專(zhuān)利名稱(chēng)::雌性激素劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及新的可用作雌性激素劑的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)芐基]吲哚化合物,以及藥物組合物和應(yīng)用這些化合物的治療方法。對(duì)于絕經(jīng)后婦女的骨損失預(yù)防的激素置換治療有先例。普通方案要求用含有雌酮,雌三醇,乙炔基雌二醇或從天然來(lái)源分離的共軛雌性激素(即從Wyeth-Ayerst得到的Premarin共軛雌性激素)的制劑補(bǔ)充雌性激素。對(duì)某些患者,由于在子宮組織上非對(duì)抗雌性激素(未以與孕激素混和形式給出的雌性激素)的增生作用而禁忌。此增生作用與增加子宮內(nèi)膜異位和/或子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)有關(guān)。非對(duì)抗雌性激素對(duì)乳房組織的作用不是很清楚,但有某些關(guān)聯(lián)。對(duì)于可以保持骨頭不傷害作用,同時(shí)使子宮和乳房的增生作用最小化的雌性激素的需要是很顯然的。某些非甾類(lèi)反雌性激素已經(jīng)顯示出在卵巢切除的大鼠模型以及在人體臨床試驗(yàn)中保持骨質(zhì)。例如,三苯氧胺(由ZenecaPharmaceuticals,Wilmington,Delaware生產(chǎn)的Novadex牌檸檬酸三苯氧胺)對(duì)于治療乳房癌是有用的姑息劑,并已被證明在人體內(nèi)發(fā)揮在骨頭上的雌性激素激動(dòng)劑類(lèi)的作用。然而,也只是在子宮內(nèi)部分激動(dòng),這是由某些相關(guān)引起的。Raloxifene,一種苯并噻吩反雌性激素,已經(jīng)在卵巢切除的大鼠模型中顯示比三苯氧胺更低程度地刺激子宮生長(zhǎng),同時(shí)保持不傷害骨頭的能力。組織選擇性雌性激素的合適的綜述參見(jiàn)論文“Tissue-SelectiveActionsOfEstrogenAnalogs”,BoneVol.17,No.4,1995年10月,181S-190S.吲哚作為雌性激素拮抗劑的應(yīng)用已由VonAngerer,ChemicalAbstracts,Vol.99,No.7(1983),AbstractNo.53886u。也參見(jiàn),J.Med.Chem.1990,33,2635-2640;J.Med.Chem.1987,30,131-136。也參見(jiàn)Ger.Offen.,DE3821148A1891228和WO96/03375。這些現(xiàn)有技術(shù)化合物與本發(fā)明化合物享有某些結(jié)構(gòu)相似性,但在功能上不同。對(duì)于含有堿性胺的化合物,沒(méi)有苯基使側(cè)鏈彎曲。對(duì)于這些化合物報(bào)道的數(shù)據(jù)指明它們與本發(fā)明化合物相比具有與雌性激素受體更弱的結(jié)合,而且報(bào)道的含有堿性側(cè)鏈的化合物在大鼠子宮中顯示親子宮作用。選自在WO96/03375中列出的化合物族的一個(gè)化合物具有芐基,但沒(méi)有堿性側(cè)鏈。些化合物的大多數(shù)落入最好特征為“純反雌性激素”的化合物類(lèi)別中。許多目前描述的化合物,由于其特定的側(cè)鏈,在子宮中作為純反雌性激素,然而在骨頭和心血管系統(tǒng)中顯示很強(qiáng)的雌性激素作用。對(duì)于本文所述的現(xiàn)有技術(shù)化合物,沒(méi)有這類(lèi)作用被證明。WOA9517383(KarbioAB)描述了帶有長(zhǎng)鏈的吲哚反雌性激素。另一相關(guān)專(zhuān)利WOA9310741描述了帶有摻雜其它側(cè)鏈的一般字碼的5-羥基吲哚。WO93/23374(OtsukaPharmaceticals,Japan)描述了與本發(fā)明不同的化合物;其中在下面本文式I和II中的R3被定義為烷硫基,參考文獻(xiàn)沒(méi)有披露在具有與由本發(fā)明提供的化合物相同結(jié)構(gòu)的吲哚氮上具有鏈的這類(lèi)化合物。其中要求保護(hù)的側(cè)鏈與本文所述的類(lèi)似,該化合物是酰胺?;倪胚嵩诒景l(fā)明中不要求保護(hù)。在式(I)和(II)中所示一般結(jié)構(gòu)類(lèi)型的2-苯基吲哚是可用于治療與雌性激素缺乏有關(guān)的疾病的雌性激素激動(dòng)劑/拮抗劑。本發(fā)明化合物對(duì)雌性激素受體顯示很強(qiáng)的結(jié)合。體外試驗(yàn),包括Ishikawa堿性磷酸酶試驗(yàn)和ERE轉(zhuǎn)變感染試驗(yàn),顯示這些化合物是反雌性激素,具有很小至沒(méi)有固有的動(dòng)情力,并且它們已被證明可以完全拮抗17β-雌二醇的作用,同時(shí)當(dāng)單獨(dú)以劑量給藥時(shí),在大鼠子宮試驗(yàn)中顯示很小或沒(méi)有子宮刺激。另外,一些這類(lèi)化合物在卵巢切除的大鼠中可以抑制骨損失,同時(shí)顯示很小或沒(méi)有子宮刺激。這些化合物也降低在卵巢切除的動(dòng)物中常見(jiàn)的體重增加并降低總的膽固醇水平。本發(fā)明包括如下的式I或II的化合物和其藥用鹽其中R1選自H,OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或其C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀)烷基醚,或鹵素;或C1-C4鹵代醚包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。R2,R3,R4,R5,和R6獨(dú)立地選自H,OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或其C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀),或鹵素,或C1-C4鹵代醚包括三氟甲基醚和三氯甲基醚,氰基,C1-C6烷基(直鏈或支鏈),或三氟甲基,條件是當(dāng)R1是H時(shí),R2不是OH。X選自H,C1-C6烷基,氰基,硝基,三氟甲基,鹵素;n是2或3;Y選自a)如下部分其中R7和R8獨(dú)立地選自H,C1-C6烷基,或非強(qiáng)制性地被CN,C1-C6烷基(直鏈或支鏈),C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈),鹵素,-OH,-CF3,或-OCF3取代的苯基;b)含有最多兩個(gè)選自由-O-,-NH-,-N(C1-C4烷基)-,-N=,,和-S(O)m-組成的一組雜原子的五員飽和,不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中m是0-2的整數(shù),非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4酰氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;?,C1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1-,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;c)含有最多兩個(gè)選自由-O-,-NH-,-N(C1-C4烷基)-,-N=,和-S(O)m-組成的一組雜原子的六員飽和,不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中m是0-2的整數(shù),非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4酰氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;?,C1-C4烷基磺?;u基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;d)含有最多兩個(gè)選自由-O-,-NH-,-N(C1-C4烷基)-,-N=,和-S(O)m-組成的一組雜原子的七員飽和,不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中m是0-2的整數(shù),非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4酰氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;?,C1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1-,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4烷基)氨基,--NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;或e)含有6-12個(gè)碳原子,橋連或稠合的雙環(huán)雜環(huán),并含有最多兩個(gè)選自由-O-,-NH-,-N(C1-C4烷基)-,和-S(O)m-組成的一組雜原子,其中m是0-2的整數(shù),非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4酰氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;珻1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1-,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4烷基)氨基,-NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有上述一般結(jié)構(gòu)I或II的化合物和其藥用鹽,其中R1選自H,OH或其C1-C12酯或烷基醚,或鹵素;R2,R3,R4,R5和R6獨(dú)立地選自H,OH或其C1-C12酯或烷基醚,鹵素,氰基,C1-C6烷基,或三鹵甲基,優(yōu)選三氟甲基,條件是當(dāng)R1是H時(shí),R2不是OH;X選自H,C1-C6烷基,氰基,硝基,三氟甲基,鹵素;Y是如下部分R7和R8獨(dú)立地選自H,C1-C6烷基,或被-(CH2)p-結(jié)合,其中p是2至6的整數(shù),以形成環(huán),該環(huán)非強(qiáng)制性地被最多三個(gè)選自氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;?,C1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONH(C1-C4),-NH2,C1-C4烷基氨基,C1-C4二烷基氨基,-NHSO2(C1-C4),-NHCO(C1-C4),和-NO2的一組取代基取代。由上面提到的縮合的R7和R8形成的環(huán)可包括,但不限于,氮雜環(huán)丙烷,氮雜環(huán)丁烷,吡咯烷,哌啶,六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有上述一般結(jié)構(gòu)I或II的化合物和其藥用鹽,其中R1是OH;R2-R6如上定義;X選自Cl,NO2,CN,CF3,或CH3;而Y是如下部分R7和R8縮合在一起為-(CH2)r-,其中r是4至6的整數(shù),以形成環(huán),該環(huán)非強(qiáng)制性地被最多三個(gè)選自氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺酰基,C1-C4烷基磺酰基,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONH(C1-C4)烷基,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2(C1-C4)烷基,-NHCO(C1-C4)烷基,和-NO2組成的一組取代基取代。在本發(fā)明的另一方案中,當(dāng)R7和R8縮合在一起為-(CH2)p-,其中p是2至6,優(yōu)選4至6的整數(shù)時(shí),這樣形成的環(huán)非強(qiáng)制性地由1-3個(gè)選自由C1-C3烷基,三氟甲基,鹵素,氫,苯基,硝基,-CN組成的一組取代基取代。本發(fā)明包括酚基的硫酸酯,氨基磺酸酯和磺酸酯。硫酸酯可以容易地通過(guò)游離的酚化合物與三氧化硫與胺如吡啶,三甲胺,三乙胺等等的配合物反應(yīng)而制備。氨基磺酸酯可以通過(guò)在合適的堿如吡啶存在下用需要的氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨基磺酰氯處理游離的酚化合物而制備?;撬狨タ梢酝ㄟ^(guò)游離的酚與合適的烷基磺酰氯在合適的堿如吡啶存在下反應(yīng)而制備。另外,本發(fā)明包括在酚上含有磷酸酯以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可以通過(guò)酚與合適的氯代磷酸酯反應(yīng)而制備。二烷基磷酸酯可被水解產(chǎn)生游離的磷酸酯。亞磷酸酯也被要求保護(hù),其中酚與所需的二烷基亞磷酰氯反應(yīng)產(chǎn)生所需的酚的二烷基亞磷酸酯。本發(fā)明包括從與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成反應(yīng)形成的可接受的鹽形式。無(wú)機(jī)酸如鹽酸,氫溴酸,氫碘酸,硫酸,磷酸,硝酸,以及有機(jī)酸如乙酸,丙酸,檸檬酸,馬來(lái)酸,蘋(píng)果酸,酒石酸,鄰苯二甲酸,丁二酸,甲磺酸,甲苯磺酸,萘磺酸,樟腦磺酸,苯磺酸是有用的。已知具有堿性氮原子的化合物可以與許多不同的酸(質(zhì)子酸和非質(zhì)子酸)結(jié)合,因而經(jīng)常優(yōu)選地將本發(fā)明化合物以酸加成鹽的形式給藥。另外本發(fā)明包括本文化合物的季銨鹽。它們可以通過(guò)側(cè)鏈的親核性胺與合適的反應(yīng)活性烷基化劑如烷基鹵或芐基鹵反應(yīng)而制備。方法本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面圖解1在一般意義上合成。圖解1起始吲哚的合成通過(guò)適當(dāng)取代的α-溴代酮(b)與所需的苯胺(a)在DMF中加熱形成吲哚(c)而完成。產(chǎn)物然后用芐基氯(e)烷基化給出取代的吲哚(f)。芐基氯(e)可以容易地從醛(d)以給出的2步合成。產(chǎn)物(g)可以從(f)通過(guò)還原酯,將醇轉(zhuǎn)化為溴化物,用所需的胺在合適的溶劑如THF或DMF中置換溴化物,最后,如果需要,脫保護(hù)。當(dāng)R1或R2都是保護(hù)的酚時(shí)需要脫保護(hù)。優(yōu)選的保護(hù)基是可以方便地通過(guò)幾種常規(guī)方法,尤其是氫解除去的芐基。對(duì)于X=H,鹵素,三氟甲基,氰基,硝基的化合物的合成,在圖解2中所示的另一合成是優(yōu)選的。在3-位鹵素的形成可以容易地用如N-氯代丁二酰胺,N-溴代丁二酰胺,或N-碘代丁二酰胺之類(lèi)試劑進(jìn)行。所得的3-碘吲哚化合物可被用作通過(guò)用鈀催化劑和雙三氟甲基汞(II)的偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3-三氟甲基化合物的前體。在3-位有氰基的化合物可通過(guò)親電氰基化,或3-位被甲?;?例如用甲?;鵬minium鹽),然后將甲?;D(zhuǎn)化為肟,隨后脫水為腈而制備。另外,3-氰基化合物可以通過(guò)3-未取代的吲哚與氯代磺?;惽杷狨シ磻?yīng),接著與三乙胺反應(yīng)而合成。在3-位有硝基的化合物可通過(guò)用亞硝酸鈉和乙酸處理吲哚而制備。對(duì)本專(zhuān)業(yè)熟悉的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到這些途徑不是限制性的,其它途徑也可得到。圖解2選擇的代表性例子在下面圖解中給出圖解3在氧和堿性胺之間帶3-碳鏈(實(shí)施例166)的類(lèi)似物的合成可以如圖解4所示完成。圖解4在圖解4中所示的合成工藝可用于類(lèi)似于圖解3中實(shí)施例No.97的帶兩個(gè)碳鏈的化合物。示于圖解4a中用于實(shí)施例No.127的合成。圖解4a在吲哚的3-位帶有另外取代基(CN,Cl)的吲哚的合成也用3-未取代的吲哚No.141作前體。該吲哚通過(guò)Fisher法用從4-芐氧基乙酰苯CASNo.[54696-05-8]和4-芐氧基苯基肼CASNo.[51145-58-5]縮合衍生的腙合成。腙No.140然后在乙酸中用氯化鋅環(huán)化給出所需的吲哚No.141。此合成可在圖解5中見(jiàn)到。圖解53-氯代吲哚化合物的合成由實(shí)施例No.134證明,并且示于下面的圖解6中。得自圖解5的吲哚No.141用N-氯代琥珀酰亞胺氯化。這樣得到的3-氯吲哚No.142以類(lèi)似于圖解3的方式變?yōu)樽罱K產(chǎn)物。圖解63-氰基同類(lèi)物如圖解7中所示從前體吲哚No.141合成。前體吲哚No.141與氯代磺酰異氰酸酯反應(yīng),接著加入三乙胺產(chǎn)生了-氰基吲哚No.155。側(cè)鏈通過(guò)用亞硫酰溴在THF中將CASNo.[111728-87-1]的芐基醇轉(zhuǎn)化為芐基溴No.156而制得。吲哚在DMF中用氫化鈉用側(cè)鏈烷基化給出中間體No.157。然后可以用類(lèi)似于圖解4中所示的方式變?yōu)樽罱K產(chǎn)物No.138。圖解7本發(fā)明化合物是選擇性的雌性激素激動(dòng)劑并對(duì)雌性激素受體顯示很高的親和性。然而,與許多雌性激素不同,這些化合物的許多不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮中是反雌性激素,并可以在子宮組織中完全拮抗雌性激素的營(yíng)養(yǎng)作用。由于這些化合物的組織選擇性,它們可用于治療或預(yù)防由雌性激素缺乏(在諸如骨頭或心血管的某些組織中)或雌性激素過(guò)量(在子宮中或乳腺中)引起或與其有關(guān)的病癥或綜合癥。它們也可被用于由子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜類(lèi)組織的增生或非正常發(fā)展,作用或生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的治療方法。本發(fā)明化合物具有通過(guò)降低膽固醇和預(yù)防骨損失而表現(xiàn)如雌性激素激動(dòng)劑的能力。這些化合物可用于許多由雌性激素作用和雌性激素過(guò)量或缺乏引起的許多疾病,包括骨質(zhì)疏松,前列腺肥大,男性型禿發(fā),陰道和皮膚萎縮,粉刺,機(jī)能失調(diào)性子宮出血,子宮內(nèi)膜息肉,良性乳房疾病,子宮平滑肌瘤,子宮內(nèi)膜異位,卵巢癌,不育癥,乳腺癌,子宮內(nèi)膜異位,子宮內(nèi)膜癌,多囊卵巢綜合癥,心血管疾病,避孕,阿爾茨海默病,識(shí)別衰退和其它CNS病癥,以及某些癌癥,包括黑瘤,前列腺癌,結(jié)腸癌,CNS癌,等等。另外,這些化合物可被用于絕經(jīng)前婦女的避孕,以及對(duì)絕經(jīng)后婦女的激素替換治療,或其它雌性激素缺乏狀態(tài),其中雌性激素補(bǔ)充是有益的。它們也可被用于其中閉經(jīng)是有利的病態(tài),如白血病,子宮內(nèi)膜脫離,慢性腎或肝病或血凝固疾病或病癥。本發(fā)明的化合物也可被用于治療和預(yù)防在新骨組織的個(gè)體形成和舊骨組織的再吸收中的不平衡產(chǎn)生的骨損失,導(dǎo)致凈的骨損失。這類(lèi)骨缺失在個(gè)體范圍內(nèi),尤其絕經(jīng)后的婦女,已進(jìn)行兩側(cè)卵巢切除術(shù)的婦女,接受或已接受外延皮質(zhì)類(lèi)固醇治療術(shù)的婦女,經(jīng)歷性腺生殖器機(jī)能障礙的婦女,患Cushing′s綜合癥的婦女。對(duì)于骨頭,包括牙齒和口腔骨頭的特殊需要,替換也可用這些化合物在骨折,缺損骨結(jié)構(gòu)的個(gè)體,和接受與骨頭有關(guān)的手術(shù)和/或假體植入的個(gè)體中著手。除上述問(wèn)題之外,這些化合物也可被用于治療骨關(guān)節(jié)炎,血鈣過(guò)少,血鈣過(guò)高,Paget′s病,骨軟化,骨鈣質(zhì)缺乏,骨髓瘤和對(duì)骨組織有害作用的其它癌癥形式。治療列于本文的疾病的方法被理解為向需要這類(lèi)治療的個(gè)體施用藥學(xué)有效量的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥用鹽。本發(fā)明也包括利用一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物,和/或其藥學(xué)上可接受的鹽,單獨(dú)或與一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑等形成的組合物。已知這些化合物給藥的劑量,制度和模式將隨疾病和被治療的個(gè)體而變化,并將進(jìn)行醫(yī)生的評(píng)判。優(yōu)選的是本文的一種或多種化合物在低劑量開(kāi)始給藥,并增加,直至達(dá)到所需的效果。這些化合物的有效給藥可以在約0.1mg/天至約1,000mg/天。優(yōu)選約10mg/天至約600mg/天,更優(yōu)選地,給藥將從約50mg/天至約600mg/天,以單劑量或二份或多份劑量。這類(lèi)劑量可以用任何指引本文活性化合物到受者的血流中的方式給藥,包括口服,植入,非腸胃(包括靜脈內(nèi),腹膜內(nèi)和皮下注射),直腸,陰道,和經(jīng)皮的。為了本文的目的,經(jīng)皮給藥被理解為包括穿過(guò)身體表面和包括上皮和粘膜組織的身體通道內(nèi)襯的所有給藥。這類(lèi)給藥可以用本發(fā)明化合物或其藥用鹽,以洗劑,乳膏,泡沫,補(bǔ)片,懸浮劑,溶液,和栓劑(直腸和陰道)進(jìn)行。含本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包含任何常用口服形式,包括片劑,膠囊,頰的形式,錠劑,糖錠和口服液,懸浮液或溶液。膠囊可含有活性化合物與惰性填料和/或稀釋劑如藥用淀粉(玉米,馬鈴薯或木薯淀粉),糖,人造甜味劑,粉狀纖維素,如晶狀和微晶纖維素,面粉,明膠,樹(shù)膠,等等的混合物。有用的片劑可通過(guò)常規(guī)壓片法制造,有濕粒化或干?;?,并用藥用稀釋劑,粘合劑,潤(rùn)滑劑,崩解劑,分散或穩(wěn)定化劑,包括,但不限于,硬脂酸鎂,硬脂酸,滑石,月桂酸硫酸鈉,微晶纖維素,羧甲基纖維素鈣,聚乙烯基吡咯烷酮,明膠,藻酸,阿拉伯膠,黃蓍膠,檸檬酸鈉,硅酸鹽復(fù)合物,碳酸鈣,甘油,糊精,蔗糖,山梨醇,磷酸二鈣,硫酸鈣,乳糖,高嶺土,甘露糖醇,氯化鈉,滑石,干淀粉和粉末狀糖。本文的口服制劑可用標(biāo)準(zhǔn)緩釋或定時(shí)釋放制劑以改變活性化合物的吸收。栓劑制劑可由傳統(tǒng)材料,包括可可脂,加或不加改變栓劑熔點(diǎn)的蠟,和甘油制造。水溶性栓劑基質(zhì),如各種分子量的聚乙二醇,也可被應(yīng)用。AldrichSureSealTM溶劑,無(wú)水,不經(jīng)進(jìn)一步純化,可被用于本文所述的反應(yīng),并可從AldrichChemicalCompany得到。所有反應(yīng)都在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。色譜用230-400目硅膠(MerchGrade60,AldrichChemicalCompany)進(jìn)行。薄層色譜用得自EMScience的硅膠60F254進(jìn)行。1HNMR譜由BrukerAM-400或BrukerDPX-300儀器在DMSO中得到,化學(xué)位移以ppm報(bào)道。熔點(diǎn)用Thomas-Hoover儀測(cè)定并未經(jīng)校正。IR譜由Perkin-Elmer衍射光柵或Perkin-Elmer784分光光度計(jì)記錄.質(zhì)譜由KratosMS50或Finnigan8230質(zhì)譜儀記錄。元素分析由Perkin-Elmer2400元素分析儀得到。報(bào)道CHN的化合物在給出的式子理論值的0.4%以?xún)?nèi),除非另外表達(dá)?;衔锩ㄍǔMㄟ^(guò)用BeilsteinAutonomTM程序?qū)崿F(xiàn)。α-溴代酮類(lèi)的合成方法aα-溴代酮類(lèi)的合成一般通過(guò)簡(jiǎn)單地將起始的苯基酮溶于乙醚(0.05-0.10M),并在室溫下,滴加1.1當(dāng)量溴。反應(yīng)可通過(guò)原料消耗的TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)物通過(guò)用碳酸氫鈉水溶液洗,接著用10%亞硫酸鈉水溶液洗。醚層用食鹽水洗滌,無(wú)水硫醚鎂干燥。濃縮反應(yīng)混合物以良好的產(chǎn)率和純度產(chǎn)生溴代酮類(lèi)。溴代酮類(lèi)“原樣”(未經(jīng)純化或表征)用于下一步。3-甲基吲哚圖解8表1</tables>表1(續(xù))<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="757">No.3OBnHNo.4OBn4′-OMeNo.5OMe4′-OMeNo.6OBn4′-OEtNo.7OBn4′-OBnNo.8OBn4′-FNo.9OBn3′-OMe,4′-OBnNo.10OBn3′,4′-OCH2O-No.11OBn4′-O-iPrNo.12OBn4′-OCpNo.13OBn4′-CF3No.14OBn4′-CH3No.15OBn4′-ClNo.16OBn2′-OMe,4′-OMeNo.17OBn3′-OBnNo.18OBn4′-OBn,3′-FNo.19OBn4′-OMeNo.20OBn4′-OCF3</table></tables>方法1舉例說(shuō)明實(shí)施例No.75-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚將-燒瓶?jī)?nèi)裝入4-芐氧基苯胺鹽酸鹽CASNo.[51145-58-5](45g,0.23mol),4′-芐氧基-2-溴代苯基丙酰苯CASNo.[66414-19-5](21g,0.066mol),和50mlDMF。反應(yīng)被加熱回流30分鐘,然后冷至室溫,然后分配于250mlEtOAC和100ml1NHCl(aq)中。EtOAC用NaHCO3(aq)和食鹽水洗,然后MgSO4干燥。溶液被濃縮,殘余物溶于CH2Cl2,加入己烷沉淀出25g粗固體。固體被溶于CH2Cl2,并蒸發(fā)到硅膠上,用CH2Cl2/己烷(1∶5)層析產(chǎn)生9.2g棕褐色固體。(33%)∶Mp=150-152℃;1HNMR(DMSO)10.88(S,1H),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.48(d,4H,J=7.9Hz),7.42-7.29(m,6H),7.21(d,1H,J=7.0Hz),7.13(d,2H,J=8.8Hz),7.08(d,1H,J=2.2Hz),6.94(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.16(S,2H),5.11(s,2H),2.33(s,3H);IR(KBr)3470,2880,2820,1620cm-1;MSeIm/z419.實(shí)施例2(示于圖解8中)也舉例說(shuō)明實(shí)施例7所用試劑與方法1相同,所不同的是在此方法中額外使用三乙胺。在200mlDMF中的溴代酮CASNo.[66414-19-5](50.0g,0.16mol)用苯胺鹽酸鹽CASNo.[51145-58-5](44g,0.22mol)處理,反應(yīng)用氮?dú)馇逑醇s10分鐘。加入三乙胺(54.6ml),反應(yīng)在120℃加熱2小時(shí)。TLC分析(EtOAC/己烷)顯示原料已消失,形成了一個(gè)更極性的點(diǎn)。將反應(yīng)混合物冷卻,加入額外的48g苯胺鹽酸鹽。反應(yīng)被加熱至150℃2小時(shí)。加入另5g苯胺鹽酸鹽,反應(yīng)在150℃再加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,然后倒入約1.5升水中,用2升乙酸乙酯萃取。如果需要,將固體用額外的乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯層用1升1NNaOH水溶液,1升水,鹽水洗滌,然后硫酸鎂干燥并過(guò)濾。有機(jī)層被濃縮而產(chǎn)生粗固體,與500ml甲醇攪拌并過(guò)濾。此固體然后與500ml乙醚攪拌并過(guò)濾。固體另外與甲醇和乙醚攪拌,直至白色,并具有與方法1中No.7所述類(lèi)似的熔點(diǎn)。反應(yīng)產(chǎn)生36g產(chǎn)物。吲哚類(lèi)的物理數(shù)據(jù)按照?qǐng)D解2中所列步驟,用方法2,使用合適的取代了的溴代酮(按前述制得)和苯胺(商業(yè)上可得;Aldrich)作原料合成了下述3一甲基吲哚衍生物(No.1-No.20)。實(shí)施例No.12-苯基-3-甲基-1H-吲哚Mp=90-94℃;1HNMR(DMSO)11.13(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.12-7.06(m,1H),7.03-6.97(m,1H),2.40(s,3H);MSeIm/z207(M+).實(shí)施例No.1a5-氟-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚MP=143-146℃實(shí)施例No.22-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=118-120℃;1HNMR(DMSO)11.03(s,1H),7.57(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz),7.48-7.46(m,3H),7.44-7.28(m,4H),7.18-7.11(m,2H),7.08-7.03(m,1H),7.0-6.95(m,1H),5.16(s,2H),2.36(s,3H);MSeIm/z313(M+).