(體內(nèi)試驗(yàn))
購買8周雌性Sprague-Dawley大鼠，并在9周時(shí)進(jìn)行卵巢切除術(shù)。手術(shù)后，按2ml/kg的體積，給動物每日口服懸浮于0.5％西黃蓍膠的試驗(yàn)化合物達(dá)兩周，繼最后一次給藥的那天，用安樂死術(shù)處死動物并除去兩側(cè)的股骨，用X射線通過骨無機(jī)物分析儀測定骨無機(jī)物密度。為了比較，空白操作(Sham)和切除卵巢(OVX)的大鼠僅用0.5％西黃蓍膠，并與處理組進(jìn)行同樣的測定，以平均數(shù)±S.E.M(平均標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示數(shù)據(jù)，在該試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物對于由OVX引起的骨無機(jī)物密度減少顯示了優(yōu)異的抑制活性。
試驗(yàn)10
對于產(chǎn)生于人類外周單核細(xì)胞的LTB4的抑制作用(體外試驗(yàn))
(1)人類外周單核細(xì)胞的分離
如試驗(yàn)2-(1)所述進(jìn)行單核細(xì)胞的分離。
(2)人類單核細(xì)胞的培養(yǎng)
如試驗(yàn)2-(2)所述進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。
(3)測定單核細(xì)胞培養(yǎng)基中LTB4的含量。
孵育以后，將培養(yǎng)基懸浮液進(jìn)行ELISA試驗(yàn)(Cayman)，用最小二乘方法，通過抑制率和劑量所測定的同歸線來計(jì)算IC50值。結(jié)果表示在表11中。
表11對于產(chǎn)生于人類外周單核細(xì)胞的LTB4的抑制作用
如上述實(shí)驗(yàn)中所看到的，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的止痛、抗炎和抗發(fā)熱活性，并減少骨吸收，由此，它們能夠用于人類和動物的治療。
本發(fā)明1，2-聯(lián)苯基吡咯衍生物能夠以任何方便的劑型給藥，例如，以片劑，膠囊，顆粒，粉末或糖漿，或可以通過腸胃外注射給藥，或作為栓劑，軟膏等等，那些藥用劑型可以用已知方法通過將本發(fā)明化合物與常規(guī)輔助劑，如常用賦型劑，粘合劑，粉碎劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，矯正劑混合起來進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物的劑量隨著病人的病癥、年齡和體重而變化，也隨著給藥途徑、疾病類型和其它因素而變化，但是，對于成人，本發(fā)明化合物通常能夠以日劑量為0.01-50mg/kg體重，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重給入，且既可以單獨(dú)劑量，又可以分劑量給人。
本發(fā)明化合物的制備通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1
1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-33)1(i)4-甲氧基-N-(4-甲基磺?；鶃喥S基)苯胺
將1.00g(5.4mmol)4-甲基磺?；郊兹┖?.67g(5.4mmol)4-甲氧基苯胺溶于15ml乙醇中，加熱回流混合物1小時(shí)。之后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，通過過濾收集沉淀的晶體并用乙醇洗滌，得到1.48g(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色棱形晶體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.57(1H，單峰)；
8.11-8.01(4H，多重峰)；
7.33-7.26(2H，多重峰)；
6.99-6.93(2H，多重峰)；
3.85(3H，單峰)；
3.09(3H，單峰)。1(ii)α-(4-甲氧基苯胺基)-α-(4-甲基磺酰醚基苯基)乙腈
在0℃將1.48g(5.1mmol)4-甲氧基-N-(4-甲基磺?；鶃喥S基)苯胺[如上述步驟(i)所述制備]懸浮于15ml無水四氫呋喃中，并在攪拌下向所得的懸浮液中加入0.80ml(6.0mmol)95％三甲基甲硅烷基氰化物和0.85g(6.0mmol)氯化鋅。使反應(yīng)溫度同到室溫并攪拌混合物過夜。完成后向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)提取物和用無水硫酸鈉干燥，之后通過減壓蒸發(fā)濃縮并通過過濾收集沉淀的晶體，得到1.05g(產(chǎn)率65％)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.04(1H，單峰，J＝8Hz)；
7.84(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.84(4H，單峰)；
6.45(1H，雙重峰，J＝10Hz)
6.10(1H，雙重峰，J＝10Hz)
3.67(3H，單峰)；
3.25(3H，單峰)。1(iii)1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
將1.00g(3.2mmol)α-(4-甲氧基苯胺基)-α-(4-甲基磺酰基苯基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]懸浮于15ml無水四氫呋喃中，并向所得的懸浮液中加入
0.24ml(3.5mmol)丙烯醛。在-60至-65℃攪拌下向混合物中滴加入3.2ml(3.2mmol)1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。在同樣的溫
度下攪拌混合物1小時(shí)，然后使混合物同到室溫和進(jìn)一步攪拌混合物1.5小時(shí)。完成后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯提取混合物。用
水洗滌有機(jī)提取物并用無水硫酸鈉干燥。然后通過減壓蒸餾除去溶劑，在200℃加熱殘留物1小時(shí)。通過硅膠柱色譜將其純化，并以體積比1∶9的己烷和二氯甲烷的混合物進(jìn)行洗脫得到0.32g(產(chǎn)率31％)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，m.p.148-149℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.13-7.07(2H，多重峰)；
6.95-6.85(3H，多重峰)；
6.58-6.57(1H，多重峰)；
6.39-6.36(1H，多重峰)；
3.84(3H，單峰)
3.04(3H，單峰)。
實(shí)施例2
1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-35)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用4-氯苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)184-188℃。第一步化合物(淺黃色棱形晶體)的產(chǎn)率為94％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為93％，和第三步的產(chǎn)率為42％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.78(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.37-7.26(4H，多重峰)；
7.13-7.09(2H，多重峰)；
6.97(1H，單峰)；
6.58-6.57(1H，多重峰)；
6.42-6.39(1H，多重峰)；
3.05(3H，單峰)。
實(shí)施例3
1-(4-三氟甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-45)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用4-三氟甲基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)187-190℃。第一步化合物(淺黃色棱形晶體)的產(chǎn)率為64％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為95％，和第三步的產(chǎn)率為47％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.80(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.64(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.28(4H，雙重峰，J＝10Hz)；
7.02(1H，單峰)；
6.61-6.60(1H，多重峰)；
6.46-6.43(1H，多重峰)；
3.06(3H，單峰)。
實(shí)施例4
1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-46)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用4-三氟甲氧基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)150-152℃。第一步化合物(淺黃色棱形晶體)的產(chǎn)率為59％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為97％，和第三步的產(chǎn)率為52％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.78(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.29-7.18(6H，多重峰)；
6.98(1H，單峰)；
6.59-6.58(1H，多重峰)；
6.43-6.41(1H，多重峰)；
3.05(3H，單峰)。
實(shí)施例5
1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-39)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用3-氯-4-氟苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)146-149℃。第一步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為93％，第二步化合物白色粉末的產(chǎn)率為96％，和第三步的產(chǎn)率為39％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.80(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.33-6.95(6H，多重峰)；
6.57(1H，雙重峰，2＝2Hz)；
6.41-6.39(1H，多重峰)；
3.05(3H，單峰)。
實(shí)施例6
1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-51)
按與實(shí)施例1 三個步驟1(i)，1(ii)和(iii)所述的類似的方法，但是采用3，4-二氟苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)137-139℃。第一步化合物(淺黃色棱形晶體)的產(chǎn)率為66％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為92％，和第三步的產(chǎn)率為46％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.80(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.28(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.22-6.87(6H，多重峰)；
6.58-6.56(1H，多重峰)；
6.42-6.39(1H，多重峰)；
3.06(3H，單峰)。
實(shí)施例7
1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-53)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用2，4-二氟苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)122-125℃。第一步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為79％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為97％，和第三步的產(chǎn)率為10％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.30-7.19(3H，多重峰)；
6.95-7.89(3H，多重峰)；
6.60-6.59(1H，多重峰)；
6.45-6.42(1H，多重峰)；
3.04(3H，單峰)。
實(shí)施例8
1-(3，4-二甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-55)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用3，4-二甲基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)134-137℃。第一步化合物(黃色棱形晶體)的產(chǎn)率為95％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為96％，和第三步的產(chǎn)率為23％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.29(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.10-6.82(4H，多重峰)；
6.57-6.55(1H，多重峰)；
6.38-6.36(1H，多重峰)；
3.03(3H，單峰)；
2.29(3H，單峰)；
2.24(3H，單峰)。
實(shí)施例9
1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-37)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用4-甲基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)112-114℃。第一步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為97％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為98％，和第三步的產(chǎn)率為19％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.28(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.05(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.97(1H，多重峰)；
6.57-6.56(1H，多重峰)；
6.39-6.37(1H，多重峰)；
3.03(3H，單峰)；
2.39(3H，單峰)。
實(shí)施例10
1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-57)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用3，4-二氯苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)139-142℃。第一步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為91％，第二步化合物(白色粉末)的產(chǎn)率為93％，和第三步的產(chǎn)率為41％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.43-7.36(4H，多重峰)；
6.96-6.91(4H，多重峰)；
6.58-6.57(1H，多重峰)；
6.43-6.41(1H，多重峰)；
3.06(3H，單峰)。
實(shí)施例11
1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-41)
按與實(shí)施例1三個步驟1(i)，1(ii)和1(iii)所述的類似的方法，但是采用3，4-亞甲二氧基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，熔點(diǎn)172-175℃。第一步化合物(淺黃色粉末)的產(chǎn)率為95％，第二步化合物(灰色粉末)的產(chǎn)率為91％，和第三步的產(chǎn)率為29％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.31(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.93(1H，單峰)；
6.78(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.66(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.55(1H，單峰)；
6.37-6.35(1H，多重峰)；
6.03(2H，單峰)；
3.05(3H，單峰)。
實(shí)施例12
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-34)
按與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替丙烯醛，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率21％)，m.p.154-160℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.72(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.25(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.09-7.03(2H，多重峰)；
6.89-6.84(2H，多重峰)；
6.73(1H，單峰)；
6.41(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
3.83(3H，單峰)；
3.03(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰)。
實(shí)施例13
2-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物2-62)13(i)N-(4-氟亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-氟苯甲醛和4-氨磺?；桨纷鳛槠鹗荚希玫綐?biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率63％)。核磁共振譜(270MHz，六氘丙酮)δppm
8.64(1H，單峰)；
8.12-8.03(2H，多重峰)；
7.93(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.40-7.28(4H，多重峰)；
6.57(2H，單峰)。13(ii)α-(4-氟苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-氟亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，可以制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率95％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝9Hz)
7.66-7.55(2H，多重峰)；
7.20-7.10(2H，多重峰)；
6.81(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.71(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.35(2H，單峰)；
5.61(1H，雙重峰，J＝8Hz)。13(iii)2-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-氟苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，可以制備標(biāo)題化合物，為棕色粉末(產(chǎn)率11％)，m.p.198-199℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.88(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.14-7.04(2H，多重峰)；
7.00-6.90(3H，多重峰)；
6.95-6.87(2H，多重峰)；
4.87(2H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z316[M+]。
實(shí)施例14
2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物2-64)
按與實(shí)施例13(iii)所述類似的方法，但是采用巴豆醛代替丙烯醛，可以制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率19％)，m.p.187-188℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.81(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.15(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10-6.95(2H，雙重峰)；
6.90(2H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.29(2H，雙重峰，J＝3Hz)；
4.78(2H，單峰)；
2.14(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z330[M+]。
實(shí)施例15
2-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物2-63)
按與實(shí)施例13(iii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替丙烯醛，可以制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率24％)，m.p.168-170℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.12-7.03(2H，多重峰)；
7.00-6.89(2H，多重峰)；
6.74(1H，單峰)；
6.27(1H，單峰)；
4.82(2H，單峰)；
2.18(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z330[M+]。
實(shí)施例16
2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物2-87)16(i)N-(4-甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-甲基苯甲醛和4-氨磺?；桨纷鳛槠鹗荚?，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率91％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.60(1H，單峰)；
7.90-7.81(4H，多重峰)；
7.42-7.32(4H，多重峰)；
2.40(3H，單峰)。16(ii)α-(4-甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率94％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.70(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.48(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.68(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.72(2H，單峰)；
5.67(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
2.38(3H，單峰)。16(iii)2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為棕色粉末(產(chǎn)率13％)，m.p.183-184℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.28(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.09-6.98(4H，多重峰)；
6.96-6.93(1H，多重峰)；
6.44-6.38(2H，多重峰)；
4.81(2H，單峰)
233(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z313[(M+H)+]。
實(shí)施例17
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；?吡咯
(化合物2-88)
按與實(shí)施例16(iii)所述類似的方法，但是采用巴豆醛代替丙烯醛，制備標(biāo)題化合物，為棕色無定形物(產(chǎn)率33％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.09(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.97(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.89(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.28(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
4.83(2H，單峰)；
2.34(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z326[M+]。
實(shí)施例18
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基)吡咯
(化合物2-89)
按與實(shí)施例16(iii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替丙烯醛，制備標(biāo)題化合物，為淺棕色粉末(產(chǎn)率5％)，m.p.175-176℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.08-6.97(4H，多重峰)；
6.73(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.27(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.79(2H，單峰)；
2.32(2H，單峰)；
2.18(2H，單峰)。
實(shí)施例19
1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-73)19(i)4-氟-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-氨磺?；郊兹┖?-氟苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為棱形晶體(產(chǎn)率25％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.74(1H，單峰)；
8.11(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.96(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.50(2H，單峰)；
7.43-7.25(4H，多重峰)。19(ii)α-(4-氟苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用4-氟-N-(4-氨磺酰基亞芐基)苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率83％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.93(2H，雙重峰，J＝9Hz)
7.76(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.45(2H，單峰)；
7.05(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.73-6.85(3H，多重峰)；
6.12(1H，雙重峰，J＝10Hz)。質(zhì)譜(EI)m/z279[M+]。19(iii)1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-氟苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率48％)，m.p.160-161℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.67(2H，單峰，J＝8Hz)；
7.32-7.22(8H，多重峰)；
7.14(1H，三重峰，J＝2Hz)；
