專利名稱：：環(huán)烷吡啶的制作方法
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：本發(fā)明涉及環(huán)烷吡啶，涉及它們的制備方法及其在藥物中的用途。US5169857A2公開了用于治療動脈硬化、脂蛋白血癥和血脂蛋白過多癥的7-(多取代吡啶基)-6-庚烯酸鹽。另外在出版物EP325130A2中描述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸鹽的制備。從發(fā)表的文章Khim.Geterotsikl.Soedin.(1967)，(6)，1118-1120中還知道化合物5(6H)-喹諾酮、3-芐基-7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物。本發(fā)明涉及通式(I)的環(huán)烷吡啶及其鹽和N-氧化物，但5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物除外，其中A表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u烷基或烷氧基、或式-NR3R4的基團(tuán)，其中R3和R4相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地用苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R9-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或表示具有6-10個碳原子的芳基、或5-7員、可選苯并稠合的、具有至多4個雜原子(選自S、N和/或O)的單、雙和三環(huán)雜環(huán)，這里，如果合適，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、或具有6-10個碳原子的芳基取代的或三氟甲基取代的芳基、可選地苯并稠合的、具有至多3個雜原子(選自S、N和/或O)的芳族5-7員雜環(huán)，和/或用式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14取代，其中R10、R11和R12相互獨立地表示具有6-10個碳原子的芳基，芳基本身以相同或不同的方式用苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代至多兩次，R13和R14相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫或鹵素，而R8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，L表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，E表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或表示可選地用鹵素或三氟甲基取代的苯基，R1和R2一起形成具有至多7個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羰基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR16或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或R19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，后者可選地用鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟酰基，R20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成一個3-6員的碳環(huán)，如果合適，也可以是偕位的，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多6次的取代三氟甲基、羥基、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒕哂兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧酰基或羧基和/或苯基(苯基本身又可以用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，和/或形成的碳環(huán)也是偕位的，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺基芐基，它們本身又可選地用鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基進(jìn)行至多2次的取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-6員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，R32和R33一起形成3-7員的雜環(huán)，它含有氧原子或硫原子或式SO、SO2或-NR34的基團(tuán)，其中R34表示氫、苯基、芐基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本發(fā)明的環(huán)烷吡啶也可以以其鹽形式存在。一般來說，這里可以提到的是有機(jī)或無機(jī)的堿或酸的鹽。在本發(fā)明的內(nèi)容中，優(yōu)選生理上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或硫酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸的鹽。生理上可接受的鹽也可以是本發(fā)明具有游離羧基基團(tuán)的化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的那些鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，也可以是由氨或有機(jī)胺(諸如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺等)衍生的銨鹽。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，它們或者表現(xiàn)為像和鏡像(對映體)，或者不表現(xiàn)為像和鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體或非對映體，也涉及它們相應(yīng)的混合物。這些對映體和非對映體的混合物可以用已知方法分離成立體異構(gòu)體一致的組分。如果適當(dāng)?shù)爻砗?，本發(fā)明的雜環(huán)一般表示飽和或不飽和的5-7員、最好是5-6員的雜環(huán)，可以含有至多3個雜原子(選自S、N和/O)?？梢蕴岬降膶嵗沁胚峄?、異喹啉基、喹啉基、苯并[b]苯硫基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。最好是喹啉基、噻吩基、吡啶基和呋喃基。優(yōu)選的本發(fā)明通式(I)化合物是那些除5(6H)-喹諾酮、3-苯甲酰基-7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-外的化合物及其鹽和N-氧化物，其中A表示萘基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多2次的取代氟、氯、溴、氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示可選地用硝基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R9-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、嗎啉基、咪唑基、苯并噻唑基、吩噻噁-2-基(phenoxathiin-2-y1)、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，這里，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多3次的取代氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噁唑基或三氟甲基取代的苯基或苯基，和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行至多2次的取代，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫、氟、氯或溴，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，L表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或羥基取代，或表示可選地用氟、氯或三氟甲基取代的苯基，R1和R2一起形成具有至多6個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羧基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR19，或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或R19表示具有至多18個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，后者可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈氟?；琑20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成一個環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代，也可以是偕位取代三氟甲基、羥基、羧基、疊氮基、氟、氯、溴、硝基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、苯甲?；⒕哂兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或氧?；⑷谆?或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，和/或形成的碳環(huán)也是偕位的，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺基芐基，它們本身又可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、苯基或三氟甲基取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-5員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4、5或6，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5或6。