實(shí)施例No.35-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚Mp=141-144℃;1HNMR(DMSO)10.98(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.51-7.44(m,4H,7.42-7.28(m,4H),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.10(d,1H,J=2.5Hz),6.80(d,1H,J=6.0Hz),5.10(S,2H),2.36(s,3H);MSeIm/z313(M+).實(shí)施例No.45-芐氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=158℃;1HNMR10.85(brs,1H),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.48(d,2H,J=8.3Hz),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21(d,1H,J=8.6Hz),7.09-7.04(m,3H),6.79(dd,1H,J=8.8Hz),5.11(s,2H),3.80(s,3H),2.33(s,3H);IR(Br)3400,2900,1610cm-1;MSeIm/z343(M+);計(jì)算C23H21NO2+0.25H2O的CHN實(shí)施例No.55-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=139-142℃;1HNMR(DMSO)10.85(s,1H),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=8.6Hz),7.04(d,2H,J=6.8Hz),6.96(d,1H,J=2.2Hz),6.71(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.4Hz),3.80(s,3H),3.76(s,3H),2.33(s,3H);MSeIm/z267(M+)計(jì)算C17H17NO2的CHN實(shí)施例No.65-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚p=143-145℃;1HNMR(DMSO)10.86(s,1H),7.54(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=7.3Hz),7.41-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.20(d,1H,J=8.6Hz),7.05(d,1H),7.03(d,2H,J=8.8Hz),6.79(dd,1H,J=8.6Hz,J=2.4Hz),5.10(s,2H),4.07(q,2H,J=6.8Hz),2.32(s,3H),1.34(t,3H,J=7.0Hz);MSeIm/z357(M+).實(shí)施例No.85-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基)-1H-吲哚Mp=132℃;1HNMR(DMSO)11.0(S,1H),7.68-7.64(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.41-7.31(m,5H),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.10(d,1H,J=2.4Hz),6.82(dd,1H,J=8.22.4Hz),5.11(s,2H),2.34(s,3H);MSEIm/z331;計(jì)算C22H18FNO的CHN實(shí)施例No.95-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=155-158℃;1HNMR(DMSO)10.88(s,1H),7.50-7.45(m,4H),7.41-7.35(m,6H),7.22-7.20(m,2H),7.14(s,2H),7.08(d,1H,J=2.2Hz),6.78(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.4Hz),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.85(s,2H),2.35(s,3H);MSeIm/z449(M+)實(shí)施例No.102-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-芐氧基-3-甲基-1H-吲哚Mp=142-145℃;1HNMR(DMSO)10.86(s,1H),7.48(d,2H,J=7.0Hz),7.40-7.30(m,3H),7.20(m,2H),7.10-7.05(m,3H),6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),6.06(s,2H),5.10(s,2H),2.31(s,3H);MSeIm/z357(M+);計(jì)算C23H19NO3的CHN實(shí)施例No.115-芐氧基-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基)-1H-吲哚Mp=136-138℃;1HNMR(DMSO)10.86(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.50-7.47(d,2H,J-7.3Hz),7.40-7.34(m,2H),7.39-7.28(m,1H),7.20(d,1H,J=8.7Hz),7.06(d,1H,J=2.2Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),6.77(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),5.10(s,2H),4.68-4.62(m,1H),2.32(s,3H),1.28(d,6H,J=6.0Hz);MSeIm/z371(M+).實(shí)施例No.125-芐氧基-2-(4-環(huán)戊基氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=161-167℃;1HNMR(DMSO)10.85(s,1H),7.53(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.36(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.20(d,1H,J=8.6Hz),7.07(d,1H,J=2.4Hz),7.01(d,2H,J=8.8Hz),6.78(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz),5.10(s,2H),4.88-4.84(m,1H),2.32(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.78-1.69(m,4H),1.64-1.52(m,2H);IR(KBr)3400,2920,1600cm-1;MSeIm/z397(M+)計(jì)算C27H27NO2+0.25H2O的CHN.實(shí)施例No.135-芐氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚1HNMR(DMSO)11.0(brs,1H),7.87-7.82(m,4H),7.48(d,2H,J=8.8Hz),7.44-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.15(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz),5.12(s,2H),2.42(s,3H);計(jì)算C23H18F3NO的CHN實(shí)施例No.145-芐氧基-2-(4-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=144-146℃;1HNMR(DMSO)10.91(s,1H),7.56-7.20(m,10H),7.08(d,1H,J=2.4Hz),6.80(dd,H,J=2.4Hz,8.6Hz),5.11(s,2H),2.34(s,3H),2.34(s,3H)MSeIm/z327(M+).實(shí)施例No.155-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=134-136℃;1HNMR(DMSO)11.04(s,1H),7.65(d,2H,J=8.3Hz),7.53(d,2H,J=8.5Hz),7.47(d,2H,J=6.8Hz),7.41-7.37(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.25(d,1H,J=8.5Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.82(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),5.11(s,2H),2.35(s,3H);IR(KBr)3380,1210cm-1,MseIm/z347(M+);計(jì)算C22H18ClNO2CHN;實(shí)施例No.165-芐氧基-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚油;1NMR(DMSO)10.58(s,1H),7.50-7.18(m,7H),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.76(dd,1H,J=2.3Hz,8.6Hz),6.69-6.62(m,2H),5.11(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.12(s,3H),實(shí)施例No.175-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚MP=83-86℃實(shí)施例No.185-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=135-137℃;1HNMR(DMSO)10.94(s,1H),7.50-7.31(m,13H),7.22(d,1H,J=8.6Hz),7.10(d,1H,J=2.2Hz),6.81(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz),5.23(s,2H),5.11(s,2H),2.34(s,3H);MSeIm/z437(M+)計(jì)算C29H24FNO2的CHN.實(shí)施例No.195-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=107-109℃;1HNMR(DMSO)11.00(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.20(m,7H),7.13-7.12(d,1H,J=2.1Hz),6.93-6.90(dd,1H,J=2.3Hz,J=5.7Hz),6.86-6.82(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz),5.12(s,2H),3.83(s,3H),2.38(s,3H);IR(KBr)3400,2900,1600cm-1;MSeIm/z343(M+);計(jì)算C23H21NO2的CHN實(shí)施例No.205-芐氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=127-128℃;1HNMR(DMSO)11.07(s,1H),7.77-7.74(dd,2H,J=1.8Hz,J=5.0Hz),7.50-7.48(d,4H,J=8.3Hz),7.42-7.25(m,4H),7.14-7.13(d,1H,J=2.2Hz),6.87-6.83(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz),5.13(s,2H),2.37(s,3H);IR(KBr)3360,1600cm-1;MSeIm/z396(M+)計(jì)算C23H18F3NO2的CHN3-甲基吲哚乙酸乙酯圖解9表2</tables>3-甲基吲哚乙酸乙酯實(shí)驗(yàn)步驟合成方法3以實(shí)施例NO.26舉例{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯將5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(吲哚實(shí)施例NO.7)(32g,77mmol)的DMF(0.151)溶液冷至0℃并用氫化鈉(2.2g,89mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌20分鐘,然后加入芐基氟CASNO.[80494-75-3](29g,127mmol)并于室溫將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯和在硫酸鎂上干燥。濃縮乙酸乙酯并用乙醚研制以得到21g白色體。濃縮濾液并用乙醚研制,得到另外的7g白色固體,總產(chǎn)量28gMp=129-131℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.2Hz),7.39(q,4H,J=7.9Hz),7.36-7.32(m,1H),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.13-7.09(m,4H),6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.73(s,4H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),4.66(s,2H),4.11(q,2H,J=7.2Hz),2.15(s,3H),1.16(t,3H,J=7.2Hz);MSeIm/z612.吲哚乙酸乙酯的物理數(shù)據(jù)按照?qǐng)D解9,用方法3,用選自(NO.1-NO.16)的合適的取代3-甲基吲哚作原料制備下述吲哚烷基化產(chǎn)物。實(shí)施例No.21{4-[2-苯基-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯油,1HNMR(DMSO)7.57-7.30(m,7H),7.13-7.02(m,2H),6.77-6.70(m,4H),5.22(s,2H),4.65(s,2H),4.09(q,2H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),1.15(t,3H,J=7.0Hz);MSeIm/z399(M+).實(shí)施例No.22{4-[5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯油;1HNMR(DMSO)7.50-7.40(m,10H),7.22(d,1H,J=8.4Hz),7.14(d,1H,J=2.5Hz),6.83(d,1H,J=2.5Hz),6.72(s,4H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),4.10(q,2H,J=7.2Hz),2.16(s,3H),1.14(t,3H,J=7.0Hz)MSeIm/z505(M+).實(shí)施例No.23{4-[5-芐氧基-2-(4-甲氧基-苯基]-3-甲基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯Mp=90-96℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,2H,J=6.8Hz),7.41-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.12(d,1H,J=2.4Hz),7.03(d,2H,J=8.8Hz),6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.74(s,4H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),4.11(q,2H,J=7.0Hz),3.79(s,3H),2.15(s,3H),1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2990,2900,1760,1610cm-1;MSFABm/z536(M+H+).實(shí)施例No.24{4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基]-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯Mp=109-113℃;1HNMR(DMSO)7.27(d,2H),J=8.8Hz),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2HJ=8.6Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.78-6.70(m,5H),5.15(s,2H),4.65(s,2H),4.11(q,2H,J=7.0Hz),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.15(s,3H),1.15(t,3H,J=7.1Hz);MSeIm/z459(M+)實(shí)施例No.25{4-[5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基]-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯Mp=113-115℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz),7.40-7.25(m,5H),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.01(d,2H,J=6.8Hz),6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),4.15-4.01(m,4H),2.14(s,3H),1.33(t,3H,J=5.7Hz),1.16(t,3H,J=7.1Hz);MSeIm/z549(M+).實(shí)施例No.27{4-[5-芐氧基-2-(4-氟苯基]-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯.1HNMR(DMSO)7.50-7.15(m,16H),5.20(s,2H),5.12(s,2H),4.62(s,2H),4.13(q,2H,J=7.1Hz),2.18(s,3H),1.20(t,3H,J=7.1Hz).實(shí)施例No.28{4-[5-芐氧基-2-(3-甲氧基-4-芐氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]芐氧基}乙酸乙酯泡沫;1HNMR(DMSO)7.50-7.30(m,10H),7.22(d,2H,J=9.1Hz),7.13(d,2H,J=8.6Hz),6.85-6.70(m,6H),5.17(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),4.66(s,2H),4.14(m,2H),3.61(s,3H),2.17(s,3H),1.16(t,3H,J=7.0Hz).實(shí)施例No.29{4-[5-芐氧基-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯油;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz),7.42-7.28(m,3H),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.17(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.70-4.60(m,3H),4.10(q,2H,J=7.0Hz),2.15(s,3H),1.27(d,6H,J=5.9Hz),1.16(t,3H,J=7.1Hz);MSeIm/z563(M+).實(shí)施例No.30{4-[5-芐氧基-2-(3,4-亞甲二氧基芐氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯油;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,5.0Hz),6.82-6.75(m,6H),6.07(s,2H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),4.10(m,2H),2.15(s,3H),1.15(t,3H,J=7.0Hz);MeeIm/z549(M+).實(shí)施例No.31{4-[5-芐氧基-2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯MP=96-98℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,1H,J=7.2Hz),7.40-7.36(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.26(m,2H),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.74(s,5H),5.15(s,2H),5.11(s,2H),4.86-4.80(m,1H),4.66(s,2H),4.13(q,2H,J=7.2Hz),2.15(s3H),1.98-1.85(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.62-1.55(m,2H),1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2950,2910,2890,1760,1610cm-1;MSeIm/z589(M+);CHN計(jì)算C77.39H6.67N2.38實(shí)測(cè)C76.76H6.63N2.27.實(shí)施例No.32{4-[5-芐氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯Mp=221℃;1HNMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz),7.60(d,2H,J=7.9Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.36(m,4H),7.18(d,1H,J=2.4Hz),6.86(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.72(s,4H),5.21(s,2H),5.12(s,2H),4.65.(s,2H),4.11(q,2H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2920,1730cm-1;MSeIm/z573(M+);計(jì)算C34H30F3NO4+0.25H2O的CHN.實(shí)施例No.33{4-[5-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙酸乙酯Mp=99-101℃;1HNMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz),7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.42-7.38(m,4H),7.36(m,1H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz),6.72(s,4H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),4.11(q,2H,J=72Hz),2.16(s,3H),1.15(,3H,J=7.2Hz);MSeIm/z539(M+);計(jì)算C33H30ClNO4的CHN.實(shí)施例No.34{4-[5-芐氧基-2-(2,4-二甲氧基]-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯油;1HNMR(DMSO)7.30-6.45(m,15H),4.95(s,2H),4.75-4.65(m,2H),4.50(s,2H),3.97(q,2H,J=7.1Hz),3.65(s,3H),3.51(s,3H),1.87(3H),1.01(t,3H,J=7.1Hz).3-甲基吲哚苯乙醇圖解10表3實(shí)施例XONo.35HHNo.36OMe4′-OMeNo.37OBn4′-OEtNo.38OBn4′-OBnNo.39OBn4′-FNo.40OBn3′,4′-OCH2O-No.41OBn4′-O-iPrNo.42OBn4′-OCpNo.43OBn4′-CH3No.44OBn4′-CH3No.45OBn4′-ClNo.46OBn2′-OMe,4′-OMe</table>甲基吲哚苯乙醇合成的實(shí)驗(yàn)步驟方法4以實(shí)施例NO.38舉例2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙醇將先前步驟得到的NO.26(5.5g,8.8mmol)的THF(50ml)溶液冷至0℃并滴加入LiAlH4的THF溶液(10ml,1M)。于0℃30分鐘后將反應(yīng)物小心地用水淬滅,并在EtOAc和1NHCl間進(jìn)行分配。用MgSO4干燥EtOAC,濃縮,并在硅膠上,用EtOAc/己烷(2∶3)進(jìn)行色譜分離,產(chǎn)出4.0gNO.38,為白色泡沫1HNMR(DMSO)7.48-7.46(m,4H),7.42-7.27(m,8H),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.12-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,j=8.8,2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),4.80(t,1H,J=5.5Hz),3.86(t,2H,J=4.8Hz),3.63(q,2H,J=5.3Hz),2.15(s,3H).吲哚苯乙醇的物理數(shù)據(jù)按照?qǐng)D解10和方法4,使用選自No.21-No.34的合適的取代的吲哚乙酯制得下述化合物。實(shí)施例No.352-{4-[2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙醇油;1HNMR(DMSO)7.57-7.32(m,7H),7.13-7.02(m,2H),6.74(s,4H),5.21(s,2H),4.80(s,1H),3.86-3.83(m,2H),3.62(s,2H),2.20(s,3H);MSeIm/z357(M+).實(shí)施例No.362-{4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙醇油;1HNMR(DMSO)7.27(d,2H,J=8.8Hz),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2HJ=8.6Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.78-6.70(m,5H),5.14(s,2H),4.80(brs,1H),3.85(t,2H,J=5.0Hz),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.63(t,2H,J=5.0Hz),2.16(s,3H);MSeIm/z417(M+).實(shí)施例No.372-{4-[5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙醇泡沫;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz),7.40-7.25(m,5H),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.01(d,2H,J=6.8Hz),6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.80(brs,1H),4.06(q,2H,J=6.8Hz),3.85(t,2H,J=5.0Hz),3.63(t,2H,J=4.8Hz),2.14(s,3H),1.33(t,3H,J=6.9Hz);MSeIm/z507(M+).實(shí)施例No.392-{4-[5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇1HNMR(DMSO)7.40-6.60(m,16H),5.10(s,1H),5.07(s,2H),5.02(s,2H),3.76(t,2H,J=4.9Hz),3.53(t,2H,J=5.0Hz),2.06(s,3H).實(shí)施例No.402-{4-[5-芐氧基-2-(3,4-亞甲二氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇油;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,5.0Hz),6.82-6.75(m,6H),6.07(s,2H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),3.86(t,2H,J=5.0Hz),3.63(t,2H,J=5.0Hz),2.15(s,3H);MSeIm/z507(M+).