6.59(1H，雙雙重峰，J＝4&2Hz)；
6.36(1H，三重峰，J＝3Hz)。質(zhì)譜(EI)m/z316[M+]。
實(shí)施例20
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-74)
按與實(shí)施例19(iii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替丙烯醛，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率62％)，m.p.126-127℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.39-7.17(6H，多重峰)；
6.86(1H，單峰)；
6.53(1H，單峰)；
4.93(2H，單峰)；
2.32(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z330[M+]。
實(shí)施例21
2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-8)21(i)N-(4-氟亞芐基)-4-甲硫基苯胺
按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-氟苯甲醛和4-甲硫基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色針狀晶體(產(chǎn)率87％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.43(1H，單峰)；
7.94-7.86(2H，多重峰)；
7.33-7.27(2H，多重峰)；
7.21-7.12(4H，多重峰)；
2.52(3H，單峰)。21(ii)α-(4-氟苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-氟亞芐基)-4-甲硫基苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率96％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.63-7.54(2H，多重峰)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)
7.21-7，12(2H，多重峰)；
6.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.40(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.01(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.45(3H，單峰)。21(iii)2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-甲硫基苯基)吡咯
在氮?dú)鈿夥罩袑?.00g(7.3mmol)α-(4-氟苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]的15ml四氫呋喃溶液冷卻到-78℃，并向所得的溶液中加入0.67ml(8.1mmol)的巴豆醛。然后向混合物中滴加入8.10ml(8.1mmol)的1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液并在-78℃攪拌所得的混合物，然后將混合物攪拌過夜并使混合物自然升溫到室溫。通過減壓蒸餾除去四氫呋喃并向殘留物中加入乙酸乙酯。用飽和氯化銨水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌所得的混合物。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并通過減壓蒸餾除去溶劑。將所得的殘留物溶于20ml二氯乙烷中并分幾次向得到的溶液中加入3.98g(16.2mmol)70％間氯過苯甲酸，同時(shí)冰浴冷卻。冰浴冷卻下攪拌混合物30分鐘。攪拌完后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后按順序用10％w/v硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液各洗滌兩次。之后分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并通過減壓蒸餾除去溶劑。在150℃加熱殘留物2小時(shí)，之后通過硅膠柱色譜純化，采用體積比2∶1的己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑洗脫，得到0.36g(產(chǎn)率15％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.157-158℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10-6.95(4H，多重峰)；
6.91(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.30(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.06(3H，單峰)；
2.14(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z329[M+]。
實(shí)施例22
2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-3)
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用丙烯醛代替巴豆醛，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率7％)，m.p.195-196℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.90(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.31(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.13-7.05(2H，多重峰)；
7.01-6.92(3H，多重峰)；
6.46-6.40(2H，多重峰)；
3.08(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z315[M+]。
實(shí)施例23
2-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物2-11)
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替巴豆醛，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率36％)，m.p.151-154℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.12-7.03(2H，多重峰)；
7.00-6.92(2H，多重峰)；
6.76(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.28(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
3.08(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z329[M+]。
實(shí)施例24
3-乙基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-9)
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用2-戊烯醛代替巴豆醛，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率15％)，m.p.107-108℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21-6.93(H，多重峰)；
6.36(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.05(3H，單峰)；
2.50(2H，四重峰，J＝8Hz)；
1.19(3H，三重峰，J＝8Hz)。質(zhì)譜(EI)m/z343[M+]。
實(shí)施例25
2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；交?-3-丙基吡咯
(化合物2-10)
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用2-己烯醛代替巴豆醛，制備標(biāo)題化合物，為白色棱形晶體(產(chǎn)率20％)，m.p.116-117℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.19(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.06-6.92(5H，多重峰)；
6.33(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.05(3H，單峰)；
2.44(2H，三重峰，J＝8Hz)；
1.63-1.56(2H，多重峰)；
0.92(3H，三重峰，J＝7Hz)。質(zhì)譜(EI)m/z357[M+]。
實(shí)施例26
2-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-23)26(i)N-(4-氯亞芐基)-4-甲硫基苯胺
按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-氯苯甲醛和4-甲硫基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色針狀晶體(產(chǎn)率94％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.43(1H，單峰)；
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.45(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.30(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.51(3H，單峰)。26(ii)α-(4-氯苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-氯亞芐基)-4-甲硫基苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率84％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.55(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.44(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.72(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.40(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.02(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.45(3H，單峰)26(iii)2-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-氯苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為橙色粉末(產(chǎn)率32％)，m.p.203-205℃核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.32(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.05(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.00-6.97(1H，多重峰)；
6.48-6.45(1H，多重峰)；
6.44-6.40(1H，多重峰)；
3.09(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z331[M+]。
實(shí)施例27
2-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物2-24)
按與實(shí)施例26(iii)所述類似的方法，但是采用巴豆醛代替丙烯醛，制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率21％)，m.p.173-174℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.01(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.92(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.30(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.07(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z345[M+]。
實(shí)施例28
2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-20)28(i)N-(4-甲氧基亞芐基)-4-甲硫基苯胺
按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-甲氧基苯甲醛和4-甲硫基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.39(1H，單峰)；
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.29(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.88(3H，單峰)；
2.51(3H，單峰)。28(ii)α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-甲氧基亞芐基)-4-甲硫基苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為淺棕色粉末(產(chǎn)率92％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.47(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.97(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.34(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.97(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.84(3H，單峰)
2.45(3H，單峰)。28(iii)2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率9％)，熔點(diǎn)183-184℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.88(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.32(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.05(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.98-7.93(1H，多重峰)；
6.80(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.43-6.37(2H，多重峰)
3.80(3H，單峰)；
3.08(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z327[M+]。
實(shí)施例29
2-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-25)29(i)N-(4-甲基亞芐基)-4-甲硫基苯胺
按與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-甲基苯甲醛和4-甲硫基苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率96％)。質(zhì)譜(EI)m/z241[M+]。29(ii)α-(4-甲基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈
按與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，但是采用N-(4-甲基亞芐基)-4-甲硫基苯胺[按上面步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率73％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.47(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(4H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.36(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
3.99(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
2.44(3H，單峰)
2.40(3H，單峰)。29(iii)2-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[按上面步驟(ii)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為黃色粉末(產(chǎn)率16％)，m.p.186-187℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.88(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.32(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10-6.94(5H，多重峰)；
6.45-6.39(2H，多重峰)；
3.08(3H，單峰)；
2.33(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z311[M+]。
實(shí)施例30
2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-21)30(i)α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-甲基磺酰基苯胺基)乙腈
將6.41g(20.3mmol)α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[如上述實(shí)施例28(ii)所述制備]溶于160ml二氯乙烷中，并在冰浴冷卻下向所得的溶液中分幾次加入12.23g(49.8mmol)70％間氯過苯甲酸。然后攪拌所得的混合物30分鐘，之后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并按順序用10％w/v硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液各洗滌1次；然后對兩次的洗液按同樣的順序重復(fù)這一步驟。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化得到的殘留物，采用體積比1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到3.65g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51％)，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.50(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.99(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.43(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
4.56(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
3.85(3H，單峰)；
3.03(3H，單峰)。30(ii)2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-甲基磺?；桨坊?乙腈[按前述步驟(i)制備]和巴豆醛作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為橙色粉末(產(chǎn)率40％)，m.p.131-132℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.81(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.01(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.89(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.84(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.81(3H，單峰)；
3.05(3H，單峰)；
2.14(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z341[M+]。
實(shí)施例31
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-26)31(i)α-(4-甲基苯基)-α-(4-甲基磺?；桨坊?乙腈
根據(jù)與實(shí)施例30(i)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[如實(shí)施例29(ii)所述制備]和間氯過苯甲酸作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率93％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.47(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.30(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.45(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
4.55(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
3.03(3H，單峰)；
2.41(3H，單峰)。31(ii)3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-甲基苯基)-α-(4-甲基磺?；桨坊?乙腈[按前述步驟(i)制備]和巴豆醛作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末(產(chǎn)率46％)，m.p.158-160℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.81(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.97(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.90(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.05(3H，單峰)；
2.35(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)。質(zhì)譜(FAB)m/z326[(M+H)+]。“FAB”表示”快速原子轟擊’。
實(shí)施例32
2-(4-氟甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物2-37)32(i)α-(4-二氟甲氧基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈
根據(jù)與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-二氟甲氧基苯甲醛和4-甲基硫代苯胺作為起始原料，可以得到N-(4-二氟甲氧基亞芐基)-4-甲硫基苯胺，產(chǎn)率91％。然后使該苯胺化合物與三甲基甲硅烷基氰化物按實(shí)施例(ii)所述類似的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率80％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.61(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.56(1H，三重峰，J＝73Hz)；
5.41(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.01(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.45(3H，單峰)。32(ii)α-(4-二氟甲氧基苯基)-α-(4-甲基磺?；桨坊?乙腈
根據(jù)與實(shí)施例30(i)所述類似的方法，但是采用α-(4-二氟甲氧基苯基)-α-(4-甲硫基苯胺基)乙腈[如前面步驟(i)所述制備]和間氯過苯甲酸作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率89％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.61(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.25(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.57(1H，三重峰，J＝73Hz)；
5.51(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
4.60(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
3.03(3H，單峰)。32(iii)2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-甲基1-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-二氟甲氧基苯基)-α-(4-甲基磺?；桨坊?乙腈[按前述步驟(ii)制備]和巴豆醛作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率31％)，m.p.98-99℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.12-7.02(4H，多重峰)；
6.91(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.54(1H，三重峰，J＝74Hz)；
6.30(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
3.06(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z377[M+]。
實(shí)施例33
1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-3)33(i)α-(4-氟苯胺基)-α-(4-甲硫基苯基)乙腈
根據(jù)與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，但是采用4-甲硫基苯甲醛和4-氟苯胺作為起始原料，得到4-氟-N-(4-甲硫基亞芐基)苯胺，產(chǎn)率89％。然后使該苯胺化合物與三甲基甲硅烷基氰化物按實(shí)施例(ii)所述類似的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率47％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.50(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.31(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.73(2H，雙雙重峰，J＝9&4Hz)；
5.33(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.92(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.51(3H，單峰)。33(ii)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例21(iii)所述類似的方法，但是采用α-(4-氟苯胺基)-α-(4-甲硫基苯基)乙腈[如前面步驟(i)所述制備]和丙烯醛作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為黃色粉末(產(chǎn)率7％)，m.p.145-147℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18-7.04(4H，多重峰)；
6.96(1H，雙雙重峰，J＝3&2Hz)；
6.58(1H，雙雙重峰，J＝4&2Hz)；
6.40(1H，雙雙重峰，J＝4&3Hz)；
3.04(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z315[M+]。