特別優(yōu)選的本發(fā)明涉及通式(I)化合物是那些除5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-外的化合物及其鹽和N-氧化物，其中A表示苯基，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示苯基，可選地用硝基、三氟甲基、苯基、氟、氯或溴取代，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R9-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吩噻噁-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，這里，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多3次的取代氟、氯、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噻唑基、三氟甲基取代的苯基或苯基，和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代至多2次，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫或氟，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，表示氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或苯基，苯基可選地用氟或三氟甲基取代，或表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用羥基取代，R1和R2一起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羰基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR19或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈?；虮硎酒S基，或R19表示具有至多15個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，后者可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈氟?；琑20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代，也可以偕位取代氟、羥基、三氟甲基、腈、羧基、疊氮基、氯、溴、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、甲氧基、氧乙酰基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代至多2次，和/或形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代，也可以偕位取代苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基苯甲酰基，它們本身的部分可選地用氟、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、芐基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-5員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4或5，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7。最優(yōu)選的本發(fā)明涉及通式(I)化合物是那些其中A表示4-氟-苯基的化合物，還有那些其中E表示異丙基或環(huán)戊基的化合物。另外，我們已發(fā)現(xiàn)制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其特征在于，[A]如果D≠芳基，那么在通式(II)化合物中，使用Grignard反應(yīng)、Wittig反應(yīng)或有機(jī)鋰反應(yīng)的有機(jī)金屬試劑，在惰性溶劑中合成取代基D，其中A、E、R1和R2具有上述含義，或如果D表示式R9-T-V-X的基團(tuán)，其中V表示氧原子，那么[B]或者在惰性溶劑中(如果合適，在有堿和/或助劑的情況下)將通式(III)化合物與通式(IV)化合物反應(yīng)，其中A、E、X、R1和R2具有上述含義，R9-T-Z(IV)其中R9和T具有上述含義，而Z表示鹵素，最好是氯或溴，或[C]首先將通式(III)化合物通過與通式(V)化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(VI)化合物，然后與通式(VII)化合物反應(yīng)，如果合適，除去保護(hù)性基團(tuán)，其中R35表示具有至多4個碳原子的直鏈烷基，其中A、E、X、R2和R35具有上述含義，R9-T-V-H(VII)其中R9、T和V具有上述含義，或在通式(Ia)化合物的情況下，將通式(VIII)化合物首先氧化為通式(IX)化合物，其中A和R6具有上述含義，R36和R37相同或不同，表示三氟甲基、鹵素、硝基、疊氮基、氰基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或表示各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺基芐基，它們本身又可選地用鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，或R36和R37表示下式的一種上述螺環(huán)連接基團(tuán)或其中W、Y、Y’、R25、R26、R27、R28、e、R29、R30、R31、R32和R33具有上述含義，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，這些化合物在下一步驟中，通過非對稱還原進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生通式(X)化合物，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，然后，通過引入羥基保護(hù)基團(tuán)，將這些化合物轉(zhuǎn)化為通式(XI)化合物，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，而R38表示羥基保護(hù)基團(tuán)，最好為式-SiR39R40R41的基團(tuán)，其中R39、R40和R41相同或不同，表示C1-C4-烷基，在隨后的步驟中，由這些化合物通過非對映選擇性還原，制備通式(XII)化合物，然后用例如氟化劑SF4衍生物、DAST、Morph-DAST等引入氟取代基，制備通式(XIII)化合物，其中R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含義，其中R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含義，然后用常規(guī)方法除去羥基保護(hù)基團(tuán)，如果合適，改變或引入D、E和/或R1和R2中提到的取代基。本發(fā)明的方法可以用以下反應(yīng)流程通過實施例來說明適用于所有步驟的溶劑是醚類化合物(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)、或烴類化合物(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分等)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用提到的溶劑的混合物。最好是二氯甲烷?？赡苡糜诟鱾€步驟的堿是常規(guī)的強(qiáng)堿性化合物。這些強(qiáng)堿性化合物優(yōu)選包括有機(jī)鋰化合物(諸如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰等)、或氨化物(諸如二異丙氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀等或六甲基甲硅烷氨基鋰)、或堿金屬氫化物(諸如氫化鈉或氫化鉀等)。特別優(yōu)選使用正丁基鋰、氫化鈉或二異丙氨基鋰。常規(guī)的無機(jī)堿也適用于方法[B]和[C]。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇等)、或堿金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉等)。特別優(yōu)選使用氫化鈉或氫氧化鉀。適宜的有機(jī)金屬試劑是例如諸如Mg/一溴三氟甲苯和對三氟甲基苯基鋰等的體系。還原一般使用還原劑進(jìn)行，最好使用那些適于還原酮類化合物或羥基化合物的還原劑。本文中特別適宜的是用金屬氫化物或復(fù)合金屬氫化物，在惰性溶劑中進(jìn)行還原，如果合適，在有三烷基硼烷的情況下進(jìn)行。優(yōu)選使用復(fù)合金屬氫化物(諸如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰或氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁等)進(jìn)行還原。特別優(yōu)選使用氫化二異丁基鋁和硼氫化鈉進(jìn)行還原。還原劑的用量一般為1mol待還原的化合物1-6mol，優(yōu)選1-4mol。進(jìn)行還原的溫度一般為-78℃至+50℃，在有DTBAH的情況下優(yōu)選-78℃至0℃，在有NaBH4的情況下優(yōu)選0℃至室溫，特別優(yōu)選-78℃，在各種情況下都取決于還原劑和溶劑的選擇。還原一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。按照常規(guī)方法，在有貴金屬催化劑(諸如Pd/C、Pt/C或Raney鎳等)存在下，在一種上述溶劑、優(yōu)選在醇類化合物(諸如甲醇、乙醇或丙醇等)中，于-20℃至+100℃、優(yōu)選于0℃至+50℃，在常壓或升壓下使用氫氣進(jìn)行氫化。在[A]的情況下，本方法優(yōu)選首先使用通式(II)化合物進(jìn)行，其中碳環(huán)R1/R2首先只用基團(tuán)-OSiRIRIIRIII取代(其中RI、RII和RIII相同或不同，表示苯基或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基)，除去保護(hù)基團(tuán)后，按照常規(guī)方法引入在R19/R20中指出的取代基。保護(hù)基團(tuán)的除去一般在有鹽酸存在下，于0-50℃、最好在室溫、常壓下，在一種上述醇類化合物和THF中進(jìn)行。在特別的情況下，最好用氟化四丁基銨(TBAF)在THF中除去保護(hù)基團(tuán)。在上述定義中的羥基保護(hù)基團(tuán)一般表示選自以下基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、芐氧羰基、2-硝基-芐基、4-硝基芐基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基-芐基、4-甲氧基芐氧羰基、四氫吡喃基、甲?；⒁阴；⑷纫阴；?，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、4-氟-苯甲?；?、4-氯-苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?yōu)選四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。特別優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基。適用于各個步驟的溶劑是醚類化合物(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、異丙醚等)、或烴類化合物(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分等)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)。也可以使用上述溶劑的混合物。適用于制備通式(IX)化合物的氧化劑是例如硝酸、硝酸鈰(IV)銨、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、堿式氧化鋁上的氯鉻酸吡啶鎓、四氧化鋨和二氧化錳。最好是二氧化錳和硝酸。氧化一般在一種上述鹵代烴和水中進(jìn)行。