實(shí)施例No.412-{4-[5-芐氧基-2-(4-異丙氧苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇泡沫;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz),7.42-7.28(m,3H),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.17(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.73(s,4H),5.14(s,2H),5.10(s,2H),4.80(bs,1H),4.70-4.60(m,1H),3.85(t,2H,J=4.8Hz),3.63(t,2H,J=5.1Hz),2.13(s,3H),1.30(d,6H,J=5.9Hz);MSeIm/z521(M+).實(shí)施例No.422-{4-[5-芐氧基-2-(4-環(huán)戊基氧基苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇Mp=129-131℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,2H,J=7.2Hz),7.38(t,2H,J=7.2Hz),7.33-7.28(m,1H),725(d,2H,J=8.8Hz),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.74(s,4H),5.15(s,2H),5.11(s,2H),4.84-4.80(m,1H),4.79(t,1H,J=5.7Hz),3.86(t,2H,J=4.8Hz),3.63(q,2H,J=5.1Hz),2.15(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.65(m,4H),1.62-1.53(m,2H);IR(KBr)3490br,2920,1620cm-1;MSeIm/z547(M+).實(shí)施例No.432-{4-[5-芐氧基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇泡沫;1HNMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz),7.59(d,2H,J=7.9Hz,7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.18(d,1H,J=2.4Hz),6.87(dd,1H,J=8.1Hz,2.4Hz),6.77-6.68(m,4H),5.21(s,2H),5.12(s,2H),4.81(brs,1H),3.85(t,2H,J=5.1Hz),3.63(t,2H,J=5.1Hz),2.19(s,3H);MSeIm/z531.實(shí)施例No.442-{4-[5-芐氧基-2-(4-甲基苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇油;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz),7.45-7.18(m,8H),7.12(d,1H,J=2.4Hz),6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.80(bs,1H),3.85(t,2H,J=4.8Hz),3.63(t,2H,J=4.9Hz),2.34(s,3H),2.15(s,3H);MSeIm/z477(M+).實(shí)施例No.452-{4-[5-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇Mp=110-113℃;1HNMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz),7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.38(m,4H),7.42-7.37(m,1H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=8.8Hz),J=2.5Hz),6.76-6.70(m,4H),5.17(s,2H),5.11(s,2H),3.85(t,2H,J=5.2Hz),3.63(t,2H,J=5.0Hz),2.16(s,3H);MSeIm/z497(M+).實(shí)施例No.462-{4-[5-芐氧基-2-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇油;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.5Hz),7.39-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.16-7.06(m,3H),6.82-6.72(m,5H),6.68(d,1H,J=2.2Hz),6.61(dd,1H,J=2.4Hz,8.3Hz),5.0(s,1H),4.88(s,2H),4.85(d,1H,J=6.3Hz),4.69(d,1H,J=6.3Hz),3.63(t,2H,J=6.9Hz),3.58(s,3H),3.46(s,3H),3.40(t,2H,J=6.9Hz),1.80(s,3H).3-甲基吲哚苯乙基溴的數(shù)據(jù)圖解11表43-甲基吲哚苯乙基溴的實(shí)驗(yàn)步驟合成方法5以實(shí)施例No.50舉例實(shí)施例No.505-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(2-溴乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚向?qū)嵤├齆o.38(3.3g,5.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入CBr4(2.9g,8.7mmol)和PPH3(2.3g,8.7mmol)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜分離,用EtOAc/己烷(1∶4)至EtOAc進(jìn)行梯度洗脫,得到3.2g白色固體Mp=131-134℃;1HNMR(DMSO)7.64-7.30(m,10H),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.12-7.09(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.77-6.73(m,4H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),4.20(t,2H,J=5.3Hz),3.73(t,2H,J=5.5Hz),2.15(s,3H);MSFAB613/633(M+H+,Br存在).吲哚苯乙基溴的物理數(shù)據(jù)按照方法5中所述的圖解11,用選自No.35-No.45的合適地取代了的吲哚制得下述化合物。實(shí)施例No.471-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.57-7.32(m,7H),7.13-7.02(m,2H),6.74(s,4H),5.21(s,2H),4.19(t,2H,J=5.2Hz),3.71(t,2H,J=5.5Hz),2.20(s,3H);MSeIm/z419(M+).實(shí)施例No.485-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-[4-(2-溴乙氧基)-芐基]-3-甲基-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.27(d,2H,J=8.8Hz),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2HJ=8.6Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.80-6.69(m,5H),5.14(s,2H),4.19(t,2H,J=5.4Hz),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.72(t,2H,J=5.5Hz),2.16(s,3H);MSeIm/z479(M+).實(shí)施例No.495-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp=118-120℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz),7.41-7.26(m,5H),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.01(d,2H,J=6.8Hz),6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),6.78-6.74(m,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.22-4.18(m,2H),4.04(q,2H,J=6.8Hz),3.72(t,2H,J=5.5Hz),2.14(s,3H),1.33(t,3H,J=7.0Hz);MSeIm/z569(M+).實(shí)施例No.515-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-2-(4-氟苯基)3-甲基-1H-吲哚Mp=114-116℃;1HNMR(DMSO)7.47(m,2H),7.45-7.20(m,8H),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=2.7Hz,9.0Hz),6.80-6.70(m,4H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),4.19(t,2H,J=5.27Hz),3.72(t,2H,J=6.4Hz),2.15(s,3H);MSeIm/z543(M+);計(jì)算C31H27BrFNO2的CKN實(shí)施例No.522-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊基([1,3]dioxyl)-5-基-5-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp=133-136℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.41-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,1.4Hz),6.82-6.78(m,2H),6.77(s,4H),6.07(s,2H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),4.20(t,2H,J=5.5Hz),3.73(t,2H,J=5.2Hz),2.15(s,3H);MSeIm/z569(M+).實(shí)施例No.52a5-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-2-(3-甲氧基-4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚泡沫;1HNMR(DMSO)7.47-7.42(m,4H),7.40-7.30(m,6H),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.12-7.10(m,2H),6.86-6.84(m,2H),6.81(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.78(s,4H),5.17(s,2H),5.11(s,2H),5.10(s,2H),4.20(t,2H,J=5.0Hz),3.72(t,2H,J=5.4Hz),3.63(s,3H),2.17(s,3H);MSFABm/z662(M+H+).實(shí)施例No.535-芐氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)芐基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=125-128℃;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz),7.42-7.28(m,3H),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.17(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.73(s,4H),5.14(s,2H),5.10(s,2H),4.70-4.60(m,1H),4.19(t,2H,J=5.3Hz),3.72(t,2H,J=4.4Hz),2.13(s,3H),1.30(d,6H,J=5.9Hz);MSeIm/z583(M+).實(shí)施例No.545-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-2-(4-環(huán)戊基氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=110-112℃;7.47(d,2H,J=7.0Hz),7.38(t,2H,J=7.0Hz),7.35-7.28(m,1H),7.25(d,2H,J=8.8Hz),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.98(d,2H,J=8.6Hz),6.79(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz),6.78-6.74(m,4H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),4.86-4.83(m,1H),4.20(t,2H,J=5.3Hz),3.73(t,2H,J=5.5Hz),2.15(s,3H),2.00-1.87(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.63-1.56(m,2H);IR(KBr)2950,2910,1610cm-1;MSeIm/z609,611(M+,Br存在).實(shí)施例No.555-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚Mp=106-109℃;1HNMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz),7.60(d,2H,J=7.9Hz),7.35-7.29(m,2H),7.48(d,2H,J=8.6Hz),7.39(t,2H,J=7.0Hz),7.18(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J=9.0Hz,2.6Hz),6.77-6.71(m,4H),5.22(s,2H),5.12(s,2H),5.20(t,2H,J=5.3Hz),3.72(t,2H,J=5.3Hz),2.20(s,3H);IR(KBr)2910,2850,1620cm-1;MSeIm/z595,593(M+)實(shí)施例No.565-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-吲哚Mp=82-95℃;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz),7.45-7.18(m,8H),7.12(d,1H,J=2.4Hz),6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.19(t,2H,J=5.3Hz),3.72(t,2H,J=4.4Hz),2.34(s,3H),2.15(s,3H);MSeIm/z539(M+).實(shí)施例No.575-芐氧基-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚1HNMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz),7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.38(m,4H),7.36(m,1H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz),6.72(m,4H),5.17(s,2H),5.11(s,2H),4.19(t,2H,J=5.5Hz),3.72(t,2H,J=5.5Hz),2.16(s,3H);MSeIm/z559(M+).用作中間體的某些3-甲基吲哚苯乙基氯的數(shù)據(jù)圖解12表5<p>3-甲基吲哚苯乙基氯的實(shí)驗(yàn)步驟合成方法5a以實(shí)施例No.58舉例5-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基)-1-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚向9.7g(0.0231mol)5-芐氧基-3-甲基-2-(3-芐氧基苯基)-1H-吲哚(吲哚實(shí)施例No.17)的80ml無(wú)水DMF溶液中加入0.85g氫化鈉(60%在礦物油中)。使該混合物攪拌30分鐘(至不再有泡出現(xiàn))后,加入4.8g1-氯甲基-4-(2-氯乙氧基)苯CASNo.[99847-87-7]。將反應(yīng)混合物于室溫反應(yīng)過(guò)夜。將200ml乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中,然后用水(3×100ml)洗滌。收集有機(jī)溶液,用飽和鹽水洗滌,除去溶劑,在硫酸鎂上干燥,過(guò)濾,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶。Mp=125-127℃;1HNMR(DMSO)7.48-7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.40-7.35(m,7H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.13-7.12(d,1H,J=2.2Hz),7.07-7.04(m,1H),6.94-6.92(d,2H,J=6.1Hz),6.83-6.80(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.3Hz),6.78-6.72(m,4H),5.14(s,2H),5.11(s,2H),5.04(s,2H),4.13-4.10(t,2H,J=5.1Hz),3.86-3.84(t,2H,J=5.1Hz),2.14(s,3H);IR3420,2900cm-1;MSeIm/z587(M+);計(jì)算C38H34ClON3的CHN吲哚苯乙基氯化物的物理數(shù)據(jù)按照方法5a中所述的圖解12,使用合適地取代了的吲哚No.18,No.20實(shí)施例No.595-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟苯基)-1-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp=88-91℃;1HNMR(DMSO)7.49-7.43(m,4H),7.43-7.28(m,7H),7.26-7.21(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.88-6.72(m,5H),5.21(s,2H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),4.13(t,2H,J=5.2Hz),3.87(t,2H,J=5.2Hz),2.16(s,3H);MSeIm/Z605(M+);計(jì)算C38H33ClFNO3的CHN實(shí)施例No.605-芐氧基-1-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚Mp=108-110℃;1HNMR(DMSO)7.49-7.48(m,6H),7.40-7.25(m,4H),7.17-7.16(d,1H,J=2.9Hz),6.88-6.84(m,1H),6.77-6.72(m,4H),5.20(s,2H),5.14-5.13(d,2H,J=2.3Hz),4.16-4.11(m,2H),3.89-3.84(m,2H),2.19-2.17(m,3H);IR3400,2900,1600cm-1;MSeIm/z566(M+);計(jì)算C32H27ClF3NO3+0.25H2O的CHN氨基乙氧基吲哚圖解13表6表6(續(xù))表6(續(xù))表6(續(xù))3-甲基氨基乙氧基吲哚合成實(shí)驗(yàn)步驟方法6以實(shí)施例No.63舉例溴化物的取代5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚用哌啶(5.0ml,50mmol)處理實(shí)施例No.50(3.2g,5.0mmol)的THF(50ml)溶液并加熱至回流。5小時(shí)后,濃縮反應(yīng)混合物并置于EtOAc中,用飽和NaHCO3洗滌,在MgSO4上干燥并在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離,用EtOAc/己烷至EtOAc進(jìn)行梯度洗脫。產(chǎn)物(2.7g)為白色固體,Mp=93-95℃1HNMR(DMSO)7.48-7.46(m,4H),7.42-7.38(m,4H),7.38-7.32(m,2H),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.12-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.93(t,2H,J=5.7Hz),2.60-2.50(m,2H),2.41-2.30(m,4H),2.15(s,3H),1.47-1.42(m,4H),1.36-1.32(m,2H);MSFAB637(M+H+).可替換的步驟方法6a氯化物的取代以產(chǎn)物No.76舉例的合成實(shí)施例No.765-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚向1.1g(0.00953mol)5-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基-1-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚(實(shí)施例58)的10mlDMF溶液中加入1.1ml(0.0112mol)哌啶和0.93g(0.0561mol)碘化鉀。將反應(yīng)混合物加熱至~40-50℃4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫后,加入150ml乙酸乙酯,并將該混合物用水(3×100ml)洗滌。收集有機(jī)溶液,用飽和鹽水洗滌,除去,在硫酸鎂上干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)至產(chǎn)出1.0g純化后的產(chǎn)物。Mp=125-126℃;1HNMR(DMSO)7.48-7.45(d,2H,J=7.2Hz),7.41-7.35(m,7H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.13-7.12(d,1H,J=2.4Hz),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.83-6.80(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.3Hz),6.75-6.70(m,4H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),3.93-3.90(t,2H,J=6.0Hz),2.56-2.53(t,2H,J=5.9Hz),2.49-2.48(m,4H),2.14(s,3H),1.46-1.40(m,4H),1.35-1.31(m,2H);IR(KBr)3400,2900cm-1;MSeIm/z636(M+);計(jì)算C43H44N2O3+0.25H2O的CHN.胺取代化合物的物理數(shù)據(jù)按圖解13,用方法6制得下述化合物。除用方法6a制備的實(shí)施例No.76-No.84外。實(shí)施例No.615-芐氧基-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=188-191℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz),7.40-7.25(m,5H),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.01(d,2H,J=6.8Hz),6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.05(q,2H,J=6.8Hz),3.93(t,2H,J=6.0Hz),2.55(t,2H,J=5.7Hz),2.41-2.35(m,4H),2.14(s,3H),1.46-1.40(m,4H),1.38-1.30(m,5H);MSeIm/z574(M+).實(shí)施例No.625-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基(azepan-1-yl)乙氧基)芐基]-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.50-7.43(m,4H),7.42-7.37(m,5H),7.33-7.30(m,1H),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.81(d,1H,J=6.6Hz),6.72(s,4H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),3.90(t,2H,J=6.1Hz),2.81-2.75(m,2H),2.68-2.59(m,4H),2.16(s,3H),1.58-1.43(m,8H);MSeIm/z544(M+).實(shí)施例No.645-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=106-107℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,4H,J=8.3Hz),7.41-7.36(m,4H),7.36-7.30(m,2H),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.14-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.90(t,2H,J=5.9Hz),2.76(t,2H,J=5.9Hz),2.64-2.56(m,4H),2.15(s,3H),1.58-1.44(m,8H);MSFABm/z651(M+H+).實(shí)施例No.655-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二異丙氨-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=148-150℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,4H,J=8.3Hz),7.41-7.36(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.28(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.13-7.08(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.76-6.68(m,4H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.75(t,2H,J=7.0Hz),2.95(m,2H),2.67(t,2H,J=7.0Hz),2.15(s,3H),0.93(d,12H,J=6.4Hz);MSFABm/z653(M+H+).實(shí)施例No.665-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲基氨基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=101-104℃;1HNMR(DMOS)7.45(d,4H,J=7.5Hz),7.40-7.25(m,8H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.12-7.08(m,3H),6.80(dd,1H,J=6.5Hz,J=2.4Hz),6.72(s,4H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.10(s,2H),3.91(t,2H,J=5.9Hz),2.64-2.59(m,2H),2.35-2.29(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.40-1.31(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.83(t,3H,7.2Hz);MSeIM/z638(M+).