實(shí)施例34
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-15)
根據(jù)與實(shí)施例33(ii)所述類似的方法，但是采用異丁烯醛代替丙烯醛，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率4％)，m.p.127-130℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.15-7.03(4H，多重峰)；
6.74(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.42(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
3.04(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z329[M+]。
實(shí)施例35
5-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-6)
將0.32g(1.0mmol)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯(如實(shí)施例33所述制備)溶于10ml無水四氫呋喃中并向所得的溶液中加入0.18g(1.0mmol)N-溴代琥珀酰亞胺，同時(shí)冰浴進(jìn)行冷卻。然后在冰浴冷卻下攪拌混合物1小時(shí)和再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，完成后，向混合物中加入水并用二氯甲烷提取所得的混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得的殘留物和用體積比1∶3乙酸乙酯和己烷混合物進(jìn)行洗脫，得到0.28g標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率70％)，m.p.174-176℃核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23-7.09(6H，多重峰)；
6.57(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.44(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
3.02(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z393[M+]。
實(shí)施例36
5-溴-1-(4-氟苯基)-4甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-18)
根據(jù)與實(shí)施例35所述類似的方法，但是采用1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例34所述制備)和N-溴代琥珀酰亞胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率30％)，m.p.158-159℃核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.71(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.19-7.11(6H，多重峰)；
6.49(1H，單峰)；
3.02(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z407[M+]。
實(shí)施例37
5-氯-1-(4-氟苯基)-4甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-17)
根據(jù)與實(shí)施例35所述類似的方法，但是采用N-氯琥珀酰亞胺代替N-溴琥珀酰亞胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率58％)，m.p.151-154℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.71(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20-7.05(6H，多重峰)；
6.44(1H，單峰)；
3.02(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z363[M+]。
實(shí)施例38
5-氯-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物1-75)
按與實(shí)施例37所述的同樣的方式氯化1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例20所述制備)，得到標(biāo)題化合物，為白色棱形晶體(產(chǎn)率67％)，m.p.119-120℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.63(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.33-7.17(8H，多重峰)；
6.55(1H，單峰)；
2.10(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z364[M+]。
實(shí)施例39
5-氯-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-5)
按與實(shí)施例37所述的同樣的方式氯化1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例33所述制備)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率86％)，m.p.180-182℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23-7.09(6H，多重峰)；
6.54(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.32(1H，雙重峰，J＝4Hz)
3.02(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z349[M+]。
實(shí)施例40
1-(4-氟苯基)-5-碘-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-7)
根據(jù)與實(shí)施例35所述類似的方法，但是采用N-碘代琥珀酰亞胺代替N-溴代琥珀酰亞胺，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(產(chǎn)率51％)，m.p.174-176℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22-7.12(6H，多重峰)；
6.63(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.59(1H，雙重峰，J＝4Hz)
3.02(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z441[M+]。
實(shí)施例41
5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-4)
將0.90g(2.7mmol)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡(如實(shí)施例33所述制備)溶于聚乙烯制反應(yīng)容器中的10ml乙腈中，在0℃，攪拌下向所得的溶液中加入0.46g(2.7mmol)二氟化氙。然后使反應(yīng)混合物的溫度回到室溫，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，完成后，向混合物中加入20ml飽和碳酸鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取。先用飽和碳酸鈉水溶液，然后用水洗滌有機(jī)層，之后用無水硫酸鎂干燥。然后通過減壓蒸餾除去溶劑，通過硅膠色譜純化得到的殘留物并用體積比3∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫得到0.32g標(biāo)題化合物，為白色棱形晶體(產(chǎn)率34％)，m.p.140-141℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26-7.15(6H，多重峰)；
6.41(1H，雙雙重峰，J＝6&4Hz)；
5.76(1H，三重峰，J＝4Hz)；
3.03(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z333[M+]。
實(shí)施例42
5-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-16)
按與實(shí)施例41所述類似的方法，但是采用1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯(如實(shí)施例34所述制備)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率10％)，m.p.109-110℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.71(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.19-7.10(6H，多重峰)；
6.30(1H，雙重峰，J＝6Hz)；
3.02(3H，單峰)；
2.08(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z347[M+]。
實(shí)施例43
1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-8)43(i)2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)乙酰乙酸甲酯
在氮?dú)鈿夥障聦?.28g(19.7mmol)的乙酰乙酸甲酯溶于40ml 2-甲基-2-丙醇中，并向所得的溶液中加入2.21g(19.7mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，向所得的混合物中滴加入4.82g(19.7mmol)4-甲硫基苯甲酰甲基溴化物的30ml苯溶液，然后在60℃攪拌所得的混合物3小時(shí)，之后冷卻。將其傾入到冰水中并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化得到的殘留物并用體積比1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫，得到4.42g(產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.89(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.23(1H，雙雙重峰，J＝8&6Hz)；
3.78(3H，單峰)；
3.69(1H，雙雙重峰，J＝18&8Hz)；
3.48(1H，雙雙重峰，J＝18&6Hz)；
2.53(3H，單峰)；
2.44(3H，單峰)。43(ii)2-(4-甲基磺?；郊柞＜谆?乙酰乙酸甲酯
在冰冷卻下將4.42g(15.8mmol)2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)乙酰乙酸甲酯[如前面步驟(i)制備]溶于150ml二氯甲烷中，并向得到的溶液中加入7.77g(31.5mmol)70％間氯過苯甲酸，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后向混合物中加入30ml 10％w/v硫代硫酸鈉水溶液，并劇烈振蕩混合物，之后混合物分成液相。分離有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌按此順序洗滌，之后在無水硫酸鎂上干燥并通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物和用體積比1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫，得到3.65g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.16(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
8.07(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.26(1H，雙雙重峰，J＝8&6Hz)；
3.80(3H，單峰)；
3.75(1H，雙雙重峰，J＝19&8Hz)；
3.52(1H，雙雙重峰，J＝19&6Hz)；
3.09(3H，單峰)；
2.46(3H，單峰)。43(iii)1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
將3.00g(9.6mmol)的2-(4-甲基磺酰基苯甲酰甲基)乙酰乙酸甲酯[如步驟(ii)所述制備]溶于100ml乙酸中并向所得的溶液中加入0.97g(8.7mmol)的4-氟苯胺。然后加熱回流得到的混合物5小時(shí)，之后通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物，然后用無水硫酸鎂干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘留物并用體積比1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫，得到3.10g標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率92％)，m.p.154-155℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21-7.12(6H，多重峰)；
6.94(1H，單峰)；
3.87(3H，單峰)；
3.02(3H，單峰)；
2.41(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z387[M+]。43(iv)1-(4-氟苯基)-5-甲基2-(4-甲基磺?；交?吡咯
將1.00g(2.6mmol)的1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯[如步驟(iii)所述制備]懸浮于20ml乙醇中，和向所得的懸浮液中加入2.5ml 20％氫氧化鉀水溶液。然后加熱回流混合物15小時(shí)，完成后冷卻混合物并加入二乙醚。振蕩混合物并分離液相。向水層中加入3N鹽酸水溶液使之呈酸性，然后用乙酸乙酯提取該層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物，之后用無水硫酸鎂干燥和通過減壓蒸餾除去溶劑，得到0.92g羧酸，水解產(chǎn)物。
將0.92g羧酸懸浮于12ml甘油中并在200℃攪拌所得的懸浮液30分鐘，之后將反應(yīng)混合物傾入到冰水中并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物，之后用無水硫酸鎂干燥和通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得的殘留物并用體積比為1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫得到0.55g(產(chǎn)率65％)標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.110-112℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.68(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20-7.08(6H，多重峰)；
6.51(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.13(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
3.01(3H，單峰)；
2.01(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z329[M+]。
實(shí)施例44
5-三氟甲基1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-14)44(i)4，4，4-三氟-2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)乙酰乙酸乙酯
根據(jù)與實(shí)施例43(i)所述類似的方法，但是采用4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(產(chǎn)率30％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.28(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.54(1H，雙雙重峰，J＝10&5Hz)；
4.26(2H，四重峰，J＝7Hz)；
3.84(1H，雙雙重峰，J＝18&10Hz)；
3.68(1H，雙雙重峰，J＝18&5Hz)；
2.53(3H，單峰)；
1.29(3H，三蜂，J＝7Hz)。44(ii)5，5，5-三氟-1-(4-甲硫基苯基)戊烷-1，4-二酮
將1.65g(4.7mmol)的4，4，4-三氟-2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)乙酰乙酸乙酯[如步驟(i)所述制備]溶于15ml二甲基甲酰胺中，并向所得的溶液中加入85μl(4.7mmol)水和0.20g(4.7mmol)氯化鋰。然后在140℃攪拌混合物1小時(shí)，之后傾入到冰水中并用乙酸乙酯提取所得的混合物。用水洗滌有機(jī)提取物，然后用無水硫酸鎂干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，通過硅膠柱色譜純化殘留物并用體積比3∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物0.26g(產(chǎn)率20％)，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.89(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.28(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.38(2H，三重峰，J＝6Hz)；
3.14(2H，三重峰，J＝6Hz)。44(iii)5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)吡咯
根據(jù)與實(shí)施例43(iii)所述類似的方法，但是采用5，5，5-三氟-1-(4-甲硫基苯基)戊烷-1，4-二酮[如前面步驟(ii)所述制備]和4-氟苯胺作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物(產(chǎn)率42％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.25(8H，多重峰)；
6.76(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.36(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
2.44(3H，單峰)。44(iv)5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
按與實(shí)施例43(ii)所述的同樣的方式，氧化5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯[如上述步驟(iii)所述制備]，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率69％)，m.p.136-139℃核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.30-7.22(4H，多重峰)；
7.15-7.06(2H，多重峰)；
6.81(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.52(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
3.03(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z383[M+]。
實(shí)施例45
1-(4-氟苯基)-4，5-二甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-20)45(i)2-甲基-2-(4-甲基磺?；郊柞＜谆?乙酰乙酸甲酯
在氮?dú)鈿夥罩斜鋮s下，將0.65g(2.1mmol)的2-(4-甲基磺酰基苯甲酰甲基)乙酰乙酸甲酯[如實(shí)施例43(ii)所述制備]溶于20ml無水四氫呋喃中，并向所得的溶液中加入92mg(2.3mmol)的氫化鈉(為60％w/w的礦物油分散液)。攪拌混合物10分鐘，之后在冰冷卻下加入1.1ml(2.5mmol)的甲基碘并攪拌混合物2小時(shí)。之后，向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)提取物，之后用無水硫酸鎂干燥和通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得的殘留物并用體積比為2∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫得到0.54g(產(chǎn)率80％)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.14(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
8.06(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.77(3H，單峰)；
3.69(1H，雙重峰，J＝18Hz)
3.58(1H，雙重峰，J＝18Hz)
3.08(3H，單峰)；
2.35(3H，單峰)；
1.60(3H，單峰)。45(ii)1-(4-氟苯基)-4，5-二甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
2-甲基-2-(4-甲基磺?；郊柞＜谆?乙酰乙酸甲酯[如步驟(i)所述制備]的水解和脫羧基反應(yīng)是按實(shí)施例44(ii)所述的同樣的方式進(jìn)行的，得到3-甲基-1-(4-甲基磺?；交?戊烷-1，4-二酮。該二酮化合物和4-氟苯胺按實(shí)施例43(iii)所述的同樣的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(產(chǎn)率11％)，m.p.159-162℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.67(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18-7.09(6H，多重峰)；
6.41(1H，單峰)；
3.01(3H，單峰)；
2.12(3H，單峰)；
2.04(3H，單峰)。質(zhì)譜(FAB)344[(M+H)+]。
實(shí)施例46
1-(4-氟苯基)-4-羥甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-61)46(i)2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)氰基乙酸甲酯
在冰冷卻下將5.70g(57.6mmol)的氰基乙酸甲酯溶于150ml無水四氫呋喃中，并向所得的溶液中加入7.10g(63.3mmol)的叔丁醇鉀，然后攪拌混合物30分鐘。之后在冰冷卻下向混合物中緩慢滴加入14.11g(57.6mmol)4-甲硫基苯甲酰甲基溴化物的50ml四氫呋喃溶液。冰冷卻下攪拌混合物2小時(shí)，然后加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，濾除不溶物，向?yàn)V液中加入水并用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)提取物和通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得的殘留物并用體積比為1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫，得到3.11g(產(chǎn)率21％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.87(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.16(1H，雙重峰，J＝7&6Hz)；
3.83(3H，單峰)；
3.74(1H，雙重峰，J＝18&7Hz)；
3.53(1H，雙重峰，J＝18&6Hz)；
2.54(3H，單峰)。46(ii)5-氧基-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
在冰冷卻下將3.11g(11.8mmol)2-(4-甲硫基苯甲酰甲基)氰基乙酸甲酯[如步驟(i)所述制備]溶于150ml二氯甲烷中，并向混合物中加入5.83g(23.6mmol)70％間氯過苯甲酸，在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?小時(shí)，之后，向混合物中加入50ml 10％w/v硫代硫酸鈉水溶液并劇烈振蕩混合物，最后分離液相。按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，之后用無水硫酸鎂干燥和通過減壓蒸餾除去溶劑，得到3.15g2-(4-甲基磺酰基苯甲酰甲基)氰基乙酸甲酯，為淺棕色粉末。
將這樣得到的3.15g粉末溶于100ml乙醇中，并向所得的溶液中加入1.58g(14.2mmol)4-氟苯胺和12滴濃鹽酸水溶液。然后加熱回流混合物3天。完成后，通過減壓蒸餾濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入二氯甲烷，然后濾除不溶物。減壓濃縮濾液，使殘留物通過硅膠柱色譜純化，以體積比1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行洗脫得到2.10g(產(chǎn)率46％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.68(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26-7.11(6H，多重峰)；
6.76(1H，單峰)；
5.15(2H，寬單峰)；
3.85(3H，單峰)；
3.01(3H，單峰)。46(iii)1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
在室溫氮?dú)鈿夥障?，?.00g(5.2mmol)5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯[如步驟(ii)所述制備]溶于50ml無水四氫呋喃中并向所得的溶液中加入6.38g(61.8mmol)叔丁腈。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，之后加熱同流2小時(shí)。通過減壓蒸餾除去溶劑和通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比2∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫得到1.30g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68％)，為黃色粉末，m.p.144-146℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.95(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.56(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.27(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21-7.06(4H，多重峰)；
6.96(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
3.87(3H，單峰)；
3.05(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z373[M+]。46(iv)1-(4-氟苯基-4-羥甲基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
將0.15g(4.0mmol)氫化鋁鋰懸浮于25ml二乙醚中，并在氮?dú)鈿夥罩屑訜嵬飨孪蛩玫膽腋∫褐械渭尤?.98g(2.6mmol)1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯[如前面步驟(iii)所述制備]的20ml二氯甲烷溶液。攪拌回流混合物1小時(shí)，然后向混合物中按順序加入0.15ml水，0.15ml 15％w/v氫氧化鈉水溶液和0.45ml水。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，之后，通過加入無水硫酸鎂使混合物脫水，并通過Celite(商標(biāo))漏斗過濾。然后通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比2∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫得到0.69g(產(chǎn)率76％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.88-89℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.28-7.05(4H，多重峰)；