最好是二氯甲烷和水。氧化劑的用量為1mol通式(VIII)化合物1-10mol，最好為2-5mol。進(jìn)行氧化的溫度一般為-50℃至+100℃、最好為0℃至室溫。氧化一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。產(chǎn)生通式(X)化合物的不對稱還原一般在一種上述醚類化合物或甲苯中進(jìn)行，優(yōu)選四氫呋喃和甲苯。還原一般使用對映體純的1R，2S-氨基茚滿醇和硼烷復(fù)合物(諸如BH3×THF、BH3×DMS和BH3×(C2H5)2NC6H5等)來進(jìn)行。最好是硼烷二乙腈/1R，2S-氨基茚滿醇體系。還原劑的用量一般為1mol待還原的化合物1-6mol，最好為1-4mol。進(jìn)行還原的溫度一般為-78℃至+50℃、最好為0-30℃。還原一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。羥基保護(hù)基團(tuán)的引入一般在二甲基吡啶的存在下，在一種上述烴類化合物、二甲基甲酰胺或THF、優(yōu)選在甲苯中，于-20℃至+50℃、優(yōu)選于-5℃至室溫、常壓下進(jìn)行。引入甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的試劑一般為叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。最好是叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。還原為通式(XI)化合物的反應(yīng)一般在一種上述烴類化合物中進(jìn)行，最好在甲苯中進(jìn)行。制備通式(XII)化合物的還原反應(yīng)一般使用常規(guī)還原劑進(jìn)行，最好使用那些適于還原酮類化合物或羥基化合物的還原劑。這里特別合適的是用金屬氫化物或復(fù)合金屬氫化物，在惰性溶劑中進(jìn)行還原，如果合適，在三烷基硼烷的存在下進(jìn)行。優(yōu)選使用復(fù)合金屬氫化物(諸如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁、二(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉或氫化鋁鈉或氫化鋁鋰等)進(jìn)行還原。特別優(yōu)選使用二(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉進(jìn)行還原。還原劑的用量一般為1mol待還原的化合物1-6mol，最好為1-3mol。進(jìn)行還原的溫度一般為-20℃至+110℃，最好為0℃至室溫。還原一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。在還原為通式(XII)化合物的過程中，少量殘留的錯誤的非對映體留在母液中。這些殘留物可以用常規(guī)氧化劑(諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或活化二氧化錳等)、特別是使用活化二氧化錳進(jìn)行再氧化，以保護(hù)(XI)，因此可不損失產(chǎn)量而進(jìn)行合成循環(huán)。氟取代基的引入一般在一種上述烴類化合物或二氯甲烷、優(yōu)選在甲苯中，在保護(hù)性氣體氛圍下進(jìn)行。一般在SF4衍生物下，制備三氟化二乙氨基硫(DAST)或2，2’-雙氟取代的胺，諸如二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺等。進(jìn)行還原的溫度一般為-78℃至100℃，在三氟化二甲氨基硫的情況下優(yōu)選為-78℃至室溫，而在二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺的情況下優(yōu)選為室溫至80℃。保護(hù)基團(tuán)的除去一般在鹽酸的存在下，于常壓0-50℃、優(yōu)選在室溫下，在一種上述醇類化合物和THF中、優(yōu)選在甲醇/THF中進(jìn)行。在特別的情況下，最好于室溫下，用氟化四丁基銨(TBAF)在THF中除去保護(hù)基團(tuán)。作為實施例可能提到的衍生反應(yīng)是以下類型的反應(yīng)氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、氫化反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、Wittig/Grinard反應(yīng)和氨化/磺基氨化反應(yīng)?？赡苡糜诟鱾€步驟的堿是常規(guī)的強(qiáng)堿性化合物。這些強(qiáng)堿化合物優(yōu)選包括有機(jī)鋰化合物(諸如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰等)、或氨化物(諸如二異丙氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷氨基鋰等)或堿金屬氫化物(諸如氫化鈉或氫化鉀等)。特別優(yōu)選使用正丁基鋰、氫化鈉或二異丙氨基鋰。適宜的堿還可以是常規(guī)的無機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇等)、或堿金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉等)。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。適用于各個反應(yīng)步驟的溶劑也可以是醇類化合物，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇等。最好是叔丁醇?？赡鼙匦柙诒Ｗo(hù)性氣體氛圍下進(jìn)行某些反應(yīng)步驟。鹵化一般在一種上述鹵代烴中進(jìn)行，最好是二氯甲烷。適宜的鹵化劑是例如三氟化二乙氨基硫(DAST)、三氟化嗎啉代硫或SOCl2。進(jìn)行鹵化的溫度一般為-78℃至+50℃，優(yōu)選-78℃至0℃，在各種情況下都取決于鹵化劑和溶劑的選擇。鹵化一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。通式(II)和(III)化合物是新的，可以通過下述方法制備，其中將通式(XIV)化合物與通式(XV)的醛類化合物和通式(XVI)化合物反應(yīng)，制備通式(XVII)化合物，其中E具有上述含義，而R42表示C1-C4-烷氧羰基或芳基(D＝芳基)，A-CHO(XV)其中A具有上述含義，其中R43和R44以及包含羰基基團(tuán)在內(nèi)，包括上述R1和R2含義的范圍，其中A、E、R42、R43和R44具有上述含義，然后在通式(III)化合物的情況下，按上述方法還原為羥甲基官能，在最后一步中，將烷氧羰基(R42)按還原/氧化順序轉(zhuǎn)化為醛基團(tuán)。適用于氧化的溶劑是醚類化合物(諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等)、或烴類化合物(諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分等)、或鹵代烴(諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯等)、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。最好是二氯甲烷。適宜的氧化劑是例如硝酸鈰(IV)銨、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、堿式氧化鋁上的氯鉻酸吡啶鎓、四氧化鋨和二氧化錳。最好為在DMSO/二氯甲烷和堿式氧化鋁上的氯鉻酸吡啶鎓中的三氧化硫-吡啶復(fù)合物。氧化劑的用量為1mol通式(XVII)化合物1-10mol，最好為2-5mol。進(jìn)行氧化的溫度一般為-50℃至+100℃、最好為0℃至室溫。氧化一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。通式(IV)、(V)、(VII)、(XIV)、(XV)和(XVI)化合物本身是已知的，或可以用常規(guī)方法制備。通式(VI)和(XV)化合物在某些情況下是已知的或是新的，可以按上述方法制備。通式(IX)和(X)化合物是新的，可以按上述方法制備。通式(VIII)化合物是新的，可以通過下述方法制備，其中通式(XVa)、(XVIII)和(XIX)化合物與酸反應(yīng)。A-CHO(XVa)，和其中，A、E、R6、R36和R37具有上述含義。適用于制備通式(VIII)化合物的溶劑是上述醚類化合物或醇類化合物。最好是異丙醚。適用于制備通式(VIII)化合物的酸一般為有機(jī)羧酸或無機(jī)酸，諸如草酸、馬來酸、磷酸、富馬酸和三氟乙酸。最好是三氟乙酸。酸的用量一般為1mol通式(XIX)化合物0.1-5mol，最好為1mol。反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。然而也可以在減壓或升壓下進(jìn)行。反應(yīng)一般在相應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。通式(XV)和(XIX)化合物本身是已知的，或可以用常規(guī)方法制備。通式(XVIII)是新的，可以用下述方法制備，其中首先在18-冠醚-6醚存在下，將通式(XX)化合物與通式(XXI)化合物反應(yīng)，制備通式(XXII)化合物，然后在惰性溶劑中與醋酸銨反應(yīng)，E-CO2-R45(XX)其中，E具有上述含義，而R45表示C1-C4-烷基，其中R6具有上述含義，其中R6和E具有上述含義。適用于本方法第一步的溶劑是上述醚類化合物和烴類化合物，最好是四氫呋喃。適用于與通式(XXII)化合物反應(yīng)的溶劑是醇類化合物，諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。最好是乙醇。本方法的所有步驟都在相應(yīng)溶劑的回流溫度和常壓下進(jìn)行。通式(XX)和(XXI)化合物在某些情況下是已知的，或可以按照已知方法制備。通式(XXII)化合物部分是新的，可以按上述方法制備。本發(fā)明通式(I)和(Ia)化合物具有不可預(yù)見的一系列藥理學(xué)作用。本發(fā)明通式(I)和(Ia)化合物與現(xiàn)有技術(shù)的那些化合物相比，具有優(yōu)越的有用的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是，它們是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)高度有效的抑制劑，并促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。本發(fā)明的活性化合物使得血液中LDL膽固醇水平降低，同時提高HDL膽固醇水平。因此它們可以用于治療和預(yù)防血脂蛋白過多癥、血脂異常、血甘油三酯過多癥、血脂過多癥或動脈硬化。在以下試驗中測定本發(fā)明物質(zhì)的藥理學(xué)作用CETP抑制試驗CETP的獲得通過差速離心和柱色譜，由人類血漿中獲得部分純化形式的CETP，并用于實驗。為此，將人血漿的密度用NaBr調(diào)至1.21g/ml，于4℃以50,000rpm離心18小時。將底部部分(d＞1.21g/ml)裝到Sephadex苯基-瓊脂糖4B(Pharmacia)柱上，用0.15MNaCl/0.001MTris-HClpH7.4洗滌，然后用蒸餾水洗脫。合并CETP活性部分，對50mM醋酸鈉pH4.5進(jìn)行透析，再裝到CM-Sepharose(Pharmacia)柱上。柱子用線性梯度(0-1MNaCl)進(jìn)行洗脫。合并的CETP部分對10mMTris-HClpH7.4透析，然后再用MonoQ(Pharmacia)色譜柱進(jìn)行純化。