實(shí)施例No.66a5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚MP=123-124℃實(shí)施例No.675-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚MP=121℃實(shí)施例No.685-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚MP=90℃實(shí)施例No.695-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚Mp=98℃;1HNMR(DMSO)7.46(d,4H,J=7.2Hz),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.31(m,2H),7.28(d,2H,J=8.6Hz),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.12-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.93(t,2H,J=5.9Hz),2.85-2.78(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.15(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.30-1.20(m,1H),1.15-1.02(m,2H),0.85(d,3H,J=6.6Hz);MSesIm/z651(M+1)+.實(shí)施例No.705-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚Mp=106-107℃;1HNMR(DMSO)7.46(d,4H,J=8.1Hz),7.42-7.36(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.29(d,2H,J=8.8Hz),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.14-7.09(m,3H),6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),6.72(s,4H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.84(t,2H,J=7.0Hz),2.84(t,2H,J=6.6Hz),2.44-2.37(m,2H),2.15(s,3H),1.60-1.43(m,3H),1.32-1.18(m,1H),1.16-1.06(m,2H),1.01(d,6H,J=6.2Hz).實(shí)施例No.715-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-{4-[2-(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚MP=107℃;MSESIm/z705(M+1)+實(shí)施例No.71a(1S,4R)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-{4-[2-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚用于取代溴化物的(1S,2R)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷按Syn.Comm.26(3),577-584(1996)中所列出的步驟制得。Mp=95-100℃;1HNMR(DMSO)7.32-6.55(m,21H),5.10-4.90(m,6H),3.69(t,2H,J=5.9Hz),2.65-2.5(m,3H),2.10(s,2H),2.0(s,3H),1.50-1.0(m,7H).實(shí)施例No.725-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.50-7.43(m,2H),7.42-7.33(m,4H),7.32-7.20(m,4H),7.13(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=2.4Hz,6.7Hz),6.71(s,4H),5.14(s,2H),5.11(s,2H),3.89(t,2H,J=5.9Hz),3.20(m,4H),2.74(t,2H,J=6.0Hz),2.15(s,3H),1.60-1.40(m,8H);MSeIm/z562(M+).實(shí)施例No.72a5-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.32-6.53(m,16H),5.00(s,2H),4.96(s,2H),3.77(t,2H,J=5.8Hz),3.22-3.14(m,4H),2.40(t,2H,J=5.8Hz),2.0(s,3H),1.29-1.17(m,6H).實(shí)施例No.72b5-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚油;1NMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz),7.46(d,2H,J=6.8Hz),7.41-7.37(m,4H),7.35-7.29(m,1H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.83(dd,1H,J=8.8Hz,2.5Hz),6.72-6.65(m,4H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),3.90(t,2H,J=5.9Hz),2.55(t,2H,J=6.0Hz),2.41-2.26(m,4H),2.16(s,3H),1.44-1.39(m,4H),1.38-1.29(m,2H);MSeIm/z564(M+).實(shí)施例No.735-芐氧基-2-[3,4-亞甲二氧基苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚泡沫;1HNMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz),7.41-7.37(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.11(d,1H,J=2.2Hz),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,1.4Hz),6.82-6.78(m,2H),6.74(s,4H),6.07(s,2H),5.16(s,2H),5.10(s,2H),3.93(t,2H,J=6.0Hz),2.56(t,2H,J=6.0Hz),2.41-2.35(m,4H),2.15(s,3H),1.48-1.41(m,4H),1.38-1.28(m,2H);MSeIm/z574(M+).實(shí)施例No.745-芐氧基-2-[4-異丙氧基苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚泡沫;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz),7.42-7.28(m,3H),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.17(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.73(s,4H),5.14(s,2H),5.10(s,2H),4.70-4.60(m,1H),3.92(t,2H,J=5.7Hz),2.55(t,2H,5.7Hz),2.40-2.30(bs,4H),2.15(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.40-1.30(m,2H),1.28(d,6H,J=6.2Hz);MSeIm/z588(M+).實(shí)施例No.755-芐氧基-2-[4-甲基苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚油;1HNMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz),7.45-7.18(m,8H),7.12(d,1H,J=2.4Hz),6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz),6.73(s,4H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),3.92(t,2H,J=5.9Hz),2.55(t,2H,J=5.9Hz),2.45-2.30(m,7H),2.10(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.48-1.35(m,2H);MSeIm/z544(M+).實(shí)施例No.771-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=103-105℃;1HNMR(DMSO)7.47-7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.41-7.35(m,7H),7.32-7.29(t,2H,7.0Hz),7.23-7.21(d,1H,J=8.7Hz),7.13-7.12(d,1H,J=2.1Hz),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.83-6.80(m,1H),6.75-6.73(m,4H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),3.90-3.87(t,2H,J=6.0Hz),2.76-2.73(t,2H,J=6.0Hz),2.49-2.48(m,4H),2.13(s,3H),1.51(s,8H);IR3400,2900cm-1;MSeIm/z650(M+);CHN計(jì)算C44H46N2O3.實(shí)施例No.785-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=125-128℃;1HNMR(DMSO)7.50-7.45(m,4H),7.43-7.28(m,7H),7.26-7.20(m,2H),7.14-7.09(m,2H),6.82(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.72(s,4H),5.21(s,2H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),3.94(t,2H,J=5.8Hz),2.62-2.56(m,2H),2.41-2.36(m,4H),2.15(s,3H),1.45-1.40(m,4H),1.40-1.31(m,2H);MSeIm/z654(M+);CHN計(jì)算C43H43FN2O3.實(shí)施例No.795-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=122-124℃;1HNMR(DMSO)7.50-7.28(m,10H),7.26-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,2H),6.88-6.76(m,2H),6.70(s,4H),5.22(s,2H),5.16(s,2H),5.11(s,2H),3.92-3.86(m,2H),2.82-2.65(m,2H),2.65-2.55(m,4H),2.15(s,3H),1.60-1.4(m,8H);MSeIm/Z668(M+);CHN計(jì)算C44H45FN2O3.實(shí)施例No.805-芐氧基-2-(3-甲氧基苯基1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚Mp86-87℃;1HNMR(DMSO)7.50-7.49(m,2H),7.46-7.31(m,4H),7.24-7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.15-7.14(d,1H,J=2.3Hz),7.00-6.93(m,2H),6.88-6.81(m,2H),6.75(s,4H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),3.96-3.92(t,2H,J=5.9Hz),3.71(s,3H),2.59-2.55(t,2H,J=5.8Hz),2.37(s,4H),2.18(s,3H),1.49-1.42(m,4H),1.37-1.34(m,2H);MSeIm/z561(M+);計(jì)算C37H40N2O3+0.25H2O的CHN實(shí)施例NO.815-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚Mp=107-108℃;1HNMR(DMSO)7.52-7.45(m,6H),7.41-7.26(m,4H),7.17-7.16(d,1H,J=2.3Hz),6.87-6.84(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.4Hz),6.75-6.68(m,4H),5.18(s,2H),5.13(s,2H),3.95-3.91(t,2H,J=5.9Hz),2.58-2.54(t,2H,J=5.9Hz),2.38-2.34(m,4H),2.17-2.15(s,3H),1.49-1.42(m,4H),1.35-1.34(d,2H,J=4.9Hz);IR3400,2900,1600cm-1;MSeIm/z615(M+);計(jì)算C37H37F3N2O3的CHN實(shí)施例No.82(2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙基)環(huán)己基胺Mp=87-90℃;1HNMR(DMSO)7.46(dd,4H,J=6.9Hz,0.6Hz),7.42-7.27(m,9H),7.19(d,1H,J=9Hz),7.14-7.08(m,3H),6.80(dd,1H,J=6.4Hz,2.4Hz),6.75-6.70(m,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.13(s,2H),3.89(t,2H,J=5.6),2.84(m,2H),2.48(m,1H),2.14(s,3H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.61(m,1H),0.96-1.19(m,5H);MSeIm/Z650(M+);計(jì)算C44H46N2O4的CHN實(shí)施例No.835-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚Mp=88-91℃;1HNMR(DMSO)7.47(m,4H),7.26-7.42(m,8H),7.19(d,1H,J=8.8),7.10-1.12(m,3H),6.80(q,1H,J=6.3Hz,2.4Hz),6.73(m,4H),5.15(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.94(t,2H,J=5.9Hz),2.59(t,2H),2.42(m,4H),2.29(m,4H),2.15(s,3H),2.12(s,3H);MSeIm/Z652(M+);CHN計(jì)算C43H45N3O3.實(shí)施例No.841-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚Mp=103-105℃;1HNMR(DMSO)7.47-7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.41-7.35(m,7H),7.32-7.29(t,2H,7.0Hz),7.23-7.21(d,1H,J=8.7Hz),7.13-7.12(d,1H,J=2.1Hz),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.83-6.80(m,1H),6.75-6.73(m,4H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),3.90-3.87(t,2H,J=6.0Hz),2.76-2.73(t,2H,J=6.0Hz),2.49-2.48(m,4H),2.13(s,3H),1.51(s,8H);IR3400,2900cm-1;MSeIm/z650(M+);計(jì)算C44H46N2O3的CHN本文表11(ER受體數(shù)據(jù)表,以下)化合物的數(shù)據(jù)和步驟表7表7(續(xù))表7(續(xù))表7(續(xù))含芐基醚的吲哚的氫化方法7以實(shí)施例No.97舉例2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇用No.63(2.2g,3.4mmol)的THF/EtOH溶液處理10%Pd/C(1.1g)在EtOH的懸浮液。加入環(huán)己二烯(6.0ml,63mmol)并將反應(yīng)物攪拌48小時(shí)。將催化劑通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮反應(yīng)混合物并在硅膠上進(jìn)行色譜分離,用MeOH/CH2Cl2(1∶19至1∶10)進(jìn)行梯度洗脫,得到0.8g白色固體產(chǎn)物.Mp=109-113℃;CKN計(jì)算C29H32N2O3+0.5H2O;1HNMR9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.84(d,2H,J=8.8Hz),6.79(d,1H,J=2.2Hz),6.74(s,4H),6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.09(s,2H),3.95-3.93(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.39-2.38(m,4H),2.09(s,3H),1.46-1.45(m,4H),1.35-1.34(m,2H);IR(KBr)3350(br),2920,1620,1510cm-1;MS(EI)m/z456.另一方面,可將化合物溶于THF/EtOH溶液(或其它合適的溶劑)并用H2和10%Pd/C使用氣囊或Parr氫化器進(jìn)行氫化。上述任一步驟都是有效的。在許多實(shí)施例中,將化合物制成酸加成鹽。制備HCl鹽的步驟如下(方法8)。方法8將1.0g上述氫化步驟得到的實(shí)施例No.97游離堿在大試驗(yàn)管中溶于20mlMeOH。用緩慢加入2.6ml1.0NHCl,然后加入4.0ml去離子水進(jìn)行處理。將管子局部打開(kāi)通向大氣以促進(jìn)緩慢蒸發(fā)溶劑。大約10分鐘后,開(kāi)始出現(xiàn)結(jié)晶,4小時(shí)后過(guò)濾溶液,用水洗滌固體晶體。產(chǎn)物為0.42g白色晶片,熔點(diǎn)184-185℃。母液再產(chǎn)出0.30g白色固體粗產(chǎn)物熔點(diǎn)177-182℃。計(jì)算出C29H32N2O3+HCl+1H2O的CNH。另一方面,可將化合物制成季銨鹽。合成化合物No.107的實(shí)施步驟如下(方法9)。方法9實(shí)施例No.1072-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物將0.8g實(shí)施例No.97溶于18mlTHF中并用2ml甲基碘處理。將溶液加熱至回流一小時(shí)。使反應(yīng)物冷至室溫并濾出固體,產(chǎn)生0.72g晶狀固體。Mp=214-217℃,計(jì)算C29H32N2O3+CH3I+0.5H2O的CHN實(shí)施例No.1062-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物按類(lèi)似No.106制備,只是使用No.100為原料Mp=245-250℃;1HNMR(DMSO)9.66(s,1H),8.69(s,1H),7.16(d,2H,J=8.4Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.84(d,1H,J=8.6Hz),6.81-6.75(m,6H),6.56(dd,1H,J=2.4Hz,8.7Hz),5.12(s,2H),4.34(m,2H),3.70(t,2H,J=4.6Hz),3.11(s,9H),2.09(s,3H);IR(KBr)3250,1500,1250;MSeIm/z416(M+);CHN計(jì)算C26H28N2O3+1.09CH3I+0.8H2O.最終脫保護(hù)化合物的物理數(shù)據(jù)下述化合物或是游離堿,HCl鹽或乙酸鹽。按方法7中所列步驟,用合適的芐基醚為前體制備它們。當(dāng)表1化合物不含自由苯酚官能度時(shí),不須脫芐化且不用方法7。這些化合物(No.85,No.90-No.91)的物理數(shù)據(jù)也列于下面。實(shí)施例No.854-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚}(HCl)Mp=134-137℃;1HNMR(DMSO)10.33(s,1H),7.56-7.38(m,6H),7.32(d,1H,J=8.1Hz),7.14-7.0(m,2H),6.80(s,4H),5.24(s,2H),4.28(t,2H,J=5.0Hz),3.50-3.40(m,4H),3.0-2.95(m,2H),2.10(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.40-1.35(m,1H);IR3400,2900,1510,1250cm-1;MS(+)FABm/z425[M+H]+;計(jì)算C29H32N2O+1.0HCl+1.0H2O的CHN實(shí)施例No.864-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-2-基}苯酚鹽酸鹽(HCl)Mp=192-194℃;1HNMR(DMSO),10.28(s,1H),9.75(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.27(dd,1H,J=7.0Hz,0.7Hz),7.18(d,2H,J=7.6Hz),7.09-7.02(m,2H),6.86(d,2H,J=8.6Hz),6.80(s,4H),5.20(s,2H),4.28(t,2H,J=4.9Hz),3.50-3.35(m,4H),3.0-2.85(m,2H),2.20(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.40-1.30(m,1H);IR3400,3100,2600,1500,1225cm-1;MSeIm/z440(M+);計(jì)算C29H32N2O2+1HCl的CHN實(shí)施例No.873-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=228-230℃;1HNMR10.1(brs,1H),8.76(s,1H),7.55-7.45(m,5H),7.10(d,1H,J=8.8Hz),6.85-6.80(m,5H),6.61(d,1H,J=8.8Hz),5.15(s,2H),4.25(t,2H,J=4.8Hz),3.47-3.35(m,4H),2.96-2.87(m,2H),2.12(s,3H),1.75-1.65(m,5H),1.31-1.28(m,1H);MSeIm/z440(M+);計(jì)算C29H32N2O2+1HCL+33H2OCHN;IR(KBr)3200,2500,1450,1200cm-1.實(shí)施例No.884-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-2-基}苯酚Mpt=87-90℃;1HNMR(DMSO)9.67(s,1H),7.16(d,2H,J=8.6Hz),7.16(1Hburied),6.98(d,1H,J=2.4Hz),6.85(d,2H,J=8.6Hz),6.73(s,4H),6.69(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.13(s,2H),3.94(t,2H,J=5.7Hz),3.76(s,3H),2.63-2.50(m,2H),2.43-2.31(m,4H),2.15(s,3H),1.49-1.40(m,4H),1.39-1.25(m,2H);IR(KBr)3400(br),2920,1610,1520cm-1;MSeIm/z470;計(jì)算C30H34N2O3+0.1H2O的CHN實(shí)施例No.892-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp=188-189℃;1HNMR(DMSO)8.70(s,1H),7.27(d,2H,J=8.6Hz),7.06(d,1H,J=8.6Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),6.81(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.58(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.10(s,2H),3.93(t,2H,J=5.9Hz),3.79(s,3H),2.56(t,2H,J=5.9Hz),2.41-2.32(m,4H),2.10(s,3H),1.47-1.41(m,4H),1.34-1.31(m,2H);MSeIm/z470;計(jì)算C30H34N2O3+0.1H2O的CHN實(shí)施例No.905-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚(HCl)Mp=188-191℃;1HNMR(DMSO)10.35(brs,1H),7.27(d,2H,J=8.8Hz),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2HJ=8.6Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.82-6.78(m,4H),6.71(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz),5.17(s,2H),4.31-4.22(m,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.43-3.36(m,4H),2.97-2.83(m,2H),2.16(s,3H,1.80-1.59(m,5H),1.41-1.26(m,1H);IR(KBr)2920,1450,1250cm-1;MSeIm/z484(M+);計(jì)算C31H36N2O3+1HCL的CHN實(shí)施例No.911-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吲哚(HCl)Mp=161-163℃;1HNMR(DMSO)10.65(brs,1H),7.27(d,2H,J=8.8Hz),7.17(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2HJ=8.6Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.82-6.77(m,4H),6.71(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz),5.17(s,2H),4.27(m,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.44-3.30(m,4H),3.17(m,2H),2.16(s,3H),1.82-1.77(m,4H),1.63-1.48(m,4H);MSeIm/z499(M+);計(jì)算C32H38N2O3+1HCl的CHN實(shí)施例No.922-(4-乙氧苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=173-175℃;1HNMR(DMSO)8.69(s,1H),7.25(d,2H,J=8.8Hz),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.99(dd,2H,J=6.8Hz,J=2.0Hz),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.59(dd,1H,J=8.5J=2.2),5.09(s,2H),4.05(q,2H,J=7.03Hz),3.93(t,2H,J=6.0Hz),2.62-2.56(m,2H),2.41-2.36(m,4H),2.09(s,3H),1.45-1.41(m,4H),1.38-1.30(m,5H);MSeIm/z484(M+);計(jì)算C31H36N2O3+.25H2O的CHN實(shí)施例No.931-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-乙氧苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=133-135℃;1HNMR(DMSO)8.69(s,1H),7.25(d,2H,J=8.8Hz),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.99(dd,2H,J=6.8Hz,J=2.0Hz),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.59(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.2Hz),5.09(s,2H),4.05(q,2H,J=7.03Hz),3.90(t,2H,J=6.1Hz),2.75(t,2H,J=6.0Hz),2.62-2.58(m,4H),2.09(s,3H),1.58-1.44(m,8H),1.33(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2930,1470,1250CM-1;MSeIm/z498(M+);計(jì)算C32H38N2O3的CHN實(shí)施例No.944-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-2-基}苯酚(HCl)Mp=223-225℃;1HNMR(DMSO)10.30(brs,1H),7.27-7.23(m,2H),7.17(d,2H,J=8.6Hz),6.88-6.79(m,7H),5.20(s,2H),4.28(t,2H,J=5.0Hz),3.42-3.35(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.14(s,3H),1.78-1.70(m,4H),1.67-1.59(m,1H),1.40-1.26(m,1H);MSeIm/z458(M+).