6.97(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.60(1H，雙重峰J＝2Hz)；
4.65(2H，雙重峰，J＝5Hz)；
3.04(2H，單峰)。
實(shí)施例47
1-(4-氟苯基)-4-羥甲基-5-甲基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
(化合物1-62)
按與實(shí)施例46(iv)所述的同樣的方式，將1-(4-氟苯基)-4-甲氧基羰基-5-甲基-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯[如實(shí)施例43(iii)所述制備]還原，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(產(chǎn)率84％)，m.p.140-142℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.69(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20-7.12(6H，多重峰)；
6.58(1H，單峰)；
4.63(2H，雙重峰，J＝5Hz)；
3.01(3H，單峰)；
2.13(3H，單峰)。質(zhì)譜(FAB)m/z360[(M+H)+]。
實(shí)施例48
5-二氟甲基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-13)48(i)1-(4-氟苯基)-5-甲酰基2-(4-甲基磺?；交?吡咯
1.67g(5.3mmol)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯(如實(shí)施例33所述)溶于30ml二甲基甲酰胺中，向所得的溶液中加入0.50ml(5.3mmol)磷酰氯，然后在60℃攪拌混合物2小時(shí)。此操作后，將反應(yīng)混合物逐步加到冰水中，和通過加入碳酸鈉將混合物的PH值調(diào)至8-9。用乙酸乙酯提取混合物，用水洗滌有機(jī)提取物和用無水硫酸鎂干燥，之后，通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比5∶1已烷和乙酸乙酯的混合物洗脫得到0.90(產(chǎn)率50％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.135-137℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.55(1H，單峰)；
7.80(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.32-7.19(5H，多重峰)；
7.16-7.08(2H，多重峰)；
6.64(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
3.04(3H，單峰)。48(ii)5-二氟甲基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
將0.50g(1.5mmol)1-(4-氟苯基)-5-甲酰基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯[如前面步驟(i)所述制備]溶于3ml無水二甘醇二甲醚，并向所得的溶液中加入0.17ml(2.9mmol)的二乙氨基三氟化硫。然后在100℃攪拌混合物6小時(shí)。之后向反應(yīng)溶液中加入水和用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌有機(jī)提取物和用無水硫酸鎂干燥，之后，通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比7∶3己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫得到0.12g(產(chǎn)率23％)的標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，m.p.111-112℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.76(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27-7.21(5H，多重峰)；
7.15-7.08(2H，多重峰)；
6.71-6.69(1H，多重峰)；
6.56-6.54(1H，多重峰)；
6.42(1H，三重峰，J＝54Hz)；
3.03(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z365[M+]。
實(shí)施例49
1-(4-氟苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-29)49(i)1-(4-氟苯基)-4-甲?；?-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯
將0.58g(1.7mmol)1-(4-氟苯基)-4-羥甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯(如實(shí)施例46所述制備)溶于30ml二氯甲烷中，并向所得的溶液中加入2.40g二氧化錳。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，之后，通過Celite(商標(biāo))漏斗過濾。然后通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比2∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫得到0.52g(產(chǎn)率90％)的標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.169-171℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.89(1H，單峰)；
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.56(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.29(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22-7.08(4H，多重峰)；
6.99(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
3.06(2H，單峰)。49(ii)1-(4-氟苯基)-4-二氟甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例48(ii)所述類似的方法，但是采用1-(4-氟苯基)-4-甲?；?2-(4-甲基磺?；交?吡咯[如步驟(i)所述制備]和二乙氨基三氟化硫作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率16％)，m.p.98-100℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.80(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.28(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18-7.04(5H，多重峰)；
6.74(1H，三重峰，J＝57Hz)；
6.69(1H，單峰)；
3.05(3H，單峰)。
實(shí)施例50
1-(4-氟苯基)-4-二氟甲基-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物1-30)50(i)1-(4-氟苯基)-4-甲?；?5-甲基2-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例49(i)所述類似的方法，但是采用1-(4-氟苯基)-4-羥甲基-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯(如實(shí)施例47所述制備)和二氧化錳作為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率98％)，m.p.167-169℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.99(1H，單峰)；
7.75(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24-7.16(6H，多重峰)；
6.94(1H，單峰)；
3.03(3H，單峰)；
2.42(3H，單峰)。質(zhì)譜(FAB)m/z385[(M+H)+]。50(ii)1-(4-氟苯基)-4-二氟甲基-5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
根據(jù)與實(shí)施例48(ii)所述類似的方法，但是采用1-(4-氟苯基)-4-甲?；?5-甲基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯[如步驟(i)所述制備]和二乙氨基三氟化硫作為起始原料，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(產(chǎn)率70％)，m.p.136-138℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.72(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22-7.08(6H，多重峰)；
6.73(1H，三重峰，J＝56Hz)；
6.66(1H，單峰)；
3.02(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰)。質(zhì)譜(EI)m/z379[M+]。
實(shí)施例51
2-(4-氟苯基基)-4-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物2-69)51(i)3-(4-氟苯甲酰基)-2-苯基丙醛
將含有25.00g(94mmol)苯乙醛的45％w/v苯乙醛的鄰苯二甲酸二乙酯溶液溶于50ml甲苯中，向所得的溶液中加入7.96g(94mmol)哌啶，然后加熱回流混合物，在同時(shí)除去產(chǎn)生的水直到水停止產(chǎn)生(約1小時(shí))。之后通過減壓蒸餾除去溶劑得到31.78g β-哌啶子基苯乙烯和鄰苯二甲酸二乙酯的混合物，為紅色油狀物質(zhì)。
將4.68gβ-哌啶子基苯乙烯/鄰苯二甲酸二乙酯混合物溶于70ml無水四氫呋喃中，并向所得的溶液中加入1.01g(10mmol)的三乙胺，然后向所得的混合物中加入2.60g(12mmol)4-氟苯甲酰甲基溴化物，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。完成后，向反應(yīng)混合物中加入30ml 1N鹽酸水溶液，并在室溫繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)。然后用二乙醚提取，用水洗滌有機(jī)提取物，用無水硫酸鎂干燥。然后通過減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘留物，以體積比95∶5的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫得到0.50g的標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.80(1H，單峰)；
8.03-7.98(2H，多重峰)；
7.42-7.25(5H，多重峰)；
7.16-7.10(2H，多重峰).質(zhì)譜(FAB)m/z257[(M+H)+]51(ii)2-(4-氟苯基)-4-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
把0.32ml(1.25mmol)3-(4-氟苯甲酰基)-2-苯基丙醛[如上述步驟(i)所述制備]和0.26g(1.5mmol)4-氨磺?；桨啡苡?0ml乙酸，得到的溶液加熱回流4小時(shí)，然后減壓蒸餾除去溶劑，并向殘留物中加入水，然后用乙酸乙酯提取。用水洗滌合并的有機(jī)提取物，并用無水硫酸鈉干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比為3∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到0.35g(產(chǎn)率60％)的淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物、熔點(diǎn)192-194℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.58(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
7.39-7.22(6H，多重峰)；
7.18-7.12(2H，多重峰)；
6.99(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.84(2H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z392[M+].
實(shí)施例52
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-74)52(i)N-(4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-甲氧基苯甲醛和4-氨磺酰基苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.35(1H，單峰)；
7.94(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.86(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.00(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.98(2H，單峰)；
3.90(3H，單峰).52(ii)α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨?如上述步驟(i)所述制備)和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.51(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.97(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.60(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.41(2H，單峰)；
5.54(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
3.84(3H，單峰).52(iii)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和異丁烯醛為起始物，得到淺褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6％)，熔點(diǎn)163-166℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)，
7.03(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，單峰)；
6.23(1H，單峰)；
4.78(2H，單峰)；
3.79(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z342[M+].
實(shí)施例53
1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲基氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-59)
按照與實(shí)施例1(i)、1(ii)和1(iii)三個步驟所述類似的方法，只是用3，4-二甲氧基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)124-126℃。第一步驟化合物(黃色粉末)的產(chǎn)率是96％，第二步驟化合物(褐色棱形結(jié)晶)的產(chǎn)率是48％，第三步驟化合物的產(chǎn)率是15％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
7.30(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
6.98(1H，多重峰)；
6.84(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74-6.70(2H，多重峰)；
6.57(1H，多重峰)；
6.39-6.37(1H，多重峰)；
3.92(3H，單峰)；
3.74(3H，單峰)；
3.03(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z357[M+].
實(shí)施例54
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-47)
按照與實(shí)施例1(i)、1(ii)和1(iii)三個步驟所述類似的方法，只是用3-氟-4-甲氧基苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)116-118℃。第一步驟化合物(淺黃色粉末)的產(chǎn)率是94％，第二步驟化合物(白色粉末)的產(chǎn)率是87％，第三步驟化合物的產(chǎn)率是16％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.29.(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.00-6.84(4H，多重峰)；
6.56-6.55(1H，多重峰)；
6.39-6.37(1H，多重峰)；
3.92(3H，單峰)；
3.05(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z345[M+].
實(shí)施例55
1-苯基-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物No.1-1)
按照與實(shí)施例1(i)、1(ii)和1(iii)三個步驟所述類似的方法，只是用苯胺代替4-甲氧基苯胺作為起始物，得到白色棱形結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)140-142℃。第一步驟化合物(淺黃色粉末)的產(chǎn)率是76％，第二步驟化合物(淺黃色粉末)的產(chǎn)率是95％，第三步驟化合物的產(chǎn)率是16％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.40-7.33(3H，多重峰)；
7.27(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.18-7.15(2H，多重峰)；
7.00(1H，多重峰)；
6.59-6.58(1H，多重峰)；
6.41-6.39(1H，多重峰)；
3.03(3H，單峰).
實(shí)施例56
4-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯
(化合物No.1-56)
按照與實(shí)施例8所述類似的方法，只是在第三步驟用異丁烯醛代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率是58％)，熔點(diǎn)126-128℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.72(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27-6.24(2H，多重峰)；
7.08-7.05(1H，多重峰)；
6.96(1H，單峰)；
6.83-6.79(1H，多重峰)；
6.74(1H，單峰)；
6.41(1H，單峰)；
3.03(3H，單峰)；
2.27(3H，單峰)；
2.23(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z339[M+].
實(shí)施例57
1-(4-甲基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-99)57(i)N-(4-氨磺?；鶃喥S基)-4-甲基苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖?-甲基苯胺為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.56(1H，單峰)；
8.01(1H，單峰)；
7.27-6.12(6H，多重峰)；
2.38(3H，單峰).57(ii)α-(4-甲基苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-氨磺酰基亞芐基)-4-甲基苯胺(如上述步驟(i)所述制備)和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.99(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.75(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.03(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.89(2H，單峰)；
6.69(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
5.70-5.55(2H，多重峰)；
2.25(3H，單峰).57(iii)1-(4-甲基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和丙烯醛為起始物，得到淺褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28％)，熔點(diǎn)131-134℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.04(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.96(1H，三重峰，J＝2Hz)；
6.55(1H，雙重雙峰，J＝3&2Hz)；
6.38(1H，三重峰，J＝3Hz)；
4.74(2H，單峰)；
2.38(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z312[M+].
實(shí)施例58
4-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-100)
按照與實(shí)施例57(iii)所述類似的方法，只是用異丁烯醛代替丙烯醛，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率是42％)，熔點(diǎn)144-147℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.71(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.14(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.01(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74(1H，單峰)；
6.39(1H，單峰)；
4.71(2H，單峰)；
2.37(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z326[M+]
實(shí)施例59
1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-96)59(i)4-氯-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖?-氯苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.52(1H，單峰)；
8.02(4H，單峰)；
7.38(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.87(2H，單峰).59(ii)α-(4-氯苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用4-氯-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺(如上述步驟(i)所述制備)和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.99(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.74(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.14(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.12(2H，單峰)；
6.74(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.52(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.69(1H，雙重峰，J＝9Hz).59(iii)1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-氯苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和丙烯醛為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38％)，熔點(diǎn)179-181℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.34(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.96(1H，三重峰，J＝2Hz)；
6.56(1H，雙重雙峰，J＝3&2Hz)；
6.40(1H，三重峰，J＝3Hz)；
4.78(2H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z332[M+].
實(shí)施例60
1-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-97)
按照與實(shí)施例59(iii)所述類似的方法，只是用異丁烯醛代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率是53％)，熔點(diǎn)171-173℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.31(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.06(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74(1H，單峰)；
6.41(1H，單峰)；
4.80(2H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z346[M+].
實(shí)施例61
1-(4-單氧基苯基)-2-(4-氧磺?；交?吡咯
(化合物No.1-85)61(i)4-甲氧基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺酰基苯甲醛和4-甲氧基苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.74(1H，單峰)；
8.09(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.95(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.48(2H，單峰)；
7.37(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.01(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.80(3H，單峰).61(ii)α-(4-甲氧基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用4-甲氧基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺(如上述步驟(i)所述制備)和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.76(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.43(2H，單峰)；
6.80(2H，多重峰)；
6.40(1H，雙重峰，J＝10Hz)；
6.03(1H，雙重峰，J＝10Hz)；
3.67(3H，單峰).61(iii)1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲氧基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和丙烯醛為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9％)，熔點(diǎn)112-114℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.78-7.68(2H，多重峰)；
7.26-6.85(7H，多重峰)；
6.53-6.51(1H，多重峰)；
6.37-6.35(1H，多重峰)；
5.07(2H，單峰)；
3.81(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z328[M+].