放射性標(biāo)記的HDL的獲得將50ml新鮮的人EDTA血漿的密度用NaBr調(diào)至1.12，然后于4℃在Ty65轉(zhuǎn)子中以50,000rpm離心18小時。上層相用來獲得冷的LDL。下層相對3×4升PDB緩沖液(10mMTris-HClpH7.4，0.15mMNaCl，1mMEDTA，0.02％NaN3)透析。然后每10ml保留體積加入20μl3H-膽固醇(DupontNET-725；1μC/μl，溶于乙醇中)，混合物在N2下于37℃保溫72小時。然后將混合物的密度用NaBr調(diào)至1.21，于20℃在Ty65轉(zhuǎn)子中以50,000rpm離心18小時。回收上層相，通過梯度離心純化脂蛋白部分。為此，將分離的標(biāo)記脂蛋白部分的密度用NaBr調(diào)至1.26。每份4ml的該溶液在離心管(SW40轉(zhuǎn)子)中，用一層4ml密度為1.21的溶液和4.5ml密度為1.063的溶液覆蓋(密度溶液來自緩沖液和NaBr)，然后在SW40轉(zhuǎn)子中于20℃以38,000rpm離心24小時。位于密度為1.062和1.21的溶液之間、并含有標(biāo)記的HDL的中間層，于4℃對3×100倍體積的PDB緩沖液透析。保留物含有放射性標(biāo)記的3H-CE-HDL，將其調(diào)至5×106cpm/ml，用于實驗。CETP實驗測定3H-膽固醇從人HD脂蛋白至維生素化的LD脂蛋白的轉(zhuǎn)移，以試驗CETP活性。加入抗生蛋白鏈霉素-SPA珠粒(Amersham)終止反應(yīng)，用液閃計數(shù)器直接測定轉(zhuǎn)移的放射性活性。在試驗混合物中，將10μlHDL-3H-膽固醇酯(～50,000cpm)與10μl含生物素-LDL(Amersham)的50mMHepes/0.15MNaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3pH7.4和10μlCETP(1mg/ml)以及3μl待試驗物質(zhì)(溶于10％DMSO/1％RSA中)于37℃保溫18小時。然后加入200μl抗生蛋白鏈霉素-SPA珠粒溶液(TRKQ7005)，混合物再振蕩保溫1小時，然后用液閃計數(shù)器進(jìn)行測定。而對照使用與10μl緩沖液、10μlCETP(4℃)以及10μlCETP(37℃)的相應(yīng)的保溫混合物。在對照混合物中用37℃的CETP轉(zhuǎn)移的活性定為100％轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移減少一半的物質(zhì)濃度表示為IC50值。下面的表A指出CETP抑制劑的IC50值。表A本發(fā)明化合物的體外活性將室內(nèi)飼養(yǎng)的敘利亞金倉鼠在禁食24小時后麻醉(皮下注射0.8mg/kg阿托品，0.8mg/kgKetavet，30秒后，腹膜內(nèi)注射50mg/kg戊巴比妥鈉)。然后暴露頸靜脈并插套管。將試驗物質(zhì)溶于適宜的溶劑中(通常為Adalat安慰溶液60g甘油，100mlH2O，用PEG-400定容至1000ml)，通過插入頸靜脈的PE導(dǎo)管向動物給藥。對照組動物接受不含試驗物質(zhì)的等體積溶劑。然后扎上靜脈，讓傷口閉合。試劑物質(zhì)的給與也可以口服進(jìn)行，借助于胃管口服溶于DMSO并懸浮于0.5％Tylose的物質(zhì)。對照組動物接受不含物質(zhì)的等體積溶劑。在不同時間后(直至給藥后24小時)，通過眼眶后靜脈叢穿刺取動物血。于4℃保溫過夜以終止凝固，然后以6000×g離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通過改進(jìn)的CETP試驗測定CETP活性。測定上述CETP試驗的從HD脂蛋白至維生素化的LD脂蛋白的3H-膽固醇酯轉(zhuǎn)移。加入抗生蛋白鏈霉素-SPA珠粒(Amersham)終止反應(yīng)，直接用液閃計數(shù)器測定轉(zhuǎn)移的放射性活性。按“CETP試驗”下描述的實施試驗混合物。對于血清的試驗，只用10μl相應(yīng)的血清樣品取代10μlCETP。而對照組使用與未處理動物血清的保溫物。在對照混合物中用對照血清轉(zhuǎn)移的活性定為100％轉(zhuǎn)移。該轉(zhuǎn)移降低至一半式的物質(zhì)濃度指示為ED50值。表B體外活性的IC50值<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="602">體外試驗的ED50值實施例序號ED5030mg/kg的抑制％115＜30mg/kg61.9117＜30mg/kg86.0170＜30mg/kg60.1181＞30mg/kg46.4184＜30mg/kg53.5</table></tables>本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在測定口服藥物對脂蛋白和甘油三酯的作用的實驗中，讓室內(nèi)飼養(yǎng)的敘利亞金倉鼠借助于胃管口服溶于DMSO并懸浮于0.5％Tylose的物質(zhì)。為了測定CETP活性，在實驗開始前通過眼眶后靜脈叢穿刺取動物血(大約250μl)。借助于胃管口服試驗物質(zhì)。對照組動物接受不含試驗物質(zhì)的等體積溶劑。然后拿開飼料并在不同時間(直至給藥后24小時)，通過眼眶后靜脈叢穿刺取血。在4℃保溫過夜以終止凝固，然后以6000×g離心10分鐘。在如此獲得的血清中，通過改進(jìn)的市售酶的試驗(膽固醇酶14366Merck，甘油三酯14364Merck)測定膽固醇和甘油三酯的含量。血清用生理鹽水溶液進(jìn)行適當(dāng)?shù)叵♂?。?00μl血清稀釋液與100μl試驗物質(zhì)在96孔板中混合，然后在室溫下保溫10分鐘。用自動讀板儀在492nm的波長下測定光密度。借助于平行測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線測定樣品中含有的膽固醇和甘油三酯的含量。用試劑混合物(Sigma352-4HDL膽固醇試劑)沉淀含ApoB的脂蛋白后，按照生產(chǎn)商的說明進(jìn)行HDL膽固醇含量的測定。表C突變hCETP小鼠中的體內(nèi)活性向室內(nèi)飼養(yǎng)的突變小鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak；BBA(1995)，1295，301)給與飼料中的待試驗物質(zhì)。在實驗開始前通過眼眶后靜脈叢穿刺取小鼠的血，以測定血清中的膽固醇和甘油三酯。按上述用于倉鼠描述的方法，通過在4℃保溫過夜、隨后以6000×g離心獲得血清。1星期后，再次取小鼠的血以測定膽固醇和甘油三酯。測定的參數(shù)的變化與起始值相比，以百分比表示。表D本發(fā)明還涉及通式(I)和(Ia)環(huán)烷吡啶與糖苷酶和/或淀粉酶抑制劑(用于治療家族性血脂過多癥、肥胖(肥胖癥)和糖尿病)的組合物。本發(fā)明中的糖苷酶和/或淀粉酶抑制劑是例如阿卡波糖、adiposine、voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。最好是阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose與一種上述本發(fā)明通式(I)和(Ia)化合物的組合物。本發(fā)明的化合物還可以與降低膽固醇的vastatin或降低ApoB的物質(zhì)一起使用，以治療血脂異常、混合性血脂過多癥、血膽固醇過多癥或血甘油三酯過多癥。上述組合物也可以用于冠心病(例如心肌梗塞)的初級或次級預(yù)防。本發(fā)明中的vastatin是例如lovastatin、simvastatin、pravastatin、fluvastatin、atorvastatin和cerivastatin。ApoB降低劑是例如MTP抑制劑。最好是cerivastatin或ApoB抑制劑與一種上述本發(fā)明通式(I)和(Ia)化合物的組合物。新的活性化合物可以用已知的方法，用惰性、無毒的藥學(xué)可接受的適宜賦形劑或溶劑轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，諸如片劑、包被片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮液和溶液等。這樣，在各種情況下，有治療活性的化合物存在的濃度都應(yīng)該大約為總混合物重量的0.5-90％，即適合達(dá)到所示劑量范圍的量。例如用溶劑和/或賦形劑、如果合適使用乳化劑和/分散劑擴(kuò)展活性化合物，以制備制劑，例如當(dāng)水用作稀釋液時，可以可選地使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。以常規(guī)方式，通過靜脈內(nèi)、胃腸外、經(jīng)舌或最好是口服給藥。在胃腸外給藥時，可以使用適宜的液體賦形劑材料應(yīng)用活性化合物溶液。一般來說，在靜脈內(nèi)給藥的情況下，已證明給藥量最好為大約0.001-1mg/kg，最好為大約0.01-0.5mg/kg體重，以達(dá)到有效的結(jié)果，而在口服的情況下，給藥劑量大約為0.01-20mg/kg，最好為0.1-10mg/kg體重。盡管如此，如果合適，偏離所述量可能是必要的，這主要取決于體重或給藥途徑的類型、對藥物的個別行為、制劑的方式和給藥時間或給藥間隔。因此，在某些情況下，給藥低于上述最小量可能是足夠的，而在另一些情況下，可能必須超過所述的上限。在給藥量相對大的情況下，我們建議在1天內(nèi)將其分成幾個單獨的劑量。使用的縮寫Cy＝環(huán)己烷EA＝乙酸乙酯PE＝石油醚THF＝四氫呋喃DAST＝三氟化二乙氨基硫PST＝對甲苯磺酸PDC＝重鉻酸吡啶鎓PE/EA＝石油醚/乙酸乙酯Tol＝甲苯起始化合物實施例I4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸甲酯在回流下，將50.14g(0.404mol)對氟苯甲醛、45.3g(0.404mol)1，3-環(huán)己二酮和57.89g(0.404mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯在1000ml乙醇中煮沸60小時。將混合物冷卻至室溫，然后濃縮至干燥。將殘留物熱溶于500ml甲苯中，邊冷卻邊用1升石油醚處理，然后抽濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物。產(chǎn)量100.8g(理論值的72.6％)Rf＝0.15(甲苯/EA8∶1)實施例II4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-氧-5，6，7，8-四氫喹啉-3-羧酸甲酯將30.44g(0.1341mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)加入含有46.04g(0.1341mol)實施例I化合物的645g二氯甲烷p.a.溶液中，將混合物于室溫下攪拌過夜。然后通過500ml硅膠60抽濾出固體，用700ml二氯甲烷洗滌，然后將合并的濾液濃縮至干燥。產(chǎn)量24.2g(理論值的52.87％)Rf＝0.54(甲苯/EA8∶2)實施例III4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-羧酸甲酯在氬氣下，將70.64g(0.207mol)實施例II化合物溶于706g甲苯p.a.中，將溶液冷卻至-78℃，在20分鐘內(nèi)滴加228ml(0.228mol；1.1eq.)氫化二異丁基鋁(DIBAL-H；在甲苯中1.0M)。在-78℃攪拌5分鐘后，再加入35ml(0.15eq.)DIBAL-H，將混合物攪拌10分鐘。然后于-78℃滴加500ml20％強(qiáng)度的酒石酸鉀鈉溶液，將溫度緩慢升至20℃。攪拌1小時后，分離水相，用乙酸乙酯提取2次，將合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。殘留物通過1000ml硅膠60色譜柱，用甲苯、甲苯/EA混合物(9∶1，8∶2)進(jìn)行純化。收集含有所需化合物的部分，濃縮至100ml，然后用石油醚處理。