實(shí)施例No.951-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=203-204℃;1HNMR(DMSO)10.50(brs,1H),8.80(s,1H),7.50-7.38(m,5H);7.10(d,1H,J=8.8Hz),6.83-6.77(m,5H),6.60(d,1H,J=6.6Hz),5.15(s,2H),4.26(t,2H,J=5.2Hz),3.45-3.35(m,4H),3.21-3.10(m,2H),2.12(s,3H),1.85-1.75(m,4H),1.70-1.51(m,4H);MSeIm/z454(M+);計(jì)算C30H34N2O2+1HCl的CHN實(shí)施例No.962-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=105-110℃;計(jì)算C28H30N2O3+0.4H2O的CHN;1HNMR(DMSO)9.65(s,1H),8.67(s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.84(d,2H,J=2H),6.79(d,1H,J=2.4Hz),6.56(dd,1H,J=8.6,2.2Hz),6.74(s,4H),5.09(s,2H),3.95(t,2H,J=5.7Hz),3.39-3.23(m,4H),2.80-2.75(m,2H),2.09(s,3H),1.67-1.64(m,4H);IR(KBr)3410(br),1620,1510cm-1;MS(EI)m/z442實(shí)施例No.981-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=168-171℃;1HNMR(DMSO)10.11(brs,1H),9.70(s,1H),8.71(s,1H);7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.85(d,2H,J=8.8Hz),6.80-6.77(m,5H),6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.2Hz),5.11(s,2H),4.26(t,2H,J=4.6Hz),3.48-3.30(m,4H),3.22-3.08(m,2H),2.09(s,3H),1.83-1.76(m,4H),1.67-1.48(m,4H);IR(KBr)3500br,3250br,2900,1610;MSFABm/z471(M+H+);計(jì)算C30H34N2O3+2.5H2O+HCl的CHN實(shí)施例No.98乙酸鹽從丙酮和乙酸中沉淀No.98游離堿制備。Mp=174-178℃實(shí)施例No.991-[4-(2-氮雜辛環(huán)(Azocan)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=98-102℃;1HNMR(DMSO)9.63(s,1H),8.68(s,1H),7.15-7.13(m,2H),7.05(d,1H,J=8.5Hz),6.83(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz),6.79(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),5.08(s,2H),3.89(t,2H,J=5.7Hz),2.74(t,2H,J=5.4Hz),2.55(bs,4H),2.08(s,3H),1.55(s,2H),1.46(s,8H);IR3400,2900,1250cm-1;MSeIm/z484(M+);CHN計(jì)算C31H36N2O3+.30H2O.實(shí)施例No.1002-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=95-105℃;IR(KBr)3400br,2900,1610cm-1;MSeIm/z416(M+);計(jì)算C26H28N2O3+0.5H2O的CHN實(shí)施例No.1012-(4-羥苯基)-3-甲基-1-[4(2-二乙基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=100-107℃;計(jì)算forC28H32N2O3+0.25H2OCHN;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,2.2Hz),6.74(s,4H),6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.09(s,2H),3.95-3.85(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.58-2.40(m,4H),2.09(s,3H),0.93(t,6H,J=7.0Hz);IR(KBr)3410(br),2950,1610,1510cm-1;MSFAB445(M+H+).實(shí)施例No.1021-[4-(2-二丙基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=83-86℃;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6),7.04(d,1H,J=8.6Hz),6.83(d,2H,J=8.6Hz),6.78(d,1H,J=2.2Hz),6.72(m,4H),6.55(dd,1H,J=2.4Hz,8.2Hz),5.08(s,2H),3.88(t,2H,J=6.0Hz),2.80-2.63(m,2H),2.59-2.45(m,4H),2.10(S,3H),1.41-1.30(m,4H),0.79(t,6H,J=7.3Hz);IR3400,2900,1250;MSFABm/z473[M+H+];計(jì)算C30H36N2O3+.20H2O的CHN實(shí)施例No.1031-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇泡沫;1HNMR(DMSO)9.63(s,1H),8.66(s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.83(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,J=4.2Hz),6.78-6.71(m,4H),6.55(dd,1H,J=8.6HzJ=2.4Hz),5.10(s,2H),3.88(t,2H,J=5.5Hz),2.68-2.62(m,2H),2.42-2.34(m,4H),2.08(s,3H),1.38-1.19(m,8H),0.82(t,6H,J=7.2Hz);IR(KBr)3400,1450cm-1;MSeIm/z501(M+).實(shí)施例No.1041-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=96-102℃;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.04(d,1H,J=8.6Hz),6.83(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,J=2.4Hz),6.77-6.69(m,4H),6.56(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz),5.08(s,2H),3.75(t,2H,J=7.0Hz),3.01-2.92(m,2H),2.67(t,2H,J=7.0Hz),2.09(s,3H),0.93(d,12H,6.6Hz);IR(KBr)3400br,2940,1620cm-1;MSFABm/z473(M+H+);計(jì)算C30H36N2O3+0.5H2O的CHN實(shí)施例No.1051-{4-[2-(丁基甲氨基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=102-107℃;1HNMR(DMSO)9.60(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.4Hz),7.04(d,1H,J=8.6Hz),6.82(d,2H,J=8.8Hz),6.78(d,1H,J=2.3Hz),6.73(s,4H),6.55(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),5.08(s,2H),3.92(t,2H,J=6.0Hz),2.64-2.59(m,2H),2.38-2.29(m,2H),2.20(brs,3H),2.08(s,3H),1.40-1.31(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.83(t,3H,7.2Hz)IR(KBr)3420,1460,1230cm-1;MSeIm/z638(M+).實(shí)施例No.1082-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙氧基-芐基}-1H-吲哚-5-醇Np=121-123℃;1HNMR(DMSO)9.65(s,1H),8.68(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,J=2.0Hz),6.74(s,4H),6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),5.09(s,2H),3.97-3.86(m,2H),2.95-2.73(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.36-2.14(m,2H),2.09(s,3H),1.61-1.30(m,4H),1.28-1.09(m,2H),0.98(d,3H,J=5.1Hz);IR(KBr)3400,2920,2850,1610cm-1;CHN計(jì)算C30H34N2O3+0.25H2O實(shí)施例No.1092-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp=121-123℃;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(dd,2H,J=8.3Hz,1.4Hz),7.04(dd,1H,J=8.6Hz,1.2Hz),6.84(dd,2H,J=8.6Hz,1.7Hz),6.79(s,1H),6.79(s,4H),6.56(d,1H,J=8.6Hz),5.08(s,2H),3.94(t,2H,J=5.0Hz),2.86-2.71(m,2H),2.63-2.50(m,2H),2.48(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.63-1.35(m,5H),0.79(d,3H,J=5.2Hz);IR(KBr)3400,2910,1625cm-1;CHN計(jì)算C30H34N2O3+0.25H2O.實(shí)施例No.1102-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=154-162℃;1HNMR(DMSO)10.00(brs,1H),9.71(s,1H),8.71(s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.85(d,2H,J=8.6Hz),6.83-6.77(m,4H),6.57(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz),5.11(s,2H),4.27(t,2H,J=4.8Hz),3.51-3.35(m,4H),3.01-2.87(m,2H),2.09(s,3H),1.74(d,2H,J=13.4Hz),1.61-1.37(m,4H),0.88(d,3H,J=6.4Hz);IR(KBr)3410,2910,1620cm-1;MSeIm/z470(M+H+);CHN計(jì)算C30H34N2O3+HCl+2H2O.實(shí)施例No.1111-{4-[2-(3,3-二甲基-哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=100℃;1HNMR(DMSO)9.65(s,1H),8.67(s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,J=2.4Hz),6.74(s,4H),6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),5.09(s,2H),3.93(t,2H,J=5.7Hz),2.60-2.50(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.09(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.46(t,2H,J=5.9Hz),1.13(t,2H,J=6.4Hz),0.86(s,6H);MSeIm/z484.實(shí)施例No.1121-{4-[2-((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=114-121℃;1HNMR(DMSO)9.62(s,1H),8.64(s,1H),7.11(d,2H,J=8.6Hz),7.01(d,1H,J=8.6Hz),6.81(d,2H,J=8.8Hz),6.76(d,1H,J=2.2Hz),6.72-6.66(m,4H),6.53(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz),5.06(s,2H),3.86-3.72(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.06(s,3H),1.78-1.59(m,3H),1.29-1.17(m,1H),1.12-0.92(m,8H);IR(KBr)3400br,2920,1630cm-1;MSFABm/z485(M+H+);計(jì)算C31H36N2O3+0.1丙酮+0.75H2O的CHN實(shí)施例No.1132-(4-羥基苯基)-1-{4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=80-90℃;1HNMR(DMSO)9.66(s,1H),8.68(s,1H),7.15(d,2H,J=7.6Hz),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.84(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz),6.78(d,1H,2.2Hz),6.73(s,4H),6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),5.09(s,2H),4.50(d,1H,J=4.2Hz),3.92(t2H,J=5.8Hz),3.40(m,2H),2.72(m,2H),2.60(m,2H),2.10(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.42-1.28(m,2H);IR(KBr)3400,2900,1250cm-1;MSeIm/z472(M+);CHNC29H32N2O4+.11CH2Cl2的計(jì)算實(shí)施例No.114(1S,4R)-1-{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=125-130℃;1HNMR(DMSO)9.65(s,1H),8.67(s,1H),7.13(d,2H,J=8.6Hz),7.04(d,1H,J=8.5Hz),6.83(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz),6.78(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),5.08(s,2H),3.95-3.8(m,2H),2.90-2.70(3H),2.30-2.20(m,2H),2.10(s,3H),1.70-1.60(m,1H),1.60-1.30(m,4H),1.25-1.15(m,2H);IR(KBr)3400,2950,1500;MS(+)FABm/z469[M+M]+;計(jì)算C30H32N2O3+34EtOAc的CHN實(shí)施例No.1152-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1.3.3-三甲基-6-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-醇Mp=98-100℃;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),8.67(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,1H,J=2.4Hz),6.75-6.69(m,4H),6.56(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz),5.08(s,2H),3.83(t,2H,J=5.9Hz),3.12-3.07(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.85(d,1H,J=9.2Hz),2.78-2.70(m,1H),2.17(d,1H,J=9.2Hz),2.09(s,3H),1.55-1.42(m,2H),1.29(q,2H,J=13.6Hz),1.14(s,3H),1.11-1.02(m,2H),0.96(s,3H),0.82(s,3H);IR(KBr)3400br,2940,2900,1630cm-1;MSESIm/z525(M+H+);計(jì)算C34H40N2O3+0.5H2O的CHN實(shí)施例No.1162-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=201-203℃;1HNMR(DMSO)10.22(s,1H),8.78(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.11(d,1H,J=8.6Hz),6.90-6.70(m,5H),6.61(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),5.15(s,2H),4.27(t,2H,4.8Hz),3.50-3.34(m,4H),3.0-2.85(m,2H),2.10(s,3H),1.80(m,5H),1.40-1.25(m,1H);MSeIm/z458(M+);計(jì)算C29H31FN2O2+1HCl的CHN實(shí)施例No.1171-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇Mp=181-184℃;1HNMR(DMSO)10.68(s,1H),8.80(s,1H),7.50-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.12(d,1H,J=8.8Hz),6.86-6.73(m,5H),6.63(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz),5.13(s,2H),4.29(t,2H,J=5.2Hz),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.08(m,2H),2.11(s,3H),1.90-1.70(m,4H),1.68-1.45(m,4H);IR(KBr)3500,3100,2910,1450,1250cm-1;MSe/Im/z472(M+);計(jì)算C30H33FN2O2+1HCl的CHN實(shí)施例No.1182-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=161-163℃;1HNMR(DMSO)10.12(brs,1H),9.25(s,1H),8.71(s,1H),7.05(d,1H,J=8.5Hz),6.85-6.79(m,8H),6.57(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.2Hz),5.13(s,2H),4.27(t,2H,J=5.0Hz),3.64(s,3H),3.44-3.37(m,4H),2.93-2.85(m,2H),2.11(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.40-1.25(m,1H);MSeIm/z486(M+);計(jì)算C30H34N2O4+1HCL+1H2O的CHN;IR(KBr)3190,1470,1230cm-1.實(shí)施例No.1192-苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=122-125℃;1NMR(DMSO)9.80(brs,1H),8.73(s,1H),7.07(d,1H,J=8.7Hz),7.02(d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=1.7Hz),6.80-6.75(m,6H),6.58(dd,1H,J=6.4Hz,J=2.2Hz),6.06(s,2H),5.13(s,2H),4.30-4.19(m,2H),3.51-3.30(m,4H),2.99-2.85(m,2H),2.10(s,3H),1.81-1.59(m,5H),1.41-1.26(m,1H);MSeIm/z484(M+);計(jì)算C30H32N2O4+HCl+.26H2O的CHN實(shí)施例No.1202-(4-異丙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=120-125℃;1NMR(DMSO)10.18(s,1H),8.73(s,1H),7.25(d,2H,J=8.6Hz),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.99(d,2H,J=8.8Hz),6.82-6.80(m,5H),6.59(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),5.12(s,2H),4.67-4.61(m,3H),4.27(t,2H,J=4.8Hz),3.50-3.35(m,4H),3.0-2.85(m2H),2.10(s3H),1.80-1.60(m,5H),1.40-1.25(m,7H);IR(KBr)3400,3000,1500,1250;MSeIm/z498(M+);計(jì)算C32H38N2O3+1.0HCl+.70H2O的CHN實(shí)施例No.1211-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-異丙氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=120-125℃;1HNMR(DMSO)10.36(s,1H),8.73(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.05(d,1H,J=8.8Hz),7.01-6.98(m,2H),6.85-6.75(m,5H),6.57(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),5.12(s,2H),4.67-4.61(m,1H),4.27(t,2H,J=4.8Hz),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.10(m,2H),2.10(s,3H),1.85-1.75(m,4H),1.65-1.50(m,4H),1.27(d,6H,J=6.1Hz);IR(KBr)3400,1500,1250;MSeIm/z512(M+);計(jì)算C33H40N2O3+1.0HCl+.5H2O.實(shí)施例No.1222-(4-環(huán)戊氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=121-135℃;1HNMR(DMSO)9.80(brs,1H),8.72(s,1H),7.24(d,2H,J=8.8Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),6.83-6.78(m,5H),6.57(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),5.13(s,2H),4.86-4.82(m,1H),4.25(t,2H,J=4.8Hz),3.50-3.38(m,4H),2.92(q,2H,J=8.8Hz),2.11(s,3H),1.98-1.85(m,2H),1.81-1.56(m,11H),1.41-1.29(m,1H);IR(KBr)3400,2920,1620cm-1;MSeIm/z524(M+);計(jì)算C34H40N2O3+0.5H2O的CHN實(shí)施例No.1233-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇Mp=174℃;1HNMR(DMSO)8.8(s,1H),7.82(d,2H,J=8.1Hz),7.59(d,2H,J=7.9Hz),7.17(d,1H,J=8.6Hz),6.86(d,1H,J=2.4Hz),6.75-6.68(m,4H),6.65(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),5.16(s,2H),3,93(t,2H,J=5.7Hz),2.62-2.56(m,2H),2.42-2.32(m,4H),2.15(s,3H),1.48-1.40(m,4H),1.39-1.29(m,2H);IR(KBr)3410,2910,2850,1620cm-1;MSeIm/z508(M+);計(jì)算C30H31F3N2O2+0.25H2O的CHN實(shí)施例No.1243-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-5-醇Mp=162-164℃;1HNMR(DMSO)8.70(s,1H),7.28-7.24(m,4H),7.07(d,1H,J=8.4Hz),6.81(d,1H,J=2.2Hz),6.73(s,4H),6.58(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),5.11(s,2H),3.92(t,2H,J=5.9Hz),2.55(t,2H,J=5.9Hz),2.45-2.30(m,7H),2.10(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.48-1.35(m,2H);IR(KBr)3400,2900,1200;MSeIm/z454(M+);計(jì)算C30H34N2O2的CHN實(shí)施例No.1252-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=161-164℃;1HNMR(DMSO)10.12(brs,1H),8.80(s,1H),7.53(d,2H,J=8.3Hz),7.36(d,2H,J=8.8Hz),7.12(d,1H,J=8.8Hz),6.85-6.75(m,5H),6.63(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),5.14(s,2H),4.29-4.22(m,2H),3.45-3.36(m,4H),2.97-2.84(m,2H),2.11(s,3H),1.83-1.61(m,5H),1.37-1.25(m,1H);MSeIm/z475(M+);計(jì)算C29H31ClN2O2+HCL+.25H2O的CHN實(shí)施例No.1262-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=85-92℃;1HNMR(DMSO)8.62(s,1H),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.01(d,1H,J=8.6Hz),6.80-6.70(m,5H),6.69(d,1H,2.2Hz),6.59(dd,1H,J=2.4Hz,8.5Hz),6.52(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),5.02(d,1H,J=6.5Hz),4.83(d,1H,J=6.3Hz),4.0-3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),2.65-2.50(m,2H),2.45-2.30(m,4H),2.0(s,3H),1.55-1.40(m,4H),1.39-1.30(m,2H);IR(KBr)3400,2900,1520,1250;MSeIm/z500(M+);計(jì)算C31H36N2O4+.05CH2Cl2的CHN實(shí)施例No.1272-(3-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=115-118℃;1HNMR(DMSO)9.57(s,1H),8.71(s,1H),7.27-7.23(t,1H,J=8.1Hz),7.06-7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.81-6.74(m,8H),6.59-6.56(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz),5.12(s,2H),3.94-3.91(t,2H,J=5.9Hz),2.57-2.54(t,2H,J=5.8Hz),2.36(s,4H),2.11(s,3H),1.45-1.41(m,4H),1.34-1.33(m,2H);IR(KBr)3400,2900cm-1;MSeIm/z456(M+);CHN計(jì)算C29H32N2O3+1.0H2O.