實(shí)施例62
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-86)
按照與實(shí)施例61(iii)所述類似的方法，只是用異丁烯醛代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35％)，熔點(diǎn)63-64℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.69(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.18(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.05(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.72(1H，單峰)；
6.38(1H，單峰)；
5.04(2H，單峰)；
3.80(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z342[M+].
實(shí)施例63
4-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-87)
按照與實(shí)施例61(iii)所述類似的方法，只是用2-丁基丙烯醛代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85％)，熔點(diǎn)115-117℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.70(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.26-7.19(2H，多重峰)；
7.08-7.05(2H，多重峰)；
6.88-6.87(2H，多重峰)；
6.72(1H，單峰)；
6.41-6.40(1H，多重峰)；
4.89(2H，單峰)；
3.82(3H，單峰)；
2.53(2H，三重峰，J＝8Hz)
1.68-1.57(2H，多重峰)；
1.49-1.36(2H，多重峰)；
0.95(3H，三重峰，J＝7Hz).質(zhì)譜(EI)m/z384[M+].
實(shí)施例64
4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.2-75)64(i)1-(N，N-二異丙氨基)-1-丁烯
把6.25ml(69.3mmol)丁醛和19.44ml(139mmol)二異丙基胺溶于30ml苯，加熱回流混合物，同時(shí)除去生成的水，直到停止生成水(大約15小時(shí))。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物在大氣壓下蒸餾，收集餾出液中沸點(diǎn)為140-160℃的餾分，得到6.95g淺黃色油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
5.94(1H，雙重峰，J＝14Hz)；
4.05(1H，三重雙峰，J＝14&7Hz)；
3.50-3.34(2H，多重峰)；
2.01-1.88(2H，多重峰)；
1.03(6H，雙重峰，J＝7Hz)
0.91(3H，三重峰，J＝7Hz).64(ii)2-(4-甲氧基苯甲酰甲基(phenacyl))丁醛
把1.00g(6.4mmol)1-(N，N-二異丙氨基)-1-丁烯[如上述步驟(i)所述制備]溶于10ml苯，一邊攪拌一邊在得到的溶液中滴加0.98g(4.3mmol)4-甲氧基苯甲?；谆?，同時(shí)用冰冷卻。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，同時(shí)冷卻，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在攪拌結(jié)束時(shí)，在混合物中加入9ml 1N鹽酸，繼續(xù)攪拌此混合物15分鐘。然后加入濃氨水進(jìn)行中和，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，之后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠色譜柱純化，以己烷和乙酸乙酯體積比為4∶1的混合物洗脫，得到0.47g(產(chǎn)率49％)的淺黃色油狀標(biāo)題化合物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.83(1H，單峰)；
7.96(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.94(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.88(3H，單峰)；
3.49-3.33(1H，多重峰)；
3.09-2.93(1H，多重峰)；
1.92-1.74(1H，多重峰)；
1.70-1.54(1H，多重峰)；
1.01(3H，三重峰，J＝7Hz)64(iii)4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
把0.47g(2.1mmol)2-(4-甲氧基苯甲酰甲基)丁醛[如上述步驟(ii)所述制備]和0.44g(2.5mmol)4-氨磺酰基苯胺溶于5ml乙酸，把得到的溶液加熱回流2小時(shí)，結(jié)束時(shí)將混合物冷卻至室溫，加濃氨水調(diào)節(jié)pH值為8.0，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾濃縮。殘余物用硅膠色譜柱純化，以己烷和乙酸乙酯體積比為3∶2的混合物洗脫，得到0.57g(產(chǎn)率76％)的淺黃色粉末狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154-156℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.04(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.74(1H，單峰)；
6.27(1H，單峰)；
4.78(2H，單峰)；
3.79(3H，單峰)；
2.57(2H，四重峰，J＝8Hz)；
1.26(3H，三重峰，J＝8Hz).
實(shí)施例65
2-(4-氯苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.2-85)65(i)1-(N，N-二異丁氨基)-1-丙烯
按照與實(shí)施例64(i)所述類似的方法，只是用丙醛和二異丁基胺為起始物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29％)，沸點(diǎn)63-66℃/10mmHg。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
5.89(1H，雙重峰，J＝14Hz)；
3.92-3.79(1H，多重峰)；
2.66(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
1.92-1.74(2H，多重峰)；
1.54(3H，雙重峰，J＝7Hz)
0.80(12H，雙重峰，J＝7Hz).65(ii)2-(4-氯苯甲酰甲基)丙醛
按照與實(shí)施例64(ii)所述類似的方法，只是用1-(N，N-二異丁氨基)-1-丙烯[如上述步驟(i)所述制備]和4-氯苯甲?；谆鍨槠鹗嘉铮玫綔\褐色油狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.79(1H，單峰)；
7.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.45(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.47(1H，雙重雙峰，J＝18&7Hz)；
3.22-3.04(1H，多重峰)；
2.95(1H，雙重雙峰，J＝18&7Hz)；
1.25(3H，雙重峰，J＝7Hz).65(iii)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例64(iii)所述類似的方法，只是用2-(4-氯苯甲酰甲基)丙醛[如上述步驟(ii)所述制備]和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到淺褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35％)，熔點(diǎn)196-198℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.36(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.03(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.75(1H，單峰)；
6.30(1H，單峰)；
4.80(2H，單峰)；
2.17(3H，單峰)；質(zhì)譜(EI)m/z342[M+].
實(shí)施例66
4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-82)66(i)N-(4-甲硫基亞芐基)氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-甲硫基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉铮玫近S色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.46(1H，單峰)；
7.90(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.84(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.33(2H，雙重峰，J＝9Hz)，
7.27(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.15(2H，寬單峰)；
2.55(3H，單峰).66(ii)α-(4-甲硫基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-甲硫基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.66(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.52(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.31(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.25-7.13(1H，多重峰)；
6.90(2H，寬單峰)；
6.86(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.89-5.83(1H，多重峰)；
2.50(3H，單峰).66(iii)4-甲基2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲硫基苯基)-α)-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺褐色鱗狀結(jié)晶(產(chǎn)率31％)，熔點(diǎn)172-173℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.12(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.02(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.82(2H，寬單峰)；
2.47(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z358[M+].
實(shí)施例67
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.2-78)67(i)N-(4-乙氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-乙氧基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率76％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.38(1H，單峰)；
7.88(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.45(3H，三重峰，J＝7Hz).67(iii)α-(4-乙氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-乙氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.65(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.48(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.20-7.03(1H，多重峰)；
6.99-6.80(6H，多重峰)；
5.88-5.76(1H，多重峰)；
4.04(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.38(3H，三重峰，J＝7Hz).67(iii)2-(4-乙氧基苯基)1-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-乙氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(iii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的褐色粉末(產(chǎn)率3％)，熔點(diǎn)135-139℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.02(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.77(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.72(1H，寬單峰)；
6.23(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.79(2H，寬單峰)；
4.03(2H，四重峰，J＝7Hz)；
2.17(3H，單峰)；
1.41(3H，三重峰，J＝7Hz).質(zhì)譜(EI)m/z356[M+]
實(shí)施例68
4-甲基-2-(4-丙氧基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-80)68(i)N-(4-丙氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-丙氧基苯甲醛和4-氨磺酰基苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.38(1H，單峰)；
7.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.99(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.81(2H，寬單峰)；
4.01(2H，三重峰，J＝6Hz)；
1.91-178(2H，多重峰)；
1.07(3H，三重峰，J＝7Hz).68(ii)α-(4-丙氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-丙氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.68(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.51(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.20-7.14(1H，寬雙重峰，J＝8Hz)；
6.98(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.92(2H，寬單峰)；
6.88(2H，寬雙重峰，J＝9Hz)；
5.83-5.80(1H，寬雙重峰，J＝8Hz)；
3.96(2H，三重峰，J＝6Hz)；
1.87-1.74(2H，多重峰)；
1.04(3H，三重峰，J＝7Hz).68(iii)4-甲基-2-(4-丙氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-丙氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺褐色粉末(產(chǎn)率5％)，熔點(diǎn)142-145℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.02(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.78(2H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.72(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.23(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
5.86(2H，寬單峰)；
3.90(2H，三重峰，J＝7Hz)；
1.89-1.84(2H，多重峰)；
1.03(3H，三重峰，J＝7Hz).質(zhì)譜(EI)m/z370[M+]
實(shí)施例69
4-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-109)69(i)N-(4-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-甲氧基-3-甲基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.85&8.31(總1H，各自為單峰)；
7.93(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.77-7.65(2H，多重峰)；
7.26-7.23(2H，多重峰)；
6.91-6.86(1H，多重峰)；
6.71-6.88(1H，多重峰)；
4.77&4.14(總1H，各自為單峰)；
3.92(3H，單峰)；
2.28&2.21(總3H，各自為單峰).69(ii)α-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(4-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.62(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.39-7.34(2H，多重峰)；
7.26(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.04-7.02(3H，多重峰)；
6.90(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
5.97(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.81(3H，單峰)；
3.33(3H，單峰).69(iii)4-甲基-2-(4-甲氧基3-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺黃色粉末(產(chǎn)率39％)，熔點(diǎn)149-151℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26-7.20(2H，多重峰)；
6.99(1H，單峰)；
6.81-6.65(3H，多重峰)；
6.22(1H，單峰)；
4.90(2H，單峰)；
3.79(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰)；
2.14(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z332[M+].
實(shí)施例70
2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-124)70(i)N-(3，4-二氯亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3，4-二氯苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.49(1H，單峰)；
8.09(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.94(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.82(1H，雙重雙峰，J＝2&8Hz)；
7.63(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.30(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10(2H，寬單峰).70(ii)α-(3，4-二氯苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3，4-二氯亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.76(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.70(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.60(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.53(1H，雙重雙峰，J＝2&8Hz)；
7.24(1H，寬雙重峰，J＝9Hz)；
6.84(2H，寬單峰)；
6.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
5.92(1H，寬雙重峰，J＝9Hz).70(iii)2-(3，4-二氯苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3，4-二氯苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺褐色粉末(產(chǎn)率33％)，熔點(diǎn)136-138℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm；
7.89(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.30(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
7.29(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(1H，雙重雙峰，J＝2&9Hz)；
6.76(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.34(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.83(2H，寬單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z380[M+].
實(shí)施例71
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-106)7 1(i)N-(3-氟-4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3-氟-4-甲氧基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.40(1H，單峰)；
7.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.74(1H，雙重雙峰，J＝2&9Hz)；
7.62(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.25(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.12(1H，三重峰，J＝8Hz)；
7.02(2H，寬單峰)；
3.97(3H，單峰).71(ii)α-( 3-氟-4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3-氟-4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.69(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.37-7.33(2H，多重峰)；
7.13-7.05(2H，寬單峰)；
7.12(1H，三重峰，J＝9Hz)；
6.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(2H，寬單峰)；
5.77-5.73(1H，多重峰)；
3.91(3H，單峰).71(iii)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3-氟-4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的白色粉末(產(chǎn)率28％)，熔點(diǎn)170-173℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
786(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.90-6.81(3H，多重峰)；
6.79(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.74(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.82(2H，寬單峰)；
3.87(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z360[M+]
實(shí)施例72
2-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-115)72(i)N-(2，4-二氟亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用2，4-二氟苯甲醛和4-氨磺酰基苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.67(1H，單峰)；
8.20(1H，三重雙峰，J＝7&9Hz)；
7.97(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.28(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.05-6.98(1H，多重峰)；
6.95-6.87(1H，多重峰)；
4.88(2H，寬單峰).72(ii)α-(2，4-二氟苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(2，4-二氟亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.76(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.71-7.65(1H，多重峰)；
7.05-6.92(2H，多重峰)；
6.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(1H，多重峰)；
6.37(2H，寬單峰)；
5.73(1H，雙重峰，J＝9Hz).72(iii)2-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(2，4-二氟苯基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺褐色粉末(產(chǎn)率32％)，熔點(diǎn)170-172℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21-7.13(1H，多重峰)；
6.87-6.67(2H，多重峰)；
6.80(1H，寬單峰)；
6.31(1H，寬單峰)；
4.85(2H，寬單峰)；
2.19(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z348[M+].
實(shí)施例73
2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-76)
按照與實(shí)施例52(iii)所述類似的方法，只是用巴豆醛代替異丁烯醛，得到標(biāo)題化合物，為棕色無定形粉末(產(chǎn)率21％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.01(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.88(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.28(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
4.86(2H，單峰)；
3.80(3H，單峰)；
2.14(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z342[M+].
實(shí)施例74
2-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-112)74(i)N-(3，4-二氟亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3，4-二氟苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉铮玫降S色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.40(1H，單峰)；
7.96(2H，雙重雙峰，J＝7&2Hz)；
7.89-7.81(1H，多重峰)；
7.67-7.62(1H，多重峰)；
7.37-7.24(1H，多重峰)；
7.25(2H，雙重雙峰，J＝7&2Hz)；
6.71(2H，寬單峰).74(ii)α-(3，4-二氟苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3，4-二氟亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.76(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.52-7.24(3H，多重峰)；
6.82-6.79(3H，多重峰)；
6.28(2H，寬單峰)；
5.64(1H，雙重峰，J＝8Hz).74(iii)2-(3，4-二氟苯基)-4-甲基1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3，4-二氟苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淺黃色粉末(產(chǎn)率51％)，熔點(diǎn)177-179℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.88(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.23(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.08-6.89(2H，多重峰)；
6.81-6.76(1H，多重峰)；
6.74(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.99(2H，寬單峰)；
2.17(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z348[M+].