抽濾出沉淀的結(jié)晶物，在高度真空中干燥過夜。產(chǎn)量第一部分61.69g(理論值的86.8％)產(chǎn)量第二部分6.34g(理論值的8.9％)Rf＝0.14(甲苯/EA9∶1)實施例IV5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-羧酸甲酯將68.0g(0.198mol)實施例III化合物溶于340gDMFp.a.中，用59.69g(0.396mol；2eq.)叔丁基二甲基甲硅烷基氯、48.54g(0.713mol；3.6eq.)咪唑和0.484g(0.00396mol，0.02eq.)N-二甲氨基吡啶連續(xù)處理。將混合物于室溫下攪拌過夜，使其在800ml氯化銨溶液和400ml乙酸乙酯中進(jìn)行分配，然后用6M鹽酸將pH調(diào)至5-6。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取2次，將合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將溶于甲苯中的殘留物裝到1800ml硅膠柱上，首先用甲苯洗脫，然后用甲苯/EA(9∶1)洗脫。洗脫液濃縮后，獲得白色結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)量87.5g(理論值的96.7％)Rf＝0.68(甲苯/EA9∶1)實施例V5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉將87.4g(0.191mol)實施例IV化合物溶于500g甲苯p.a.中，在氬氣下冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)滴加690ml(0.690mol；3.61eq.)DIBAL-H(在甲苯中1.0M)，然后混合物于-78℃再攪拌1.5小時。將30ml酒石酸鉀鈉溶液小心地加入冷卻至-78℃的溶液中，于-78℃攪拌30分鐘。然后讓混合物升至室溫，注入400ml酒石酸鉀鈉溶液，混合物用乙酸乙酯稀釋。最后，再加入1.2升酒石酸鉀鈉溶液，逐漸生成兩個幾乎清澈的溶液。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再提取2次。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將半固體的殘留物溶于400ml甲苯中，將溶液裝到用甲苯預(yù)先平衡的1100ml硅膠60柱上，然后用甲苯和甲苯/EA(9∶1)連續(xù)洗脫。濃縮含有所需化合物的部分，回收的油用石油醚處理，沉淀白色晶漿。產(chǎn)量75.52g(理論值的92.0％)Rf＝0.28(甲苯/EA9∶1)實施例VI5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲醛將31.8g(0.312mol；2eq.)中性氧化鋁和67.3g(0.312mol；2eq.)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入含有67.1g(0.156mol)的實施例V化合物的671g二氯甲烷中，混合物于室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)溶液裝到1100ml硅膠柱(干燥的)上，然后首先用甲苯洗脫，然后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。將含有所需化合物的部分濃縮，抽濾出沉淀的物質(zhì)，用少量甲苯洗滌。然后將獲得的沉淀物質(zhì)溶于100ml甲苯中，將溶液裝到250ml硅膠60柱上，用甲苯和甲苯/EA(9∶1)洗脫。將洗脫物濃縮，用石油醚結(jié)晶產(chǎn)生的油。產(chǎn)量第一部分28.8g(理論值的43.1％)產(chǎn)量第二部分10.05g(理論值的15.1％)Rf＝0.72(甲苯/EA9∶1)實施例VII5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[羥甲基-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉(非對映體A/非對映體B混合物)首先將341mg(14.03mmol)鎂旋片引入300mlTHFp.a.中，將混合物在氬氣下加熱至回流，通過注射器滴加純形式的1.052g(4.676mmol；2eq.)4-溴三氟甲苯。將混合物回流煮沸45分鐘，讓其冷卻至室溫(Grignard試劑)。將1.0g(2.338mmol)實施例VI化合物溶于20mlTHFp.a.中，在氬氣下冷卻至大約-78℃，然后邊攪拌邊加入Grignard試劑。除去冷卻浴，將混合物攪拌1小時。讓反應(yīng)溶液在200ml濃氯化銨溶液中和250ml乙酸乙酯中邊攪拌邊進(jìn)行分配，分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再提取2次，合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘留物在高度真空中干燥過夜。產(chǎn)量1.18g(理論值的97.5％；非對映體A/非對映體B混合物)通過用環(huán)己烷平衡的100ml硅膠60色譜柱分離兩對非對映體(非對映體A/非對映體B)。溶于4ml環(huán)己烷中的非對映體混合物在硅膠60柱上首先用環(huán)己烷洗脫，然后用環(huán)己烷/THF(9∶1)洗脫。就將收集的部分濃縮后，獲得兩對非對映體。產(chǎn)量非對映體A789mg(理論值的65.2％)Rf＝0.42(Cy/THF9∶1)產(chǎn)量非對映體B410mg(理論值的33.9％)Rf＝0.24(Cy/THF9∶1)實施例VIII5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉(非對映體A/非對映體B混合物)在氬氣下，于-78℃通過注射器將0.302ml三氟化二甲氨基硫(DAST)加入含有876mg(1.521mmol)實施例VII的非對映體A/B混合物的70ml二氯甲烷p.a.中，然后除去冷卻浴，將混合物攪拌30分鐘。此后，將反應(yīng)溶液攪入乙酸乙酯/氯化銨溶液中，分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再提取3次，將整個有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，將殘留物在高度真空中干燥。產(chǎn)量690mg(理論值的78.5％)Rf＝0.57(甲苯/EA9∶1)實施例IX5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉(非對映體A)與實施例VIII類似，將250mg(0.436mmol)實施例VII的非對映體A化合物于-78℃，在10ml二氯甲烷p.a.中與0.086ml(0.654mmol；1.5eq.)DAST反應(yīng)。產(chǎn)量233mg(理論值的92.8％)Rf＝0.76(Cy/THF9∶1)實施例X5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉(非對映體B)與實施例VIII類似，將250mg(0.436mmol)實施例VII的非對映體B化合物于-78℃，在10ml二氯甲烷p.a中與0.086ml(0.654mmol；1.5eq.)DAST反應(yīng)。產(chǎn)量246mg(理論值的98.4％)Rf＝0.76(Cy/THF9∶1)實施例XI8-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉在氬氣下，將9.3g(52.0mmol)N-溴琥珀酰亞胺和500mg偶氮二異丁腈加入含有18.7g(32.5mmol)實施例X化合物的500ml四氯化碳溶液中。將混合物加熱至回流，10分鐘后發(fā)生劇烈反應(yīng)。2.5小時后，將混合物冷卻至室溫，抽濾出固體，將濾液濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠60柱上用Cy/EA(15∶1)洗脫，將收集的部分濃縮，殘留物在高度真空中干燥。產(chǎn)量9.9g(理論值的47％)Rf＝0.58(Cy/EA9∶1)實施例XII8-丁基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉在氬氣下，將179mg氰化銅(I)(2mmol)懸浮于3ml無水甲苯中，真空汽提出溶劑。然后將殘留物懸浮于2.6ml無水THF中，然后冷卻至-65℃。于該溫度下滴加2.5ml1.6M正丁基鋰溶液(4mmol)，一邊將溫度升至-30℃，一邊將混合物攪拌1小時。將含有654mg(1mmol)實施例XI化合物的2ml無水THF溶液于-65℃滴加到該溶液中，混合物攪拌1小時。對于處理，用4.5ml飽和氯化銨溶液和0.5ml濃氨水溶液的混合物處理，用30ml水稀釋，再用乙醚提取3次，每次15ml。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱(0.04-0.0065mm)上，用Cy∶EA98∶2洗脫。產(chǎn)量200mg(理論值的32％)Rf＝0.33(Cy∶EA98∶2)實施例XIII4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6-二氫-5-羥基喹啉于室溫下，將10.9ml1.1M氟化四丁基銨溶液滴加到含有1.3g(2mmol)8-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉的13mlTHF溶液中。1小時后，邊攪拌邊加入100ml水和50ml甲苯的混合物。分離相后，水相再用甲苯提取。合并的有機(jī)相用水洗至中性，通過硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱(0.04-0.063mm)上，用Cy/EA8∶2洗脫。將收集的部分濃縮，然后結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)量640mg(理論值的70％)Rf＝0.17(Cy/EA8∶2)實施例XIV1-環(huán)戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮將1.97kg叔丁醇鉀、2.26kg環(huán)戊酸甲酯、1.66kg對三氟甲基苯乙酮和36g18-冠醚-6醚在18升四氫呋喃中回流4小時。用16升10％強(qiáng)度的鹽酸于室溫下使反應(yīng)驟冷。水相用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。餾出溶劑后，在油泵真空中在1.5毫巴下蒸餾殘留物。產(chǎn)生1.664kg1-環(huán)戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮的油，讓其靜置，以完全結(jié)晶。沸點138-145℃/1.5毫巴。實施例XV3-氨基-3-環(huán)戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮將1622.6g1-環(huán)戊基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-1，3-二酮和730g醋酸銨在4.9升乙醇中回流過夜。真空汽提出乙醇，將殘留物用4升二氯甲烷吸收。溶液用水洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，并通過硫酸鈉干燥。餾出二氯甲烷后，將殘留物從6升熱環(huán)己烷中重結(jié)晶。干燥后，產(chǎn)生的1018g無色結(jié)晶用HPLC檢測，純度為98.6％。沸點106℃。