實(shí)施例No.1281-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(3-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5醇Mp=94-97℃;1HNMR(DMSO)9.58(s,1H),8.71(s,1H),7.27-7.23(t,1H,J=7.9Hz),7.07-7.04(d,1H,J=8.7Hz),6.81-6.74(m,8H),6.59-6.56(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.3Hz),5.12(s,2H),3.9(m,2H),2.80(s,2H),2.65(s,4H),2.11(s,3H),1.54-1.50(m,8H);IR3400,2900cm-1;MSeIm/z470(M+);計(jì)算C30H34N2O3+0.75H2O+0.23乙酸乙酯的CHN實(shí)施例No.1292-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=117-119℃;1HNMR(DMSO)10.1(s,1H),8.71(s,1H),7.10-6.95(m,4H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.74(s,4H),6.59(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz),5.1(s,2H),3.93(t,2H,J=5.9Hz),2.56(t,2H,J=5.8Hz),2.44-2.30(m,4H),2.10(s,3H),1.45-1.40(m,4H),1.36-1.32(m,2H);MSeIm/z475(M+);計(jì)算C29H31FN2O3的CHN實(shí)施例No.1302-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=88-91℃;1HNMR(DMSO)10.10(s,1H),8.71(s,1H),7.12-6.94(m,4H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.74(s,4H),6.58(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz),5.10(s,2H),3.91(t,2H,J=5.9Hz),2.76(t,2H,J=5.9),2.62-2.60(m,4H),2.10(s,3H),1.70-1.40(m,8H);MSeIm/Z488(M+);CHN計(jì)算C30H33FN2O3.實(shí)施例No.1312-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇Mp=120-123℃;1HNMR(DMSO)8.76(s,1H),7.42-7.46(t,1H,J=7.9Hz),7.12-7.09(d,1H,J=8.7Hz),6.99-6.92(m,2H),6.86-6.83(m,2H),6.76(s,4H),6.63-6.60(dd,1H,J=2.1Hz,J=6.5Hz),5.14(s,2H),3.96-3.92(t,2H,J=5.9Hz),3.70(s,3H),2.59-2.55(t,2H,J=5.9Hz),2.37(s,4H),2.14(s,3H),1.49-1.44(m,4H),1.35-1.34(m,2H);IR3400,2950,1600cm-1;MSeIm/z471(M+);計(jì)算C30H34N2O3的CHN實(shí)施例No.1323-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-醇Mp=122-125℃;1HNMR(DMSO)8.80(s,1H),7.51-7.45(m,4H),7.17-7.14(d,1H,J=8.7Hz),6.85-6.84(d,1H,J=2.0Hz),6.75-6.69(m,4H),6.66-6.62(m,1H),5.14(s,2H),3.95-3.92(t,2H,J=5.8Hz),2.59-2.55(t,2H,J=5.6Hz),2.49-2.38(m,4H),2.13(s,3H),1.47-1.44(m,4H),1.36-1.34(d,2H,J=4.8Hz);IR3400,2900,1600cm-1;MSeIm/z525(M+);計(jì)算C30H31F3N2O3+0.25H2O的CHN.在吲哚3-位上被氯、乙基或氰基取代了的化合物的合成步驟和物理數(shù)據(jù)。表83-氯類(lèi)似物No.133-No.136的合成圖解143-氯吲哚的合成實(shí)施例No.140實(shí)施例No.142-R=H實(shí)施例No.141-R=H實(shí)施例No.143-R=CH3實(shí)施例No.140腙的生成在純乙醇(800ml)中使4-芐氧基苯基肼CASNo.[51145-58-5](50.0g,233.4mmol)與4-芐氧基乙酰苯CASNo.[54696-05-8](63.0g,280.0mmol)混合。加入催化量的乙酸(5滴)。將反應(yīng)物加熱至回流2.5小時(shí)。在回流期間,縮合產(chǎn)物從熱溶液固化出。將反應(yīng)物冷至室溫。真空濾出所需產(chǎn)物,為淺黃色固體(85g,86%)。Mp=165-174℃;1HNMR(DMSO)8.91(s,1H),7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.48-7.32(m,10H),7.12(d,2H,J=9Hz),7.00(d,2H,J=8.8Hz),6.88(d,2H,J=9.0Hz)。5.11(s,2H),5.01(s,2H),2.17(s,3H);MSeIm/z422(M+)。實(shí)施例No.141由腙生成吲哚5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚燒瓶中裝入N-(4-芐氧基苯基)-N’-[1-(4-芐氧基苯基)-乙亞基]肼(No.140)(10.0g,23.7mmol),ZnCl2(8.06g,59.17mmol),乙酸(70ml)。將反應(yīng)燒瓶加熱至105℃不超過(guò)20分鐘。加熱期間,用TLC細(xì)心監(jiān)測(cè)反應(yīng)物,觀察原料的消失。反應(yīng)的進(jìn)度由加熱時(shí)從溶液中固化出產(chǎn)物來(lái)顯示。然后將反應(yīng)物冷至室溫,觀察到更多的產(chǎn)物碎裂出來(lái)。將反應(yīng)物傾入含乙醚(100ml)和H2O(200ml)的分液漏斗中,劇烈振動(dòng)。不溶殘留物為所需產(chǎn)物,存在于乙醚中,由真空過(guò)濾收集。產(chǎn)物通過(guò)在乙醚中研制來(lái)進(jìn)一步純化,得到淺灰色固體(4.4g,46%)。Mp=202-204℃;1HNMR(DMSO)11.24(s,1H),7.73(d,2H,J=8.8Hz),7.48-7.41(m,4H),7.45-7.27(m,6H),7.25(d,1H,J=8.6Hz),7.12-7.04(m,3H),6.77(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz),6.65(d,1H,J=1.5Hz),5.14(s,2H),5.08(s,2H);IR3420,3000,1625cm-1;MSeIm/z405(M+);計(jì)算C28H23NO2+0.40H2O的CHN。實(shí)施例No.142氯化吲哚提供5-芐氧基-3-氯-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚向燒瓶中裝入5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚No.141(8.0g,20.0mmol)和CH2Cl2(50ml)。將反應(yīng)物冷至0℃并加入n-氯琥珀酰亞胺(2.9g,22mmol)。將反應(yīng)物于0℃攪拌20分鐘。然后用10%亞碳酸鈉溶液洗滌,在MgSO4上干燥,并濃縮。向所得棕色固體中加入MeOH并將該混合物攪拌15分鐘。過(guò)濾固體,得到6.8g褐色固體(78%)。Mp=157-160℃;1HNMR(DMSO)11.5(s,1H),7.80(d,2H,J=7.0Hz),7.42-7.28(m,1H),7.17(d,2H,J=8.7Hz),7.01(d,1H,J=2.2Hz),6.88(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),5.17(s,2H),5.13(s,2H);MSeIm/z439(M+)。實(shí)施例No.1435-芐氧基-3-氯-2-(2-甲基-4-芐氧基苯基)-1H吲哚本吲哚的合成類(lèi)似于吲哚No.142的接近的步驟;Mp=1HNMR(DMSO)11.34(s,1H),7.48-7.44(m,4H),7.42-7.24(m,8H),7.02(dd,2H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.95(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.6Hz),6.88(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz),5.16(s,2H),5.14(s,2H),2.23(s,3H);MSeIm/z453(M+)。實(shí)施例No.144吲哚烷基化得到{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯本方法步驟按類(lèi)似于方法3中所列出的合成3-甲基吲哚乙酸乙酯的方法步驟完成。Mp=90-94℃;1HNMR(DMSO)7.45(d4H,J=7.8Hz),7.41-7.26(m,9H),7.14(d,2H,J=8.7Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz),6.80-6.74(m,4H),5.24(s,2H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),4.66(s,2H),4.12(q,2H,J=7.2Hz),1.16(t,3H,J=7.5Hz);MSeIm/z631(M+)。實(shí)施例No.145還原No.144得到No.1452-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}乙醇本反應(yīng)按類(lèi)似于方法4中所列出的合成3-甲基吲哚的反應(yīng)完成,化合物未純化或表征鑒定,但按所得的用于下一步驟。實(shí)施例No.146溴化No.145得到芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-氯-1H-吲哚本反應(yīng)按類(lèi)似于方法5中所列出的合成3-甲基吲哚的反應(yīng)完成。Mp=155-158℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz),7.41-7.25(m,9H),7.14(d,2H,J=8.7Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz),6.74(s,4H),5.24(s,2H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),4.20(t,2H,J=5.3Hz),3.74(t,2H,J=5.3Hz);MSeIm/z651(M+)。實(shí)施例No.147用哌啶取代No.146得列5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚本反應(yīng)按類(lèi)似于方法6中所列出的合成3-甲基吲哚的反應(yīng)完成,用哌啶取代溴。Mp96-98℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz),7.40-7.30(m,9H),7.14(d,2H,J=8.7Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz),6.74(s,4H),5.24(s,2H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),3.93(t,2H,J=6.0Hz),2.56(t,2H,J-6.0Hz),2.41-2.32(m,4H),1.48-1.39(m,4H),1.38-1.31(m,2H)。實(shí)施例No.1485-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基)]-1H-吲哚反應(yīng)如上述完成,但所用取代胺是六亞甲基胺。Mp=94-97℃;1HNMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz),7.42-7.30(m,9H),7.14(d,2H,J=8.7Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz),6.74(s,4H),5.24(s,2H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),3.93(t,2H,J=6.0Hz),2.75(t,2H,J=6.0Hz),2.63-2.59(m,4H),1.58-1.44(m,8H);MSeIm/z671(M+)。實(shí)施例No.1495-芐氧基-2-(2-甲基-4-芐氧苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚制備本化合物的化應(yīng)物類(lèi)似于用于制備N(xiāo)o.147的那些。油;1HNMR(DMSO)7.50-7.29(m,11H),7.17(d,1H,J=8.4H),7.05(d,1H,J=2.4Hz),7.02(d,1H,J=2.4Hz),6.93-6.85(m,2H),6.75-6.65(m,4H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.07(m,2H),3.92(t,2H,J=5.9Hz),2.55(t,2H,J=5.9Hz),2.42-2.29(m,4H),1.94(s,3H),1.44-1.40(m,4H),1.38-1.34(m,2H)。實(shí)施例No.1333-氯-2-(4-羥苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)如實(shí)施例No.134所述合成。Mp=233-235℃;1HNMR(DMSO)10.50(s,1H),9.88(s,1H),9.01(s,1H),7.30-7.20(m,3H),6.90-6.80(m,7H),6.68(dd,1H,J=2.4,Hz,8.8Hz),5.20(s,2H),4.22(t,2H,J=4.8Hz),3.47(t,2H,J=4.8Hz),3.10(bm,4H),1.90(s,4H);IR(KBr)3400,1625,1475,825cm-1;MSeIm/z462(M+);計(jì)算C27H27ClN2O3+1HCl+75H2O的CHN。實(shí)施例No.134除去芐基醚,得到3-氯-2-(4-羥苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)按類(lèi)似方法7中所列出的3-甲基吲哚的步驟除去芐醚。然后將本化合物轉(zhuǎn)化為如方法8中前述的鹽酸鹽;Mp=207-209℃;1HNMR(DMSO)10.10(bs,1H),9.86(s,1H),9.07(s,1H),7.26(d,2H,J=8.6Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),6.87(d,2H,J=8.6Hz),6.81-6.78(m,5H),6.65(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz),5.20(s,2H),4.27(t,2H,J=5.0Hz),3.44-3.37(m,4H),3.00-2.85(m,2H),1.81-1.60(m,5H),1.41-1.26(m,1H);IR(KBr)3350,1470,1250CM-1;MSeIm/z476(M+);計(jì)算C28H29ClN2O3+HCL+1.5H2O的CHN。實(shí)施例No.1353-氯-2-(4-羥苯基)-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基)-1H-吲哚-5-醇(HCl)如No.134所述合成。Mp=196-198℃;1HNMR(DMSO)10.10(brs,1H),9.86(s,1H),9.07(s,1H),7.26(d,2H,J=8.8Hz),7.22(d,1H,J=9.0Hz),6.87(d,2H,J=8.6Hz),6.84-6.78(m,5H),6.65(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz),5.20(s,2H),4.27(t,2H,J=5.0Hz),3.45-3.30(m,4H),3.21-3.10(m,2H),1.82-1.76(m,4H),1.65-1.46(m,4H);MSeIm/z491(M+);計(jì)算C29H31ClN2O3+1HCl+.37H2O的CHN,IR(KBr)3400,3200,1450,1125實(shí)施例No.1363-氯-2-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇如No.134所述合成,但該化合物不轉(zhuǎn)化為鹽。泡沫;1HNMR(DMSO)9.64(s,1H),9.01(s,1H),7.25(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,1H,J=8.1Hz),6.79(d,1H,J=2.4Hz),6.78-6.65(m,7H),5.06-4.92(m,2H),3.94(t,2H,J=5.9Hz),2.62-2.57(m,2H),2.42-2.32(m,4H),1,90(s,3H),1.48-1.40(m,4H),1.40-1.32(m,2H);MSeIm/z490(M+);IR(KBr)3430,2900,1450cm-1;計(jì)算C29H31ClN2O3+1.0H2O的CHN。類(lèi)似No.137合成3-乙基吲哚用完全類(lèi)似前述得列3-甲基吲哚的實(shí)施例,用方法a和2-8合成本化合物。唯一的區(qū)別是所用原料是4’-(芐氧基)-丁酰苯CASNo.[26945-71-1]而不是4’-(芐氧基)-苯丙酮。中間體的數(shù)據(jù)如下。實(shí)施例No.1505-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙基-1H-吲哚Mp=101-108℃;MSeIm/z433(M+)。實(shí)施例No.151{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯Mp=72-75℃;MSeIm/z625(M+)。實(shí)施例No.1522-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇Mp=105-113℃;MSeIm/z583(M+)。實(shí)施例No.153芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-乙基-H-吲哚Mp=140℃(分解);MSeIm/z647,645(M+,Br存在)。實(shí)施例No.1545-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=92-96℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.2Hz),7.42-7.39(m,4H),7.36-7.30(m,2H),7.27(d,2H,J=8.6Hz),7.18(d,1H,J=8.8Hz),714(d,1H,J=2.4Hz),7.10(d,2H,J=8.8Hz),6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.2Hz),6.73(s,4H),5.13(s,2H),5.11(s,4H),3.93(t,2H,J=5.9Hz),2.62-2.53(m,4H),2.40-2.33(m,4H),1.49-1.42(m,4H),1.37-1.30(m,2H),1.10(t,3H,J=7.2Hz);MSeIm/z650(M+H+)。實(shí)施例No.1372-(4-羥苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)Mp=160-164℃;1HNMR(DMSO)9.78(brs,1H),9.69(s,1H),8.69(s,1H),7.14(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.87-6.78(m,7H),6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz),5.08(s,2H),4.25(t,2H,J=4.4Hz),3.45-3.38(m,5H),3.00-2.86(m,2H),2.57-2.50(m,2H),1.83-1.59(m,5H),1.41-1.28(m,1H),1.10(t,2H,J=7.5Hz);IR(KBr)3400br,3200br,2920,1610cm-1;MSeIm/z470;計(jì)算C30H34N2O3+HCl+1.5H2O的CHN。圖解15合成3-氰基吲哚類(lèi)似物實(shí)施例No.1555-芐氧基-3-氰基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚在反應(yīng)燒瓶中將5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚No.141(5.90g,14.6mmol)與CH2Cl2(90ml)混合并冷卻至0℃以下(原料不完全溶于CH2Cl2)。攪烈攪拌,于45分鐘,將氯磺酰異氰酸酯(2.26g,16.0mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液滴加進(jìn)去。將反應(yīng)物于0℃反應(yīng)2小時(shí),同時(shí)用TLC測(cè)定不溶的N-氯磺酰胺中間體的形成。此期間后,于45分鐘,于0℃滴加入Et3N(1.47g,14.6ml)在CH2Cl2(25ml)中的溶液。當(dāng)Et3N的加入接近完成時(shí),不溶的殘留物在反應(yīng)溶液中變?yōu)榭扇?。使反?yīng)于0℃再進(jìn)行1小時(shí)并于室溫再進(jìn)行2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間過(guò)去后,通過(guò)觀察不溶固體產(chǎn)物的生成來(lái)判斷反應(yīng)完成。去除溶劑,用甲醇研制純化固體殘留物,得到(4.0g,63.8%)。Mp=238-242℃;1HNMR(DMSO)12.31(s,1H),7.88(d,2H,J=8.8Hz),7.48(d,4H,J=7.25Hz),7.55-7.30(m,7H),7.23(d,2H,J=8.8Hz),7.14(d,1H,J=2.4Hz),6.97(dd,1H,J=2.2Hz),5.20(s,2H),5.17(s,2H);MSeIm/z430(M+)。實(shí)施例No.1564-(2-氯乙氧基)芐基溴于0℃向4-(2-氯乙氧基)芐基醇CASNo.[111728-87-1](6.4g,34.31mmol)的二噁烷(100ml)溶液中緩慢加入亞硫酰溴(7.13g,34.31mmol)。于0℃將反應(yīng)進(jìn)行5分鐘。用乙醚(200ml)稀釋反應(yīng)混合物并用H2O(1×30ml),然后用NaHCO3(2×25ml),和鹽水(30ml)洗滌。將有機(jī)萃取液在MgSO4上干燥并濃縮。用硅膠色譜(15%EtOAc/Hex)純化粗產(chǎn)物,得到5.0g(58%)需要的產(chǎn)物。Mp=64-66℃;1HNMR(DMSO)7.37(d,2H,J=8.8Hz),6.93(d,2H,J=8.8Hz),4.68(s,2H),4.24(t,2H,J=5.05Hz),3.93(t,2H,J=5.27Hz);MSeIm/z248(M+)。實(shí)施例No.157芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-3-氰基-1H-吲哚于0℃將3-氰基吲哚原料No.155(2.86g,6.64mmol)在燒瓶中溶于DMF(25ml)并緩慢加入NaH(191.2mg,8mmol)。將反應(yīng)物于0℃攪拌20分鐘。于0℃在分離反應(yīng)燒瓶中裝有在DMF(15ml)中的4-(2-氯乙氧基)芐基溴No.156(1.81g,7.28mmol),將上面制得的吲哚陰離子溶液緩慢以注射器加入。將反應(yīng)物于0℃攪拌20分鐘并使其至室溫1小時(shí)。用數(shù)滴H2O使反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物在EtOAc(2×100ml)和H2O(80ml)間進(jìn)行分配。用鹽水(80ml)洗滌有機(jī)萃取液,在MgSO4上干燥并濃縮。用乙醚研制來(lái)純化粗產(chǎn)物,得到白色固體產(chǎn)物(2.80g,70.4%)。Mp=160-162℃;1HNMR(DMSO)7.53-7.28(m,13H),7.23(m,3H),6.97(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz),6.86-6.78(m,4H),5.37(s,2H),5.18(s,4H),4.15(t,2H,J=4.8Hz),3.87(t,2H,J=5.3Hz);MSeIm/z598(M+)。實(shí)施例No.158和159用類(lèi)似于方法6中所列出的步驟,使用上述No.157作原料,完成用哌啶和六亞甲基胺取代氯基團(tuán)。實(shí)施例No.1585-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚Mp=148-150℃;1HNMR(DMSO)7.54-7.30(m,13H),7.25-7.18(m,3H),6.98(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz),6.84-6.74(m,4H),5.35(s,2H),5.17(s,4H),3.94(t,2H,5.9Hz),2.55(t,2H,5.7Hz),2.35(bs,4H),1.50-1.40(m,4H),1.38-1.25(m,2H);IR3400,2910,2250,1250cm-1;MSFAB648[M+H]+。實(shí)施例No.1595-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚1HNMR(DMSO)8.60(brs,1H),7.60-7.28(m,12H),7.25-7.16(m,3H),6.97(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz),6.88-6.75(m,4H),5.35(s,2H),5.17(s,4H),3.92(t,2H,J=6.2Hz),3.08-3.00(m,2H),2.77(t,2H,J=5.9Hz),2.63(t,4H,J=4.8Hz),1.78-1.68(m,2H),1.60-1.40(m,4H);MSeIm/z661(M+)。實(shí)施例No.138和139用如方法7中所述的1,4-環(huán)己二烯和10%Pd/c通過(guò)氫轉(zhuǎn)移除去芐基醚實(shí)施例No.1385-羥基-2-(4-羥苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-3-腈(HCl)Mp=173-175℃;1HNMR(DMSO)10.40(s,1H),10.12(s,1H),9.40(s,1H),7.38(m,2H),7.30(d,1H,J=8.8Hz),7.02-6.90(m,3H),6.88(s,4H),6.75(dd,1H,J=2.4Hz,9Hz),5.33(s,2H),4.30(t,2H,J=4.8Hz),3.51-3.38(m,4H);2.92(m,2H),1.85-1.73(m,4H),1.68-1.59(m,1H),1.26-1.21(m,1H);IR3400,2200,1250cm-1;MSeIm/z467(M+);計(jì)算C29H29N3O3+1.0HCl+1.0H2O的CHN。實(shí)施例No.1391-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-腈(HCl)Mp=160-163℃;1HNMR(DMSO)10.22(s,1H),10.08(s,1H),9.35(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.30(d,1H,8.8Hz),7.0-6.90(m,3H),6.87(s,4H),6.74(dd,1H,J=2.41Hz,9Hz),5.33(s,2H),4.27(t,2H,J=5.0Hz),3.50-3.30(m,4H),3.20(m,2H),1,85-1.70(m,4H),1.65-1.50(m,4H);IR3300,2200,1250cm-1;MSeIm/z481(M+);計(jì)算C30H31N3O3+1HCl+1H2O的CHN。