實(shí)施例75
1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-122)75(i)2，4-二氟-N-(-4-氨磺酰基亞芐基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖?，4-二氟苯胺為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.79(1H，單峰)；
8.12(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.97(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.58-7.34(4H，多重峰)；
7.21-7.13(1H，多重峰).75(ii)α-(2，4-二氟苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用2，4-二氟-N-(-4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.76(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.44(2H，單峰)；
7.25-7.17(1H，多重峰)；
6.97-6.94(2H，多重峰)；
6.73(1H，雙重峰，J＝10Hz)；
6.17(1H，雙重峰，J＝10Hz).75(iii)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(2，4-二氟苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈[如H上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的白色粉末(產(chǎn)率63％)，熔點(diǎn)140-141℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.23-7.16(3H，多重峰)；
6.94-6.88(2H，多重峰)；
6.69(1H，單峰)；
6.43(1H，單峰)；
4.99(2H，單峰)；
2.20(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z348[M+]
實(shí)施例76
2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.2-73)
按照與實(shí)施例52(iii)所述類似的方法，只是用丙烯醛代替異丁烯醛，得到標(biāo)題化合物的淺褐色粉末(產(chǎn)率10％)，熔點(diǎn)183-184℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.92-7.84(2H，多重峰)；
7.39-7.23(2H，多重峰)；
7.11-7.04(2H，多重峰)；
6.95-6.93(1H，多重峰)；
6.82-6.78(2H，多重峰)；
6.39(2H，多重峰)；
4.84(2H，單峰)；
3.80(3H，單峰).質(zhì)譜EI)m/z342[M+].
實(shí)施例77
4-甲基2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-60)77(i)N-亞芐基-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.45(1H，單峰)；
7.97-7.90(2H，多重峰)；
7.95(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.57-7.47(3H，多重峰)；
7.25(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.74(2H，寬單峰).77(ii)α-苯基-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-亞芐基-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.78(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.64-7.61(2H，多重峰)；
7.55-7.47(3H，多重峰)；
6.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.52(2H，雙重雙峰，J＝8Hz)；
6.24(2H，寬單峰)；
5.66(1H，寬雙重峰，J＝8Hz).77(iii)4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-苯基-α-(4-氨磺?；交?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和異丁烯醛為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47％)，熔點(diǎn)165-168℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.84(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.23(2H，雙重雙峰，J＝2&7Hz)；
7.28-7.20(3H，多重峰)；
7.12-7.09(2H，多重峰)；
6.75(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
6.31(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.88(2H，寬單峰)；
2.81(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z312[M+].
實(shí)施例78
4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-118)78(i)N-(3，4-二甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3，4-二甲基苯甲醛和4-氨磺酰基苯胺為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.36(1H，單峰)；
7.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.69(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.59(1H，雙重雙峰，J＝1&7Hz)；
7.26-7.08(1H，多重峰)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.46(2H，寬單峰)；
2.34(6H，單峰)78(ii)α-(3，4-二甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3，4-二甲基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.72(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.34(1H，單峰)；
7.30(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.20(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.74-6.70(1H，寬多重峰)；
6.56(1H，寬多重峰)；
5.54(1H，寬雙重峰，J＝8Hz)；
2.30(3H，單峰)；
2.29(3H，單峰).78(iii)4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3，4-二甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈(如上述步驟(ii)所述制備)和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡褐色無定型粉末(產(chǎn)率69％)。核磁共振譜(270MHz，C雙重峰Cl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98-6.95(2H，多重峰)；
6.75(1H，多重峰)；
6.72(1H，寬多重峰)；
6.25(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.84(2H，寬單峰)；
2.23(3H，單峰)；
2.19(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z340[M+]
實(shí)施例79
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-100)79(i)N-(3-氯-4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺?；桨?br> 按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3-氯-4-甲氧基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉?，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.37(1H，單峰)；
8.00(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.93(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.77(1H，雙重雙峰，J＝2&9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.09(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.90(2H，寬雙重峰，J＝5Hz)；
3.99(3H，單峰).79(ii)α-(3-氯-4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺酰基苯胺基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3-氯-4-甲氧基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.76-7.46(4H，多重峰)；
7.02(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.80(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.71-6.58(1H，寬多重峰)；
6.44-6.27(2H，寬多重峰)；
5.57(1H，寬雙重峰，J＝8Hz)；
3.94(3H，單峰).79(iii)2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3-氯4-甲氧基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末(產(chǎn)率37％)，熔點(diǎn)160-163℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.86(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.84(1H，雙重雙峰，J＝2&9Hz)；
6.78(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，寬多重峰)；
6.25(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.83(2H，寬單峰)；
3.88(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z376[M+].
實(shí)施例80
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-甲基氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-22)
按照與實(shí)施例28(iii)所述類似的方法，只是用異丁烯醛代替丙烯醛，得到標(biāo)題化合物的白色粉末(產(chǎn)率36％)，熔點(diǎn)159-161℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.85(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.27(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.03(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.74(1H，單峰)；
6.24(1H，單峰)；
3.80(3H，單峰)；
3.07(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z341[M+].
實(shí)施例814-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)
吡咯(化合物No.2-150)81(i)α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯
把3.50g(21.8mmol)丙二酸二乙酯溶于60ml無水四氫呋喃，在得到的溶液中加入2.70g(24.0mmol)叔丁醇鉀，同時(shí)用冰冷卻，然后將混合物攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)在混合物中緩慢滴加5.00g(21.8mmol)4-甲氧基苯甲?；谆宓?0ml無水四氫呋喃溶液，同時(shí)用冰冷卻。攪拌混合物的同時(shí)用冰冷卻1小時(shí)，然后加入氯化銨飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到4.78g標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物質(zhì)(產(chǎn)率73％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.97(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.94(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
4.25(4H，雙重四重峰，J＝7&2Hz)；
4.04(1H，三重峰，J＝7Hz)；
3.88(3H，單峰)；
3.58(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
1.29(6H，三重峰，J＝7Hz).81(ii)α-(3-環(huán)戊氧基4-甲氧基芐基)-α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯
把0.29g(7.1mmol)氫化鈉(60％w/w礦物油分散液)加入50ml無水四氫呋喃，同時(shí)用冰冷卻，然后把混合物攪拌10分鐘。攪拌結(jié)束時(shí)在混合物中緩慢滴加2.00 g(6.5mmol)α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯[如上述步驟(i)所述制備]的20ml無水四氫呋喃溶液，同時(shí)用冰冷卻，然后把混合物攪拌30分鐘。在混合物中加入1.72g(7.1mmol)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基氯的20ml無水四氧呋喃溶液和0.97g(6.5mmol)碘化鈉，并將得到的混合物加熱回流2小時(shí)。在此之后把混合物冷卻至室溫，用3N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到2.45g標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物質(zhì)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.91(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.68(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.45(1H，雙重雙峰，J＝8&2Hz)；
6.36(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.31-4.22(1H，多重峰)；
4.24(4H，四重峰，J＝7Hz)；
3.86(3H，單峰)；
3.77(3H，單峰)；
3.49(2H，單峰)；
3.44(2H，單峰)；
1.72-1.45(8H，多重峰)；
1.27(6H，三重峰，J＝7Hz).81(iii)α-(3-環(huán)戊氧基4-甲氧基芐基)α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)乙酸乙酯
把2.43g(4.7mmol)α-(3-環(huán)戊氧-4-甲氧基芐基)-α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯[如上述步驟(ii)所述制備]和1.26g(4.7mmol)的18-冠醚-6溶于50ml苯，在得到的溶液中加入4.70ml(4.7mmol)氫氧化鉀的1.1M乙醇溶液，攪拌混合物30分鐘，之后減壓蒸餾除去反應(yīng)混合物中的乙醇。將留下的反應(yīng)溶液加熱同流14小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3N鹽酸水溶液酸化，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到1.68g標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶(產(chǎn)率81％)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.90(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.78(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74-6.67(2H，多重峰)；
4.76-4.67(1H，多重峰)；
4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；
3.86(3H，單峰)；
3.82(3H，單峰)；
3.39-3.22(2H，多重峰)；
3.07-2.92(2H，多重峰)；
2.83-2.72(1H，多重峰)；
1.97-1.53(8H，多重峰)；
1.19(3H，三重峰，J＝7Hz).81(iv)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
把200mg(0.46mmol)α-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基)-α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)乙酸乙酯[如上述步驟(iii)所述制備]溶于10ml無水乙醚，在得到的溶液中加入20mg(0.68mmol)氫化鋁鋰，同時(shí)用冰冷卻。將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻。在此之后，依次向混合物中加入30μl水、30μl15％w/v氫氧化鈉水溶液和80μl水，把得到的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)混合物中加入無水硫酸鎂使之脫水然后用Celite(商標(biāo))過濾塞過濾，減壓蒸發(fā)濾液得到140mg殘余物。
把所有的殘余物溶于20ml二氯甲烷，在得到的溶液中加入1.70g(4.59mmol)重鉻酸吡啶鎓，再在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用Celite(商標(biāo))過濾塞過濾，減壓蒸發(fā)濃縮濾液得到殘余物。得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比4∶6的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到60mg粗制的α-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基)-α-(4-甲氧基苯甲酰甲基)乙醛，為淺褐色油。把所有得到的產(chǎn)品溶于3ml乙酸，在得到的溶液中加入26mg(0.15mmol)4-氨磺?；桨罚瑢⒒旌衔锘亓?小時(shí)，然后減壓蒸餾除去乙酸。在殘余物中加入水，混合物用飽和碳酸氫碳酸氫鈉水溶液中和，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到20mg標(biāo)題化合物的黃色粉末(產(chǎn)率9％)，熔點(diǎn)81-84℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.20(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.02(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.87-6.72(5H，多重峰)；
6.63(1H，寬單峰)；
6.24(2H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.48(2H，寬單峰)；
4.80-4.70(1H，多重峰)；
3.83(3H，單峰)；
3.80(2H，單峰)；
3.78(3H，單峰)；
1.95-1.53(8H，多重峰).
實(shí)施例82
1-(4-乙酰氨基磺?；交?-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡咯
(化合物No.2-148)82(i)3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基丙醛
在氮?dú)饬髦邪?.36g(75mmol)丙醛滴加到6.46g(50mmol)二異丙基胺、39g 4分子篩和10mg 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚的50ml無水四氫呋喃溶液中，使混合物靜置3小時(shí)。在此之后，在混合物中加入5.73g(25mmol)4′-甲氧基-2-溴代乙酰苯，使混合物在室溫靜置過夜。過濾反應(yīng)混合物，在濾液中加入55ml 1N鹽酸水溶液使其分離到液相中。分離出水層并用乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)萃取液，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后把得到的溶液用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)濃縮，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到2.82g(產(chǎn)率26％)標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物質(zhì)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
9.80(1H，單峰)
7.96(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.94(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
3.88(3H，單峰)；
3.44(1H，雙重雙峰，J＝6&17Hz)；
3.17-3.03(1H，多重峰)；
2.97(1H，雙重雙峰，J＝6&17Hz)；
1.23(3H，雙重峰，J＝7Hz).82(ii)1-(4-乙酰氨基磺?；交?-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡咯
把2.82g(12.8mmol)3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基丙醛[如上述步驟(i)所述制備]和2.74g(12.8mmol)4-乙酰氨基磺?；桨酚?0ml乙酸中的溶液加熱同流3小時(shí)，在此之后減壓蒸餾除去乙酸。將得到的殘余物溶于氯仿，在得到的溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以將其分離到液相中，有機(jī)萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比2∶3的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，然后用乙醇重結(jié)晶得到0.79g(產(chǎn)率16％)標(biāo)題化合物的白色粉末，熔點(diǎn)215-217℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
8.07-7.91(1H ，寬單峰)
7.95(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.03(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，單峰)；
6.23(1H，單峰)；
3.80(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰)；
2.09(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z384[M+]
實(shí)施例83
1-(4-乙酰氨基磺?；交?-2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基吡咯
(化合物No.2-149)83(i)3-溴-2-甲基丙醛縮乙二醇
把16.03ml(0.12mol)1，2，3，4-四氫化萘加入到燒瓶中，向其中滴加24.27ml(0.47mol)溴，同時(shí)用冰冷卻。將所產(chǎn)生的溴化氫氣體通過一個管子通入55.21ml(0.99mol)乙二醇，同時(shí)用冰冷卻。4小時(shí)后在混合物中滴加25ml(0.30mol)異丁烯醛，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后反應(yīng)溶液用戊烷萃取二次，有機(jī)萃取液依次用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)濃縮，減壓蒸餾所得到的殘余物得到29.81g(產(chǎn)率51％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物質(zhì)，熔點(diǎn)65-68℃/2mmHg。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
4.83(2H，雙重峰，J＝5Hz)；
4.03-3.84(4H，多重峰)；
3.53(1H，雙重雙峰，J＝5&10Hz)；
3.37(1H，雙重雙峰，J＝7&10Hz)；
2.18-2.01(1H，多重峰)；
1.11(3H，雙重峰，J＝7Hz).83(ii)3-(3，4-二甲基苯甲酰基)-2-甲基丙醛縮乙二醇
在氮?dú)饬髦邪?.29ml(3.4mmol)1，2-二溴乙烷加入到1.66g(68.1mmol)鎂的5ml無水四氫呋喃懸浮液中。將9.96g(51.1mmol)3-溴-2-甲基丙醛縮乙二醇[如上述步驟(i)所述制備]滴加到上述得到的混合物中，同時(shí)用冰冷卻，然后把混合物攪拌1小時(shí)。然后在得到的混合物中滴加6.58g(34.1mmol)N-甲氧基-N-甲基3，4-二甲基苯甲酰胺的30ml四氫呋喃溶液，攪拌該混合物，同時(shí)用冰冷卻1小時(shí)。在混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，得到的混合物用乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)萃取液并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)濃縮，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比6∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到3.26g(產(chǎn)率39％)標(biāo)題化合物，為無色油狀物質(zhì)。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.55(1H，單峰)
7.71(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.20(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
4.82(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
4.01-3.83(4H，多重峰)；
3.18(1H，雙重雙峰，J＝5&16Hz)；
2.76(1H，雙重雙峰，J＝9&16Hz)；
2.62-2.47(1H，多重峰)；
2.31(6H，單峰)；
1.02(3H，雙重峰，J＝7Hz).83(iii)1-(4-乙?；被酋；交?-2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基吡咯
把3.26g(13.1mmol)3-(3，4-二甲基苯甲酰基)-2-甲基丙醛縮乙二醇[如上述步驟(ii)所述制備]和2.81g(13.1mmol)4-乙酰氨基磺?；桨啡苡?2ml(52mmol)1N鹽酸水溶液和16ml無水四氫呋喃的混合物，將該混合物于70℃加熱1小時(shí)。之后將混合物靜置使其冷卻。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)萃取液并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的溶液用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)濃縮，得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比3∶2的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，并用二異丙醚結(jié)晶得到1.27g(產(chǎn)率25％)標(biāo)題化合物白色粉末，熔點(diǎn)192-193℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.95(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
8.05-7.93(1H，寬單峰)；
7.25(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.93(1H，單峰)；
6.76(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.74(1H，單峰)；
6.26(1H，單峰)；
2.23(3H，單峰)；
2.17(6H，單峰)；
2.08(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z382[M+].