TLCRf＝0.2(甲苯/乙酸乙酯4∶1)實施例XVI2-環(huán)戊基-4-(4-三氟甲基苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮將984g3-氨基-3-環(huán)戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮、714g雙甲酮、647.8g對氟苯甲醛和139.3ml三氟乙酸在15升異丙醚中回流5小時。冷卻后，抽濾出沉淀的晶體，用異丙醚洗滌并干燥。產(chǎn)生的843g化合物用HPLC檢測，純度為98.9％。沸點117℃。TLCRf＝0.2(甲苯/乙酸乙酯4∶1)制備實施例實施例14-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉(非對映體A/非對映體B混合物)將10ml3M鹽酸加入溶于30ml甲醇和15mlTHF中的680mg(1.177mmol)實施例VIII化合物中，混合物于室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液攪入100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，覆蓋一層100ml乙酸乙酯。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再提取2次。合并的有機(jī)相用包含氯化鈉溶液洗滌1次，然后通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘留物在50g硅膠60柱上，用甲苯和甲苯/EA(8∶2)連續(xù)洗脫，進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量240mg(理論值的44.2％)Rf＝0.19(甲苯/EA9∶1)實施例24-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉(非對映體A)與實施例1類似，將含有1.223mg(0.387mmol)實施例IX化合物的9ml甲醇和9mlTHF于室溫下，與3ml3M鹽酸一起攪拌過夜。粗產(chǎn)物在預(yù)先用環(huán)己烷平衡的40ml硅膠60柱上，使用環(huán)己烷與梯度為10-20％的THF進(jìn)行洗脫，以進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量167mg(理論值的93.3％)Rf＝0.43(Cy/THF8∶2)實施例34-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉(非對映體B)與實施例1類似，將含有1.236mg(0.410mmol)實施例X化合物的9ml甲醇和9mlTHF于室溫下，與3ml3M鹽酸一起攪拌過夜。粗產(chǎn)物在預(yù)先用環(huán)己烷平衡的40ml硅膠60柱上，使用環(huán)己烷與梯度為10-20％的THF進(jìn)行洗脫，以進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量182mg(理論值的98.9％)Rf＝0.41(Cy/THF8∶1)實施例4和實施例54-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-并丙基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉(對映體I和II)將82mg實施例3的非對映體B化合物溶于8ml正庚烷和2-丙醇的混合物(9∶1)中，在制備型HPLC柱(250×20mm；填充ChiralcelOD；20μm)上進(jìn)行分離。使用的洗脫液為正庚烷(LiChrosolv)和2-丙醇p.a.(98∶2)的混合物。于40℃總共進(jìn)行20次注射，每次0.4ml，運轉(zhuǎn)時間，為30分鐘，而流速為7.0ml/min(于230nm測定)。獲得并分離9個部分，各部分用分析型HPLC記錄為前峰(對映體I；保留時間6.13分鐘)和后峰(對映體II；保留時間8.10分鐘)加以辨別。后峰部分(保留時間8.10分鐘)在ChiracelOD柱上再用正庚烷/2-丙醇進(jìn)行色譜分離。對映體I的產(chǎn)量37mg(理論值的45.1％)對映體II的產(chǎn)量32mg(理論值的39.6％)分析型HPLC柱250×4.6mm(ChiralcelOD；5μm)流速1.0ml/min洗脫液98％正庚烷(LiChrosolv)，2％2-丙醇p.a.溫度40℃裝載體積10μl檢測220nm實施例68-丁基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉于室溫下，將180mg(0.28mmol)實施例XII化合物在含有16.8mlTHF和2.8ml3M鹽酸的溶液中攪拌。然后將混合物攪入70ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用20ml甲苯稀釋。分離出有機(jī)相，用水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物25g硅膠60柱上，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1洗脫。產(chǎn)量44mg(理論值的30％)Rf＝0.20(Cy/EA9∶1)實施例74-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹啉-5-酮一邊劇烈攪拌，一邊將11.16g(109.2mmol)中性氧化鋁和23.54g氯鉻酸吡啶鎓分次攪入含有16g(36.4mmol)實施例2化合物的655ml二氯甲烷溶液中。1小時后，加入140g硅膠60，然后抽濾出固體。將濾液濃縮并干燥。產(chǎn)量10.5g(理論值的70％)Rf＝0.55(Cy/EA6∶4)實施例84-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-5-酮在氬氣下，于-70℃將0.88ml(1.4mmol)含有1.6M正丁基鋰的正己烷溶液和0.20ml二異丙胺攪入4ml無水THF中，然后將混合物于-50℃攪拌1小時。于-50℃將實施例7化合物(460mg，1mmol)的溶液滴加到該溶液中，再攪拌1小時。隨后，滴加含有335mg(1.4mmol)三氟甲基苯基溴的1ml無水THF，1小時后于-50℃用水水解混合物。對于處理，攪入5％強(qiáng)度的氯化鈉和甲苯的混合物，相分離后，再提取水相，合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在90g硅膠60柱上用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1洗脫。產(chǎn)量443mg(理論值的72％)Rf＝0.23(Cy/EA9∶1)實施例94-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-異丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-甲基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉于-70℃，將0.48ml1M氫化二異丁基鋁溶液(DIBAL-H)的甲苯滴加到含有100mg(0.32mmol)實施例8化合物的1.6ml甲苯溶液中。2小時后，混合物用5ml20％強(qiáng)度的酒石酸鉀鈉溶液處理，并在室溫下攪拌0.5小時。分離出有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠60柱上用環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15洗脫。產(chǎn)量58mg(理論值的59％)Rf＝0.23(Cy/EA85∶15)實施例3672-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮于室溫下，將843g2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮在1小時內(nèi)，用含有7021.3g二氧化錳(活化)的28升二氯甲烷氧化為吡啶。分離出二氧化錳并餾出二氯甲烷后，將殘留物從石油醚中重結(jié)晶。用HPLC分析，產(chǎn)生618g純度為99.3％的晶體。通過硅膠色譜分離，使用甲苯/乙酸乙酯4∶1，可以從結(jié)晶母液中再獲得同等質(zhì)量的168g化合物。TLCRf＝0.8(甲苯/乙酸乙酯4∶1)熔點186℃實施例368[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮于0℃至-5℃下，將625.3g2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮在6升四氫呋喃中，用56.4g1R，2S-氨基茚滿醇和800g硼烷二乙腈復(fù)合物還原。大約20小時后，用500ml1，2-乙二醇使反應(yīng)驟冷。餾出四氫呋喃，產(chǎn)生的油用乙酸乙酯吸收。用2N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，將有機(jī)相干燥并濃縮。殘留物從環(huán)己烷中熱重結(jié)晶。用HPLC(e.e.97.4％)分析，產(chǎn)生總共574g純度為99.4％的無色晶體。熔點114℃TLCRf＝0.2(石油醚/乙酸乙酯9∶1)實施例369[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮(a)于-5℃至室溫下，將574g[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮和溶于5.4升甲苯的522ml二甲基吡啶，與593.2g三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯和1升甲苯在2.5小時內(nèi)反應(yīng)。反應(yīng)用10％強(qiáng)度的氯化銨水溶液驟冷，有機(jī)相用0.1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并干燥。真空餾出溶劑后，將殘留物從乙醇中重結(jié)晶。按照HPLC(e.e.98.7％)分析，產(chǎn)生總共633g純度為99.2％的無色晶體。熔點108℃TLCRf＝0.8(石油醚/乙酸乙酯9∶1)(b)分次將320mg二氧化錳(MerckOrderNo.805958，90％，沉淀的，活性)加入溶于2ml二氯甲烷中的50mg順式和50mg反式[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇中，混合物攪拌7小時。真空除去溶劑后，將殘留物直接用于閃硅膠柱上。使用石油醚/乙酸乙酯15∶1進(jìn)行色譜分離，得到93mg產(chǎn)物。TLCRf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯9∶1)實施例370[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇將16.5ml二(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉溶液(在甲苯中65％強(qiáng)度)滴加到溶于60ml甲苯中的9g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮中。3.5小時后用甲醇將反應(yīng)驟冷，混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用酒石酸鉀鈉和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥。真空餾出溶劑后，殘留物從石油醚中重結(jié)晶。按照HPLC(e.e.99.0％)分析，產(chǎn)生總共4.8g純度為99.4％的無色晶體。通過硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯9∶1洗脫，可以從結(jié)晶母液中再獲得1.8g同等質(zhì)量的無色晶體。