吲哚的酯No.97和98表9方法9實(shí)施例No.1622-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇二-新戊酸酯將實(shí)施例No.97游離堿用作本合成的原料。用二異丙基乙胺(0.7g,6.3mmol)和催化量的DMAP處理在20mlCH2Cl2中的No.97(1.0g,2.5mmol)。將反應(yīng)物冷至0℃并用新戊酰氯(0.7ml,5.6mmol)處理并使其升至室溫,攪拌過(guò)夜。用CH2Cl2稀釋處理反應(yīng)物并用水和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后濃縮溶液并在硅膠(MeOH/CH2Cl2,1∶19)上進(jìn)行色譜分離,得到橙色泡沫物質(zhì)(1.08g)。然后將該物質(zhì)置入15ml乙酸乙酯中并用2.5ml1MHCl/Et2O溶液處理。加入己烷至該溶液轉(zhuǎn)為混濁。產(chǎn)物以HCl鹽沉淀出。將該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶,產(chǎn)出0.42g純No.162Mp=182-185℃;計(jì)算C39H48N2O5+HCl+0.25H2O的CHN。實(shí)施例No.1601-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二丙酸酯(HCl)類(lèi)似于實(shí)施例No.162制備化合物,但所用原料為實(shí)施例No.98和所用?;瘎┦潜B萂p=170.5-172℃;計(jì)算C36H42N2O5+HCl+0.75H2O的CHN;MSFAB605(M+Na)+。實(shí)施例No.1611-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二新戊酸酯(HCl)類(lèi)似實(shí)施例No.162制備本化合物,但所用原料是實(shí)施例No.98Mp=143-151℃;計(jì)算C40H50N2O5+HCl+0.75H2O的CHN。實(shí)施例No.166試驗(yàn)圖解16合成No.166實(shí)施例No.1662-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇按照?qǐng)D解16和下面提供的步驟制備標(biāo)題化合物。方法11實(shí)施例No.163a4-(3-氯丙氧基)芐醇用1,3-溴氯丙烷(16.0g,100mmol)和氫氧化鉀(5.0g,89mmol)處理4-羥基芐醇CASNo.[623-05-2](10g,80.5mmol)的乙醇(70ml)溶液,并回流2小時(shí)。將該溶液冷卻并過(guò)濾,然后濃縮濾液。將濃縮液置入乙醚中并用水,鹽水洗滌,在硫酸鎂上干燥。在硅膠上,用乙酸乙酯/己烷(3∶7)對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行色譜分離,得到11.6g白色固體產(chǎn)物Mp=65℃;1HNMR(DMSO)7.21(d,2H,J=8.8Hz),6.88(d,2H,J=8.8Hz),5.03(t,1H,J=5.7Hz),4.40(d,2H,J=5.5Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),3.77(t,2H,J=6.4Hz);MSeIm/z200。方法12實(shí)施例No.163b4-(3-氯丙氧基)芐基溴將含4-(3-氯丙氧基)芐醇No.162(10.6g,52.8mmol)的二噁烷(0.1251)溶液冷至0℃并通過(guò)滴加入亞硫酰溴(12.0g,58.0mmol)處理。10分鐘后,反應(yīng)完成。用乙醚稀釋該二噁烷并用水,鹽水洗滌,然后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮該物質(zhì),得到15g一種油1HNMR(DMSO)7.36(d,2H,J=8.8Hz),6.92(d,2H,J=8.6Hz),4.68(s,2H),4.08(t,2H,J=5.9Hz),3.77(t,2H,J=6.4Hz);MS(FAB)266(M+H+)。方法13實(shí)施例No.1645-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(3-氯丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚將5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚No.7(6.5g,15.5mmol)的DMF(60ml)溶液冷至0℃并用加入氫化鈉(0.68g,17.0mmol)處理并攪拌20分鐘。然后將4-(3-氯丙氧基)芐基溴No.163的DMF10ml溶液緩慢加入。將反應(yīng)升至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水,鹽水洗滌乙酸乙酯并在硫酸鎂上干燥和濃縮。用甲醇處理濃縮物,沉淀出5g所期望的白色固體產(chǎn)物,熔點(diǎn)130-132℃。方法14實(shí)施例No.1655-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚將5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基-1-[4-(3-氯-丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚No.164(3g,5.1mmol),碘化鉀(2.5g,15.3mmol)和哌啶(3.0ml,30.6mmol)的溶液在DMF(30ml)中于100℃加熱18小時(shí)。通過(guò)傾入水中和用乙酸乙酯萃取來(lái)處理反應(yīng)物。用水,鹽水洗滌有機(jī)層并在硫酸鎂上干燥。濃縮溶液至油,通過(guò)加入甲醇來(lái)沉淀出產(chǎn)物。得到的產(chǎn)物為白色固體Mp=104-106℃;1HNMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.5Hz),7.38(q,4H,J=7.9Hz),7.36-7.30(m,1H),7.28(d,2H,J=8.3Hz),7.19(d,1H,J=8.8Hz),7.12-7.10(m,4H),6.80(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),6.72(s,4H),5.14(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,2H),3.86(t,2H,J=6.4Hz),2.35-2.20(m,6H),2.14(s,3H),1.78-1.75(m,2H),1.47-1.42(m,4H),1.40-1.31(m,2H);MSeIm/z650。方法15實(shí)施例No.1662-(4-羥苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇將5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚No.165(2.35g)的四氫呋喃(25ml)和乙醇(25ml)溶液加入2.3g10%Pd/C。加入環(huán)己二烯(10ml)并使反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。經(jīng)硅藻土濾出催化劑并濃縮反應(yīng)混合物并在硅膠上進(jìn)行色譜分離用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脫產(chǎn)物(0.8g)為白色泡沫MD=125-130℃;1HNMR9.68(,s,1H),8.70(s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),7.05(d,1H,J=8.8Hz),6.85(d,2H,J=8.6Hz),6.80(d,1H,J=2.4Hz),6.74(d,4H,J=2.6Hz),6.57(dd,1H,J=8.6,2.2Hz),5.09(s,2H),3.88(t,2H,J=6.4Hz),3.60-3.15(m,2H),2.62-2.38(m,4H),2.09(s,3H),1.92-1.78(m,2H),1.55-1.43(m,4H),1.42-1.30(m,2H);IR(KBr)3400(br),2900,1620,1515cm-1;MSeIm/z470。合成No.167和No.168表10圖解17合成實(shí)施例No.167和No.168的圖解合成實(shí)施例No.1672-(4-羥苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基1-3-甲基-1H-吲哚-5-醇實(shí)施例No.169(4-甲?;?2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯將含有香草醛(20g,0.13mol),溴代乙酸乙酯(28.4g,0.17mol)和碳酸鉀(32.7g,0.24mol)和丙酮200ml的燒瓶加熱回流3小時(shí)。使反應(yīng)物至室溫。汽提出丙酮并將殘留物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。用鹽水洗滌乙酸乙酯并在硫酸鎂上干燥。濃縮有機(jī)層并用已烷研制固體,得到28.4g實(shí)施例No.169。Mp=56-59℃,1HNMR(DMSO)9.83(s,1H),7.50(dd,1H,J=2.0Hz,8.3Hz),7.42(d,1H,J=1.7Hz),7.07(d,1H,J=8.4Hz),4.91(s,2H),4.16(q,2H,J=7.2Hz),3.84(s,3H),1.20(t,3H,J=7.1Hz);MSeIm/z238(M+);計(jì)算C12H14O5的CHN。實(shí)施例No.170(4-氯甲基-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯用硼氫化鈉(2.25g,0.06mol)于0℃處理實(shí)施例No.169(28.8g,0.119mol)的600mlEtOH/THF(1∶1)溶液并攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶劑,用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1NHCl溶液洗滌。這樣得到的產(chǎn)物(14.2g,0.059mol)為油,將其溶于140mlTHF并冷至0℃。然后于0℃滴加入亞磺酰氯(7.38g,0.062mol)處理該溶液。1小時(shí)后將反應(yīng)物傾入400ml水中并用乙醚萃取。用碳酸氫鈉溶液洗滌乙醚層并在硫酸鎂上干燥。將其濃縮并進(jìn)行硅膠色譜分離,用乙酸乙酯/己烷(1∶9)。所得產(chǎn)物為10.5g白色固體。Mp=64-66℃;1HNMR(DMSO)7.06(d,1H,J=2.0Hz),6.91(dd,1H,J=2.0Hz,2.2Hz),6.83(d,1H,J=2.1Hz),4.75(s,2H),4.70(s,2H),4.13(q,2H,J=7.2Hz),3.77(s,3H),1.19(t,3H,J=7.1Hz);MSeIm/z258(M+);計(jì)算C12H15ClO4的CHN。實(shí)施例No.171{2-甲氧基-4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙酸乙酯如上面方法3中所述用實(shí)施例170為親電子試劑完成吲哚No.7的烷基化。Mp=120-123℃,1HNMR(DMSO)7.48-7.20(m,13H),7.18-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=2.0Hz),6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),5.13(s,4H),5.10(s,2H),4.61(s,2H),4.10(q,2H,J=7.0Hz),3.58(s,3H),2.15(s,3H),1.15(t,3H,J=7.0Hz);MSeIm/z641(M+)。實(shí)施例No.1722-{2-甲氧基-4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙醇如上面方法4所述完成No.171酯的還原。Mp=86-90℃;1HNMR(DMSO)7.48-7.20(m,13H),7.18-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=2.0Hz),6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),5.13(s,4H),5.10(s,2H),4.76(t,1H,J=5.5Hz),3.83(t,2H,J=5.1Hz),3.63(q,2H,J=5.3Hz),3.56(s,3H),2.15(s,3H);MSeIm/z599(M+)。實(shí)施例No.1735-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-溴乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚類(lèi)似于方法5中所述完成將實(shí)施例No.172的醇轉(zhuǎn)化為溴化物Mp=150-152℃;1HNMR(DMSO)7.48-7.20(m,13H),7.18-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=2.0Hz),6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),5.13(s,4H),5.10(s,2H),4.15(t,2H,J=5.3Hz),3.70(t,2H,J=5.7Hz),3.58(s,3H),2.15(s,3H);MSeIm/z661(M+)。實(shí)施例No.1745-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚如上面方法6中所述完成用哌啶對(duì)溴化物的取代。1HNMR(DMSO)7.48-7.20(m,13H),7.18-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=2.0Hz),6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),5.13(s,4H),5.10(s,2H),3.90(t,2H,J=5.7Hz),3.55(s,3H),2.62-2.50(bs,2H),2.45-2.30(bs,4H),2.15(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.40-1.35(m,2H);MSFABm/z667(M+H+)。實(shí)施例No.1755-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚準(zhǔn)確如No.174完成反應(yīng),但用六亞甲基胺代替哌啶取代溴化物。泡沫1HNMR(DMSO)7.48-7.20(m,13H),7.18-7.10(m,3H),6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz),6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.52(d,1H,J=2.0Hz),6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),5.13(s,4H),5.10(s,2H),3.90(t,2H,J=5.7Hz),3.55(s,3H),2.85-2.70(bs,2H),2.70-2.55(s,4H),2.10(s,3H),1.60-1.15(m,8H);MSFABm/z681(M+H+)。實(shí)施例No.1672-(4-羥苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇如上面方法7中所述用轉(zhuǎn)移氫化法氫化化合物No.173。通過(guò)將其溶于乙醚并用1.2當(dāng)量1N乙醚/HCl溶液處理(此為方法8的變異)處理將化合物作為鹽酸化物分離出。Mp=123-127℃;1HNMR(DMSO)10.20(bs,1H),9.72(s,1H),8.71(s,1H),7.17(d,2H,J=8.6Hz),7.11(d,1H,J=8.8Hz),6.87(d,2H,J=8.6Hz),6.79(m,2H),6.57(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz),6.55(d,1H,J=1.7Hz),6.33(dd,1H,J=1.7Hz,8.1Hz),5.11(s,2H),4.23(t,2H,J=4.8Hz),3.60(s,3H),3.45(m,2H),3.35(m,2H),2.95(m,2H),2.10(s,3H),1.70(m,5H),1.35(m,1H);IR3500,1500,1275cm-1;MS(+)FABm/z487(M+H)+;對(duì)C30H34N2O4+1HCl+1.0H2O計(jì)算的CHN。實(shí)施例No.1682-(4-羥基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇以與實(shí)施例No.167所述相同的方式制備Mp=142-146℃;1HNMR(DMSO)10.36(s,1H),9.72(s,1H),8.71(s,1H),7.18(d,2H,J=8.3Hz),7.11(d,1H,J=8.6Hz),6.87(d,2H,J=8.3Hz),6.82(d,1H,J=8.1Hz),6.79(d,1H,J=2.2Hz),6.57(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz),6.55(d,1H,J=1.8Hz),6.33(dd,1H,J=1.5Hz,8.1Hz),5.11(s,2H),4.24(t,2H,J=4.6Hz),3.60(s,3H),3.40(m,4H),3.20(m,2H),2.10(s,3H),1.75(m,4H),1.55(m,4H);IR(KBr)3300,1500,1270,1200cm-1;MS(+)FABm/z501(M+H)+;對(duì)C31H36N2O4+1.0HCl+0.12CH3OH計(jì)算的CHN。生物數(shù)據(jù)方法16體外雌性激素受體結(jié)合試驗(yàn)受體制備超表達(dá)雌性激素受體的CHO細(xì)胞在150mm2盤(pán)中,在DMEM+10%葡聚糖涂覆的木炭,脫色過(guò)的胎牛血清中生長(zhǎng)。板用PBS洗兩次,用10mMTris-HCl,pH7.4,1mMEDTA洗一次。細(xì)胞通過(guò)刮擦表面而收獲,然后將細(xì)胞懸浮液放在冰上。用手動(dòng)的機(jī)動(dòng)化研磨機(jī),用兩次,10-秒的沖擊使細(xì)胞破裂。粗的制備物在12000g離心20分鐘,接著在100000g60分鐘轉(zhuǎn),產(chǎn)生無(wú)核糖體的胞液。胞液然后被冷凍并在-80℃儲(chǔ)存。胞質(zhì)液的蛋白質(zhì)濃度用BCA分析參照標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)而估算。結(jié)合試驗(yàn)條件競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)在結(jié)合<2.0%總輸入[3H]-17-β-雌二醇的96-孔板(聚苯乙烯*)中進(jìn)行,每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)以一式三份采集。100μG/100μL受體制備物被等分于每個(gè)孔中。將在50uL體積中的飽和劑量的2.5nM[3H]17β-雌二醇+競(jìng)爭(zhēng)物(或緩沖液)加入預(yù)備競(jìng)爭(zhēng)物中,當(dāng)評(píng)價(jià)100×和500×競(jìng)爭(zhēng)物時(shí),只使用0.8nM[3H]17β-雌二醇。將板在室溫培育2.5小時(shí)。然后往各個(gè)孔中加入150μL冰冷的葡聚糖涂覆的木炭(用0.05%69K葡聚糖涂覆的5%活化的木炭),將板立即在4℃在99g離心5分鐘。然后取出200μL上層清液用于閃爍計(jì)數(shù)。將樣品計(jì)數(shù)至2%或10分鐘,無(wú)論哪個(gè)先發(fā)生。因?yàn)榫郾揭蚁┪丈倭縖3H]17β-雌二醇,孔中含有放射性和胞液,但不用木炭加工,被包括測(cè)定可得到的同位素的量。而且,含有放射性但沒(méi)有胞液的孔用木炭加工以評(píng)估[3H]17β-雌二醇的不可除去的DPM。CorningNo.25880-96,96孔板被使用,因?yàn)樗鼈円驯蛔C明結(jié)合最小量的雌二醇。分析結(jié)果放射活性的每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)通過(guò)BeckmanLS7500閃爍計(jì)數(shù)器,用壓制標(biāo)準(zhǔn)的裝置自動(dòng)轉(zhuǎn)化為每分鐘(DPM)的衰變,對(duì)各個(gè)樣品產(chǎn)生HNO。為了計(jì)算在100倍或500倍競(jìng)爭(zhēng)物存在下雌二醇結(jié)合的%,用下式((DPM-未被木炭除去的DPM)/(DPM雌二醇-未被木炭除去的DPM))×100%-雌二醇結(jié)合的%為了產(chǎn)生IC50曲線,%結(jié)合對(duì)化合物繪圖。IC50·s對(duì)化合物產(chǎn)生,在500×競(jìng)爭(zhēng)物濃度顯示>30%競(jìng)爭(zhēng)性。這些方法的描述見(jiàn)Hulme,E.C.,ed.1992。Receptor-LigandInteractionsAPracticalApproach.IRLPress,NewYork(特別參見(jiàn)第8章)。表11雌性激素受體結(jié)合表11(續(xù))表11(續(xù))表11(續(xù))表12雌性激素受體結(jié)合表13雌性激素受體結(jié)合表14雌性激素受體結(jié)合表15雌性激素受體結(jié)合方法17Ishikawa細(xì)胞堿性磷酸酯酶試驗(yàn)細(xì)胞維持和處理將Ishikawa細(xì)胞保持在含有苯酚紅+10%胎牛血清的DMEM/F12(50%∶50%)中,培養(yǎng)基用2mMGlutamax,1%Pen/Strap和1mM丙酮酸鈉補(bǔ)加。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞處理)開(kāi)始前五天,將培養(yǎng)基改變?yōu)闊o(wú)苯酚紅的DMEM/F12+10%葡聚糖涂覆的木炭脫色的血清。在處理前的一天,將細(xì)胞用0.5%胰蛋白酶/EDTA收獲,并以5×104細(xì)胞/孔的密度在96-孔組織培養(yǎng)板中平鋪。試驗(yàn)化合物以10-6,10-7和10-8M,另外10-6M(化合物)+10-9M17β-雌二醇劑量給藥以評(píng)價(jià)化合物作為反雌性激素的能力。細(xì)胞在試驗(yàn)前處理48小時(shí)。各個(gè)96-孔板含有17β-雌二醇對(duì)照。對(duì)各個(gè)劑量的樣品群是n=8。堿性磷酸酯酶試驗(yàn)48小時(shí)之后,培養(yǎng)基被吸出,細(xì)胞用磷酸緩沖的鹽水(PBS)洗三次。向各個(gè)孔中加入50μL溶解緩沖溶液(0.1MTris-HCl,pH9.8,0.2%TritonX-100)。將板在-80℃放置最少15分鐘。將板在37℃融化,接著加入150μL0.1MTris-HCl、pH9.8,含4mM對(duì)硝基苯基磷酸酯(PNPP)到各個(gè)孔中(最終濃度3mMpNPP)。吸收和斜率計(jì)算用KineticCalc應(yīng)用程序(Bio-TekInstruments,Inc.,Winooski,VT)進(jìn)行。結(jié)果表示為在動(dòng)力學(xué)反應(yīng)曲線(光學(xué)密度讀數(shù)每5分鐘用于30分鐘吸收讀數(shù))的線性部分平均的酶反應(yīng)速率(斜率)的平均+/-S.D.?;衔锏慕Y(jié)果被總結(jié)為響應(yīng)相對(duì)于1nM17β-雌二醇的百分?jǐn)?shù)。多種化合物通過(guò)堿性磷酸酯酶法試驗(yàn)其雌性激素活性,并計(jì)算對(duì)應(yīng)的ED50值(95%C.I.)。列在下面的四個(gè)被用作參考標(biāo)準(zhǔn)17β-雌二醇0.03nM17α-雌二醇1.42nM雌三醇0.13nM雌酮0.36nM這些方法的敘述描述于Holinka,C.F.Hata,H.,Kuramoto,H.andGurpide,E.(1986)Effectsofsteroidhormonesandantisteroidsonalkalinephosphataseactivityinhumanendometrialcancercells(IshikawaLine).CancerResearch,462771-2774,andbyLittlefield,B.A.,Gurpide,E.,Markiewicz,L.,McKinley,B.andHochberg,R.B.(1990)AsimpleandsensitivemicrotiterplateestrogenbioassaybasedonstimulationalkalinephosphataseinIshikawacells;EstrogenactionofD5adrenalsteroids.Endocrinology,62757-2762。Ishikawa堿性磷酸酯酶試驗(yàn)化合物%活性17β-雌二醇100%活性tamoxifen0%活性(45%與1nM17β-雌二醇)raloxifene5%活性(5%與1nM17β-雌二醇)實(shí)施例981%活性(1%與1nM17β-雌二醇)方法182XVITERE感染試驗(yàn)細(xì)胞維持和處理已用人雌性激素受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO)被維持在DMEM+10%胎牛血清(FBS)中。處理之前48小時(shí)生長(zhǎng)培養(yǎng)基用缺少酚紅的DMEM+10%葡聚糖涂覆的木炭脫色的FBS(處理培養(yǎng)基)代替。細(xì)胞以5000細(xì)胞/孔的密度平鋪于含200μL培養(yǎng)基/孔的96-孔板中。磷酸鈣轉(zhuǎn)染報(bào)道DNA(在啟動(dòng)熒光素酶基因的最小胸苷激酶啟動(dòng)子之前,含兩個(gè)串聯(lián)拷貝的卵黃生成素ERE的Promega質(zhì)粒pGL2)以如下比率與B-半乳糖苷酶表達(dá)質(zhì)粒pCH110(Pharmacia)和載體DNA(pTZ18U)混合10uG報(bào)道DNA5uGpCH110DNA5uGpTZ18U20uGDNA/1mL轉(zhuǎn)染溶液將DNA(20uG)溶于500μL250mM無(wú)菌CaCl2中,并滴加到500μL2×HeBs(0.28MNaCl,50mMHEPES.1.5mMNa2HPO4,pH7.05)中,在室溫孵育20分鐘。將20μL此混合物加到各個(gè)孔的細(xì)胞中,保留在細(xì)胞上16小時(shí)。之后,除去沉淀,細(xì)胞用培養(yǎng)基洗滌,新鮮的處理培養(yǎng)基被置換,細(xì)胞或者用賦形劑,或者1nM17β-雌二醇,1uM化合物或1uM化合物+1nM17β-雌二醇處理(雌性激素拮抗試驗(yàn))。各個(gè)處理?xiàng)l件在熒光素酶試驗(yàn)之前24小時(shí)被孵育的8孔(n=8)中進(jìn)行。熒光素酶試驗(yàn)暴露于化合物24小時(shí)之后,除去培養(yǎng)基,各個(gè)孔用2×125μL缺少M(fèi)g″和Ca″的PBS洗滌。除去PBS之后,將25μLPromega溶解緩沖溶液加到各孔中,在室溫放置15分鐘,接著在-80℃放15分鐘,在37℃放15分鐘。將20μL溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到一不透光的96孔板中進(jìn)行熒光素酶活性評(píng)價(jià),剩下的溶胞產(chǎn)物(5μL)被用于B-半乳糖苷酶活性評(píng)價(jià)(正?;D(zhuǎn)染)。將熒光素底物(Promega)以100μL等分試樣通過(guò)發(fā)光計(jì)自動(dòng)加到各孔中,產(chǎn)生的光(相對(duì)光單位)在加入后10秒被讀出。感染熒光素酶試驗(yàn)(標(biāo)準(zhǔn))化合物%活性17β-雌二醇100%活性雌三醇38%活性三苯氧胺0%活性(10%與1nM17β-雌二醇)raloxifene0%活性(0%與1nM17β-雌二醇)B-半乳糖苷酶試驗(yàn)往剩下的5μL溶胞產(chǎn)物中加入45μLPBS。然后加入PromegaB-半乳糖苷酶2×試驗(yàn)緩沖液50μl,混勻,在37℃孵育1小時(shí)。含有標(biāo)準(zhǔn)曲線(0.1至1.5毫單位,一式三份)的板被裝配到每個(gè)實(shí)驗(yàn)操作中。板在MolecularDevices分光光度計(jì)板讀數(shù)器上在410nm分析。對(duì)于未知的光學(xué)密度通過(guò)從標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)學(xué)外推轉(zhuǎn)化為毫單位的活性。分析結(jié)果熒光素酶數(shù)據(jù)產(chǎn)生為在10秒測(cè)量過(guò)程中積累的相對(duì)光單位(RLUs)并自動(dòng)轉(zhuǎn)化為其中背景RLUs被減去的JMP(SASInc)文件。將B-半乳糖苷酶值自動(dòng)輸入文件中,這些值被分為RLUs而將數(shù)據(jù)正?;?。平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差從n=8對(duì)各個(gè)處理測(cè)定。將化合物的活性對(duì)各板與17β-雌二醇比較。