實(shí)施例84
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-164)84(i)4-甲硫基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖?-甲硫基苯胺為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.76(1H，單峰)；
8.10(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.95(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.50(2H，單峰)；
7.33(4H，多重峰)；
2.50(3H，單峰).84(ii)α-(4-甲硫基苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用4-甲硫基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.92(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.75(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.45(2H，單峰)；
7.18(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.92-6.78(3H，多重峰)；
6.15(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.38(3H，單峰).84(iii)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-甲硫基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末(產(chǎn)率33％)，熔點(diǎn)194-196℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.54(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.29-7.20(6H，多重峰)；
7.10(2H，雙重峰J＝9Hz)；
6.88(1H，單峰).
6.41(1H，多重峰)；
2.48(3H，單峰)；
2.10(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z358[M+].
實(shí)施例85
1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-165)85(i)4-乙硫基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖?-乙硫基苯胺為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.76(1H，單峰)；
8.10(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.95(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.50(2H，單峰)；
7.40-7.30(4H，多重峰)；
3.10(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.27-1.22(3H，多重峰).85(ii)α-(4-乙硫基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用4-乙硫基-N-(4-氨磺酰基亞芐基)苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.91(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.54(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.44(2H，單峰)；
7.23(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.93(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.80(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.14(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
2.79(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.14(3H，三重峰，J＝7Hz).85(iii)1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(4-乙硫基苯胺基)-α-(4-氨磺酰基苯基)乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末(產(chǎn)率69％)，熔點(diǎn)139-141℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.65(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.34-7.31(4H，多重峰)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.90(1H，單峰).
6.42-6.41(1H，多重峰)；
2.99(2H，四重峰，J＝7Hz)；
2.10(3H，單峰)；
1.24(3H，三重峰，J＝7Hz).質(zhì)譜(EI)m/z372[M+].
實(shí)施例86
4-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-160)86(i)3，4-二甲基-N-(4-氨磺?；鶃喥S基)苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用4-氨磺酰基苯甲醛和34-二甲基苯胺為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.94(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
8.72(1H，單峰)；
7.94(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.48(2H，單峰)；
7.21-7.06(3H，多重峰)；
2.27(3H，單峰)；
2.24(3H，單峰).86(ii)α-(3，4-二甲基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用3，4-二甲基-N-(4-氨磺酰基亞芐基)苯胺[如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.92(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.53(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.44(2H，單峰)；
6.93(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.66(1H，多重峰)；
6.57-6.49(3H，多重峰)；
6.07(1H，雙重峰，J＝10Hz)；
2.14(3H，單峰)；
2.10(3H，單峰).86(iii)4-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3，4-二甲基苯胺基)-α-(4-氨磺?；交?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末(產(chǎn)率43％)，熔點(diǎn)118-120℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.82(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.19(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.05(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.97(1H，單峰)；
6.79(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.73(1H，單峰)；
6.38(1H，單峰)；
5.02(2H，單峰)；
2.25(3H，單峰)；
2.22(3H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z340[M+].
實(shí)施例87
4-甲基-2-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-147)87(i)N-(3，5-甲基亞芐基)-4-氨磺酰基苯胺
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用3，5-二甲基苯甲醛和4-氨磺?；桨窞槠鹗嘉铮玫綔\黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
8.55(1H，單峰)；
7.85(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.57(2H，單峰)；
7.37(4H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.22(1H，單峰)；
2.35(6H，單峰).87(ii)α-(3，5-二甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用N-(3，5-二甲基亞芐基)-4-氨磺?；桨穂如上述步驟(i)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90％)。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.61(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.29(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.16(2H，單峰)；
7.04(3H，單峰)；
6.89(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.00(1H，雙重峰，J＝8Hz)；
2.30(6H，單峰).87(iii)4-甲基-2-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用α-(3，5-二甲基苯基)-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈[如上述步驟(ii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡褐色粉末(產(chǎn)率28％)，熔點(diǎn)163-166℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.83(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.23(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.85(1H，單峰)；
6.73(3H，單峰)；
6.27(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.85(2H，單峰)；
2.21(6H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z340[M+].
實(shí)施例88
3-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.2-83)
按照與實(shí)施例66(iii)所述類似的方法，只是用巴豆醛代替異丁烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24％)熔點(diǎn)132-134℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.81(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18(2H，雙重峰，J＝4Hz)；
7.15(2H，雙重峰，J＝4Hz)；
7.00(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.89(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.26(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
4.78(2H，單峰)；
2.48(3H，單峰)；
2.15(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z358[M+].
實(shí)施例89
1-( 4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-88)
按照與實(shí)施例61(iii)所述類似的方法，只是用甲基乙烯基酮代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39％)熔點(diǎn)196-197℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.56(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
7.22(2H，單峰)；
7.16-7.13(4H，多重峰)；
6.99(2H，雙重峰，J＝7Hz)；
6.46-6.44(1H，多重峰)；
6.07(1H，多重峰)；
3.33(3H，單峰)；
2.03(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z342[M+].
實(shí)施例90
5-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-95)
按照與實(shí)施例84(iii)所述類似的方法，只是用甲基乙烯基酮代替異丁烯醛，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65％)熔點(diǎn)139-141℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.59(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.34-7.15(8H，多重峰，3Hz)；
6.48(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.10(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
2.50(3H，單峰)；
2.07(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z358
實(shí)施例91
1-(4-氯苯基)-5-甲基2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-98)
按照與實(shí)施例59(iii)所述類似的方法，只是用甲基乙烯基酮代替丙烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44％)熔點(diǎn)152-154℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.61(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.53(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.28-7.20(4H，多重峰)；
7.15(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
6.49(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.12(1H，雙重峰，J＝3Hz)；
2.08(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z346[M+].
實(shí)施例92
1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-93)
按照與實(shí)施例84(iii)所述類似的方法，只是用丙烯醛代替異丁烯醛，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15％)熔點(diǎn)159-161℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26-7.21(4H，多重峰)；
7.10-7.07(2H，多重峰)；
6.97-6.95(1H，多重峰)；
6.55(1H，雙重雙峰，J＝4&2Hz)；
6.39(1H，三重峰，J＝4Hz)；
4.82(2H，單峰)；
2.50(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z344[M+].
實(shí)施例93
1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-127)
按照與實(shí)施例19(i)、19(ii)和19(iii)三個步驟所述類似的方法，只是用2，4-二氯苯胺代替4-氟苯胺作起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)147-149℃，三個步驟的總產(chǎn)率15％。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.79(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.42-7.36(2H，多重峰)；
7.26-7.23(2H，多重峰)；
6.96-6.90(2H，多重峰)；
6.50(1H，雙重雙峰，J＝3&1Hz)；
6.40(1H，三重峰，J＝3Hz)；
4.87(2H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z366[M+].
實(shí)施例94
1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-89)
按照與實(shí)施例19(i)、19(ii)和19(iii)三個步驟所述類似的方法，只是用4-乙氧基苯胺代替4-氟苯胺作起始物，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)126-128℃，三個步驟的總產(chǎn)率16％。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.65(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.30-7.22(4H，多重峰)；
7.14-7.06(3H，多重峰)；
6.96(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.56(1H，雙雙重峰，J＝3&1Hz)；
6.32(1H，三重峰，J＝3Hz)；
4.04(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.33(3H，三重峰，J＝7Hz).
實(shí)施例95
4-甲基-2-(4-甲基亞磺?；交?-1-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.2-151)
把0.35g(1.0mmol)4-甲基2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例66所述制備)溶于50ml氯仿，在得到的溶液中分批加入0.27g(1.1mmol)70％間氯過苯甲酸，同時(shí)冰冷卻，之后將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻。然后混合物用氯仿稀釋，和依次用10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液各洗滌二次。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以體積比95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到0.23g(產(chǎn)率63％)標(biāo)題化合物淺橙色粉末，熔點(diǎn)222-226℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.88(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.52(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.26(2H，雙重峰，J＝3Hz)；
7.25(2H，雙重峰，J＝3Hz)；
6.79(1H，單峰)；
6.39(1H，雙重峰，J＝2Hz)；
4.90(2H，單峰)；
2.74(3H，單峰)；
2.22(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z374[M+].
實(shí)施例96
4-甲基1-(4-甲基亞磺?；交?-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-153)
將4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例84所制備)按照與實(shí)施例95相同的方法進(jìn)行氧化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84％)，熔點(diǎn)249-251℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.73-7.66(4H，多重峰)；
7.37-7.31(4H，多重峰)；
7.23(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.00(1H，多重峰)；
6.46(1H，多重峰)；
2.78(3H，單峰)；
2.12(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z374[M+].
實(shí)施例97
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
(化合物No.1-147)
將1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例61所制備)按照與實(shí)施例37相同的方法進(jìn)行氯化，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80％)，熔點(diǎn)119-120℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.69(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.17(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.11(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.92(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.50(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
4.82(2H，單峰)；
3.58(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z362[M+].
實(shí)施例98
5-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-148)
將1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例61所制備)按照與實(shí)施例35相同的方法進(jìn)行溴化，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率76％)，熔點(diǎn)121-123℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.62(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.28-7.17(6H，多重峰)；
7.02(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.63(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.48(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
3.80(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z406[M+].
實(shí)施例99
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-149)
將1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例62所制備)按照與實(shí)施例37相同的方法進(jìn)行氯化，得到淺黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80％)，熔點(diǎn)155-156℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.67(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16-7.06(4H，多重峰)；
6.90(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.40(1H，單峰)；
4.94(2H，單峰)；
3.84(3H，單峰)；
2.14(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z376[M+]
實(shí)施例100
5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-151)
將1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯(如實(shí)施例94所制備)按照與實(shí)施例37相同的方法進(jìn)行氯化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)，熔點(diǎn)124-125℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.70(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.11-7.07(4H，多重峰)；
6.90(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.50(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.29(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
4.75(2H，單峰)；
4.06(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.45(3H，三重峰，J＝7Hz).質(zhì)譜(EI)m/z376[M+].
實(shí)施例101
5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-152)
將1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例92所制備)按照與實(shí)施例37相同的方法進(jìn)行氯化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68％)，熔點(diǎn)141-142℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.71(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.26-7.07(6H，多重峰)；
6.50(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.31(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
4.78(2H，單峰)；
2.52(3H，單峰)質(zhì)譜(EI)m/z378[M+].
實(shí)施例102
5-氯-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-155)
將1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例93所制備)按照與實(shí)施例37相同的方法進(jìn)行氯化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73％)，熔點(diǎn)186-187℃。核磁共振譜(270MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.78-7.67(4H，多重峰)；
7.32-7.25(5H，多重峰)；
6.63(1H，雙重峰，J＝4Hz)；
6.48(1H，雙重峰，J＝4Hz).質(zhì)譜(EI)m/z400[M+].