熔點142℃TLCRf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯9∶1)實施例3715-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉將溶于10ml甲苯中的1.46g三氟化二乙氨基硫于-5℃滴加到溶于37.8ml甲苯的3.8g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇中。30分鐘后用飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)驟冷，有機(jī)相再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥。真空餾出溶劑后，將殘留物從乙醇中重結(jié)晶。按照HPLC分析，產(chǎn)生總共3.33g純度為99.4％的無色晶體。通過硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯10∶1洗脫，可以從結(jié)晶母液中再獲得0.26g同等質(zhì)量的無色晶體。熔點128℃TLCRf＝0.8(石油醚/乙酸乙酯9∶1)實施例3725-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉在氬氣下，將2g[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇和2.14mlN，N-二甲基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺在25ml甲苯中攪拌18小時。注入飽和碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液新鮮提取，進(jìn)行干燥并在真空中濃縮，以進(jìn)行處理。將殘留物從熱乙醇中重結(jié)晶，干燥后按照HPLC分析，產(chǎn)生總共1.3g純度為99.4％的無色晶體。通過硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯10∶1洗脫，可以從結(jié)晶母液中再獲得0.3g同等質(zhì)量的無色晶體。實施例3732-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉于40℃，將110g5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉在913ml5N鹽酸、1364ml甲醇和902ml四氫呋喃的混合物中攪拌2小時。注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取以進(jìn)行處理。用飽和碳酸氫鈉水溶液新鮮洗滌后，干燥有機(jī)相。真空餾出溶劑后，將殘留物從環(huán)己烷中重結(jié)晶。在油泵真空中干燥后，按照HPLC(e.e.99.5％)分析，產(chǎn)生總共71.1g純度為99.4％的無色晶體。通過硅膠色譜，用石油醚/乙酸乙酯7∶1洗脫，可以從結(jié)晶母液中再獲得10.8g同等質(zhì)量的無色晶體。熔點140℃TLCRf＝0.2(石油醚/乙酸乙酯9∶1)權(quán)利要求1.通式(I)的環(huán)烷-吡啶及其鹽和N-氧化物，但5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-除外，其中A表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥烷基或烷氧基、或式-NR3R4的基團(tuán)，其中R3和R4相同或不同，表示氫、苯基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示具有6-10個碳原子的芳基，可選地用苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R5-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或表示具有6-10個碳原子的芳基、或可選苯并稠合的、飽和或不飽和的、具有至多4個雜原子(選自S、N和/或O)5-7員的單、雙和三環(huán)雜環(huán)，這里，如果合適，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、或具有6-10個碳原子的芳基取代的或三氟甲基取代的芳基、可選地苯并稠合的、具有至多3個雜原子(選自S、N和/或O)的芳族5-7員雜環(huán)，和/或用式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14取代，其中R10、R11和R12相互獨立地表示具有具有6-10個碳原子的芳基，芳基本身以相同或不同的方式用苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代至多兩次，R13和R14相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫或鹵素，而R8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，具有上述R3和R4的含義，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，E表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或表示可選地用鹵素或三氟甲基取代的苯基，R1和R2一起形成具有至多7個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羰基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR19或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或R19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，后者可選地用鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟?；琑20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成一個3-6員的碳環(huán)，如果合適，也可以偕位取代，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多6次的取代三氟甲基、羥基、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧酰基或羧基和/或苯基(苯基本身又可以用鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，和/或形成的碳環(huán)也是偕位的，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺基芐基，它們本身又可選地用鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24，或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基進(jìn)行至多2次的取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-6員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，R32和R33一起形成3-7員的雜環(huán)，它含有氧原子或硫原子或式SO、SO2或-NR34的基團(tuán)，其中R34表示氫、苯基、芐基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。2.按照權(quán)利要求1結(jié)構(gòu)式的環(huán)烷-吡啶及其鹽和N-氧化物，5(6H)-喹諾酮，3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-除外，其中A表示萘基或苯基，它們每個可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多2次的取代氟、氯、溴、氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示可選地用硝基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R9-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、嗎啉基、咪唑基、苯并噻唑基、吩噻噁-2-基(phenoxathiin-2-yl)、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，這里，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多3次的取代氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噁唑基或三氟甲基取代的苯基或苯基，和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行至多2次的取代，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫、氟、氯或溴，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或羥基取代，或表示可選地用氟、氯或三氟甲基取代的苯基，R1和R2一起形成具有至多6個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羧基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR19或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或R19表示具有至多18個碳原子的直鏈或支鏈酰基或苯甲?；笳呖蛇x地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈氟?；琑20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成一個環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多5次的取代，也可以是偕位取代三氟甲基、羥基、羧基、疊氮基、氟、氯、溴、硝基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、苯甲?；⒕哂兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或氧?；⑷谆?或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，和/或形成的碳環(huán)也是偕位的，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基芐基，它們本身的部分可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用氟、氯、溴、苯基或三氟甲基取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-5員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4、5或6，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5或6。3.