與17β-雌二醇比較的活性百分?jǐn)?shù)用式%=((雌二醇-對(duì)照)/(化合物值))×100計(jì)算。這些技術(shù)用Tzukerman,M.T.,Esty,A.,Santiso-Mere,D.,Danielian,P.,Parker,M,G.,Stein,R.B.,Pike,J.W.和McDonnel,D.P.(1994)描述。人雌性激素受體反式激活容量由細(xì)胞和啟動(dòng)子前后關(guān)系測(cè)定,并由兩個(gè)功能不同的分子內(nèi)區(qū)域介導(dǎo)(見(jiàn)MolecularEndocrinology,821-30)。表16感染熒光素酶活性</tables>方法19大鼠親子宮/反親子宮生物試驗(yàn)以發(fā)育未全的大鼠親子宮試驗(yàn)(4天)(如由L.J.Black和R.L.Goode,LifeSciences,26,1453(1980))所述的測(cè)定化合物的雌性激素和反雌性激素性質(zhì)。將發(fā)育未全的Sprague-Dawley大鼠(雌性,18天大)以六組試驗(yàn)。將動(dòng)物通過(guò)用10uG化合物,100uG化合物,(100uG化合物+1uG17β-雌二醇)每日ip注射以檢查其反雌性激素活性,并用帶50%DMSO/50%鹽水作為注射賦形劑的1uG17β-雌二醇。第4天,將動(dòng)物通過(guò)CO2窒息處死,除去子宮,剝除過(guò)量脂質(zhì)體,除去任何流體,測(cè)定濕重。一個(gè)角的小切片進(jìn)行組織學(xué)研究,剩余部分用于分離總的RNA以評(píng)價(jià)補(bǔ)充成分3基因表達(dá)。表173天大鼠發(fā)育未全子宮試方法206-周卵巢切除后的大鼠模型從TaconicFarm外科手術(shù)1天后,得到雌性SpragueDawteyCD大鼠,OVX或假OVX(重量范圍240-275g)。它們?cè)谑覂?nèi)以3或4只大鼠/籠居住,14/10(亮/暗)的計(jì)劃,配有食物(Purina500大鼠食)和水任意取食。在動(dòng)物到達(dá)并如需要的6周每周劑量給藥5天或7天之后1天開(kāi)始對(duì)所有研究物的處理。一組未受任何處理的年齡相配的假操作的大鼠作為未受損的,對(duì)各個(gè)研究的雌性激素充足的對(duì)照組。所有處理在1%吐溫80在普通鹽水中以定義的濃度予備,使處理體積為0.1mL/100g體重。將17-β雌二醇溶于玉米油(20uG/mL)并皮下輸送,0.1mL/大鼠。所有劑量根據(jù)小組平均體重測(cè)量在三周的間隔調(diào)節(jié)。在處理啟動(dòng)之后五周和研究結(jié)束之前一周,各大鼠被評(píng)價(jià)骨礦物密度(BMD)。相鄰脛骨(PT)和第4腰椎(L4)的BMD用雙重能量X-射線吸收計(jì)(EclipseXR-26,NorlandCorpFt.Atkins,WI)對(duì)麻醉的大鼠測(cè)量。對(duì)各大鼠的雙重能量X-射線吸收計(jì)(DXA)測(cè)量如下進(jìn)行在DXA測(cè)量之前15分鐘,大鼠通過(guò)腹膜內(nèi)注射100mg/kg氯胺酮(BristolLaboratories,Syracuse,NY)和0.75mg/kgacepromazine(Aveco,F(xiàn)t.Dodge、IA)而麻醉。大鼠被放在一丙烯酸桌上,在垂直于其路徑的DXA掃描儀之下;將肢體伸開(kāi),并用紙帶固定在桌面。初步掃描以掃描速度50mm/秒以掃描解析1.5mm×1.5mm進(jìn)行,以測(cè)定興趣在PT和L4中的區(qū)域。小主題軟件被用于掃描速度10mm/秒,解析0.5mm×0.5mm,進(jìn)行最終BMD測(cè)量。軟件允許操作者定義一個(gè)1.5cm寬的區(qū)域以覆蓋L4的總長(zhǎng)度。用于分別的位置的BMD通過(guò)作為由在主題下面的來(lái)源產(chǎn)生的雙重束(46.8KeV和80KeV)X-射線的衰減的函數(shù)而電腦計(jì)算,檢測(cè)器在主題上面定義的區(qū)域移動(dòng)。對(duì)于BMD值(以g/cm2表達(dá))的數(shù)據(jù)和單個(gè)掃描被儲(chǔ)存用于統(tǒng)計(jì)分析。BMD評(píng)價(jià)一周之后,大鼠通過(guò)二氧化碳窒息處死,收集血液用于膽固醇測(cè)定。將子宮取出,稱(chēng)重??偟哪懝檀加肂oehringer-MannheimHitachi911臨床分析儀用膽固醇/HPkit測(cè)定。統(tǒng)計(jì)用單程卵巢分析用Dunnet′s試驗(yàn)比較。表18實(shí)施例98的6-周卵巢切除的大鼠研究處理BMD(mg/cm2)a,b△體重(g)a,c子宮重(mg)a,c膽固醇(mg/dl)a,c相鄰脛骨L4研究d對(duì)照(未受損的)賦形劑(Ovx)0.211**±0.0030.189±0.0040.183*±0.0030.169±0.00443.0*±6.062.7±8.2426.4**±25.0118.2±7.871.6**±5.087.2±3.0實(shí)施例No.980.3mg/kg,p.o.Raloxifene3mg/kg,p.o.17β-雌二醇2μg/rat,s.c.0.210**±0.0030.207**±0.0060.224**±0.0040.173±0.0030.170±0.0030.169±0.00446.8±6.625.3**±5.433.1**±4.9149.3±4.4191.6**±9.3426.0**±18.459.0**±2.255.0**±2.495.5±3.9</table>a平均±SEM*P<0.05vs相應(yīng)賦形劑值b接著5周處理**P<0.01vs相應(yīng)賦形劑值c接著6周處理d每日處理×7天/周×6周權(quán)利要求1.選自式I或II的化合物或其藥用鹽其中R1選自H,OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或其C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀)烷基醚,或鹵素;或C1-C4鹵代醚包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。R2,R3,R4,R5,和R6獨(dú)立地選自H,OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或其C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀),或鹵素;或C1-C4鹵代醚包括三氟甲基醚和三氯甲基醚,氰基,C1-C6烷基(直鏈或支鏈),或三氟甲基,條件是當(dāng)R1是H時(shí),R2不是OH。X選自H,C1-C6烷基,氰基,硝基,三氟甲基,鹵素;n是2或3;Y選自a)如下部分<p>表1、本發(fā)明方法與已有技術(shù)的比較M1單體(I),M2醋酸乙烯酯M2/M1=60/40聚合溫度80℃聚合時(shí)間8小時(shí)用本發(fā)明方法制得的高分子穩(wěn)定劑可用作多種合成聚合物的光穩(wěn)定劑,如聚烯烴及其共聚物聚乙烯,聚丙烯,聚丁烯-1,聚丁二烯以及乙-丙共聚物等;苯乙烯及其共聚物;丙烯酸或甲基丙烯酸酯的均聚或共聚物。本發(fā)明所述的高分子受阻胺光穩(wěn)定劑可以和多種其它助劑如紫外吸收劑,猝滅劑,抗氧劑,防霧劑以及各種填料,顏料相配用,它的適宜用量為樹(shù)脂重量的0.2-0.5%。</p><p>實(shí)施例14-甲基丙烯酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶與醋酸乙烯酯共聚物的制備。</p><p>在一個(gè)裝有回流冷凝器,攪拌馬達(dá)的反應(yīng)器中加入86克醋酸乙烯酯,55克4-甲基丙烯酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶,200克石油醚C4烷基磺?;u基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1-,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;或e)含有6-12個(gè)碳原子,橋連或稠合的雙環(huán)雜環(huán),并含有最多兩個(gè)選自-O-,-NH-,-N(C1-C4烷基)-,和-S(O)m-組成的一組雜原子,其中m是0-2的整數(shù),非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自由氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4酰氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺酰基,C1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONHR1-,-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2R1-,-NHCOR1-,-NO2,和非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代的苯基組成的一組取代基取代;2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽,其中R1選自H,OH或其C1-C4酯或烷基醚,或鹵素;R2,R3,R4,R5,和R6獨(dú)立地選自H,OH或其C1-C4酯或烷基醚,鹵素,氰基,C1-C6烷基,或三氟甲基,條件是當(dāng)R1是H時(shí),R2不是OH;X選自H,C1-C6烷基,氰基,硝基,三氟甲基,鹵素;Y是如下部分R7和R8獨(dú)立地選自H,C1-C6烷基,或被-(CH2)p-結(jié)合,其中p是2至6的整數(shù),以形成環(huán),該環(huán)非強(qiáng)制性地被最多三個(gè)選自氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺酰基,C1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONH(C1-C4),-NH2,3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽,其中R1是OH;R2,R3,R4,R5,和R6獨(dú)立地選自H,OH或其C1-C4酯或烷基醚,鹵素,氰基,C1-C6烷基,或三氟甲基,條件是當(dāng)R1是H時(shí),R2不是OH;X選自基團(tuán)Cl,NO2,CN,CF3,或CH3;R7和R8縮合在一起為-(CH2)r-,其中r是4至6的整數(shù),以形成環(huán),該環(huán)非強(qiáng)制性地被最多三個(gè)選自氫,羥基,鹵素,C1-C4烷基,三鹵甲基,C1-C4烷氧基,三鹵甲氧基,C1-C4烷硫基,C1-C4烷基亞磺?;珻1-C4烷基磺?;?,羥基(C1-C4)烷基,-CO2H,-CN,-CONH(C1-C4),-NH2,C1-C4烷基氨基,二(C1-C4)烷基氨基,-NHSO2(C1-C4),-NHCO(C1-C4),和-NO2組成的一組取代基取代;4.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。5.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。6.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。7.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二異丙基氨基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。8.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基甲基氨基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。9.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-(2-二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。10.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。11.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。12.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。13.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-((順式)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。14.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。15.權(quán)利要求1的化合物,是(1S,4R)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。16.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。17.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。18.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。19.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。20.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-[4-異丙氧基苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。21.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-[4-甲基苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。22.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其藥用鹽。23.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。24.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。25.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(3-甲氧基苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚或其藥用鹽。26.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚或其藥用鹽。27.權(quán)利要求1的化合物,是(2-{4-[5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基吲哚-1-基甲基]苯氧基}乙基)環(huán)己基胺或其藥用鹽。28.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚或其藥用鹽。29.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其藥用鹽。30.權(quán)利要求1的化合物,是4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚}(HCl)。31.權(quán)利要求1的化合物,是4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-2-基}苯酚(HCl)。32.權(quán)利要求1的化合物,是3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。33.權(quán)利要求1的化合物,是4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-2-基}苯酚或其藥用鹽。34.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。35.權(quán)利要求1的化合物,是5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚(HCl)。36.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚(HCl)。37.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。38.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其藥用鹽。39.權(quán)利要求1的化合物,是4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-2-基}苯酚(HCl)。40.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-醇(HCl)。41.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。42.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)。43.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸鹽。44.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜辛環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。45.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。46.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。47.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-二丙基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。48.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。49.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。50.權(quán)利要求1的化合物,是1-{4-[2-(丁基甲基氨基)乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。51.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。52.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。53.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇(HCl)。54.權(quán)利要求1的化合物,是1-{4-[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。55.權(quán)利要求1的化合物,是1-{4-[2-((順式)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。56.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-1-{4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基]芐基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇和其藥用鹽。57.權(quán)利要求1的化合物,是(1S,4R)-1-{4-[2-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇和其藥用鹽。58.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基)乙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇和其藥用鹽。59.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。60.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇和其藥用鹽。61.權(quán)利要求1的化合物,是2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。62.權(quán)利要求1的化合物,是2-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。63.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-異丙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。64.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2(4-異丙氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)。65.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-環(huán)戊氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。66.權(quán)利要求1的化合物,是3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。67.權(quán)利要求1的化合物,是3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-對(duì)甲基苯基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。68.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。69.權(quán)利要求1的化合物,是2-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。70.權(quán)利要求1的化合物,是2-(3-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。71.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(3-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。72.權(quán)利要求1的化合物,是2-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。73.權(quán)利要求1的化合物,是2-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。74.權(quán)利要求1的化合物,是2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。75.權(quán)利要求1的化合物,是3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。76.權(quán)利要求1的化合物,是3-氯-2-(4-羥基苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。77.權(quán)利要求1的化合物,是除去芐基醚給出3-氯-2-(4-羥基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。78.權(quán)利要求1的化合物,是3-氯-2-(4-羥基苯基)-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。79.權(quán)利要求1的化合物,是3-氯-2-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。80.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)。81.權(quán)利要求1的化合物,是5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-3-甲腈(HCl)。82.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(HCl)。83.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。84.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。85.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(2-甲基-4-芐氧基苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。86.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。87.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。88.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。89.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二丙酸酯(HCl)。90.權(quán)利要求1的化合物,是1-[4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二新戊酸酯(HCl)。91.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚或其藥用鹽。92.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]芐基}-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。93.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。94.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。95.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。96.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮雜庚環(huán)-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。97.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇二新戊酸酯或其藥用鹽。98.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。99.權(quán)利要求1的化合物,是5-芐氧基-2-(3-芐氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其藥用鹽。100.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。101.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物。102.權(quán)利要求1的化合物,是2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物。103.一種藥物組合物,包含權(quán)利要求1的化合物,或其藥用鹽,和藥用載體或賦形劑。104.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物骨損失的方法,該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。105.一種治療或預(yù)防由哺乳動(dòng)物雌性激素缺乏引起或與其有關(guān)的病癥或綜合癥的方法,該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。106.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物心血管病的方法,該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。107.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物由子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜類(lèi)組織的增生或非正常發(fā)展,作用或生長(zhǎng)引起的疾病的方法,該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及新的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)芐基]吲哚化合物以及藥物組合物,它可以用作雌性激素劑,和應(yīng)用這些化合物治療的方法,該化合物具有如上通式結(jié)構(gòu)。文檔編號(hào)A61K31/40GK1170719SQ9711349公開(kāi)日1998年1月21日申請(qǐng)日期1997年4月18日優(yōu)先權(quán)日1996年4月19日發(fā)明者C·P·米勒,M·D·科林尼,B·D·特蘭,A·A·沙特利申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司