實(shí)施例103-111
重復(fù)與實(shí)施例19步驟(i)和(ii)類似的方法，只是用4-氨磺?；郊兹┖透鞣N苯胺為起始物，得到相應(yīng)的α-苯胺基-α-(4-氨磺?；交?乙腈，然后用和實(shí)施例18相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到下式化合物
其中R2具有表12所列的各種定義，表12和13中取代基的縮寫如上文表1和2中所述，以及縮寫“m.p.”是熔點(diǎn)。
表12
實(shí)施例112-128
重復(fù)與實(shí)施例13步驟(i)和(ii)類似的方法，只是用4-氨磺?；桨泛透鞣N苯甲醛為起始物，得到相應(yīng)的α-苯基-α-(4-氨磺?；桨坊?乙腈，然后用和實(shí)施例15相同的方法進(jìn)行反應(yīng)得到下式化合物
其中R2具有表13所列的各種定義。
表13
實(shí)施例129
1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-156)129(i)雙-(4-氨基苯基)二硫化物
把7.42g(40mmol)4-乙酰氨基苯硫酚溶于100ml二氯甲烷，在得到的溶液中加入40ml(40mmol)10％w/v的碳酸氫鉀水溶液，然后在混合物中緩慢滴加3.20g(20mmol)溴，一邊攪拌一邊用冰冷卻?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?5分鐘，然后過濾收集白色的沉淀物并用水洗滌，得到雙-(4-乙酰氨基苯基)二硫化物白色粉末。
把所有的產(chǎn)品溶于100ml乙醇，在得到溶液中加入50ml濃鹽酸，混合物于80℃攪拌6小時(shí)，在此之后將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物溶于200ml水。加入1N w/v氫氧化鈉水溶液混合物的pH值調(diào)節(jié)到至少為9。過濾收集得到的黃色沉淀和用水洗滌，得到3.92g(產(chǎn)率39％)標(biāo)題化合物黃色粉末，熔點(diǎn)75-77℃。質(zhì)譜(EI)m/z248[M+].129(ii)雙[4-(4-氨磺?；鶃喥S基氨基)苯基]二硫化物
按照與實(shí)施例1(i)所述類似的方法，只是用雙-(4-氨基苯基)二硫化物[如上述步驟(i)所述制備]和4-氨磺?；郊兹槠鹗嘉?，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58％)，熔點(diǎn)200-230℃。129(iii)雙[4-(α-氰基-4-氨磺酰基芐基氨基)苯基]二硫化物
按照與實(shí)施例1(ii)所述類似的方法，只是用雙[4-(4-氨磺酰基亞芐基氨基)苯基]二硫化物[如上述步驟(ii)所述制備]和三甲基甲硅烷基氰化物為起始物，得到黃色無定型粉末狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。核磁共振譜(400MHz，六氘二甲亞砜)δppm
7.95-7.91(2H，多重峰)；
7.75(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.45(2H，單峰)；
7.31(2H，雙重峰，J＝8Hz)；
7.19(1H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.82-6.79(2H，多重峰)；
6.19(1H，雙重峰，J＝9Hz)。質(zhì)譜(FAB)m/z636[M+].129(iv)雙{4-[4-甲基-2-(-4-氨磺酰基苯基)吡咯基-1-]苯基}二硫化物
按照與實(shí)施例1(iii)所述類似的方法，只是用雙[4-(α-氰基-4-氨磺?；S基氨基)苯基]二硫化物[如上述步驟(iii)所述制備]和異丁烯醛為起始物，得到標(biāo)題化合物的淡黃色粉末(產(chǎn)率42％)，熔點(diǎn)251-255℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.73(4H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.46(4H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.18(4H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.10(4H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.75(2H，單峰)；
6.46(4H，單峰)；
6.35(2H，單峰)；
2.16(6H，單峰).質(zhì)譜(FAB)m/z686[M+].129(v)1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯
把1.00g(1.5mmol)雙{4-[4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯-1-基]苯基}二硫化物[如上述步驟(iv)所述制備]溶于40ml四氫呋喃和10ml甲醇的混合物。在得到的溶液中加入55mg(1.5mmol)硼氫化鈉，然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，之后加入5％w/v硫酸水溶液酸化混合物，再加入25ml水。然后得到的混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到1.07g(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物的淺黃色無定形粉末。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.74(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.24(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.21(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.98(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，單峰)；
6.40(1H，單峰)；
4.76(2H，單峰)；
3.50(1H，單峰)；
2.17(3H，單峰).質(zhì)譜(EI)m/z344[M+].
實(shí)施例130
1-(4-乙?；蚧交?-4-甲基2-(4-氨磺?；交?吡咯
(化合物No.1-157)
把0.90g(2.6mmol)1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯(如實(shí)施例1 29所述制備)溶于15ml四氫呋喃，在得到的溶液中加入0.27ml(2.9mmol)乙酸酐。在混合物中加入0.53ml(6.5mmol)吡啶，然后在室溫?cái)嚢柽^夜減壓蒸發(fā)該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，在殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗滌和用無水硫酸鎂干燥，之后減壓蒸發(fā)濃縮。得到的殘余物用硅膠色譜柱純化，以3∶2體積比的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到0.44g(產(chǎn)率43％)標(biāo)題化合物白色粉末，熔點(diǎn)149-152℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm
7.75(2H，雙重峰，J＝9Hz)，
7.38(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.22(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
7.16(2H，雙重峰，J＝9Hz)；
6.80(1H，單峰)；
6.41(1H，單峰)；
4.78(2H，單峰)；
2.44(3H，單峰)；
2.18(3H，單峰).質(zhì)譜(FAB)m/z386[M+].
權(quán)利要求
1、式(I)和(II)化合物及其藥用鹽
其中R代表氫原子，鹵素原子或有1至6個碳原子的烷基；R1代表有1至6個碳原子的烷基，氨基或式-NHRa基，其中Ra代表有1至25個碳原子的烷?；?，在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰基，如下所定義的，其中芳烷基部分的芳烷氧羰基，在烷?；糠钟?至6個碳原子的烷酰氧甲基，在烷氧基部分有1至6個碳原子的烷氧羰氧甲基或在5-二氧雜環(huán)戊烯位置未被取代或被有1至6個碳原子的烷基或如下所定義的芳基取代的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；R2代表未被取代或被至少一個如下所定義的取代基α和/或β取代的苯基；R3代表氫原子，鹵素原子或有1至6個碳原子并且未被取代或被至少一個如下所定義的取代基α取代的烷基；R4代表氫原子，有1至6個碳原子并且未被取代或被至少一個如下所定義的取代基α取代的烷基，有3至8個碳原子的環(huán)烷基，如下所定義的芳基或如下所定義的芳烷基；所說的芳基在碳環(huán)上有6至14個碳原子并且是未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α和/或取代基β取代；所說的芳烷基和所說的芳烷氧羰基的芳烷基部分是被至少一個如上所定義的芳基取代的有1至6個碳原子的烷基；所說的取代基α選自羥基，鹵素原子，有1至6個碳原子的烷氧基和有1至6個碳原子的烷硫基；所說的取代基β選自未取代或被至少一個如上所定義的取代基α取代的有1至6個碳原子的烷基，有1至6個碳原子的烷酰氧基，巰基，有1至6個碳原子的烷酰硫基，有1至6個碳原子的烷基亞磺?；?至8個碳原子的環(huán)烷氧基，有1至6個碳原子的鹵代烷氧基和有1至6個碳原子的亞烷基二氧基。
2、按照權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R代表氫原子、鹵原子或有1至4個碳原子的烷基。
3、按照權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基。
4、按照權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R代表氫原子。
5、按照權(quán)利要求1至4的任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R1代表甲基、氨基或乙酰氨基。
6、按照權(quán)利要求1至4的任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R1代表氨基或乙酰氨基。
7、按照權(quán)利要求1至6的任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R2代表苯基或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β1取代的苯基；
取代基α1選自鹵原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；和取代基β1選自有1至4個碳原子的烷基，被至少一個取代基α1取代的有1至4個碳原子的烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基。
8、按照權(quán)利要求1至6任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R2代表苯基或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β2取代的苯基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子烷硫基；和取代基β2選自有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子的鹵代烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基。
9、按照權(quán)利要求1至8任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或被至少一個如下所定義的取代基α1取代的有1至4個碳原子的取代烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基。
10、按照權(quán)利要求1至8任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R3代素氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或有1至4個碳原子的鹵代烷基。
11、按照權(quán)利要求1至10任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，被至少一個如上所定義的取代基α取代的有1至4個碳原子的被取代的烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，未取代或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β3取代的有6至10個環(huán)碳原子的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并至少含一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個碳原子的烷硫基；和取代基β3包括有1至6個碳原子的烷基，被至少一個取代基α取代的有1至6個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
12、按照權(quán)利要求1至10任何一項(xiàng)中所述的化合物，其中R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，被至少一個如上所定義的取代基α2取代的有1至4個碳原子的取代烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，有6至10個環(huán)碳原子并且是未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α2和/或取代基β4取代的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并且至少含有一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α2包括羥基，鹵素原子和有1至6個碳原子的烷氧基；和取代基β4包括未取代的或被至少一個鹵素原子取代的有1至6個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
13、按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R代表氫原子，鹵素原子或有1至4個碳原子的烷基；
R1代表甲基、氨基或乙酰氨基；
R2代表苯基或被至少一個如下所定義的取代基α1和取代β1取代的苯
基；
R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或被至少一個如下所定義的取代基α1取代的有1至4個碳原子的取代烷基；
R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，被至少一個如上所定義的取
代基α取代的有1至4個碳原子的取代烷基，有3至6個個碳原子的環(huán)
烷基，未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β3
取代的有6至10個環(huán)碳原子的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并至
少含有一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個
碳原子的烷硫基；和
取代基β1選自有1至4個碳原子的烷基，被至少一個取代基α1取代
的有1至4個碳原子的烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，
有1至4個碳原子的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基；
和
取代基β3包括有1至6個碳原子的烷基，被至少一個取代基α取代
的有1至6個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
14、按照權(quán)利要求1中所述的化合物，其中
R代表氫原子，氟原子，氯原子或甲基；
R1代表氨基或乙酰氨基；
R2代表苯基或被至少一個所定義的取代基α1和/或取代基β2取代的
苯基；
R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或有1至4個碳原
子的鹵代烷基；
R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，被至少一個如上所定義的取
代基α2取代的有1至4個碳原子的取代烷基，有3至6個碳原子的環(huán)
烷基，未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α2和/或取代基β4
取代的有6至10個環(huán)碳原子的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并
至少含有一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4
個碳原子的烷硫基；
取代基α2包括羥基，鹵素原子和有1至6個碳原子的烷氧基；
取代基β2選自有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子的鹵
代烷基，巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子
的鹵代烷氧基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基；和
取代基β4包括未取代的或被至少一個鹵素原子取代的有1至6
個碳原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
15、按照權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R代表氫原子；R1代表氨基或乙酰氨基；R2代表苯基或被至少一個如下所定義的取代基α1和/或取代基β2取代的苯基；R3代表氫原子，鹵素原子，有1至4個碳原子的烷基或有1至4個碳原子的鹵代烷基；R4代表氫原子，有1至4個碳原子的烷基，被至少一個如上所定義的取代基α2取代的有1至4個碳原子的取代烷基，有3至6個碳原子的環(huán)烷基，未取代的或被至少一個如下所定義的取代基α2和/或取代基β4取代的有6至10個環(huán)碳原子的芳基，在烷基部分有1至4個碳原子并且含有至少一個如上所定義的芳基的芳烷基；
取代基α1選自鹵素原子，有1至4個碳原子的烷氧基和有1至4個
碳原子的烷硫基；
取代基α2包括羥基，鹵素原子和有1至6個碳原子的烷氧基；取代
基β2選自有1至4個碳原子的烷基，有1至4個碳原子的鹵代烷基，
巰基，有1至4個碳原子的烷酰硫基，有1至4個碳原子的鹵代烷氧
基和有1至4個碳原子的亞烷二氧基；和
取代基β4包括未取代的或被至少一個鹵素原子取代的有1至6個碳
原子的烷基，和有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基。
16、按照權(quán)利要求1中所述的化合物為4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲硫苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
2-(4-乙氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
2-(3，4-二甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
4-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；
1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧苯基)吡咯；和
1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲苯基)吡咯。
17、按照權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)中的至少一個式(I)或(II)化合物或其藥用鹽用于制造治療或減輕疼痛或炎癥的藥物的用途。
18、按照權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)中的至少一個式(I)或(II)化合物或其藥用鹽用于制造抑制骨吸收的藥物的用途。
19、按照權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)中的至少一個式(I)或(II)化合物或其藥用鹽用于制造抑制白介素產(chǎn)生的藥物的用途。
20、按照權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)中的至少一個式(I)或(II)化合物或其藥用鹽用于制造擇性抑制cox-2活性的藥物的用途。
21、藥物組合物，包括使按照權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)中的至少一個式(I)或(II)化合物或其藥用鹽與藥用載體或稀釋劑混合。
全文摘要
式(I)和(II)化合物[其中R是氫、鹵素或烷基；R1是烷基、氨基或取代氨基，R2是被任選取代的苯基，R3是氫、鹵素或被任選取代的烷基，R4是氫、被任取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基]具有重要的止痛、抗炎、退熱和抗過敏活性和抑制白介素產(chǎn)生和抑制骨吸收的能力。它們相對地免除了具有這些類型活性的化合物給藥通常所導(dǎo)致的副作用。
文檔編號A61K31/402GK1168372SQ9711340
公開日1997年12月24日 申請日期1997年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月5日
發(fā)明者木村富美夫, 野口泰男, 中尾彰, 鈴木啟介, 中山茂, 河原朗博, 宮本政章 申請人:三共株式會社