按照權(quán)利要求1結(jié)構(gòu)式的環(huán)烷-吡啶及其鹽和N-氧化物，但5(6H)-喹諾酮、3-苯甲酰基-7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基-化合物除外，其中A表示苯基，可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多2次的取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，D表示苯基，可選地用硝基、三氟甲基、苯基、氟、氯或溴取代，或表示下式的基團(tuán)R5-L-，或R9-T-V-X-，其中R5、R6和R9相互獨立，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吩噻噁-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，這里，在含氮環(huán)的情況下，環(huán)也可通過N官能，以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多3次的取代氟、氯、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、噻唑基、四唑基、苯并噻唑基、三氟甲基取代的苯基或苯基，和/或用式-OR10、-SR11或-SO2R12取代，其中R10、R11和R12相同或不同，表示苯基，苯基本身又以相同或不同的方式用苯基、氟、氯或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代至多2次，或R5和/或R6表示下式的基團(tuán)或R7表示氫或氟，而R8表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NR15R16的基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同，表示氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R7和R8一起形成式＝O或＝NR17的基團(tuán)，其中R17表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，L表示具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞烯基鏈，它們每個可選地用羥基取代至多2次，T和X相同或不同，表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或T或X表示鍵，V表示氧原子或硫原子或-NR18基團(tuán)，其中R18表示氫或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或苯基，苯基可選地用氟或三氟甲基取代，或表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可選地用羥基取代，R1和R2一起形成具有至多5個碳原子的亞烷基鏈，該鏈必須用羰基基團(tuán)和/或下式的基團(tuán)取代，-OR19或其中a和b相同或不同，表示數(shù)字1、2或3，R19表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可選地用羥基、具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基、或四唑取代的苯基取代)取代，而烷基可選地用式-OR22基團(tuán)取代，其中R22表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基或表示芐基，或R19表示具有至多15個碳原子的直鏈或支鏈酰基或苯甲?；?，后者可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈氟?；琑20和R21相同或不同，表示氫、苯基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R20和R21一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)，形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代，也可以偕位取代氟、羥基、三氟甲基、羧基、疊氮基、氯、溴、硝基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者的烷基部分以相同或不同的方式用羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒓籽趸?、氧乙酰基和/或苯基(苯基本身又可以用氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代至多2次，和/或形成的碳環(huán)可選地以相同或不同的方式用以下基團(tuán)進(jìn)行至多4次的取代，也可以偕位取代苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺基苯甲?；鼈儽旧淼牟糠挚蛇x地用氟、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地用下式基團(tuán)取代-SO2-C6H5，-(CO)d-NR23R24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，R23和R24相同或不同，表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、芐基、具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基，苯基可選地以相同或不同的方式用氟、氯、溴取代，和/或形成的碳環(huán)可選地用下式螺環(huán)連接基團(tuán)取代或其中W或者表示氧原子或者表示硫原子，Y和Y’一起形成2-5員的直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示數(shù)字1、2、3、4或5，f表示數(shù)字1或2，R25、R26、R27、R28、R29、R30和R31相同或不同，表示氫、三氟甲基、苯基、氟、氯、溴或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，R25和R26或R27和R28在各種情況下都一起形成下式的基團(tuán)其中W具有上述含義，g表示數(shù)字1、2、3、4、5、6或7。4.按照權(quán)利要求1-3的環(huán)烷-吡啶用作藥物。5.制備權(quán)利要求1-3的環(huán)烷-吡啶的方法，其特征在于，[A]如果D≠芳基，那么在通式(II)化合物中，使用Grignard反應(yīng)、Wittig反應(yīng)或有機(jī)鋰反應(yīng)的有機(jī)金屬試劑，在惰性溶劑中合成取代基D，其中A、E、R1和R2具有上述含義，或如果D表示式R9-T-V-X的基團(tuán)，其中V表示氧原子，那么[B]或者在惰性溶劑中(如果合適，在有堿和/或助劑的情況下)將通式(III)化合物與通式(IV)化合物反應(yīng)，其中A、E、X、R1和R2具有上述含義，R9-T-Z(IV)其中R9和T具有上述含義，而Z表示鹵素，最好是氯或溴，或[C]首先將通式(III)化合物通過與通式(V)化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(VI)化合物，然后與通式(VII)化合物反應(yīng)，如果合適，除去保護(hù)性基團(tuán)，其中R35表示具有至多4個碳原子的直鏈烷基，其中A、E、X、R2和R35具有上述含義，R9-T-V-H(VII)其中R9、T和V具有上述含義，或[D]在通式(Ia)化合物的情況下，將通式(VIII)化合物首先氧化為通式(IX)化合物，其中A和R6具有上述含義，R36和R37相同或不同，表示三氟甲基、鹵素、硝基、疊氮基、氰基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或表示各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基芐基，它們本身又可選地用鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，或R36和R37表示下式的一種上述螺環(huán)連接基團(tuán)或其中W、Y、Y’、R25、R26、R27、R28、e、R29、R30、R31、R32和R33具有上述含義，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，這些化合物在下一步驟中，通過非對稱還原進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生通式(X)化合物，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，然后，通過引入羥基保護(hù)基團(tuán)，將這些化合物轉(zhuǎn)化為通式(XI)化合物，其中R6、R36、R37、A和E具有上述含義，而R38表示羥基保護(hù)基團(tuán)，最好為式-SiR39R40R41的基團(tuán)，其中R39、R40和R41相同或不同，表示C1-C4-烷基，在隨后的步驟中，由這些化合物通過非對映選擇性還原，制備通式(XII)化合物，然后用氟化劑SF4衍生物引入氟取代基，制備通式(XIII)化合物，其中R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含義，其中R6、R36、R37、R38、A和E具有上述含義，然后用常規(guī)方法除去羥基保護(hù)基團(tuán)，如果合適，改變或引入在D、E和/或R1和R2中提到的取代基。6.包含至少一種權(quán)利要求1-3的環(huán)烷吡啶和藥理學(xué)可耐受的制劑助劑的藥物。7.權(quán)利要求6的藥物用于治療動脈硬化和血脂異常。8.權(quán)利要求1-3的環(huán)烷吡啶用于藥物生產(chǎn)的用途。9.按照權(quán)利要求8的用途，用于治療動脈硬化、特別是血脂異常的藥物的生產(chǎn)。10.系列中間產(chǎn)物a)下式的3-氨基-3-環(huán)戊基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酮b)下式的2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮c)下式的2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮d)下式的[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮e)下式的[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮f)下式的[5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇g)下式的5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉11.按照權(quán)利要求1的下式2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫-5-羥基喹啉全文摘要通過將相應(yīng)的環(huán)烷吡啶－醛與適宜的有機(jī)金屬化合物或Wttig或Grignard試劑反應(yīng),或?qū)h(huán)烷吡啶的醇類型化合物與適宜的溴化合物反應(yīng),隨后可選地改變官能團(tuán),制備環(huán)烷吡啶。環(huán)烷吡啶適用作藥物(特別是用于治療血脂蛋白過多癥和動脈硬化的藥物)中的活性化合物。文檔編號A61K31/473GK1175574SQ9711455公開日1998年3月11日申請日期1997年7月8日優(yōu)先權(quán)日1996年7月8日發(fā)明者G·施米特,A·布蘭德斯,R·安格鮑爾,M·勒格斯,M·穆勒－格利曼,C·施梅克,K·D·布雷默,H·比斯霍夫,D·施密特,J·舒馬赫爾,H·吉爾阿,H·保爾森,P·納布,M·康拉德,J·斯托爾特富斯申請人:拜爾公司