專利名稱：皮膚外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有良好的皮膚美白作用的皮膚外用組合物。
關(guān)于皮膚的斑點(diǎn)和省斑等的色素沉積發(fā)生機(jī)理有許多不清楚之處，但一般認(rèn)為，激素異常和由紫外線引起的刺激是其原因，使得黑色素過(guò)剩生成，在皮膚內(nèi)異常沉積。
以預(yù)防或改善像這樣的色素沉積為目的，迄今已嘗試使用以過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鋅、過(guò)氧化鎂等過(guò)氧化物，或者抗壞血酸，谷胱甘肽，膠態(tài)硫，各種天然物質(zhì)等作為有效成分的美白化妝品。但是，這些有效成分過(guò)多，使得安全性和穩(wěn)定性不充分，或者在增白方面存在問(wèn)題，關(guān)于其效果還不能說(shuō)一定是足夠的。
另一方面，在美國(guó)等國(guó)家正使用氫醌作為皮膚脫色劑，但是，這種氫醌具有刺激性和過(guò)敏反應(yīng)，從安全性方面看，作為有效成分配合到化妝品有問(wèn)題。
因此，正在進(jìn)行開發(fā)不伴隨上述缺點(diǎn)、卻可達(dá)到皮膚美白效果的化妝品的各種研究，目前已報(bào)導(dǎo)使用曲酸和曲酸衍生物的美白外用劑(特開昭53-358、特公昭56-18569、特公昭58-22151、特公昭60-9722、特公昭61-60801)，以櫟精作為有效成分的化妝品(特開昭55-92305)，以櫟精的脂肪酸酯作為有效成分的化妝品(特開昭58-131911)，以兒茶酸等作為有效成分的化妝品(特開昭52-44375)等。
但是，這些化妝品在實(shí)際使用中，美白成分的穩(wěn)定性都還不充分，或者存在以細(xì)胞水平看到效果，而在人身上不充分發(fā)揮其效果等的問(wèn)題，因而未必能十分令人滿意。
因此，本發(fā)明人的首要目的是克服先前的以美白為目的的皮膚外用劑所具有的缺點(diǎn)，以提供皮膚美白效果良好、而且穩(wěn)定性高、穩(wěn)定性和增白作用等都無(wú)問(wèn)題的皮膚外用劑，對(duì)此已建議鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽(專利1839986號(hào))。
本發(fā)明人進(jìn)一步研究的結(jié)果表明，在化妝品和醫(yī)藥外用品的基劑中配合上述鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽時(shí)，經(jīng)皮吸收都是不充分的，在通常的外用劑中的配合濃度的效果是不充分的。
本發(fā)明的目的在于提供含有以鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的粒子作為有效成分的經(jīng)皮吸收性極優(yōu)良的皮膚外用組合物。
鑒于上述情況，本發(fā)明人以提高配合上述鞣花酸及其堿金屬鹽粒子的制劑的經(jīng)皮吸收性為目的進(jìn)行了反復(fù)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將粒子微細(xì)化、平均粒徑極小、且具有特定粒度的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽能發(fā)揮優(yōu)良的效果，從而完成了本發(fā)明的。
即，按照本發(fā)明所提供的是含有選自以下述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的至少一種粒子的皮膚外用組合物，所述皮膚外用組合物的特征在于，該粒子的平均粒徑是50μm、而且徑粒在70μm以下的粒子占70％(重量)以上
〖式中，R1、R2、R3和R4表示為氫原子、1-20個(gè)碳原子的烷基、1-20個(gè)碳原子的?；?、-(CmH2m-O)n-H(但m是2或3，n是1以上的整數(shù))表示的聚亞氧烷基，或者以下述結(jié)構(gòu)式(II)表示的糖殘基，它們可以相同，也可以相互不同，
R5表示氫原子、羥基或1-8個(gè)碳原子的烷氧基〗。
另外，按照本發(fā)明，提供以上述粒子平均粒徑是10μm以下、而且粒子徑是30μm以下的粒子是70％(重量)以上為特征的皮膚外用組合物。
總的來(lái)說(shuō)，在溶解粒子時(shí)，對(duì)于溶解速率，溶解量和溶解速度大致正比于表面積。
粒子狀的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽在皮膚上溶解于水分和脂質(zhì)中后滲透到皮膚中，發(fā)揮其效果。
因此，在本發(fā)明中，已解釋清楚，通過(guò)使作為配合在皮膚外用組合物中之成分的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的粒子微細(xì)化、進(jìn)而使用特定粒度的粒子，能夠發(fā)揮以下的作用效果(1)粒子的表面積增大，溶解度、溶解速度增大。
(2)與皮膚的接觸面積增大。
(3)向皮膚的滲透速度和每單位時(shí)間的滲透量增大。
(4)經(jīng)皮吸收性增大。
(5)皮膚外用組合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性提高。
(6)使用感良好、而且外觀提高。
如果是非常微細(xì)化的物質(zhì)，像這樣的作用被認(rèn)為是由于其粒子的表面能的影響，溶解度反比于粒徑等引起的。
具體說(shuō)明是本發(fā)明的皮膚外作組合物的有效成分、以上述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽。
在該通式(I)中，R1、R2、R3、R4是1-20個(gè)碳原子的烷基時(shí)，作為其具體例子可舉出甲基、乙基、丙基等，尤其以甲基、乙基為佳。
另外，R1、R2、R3、R4是1-20個(gè)碳原子的酰基時(shí)，作為其具體例子可舉出乙酰基、丙?；?。
另外，R1、R2、R3、R4是-(CmH2m-O)n-H時(shí)，作為具體例子是聚氧乙烯基、聚氧丙烯基，n是1以上的整數(shù)，尤其以5-40為佳。
而且，R1、R2、R3、R4是相互相同，也可以不同的。
再者，R5是1-8個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，作為其具體例子可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基等，尤其以甲氧基為佳。
此外，作為這些鞣花酸系化合物的堿金屬鹽，例如可舉鈉鹽和鉀鹽等。
作為本發(fā)明的鞣花酸系化合物，例如優(yōu)選使用在上述通式(I)中的R1、R2、R3、R4和R5全都是氫原子的鞣花酸，以及R1、R2、R3和R4是氫原子、甲基或乙基，R5是氫原子、羥基或甲氧基的鞣花酸。另外，從溶解性良好的觀點(diǎn)看，以鞣花酸的酚性羥基的一部分成為鈉鹽和鉀鹽者為佳。
上述鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽，在調(diào)制皮膚作用組合物時(shí)，為了調(diào)制其親油性和親水油，進(jìn)而上述通式(I)中的R1、R2、R3和R4中的幾個(gè)也可以被從多至20個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈烷基、至20個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈?；⑹?(Cm-H2m-O)n-H(但m是2或3，n是1以上的整數(shù))表示的聚亞氧烷基和以上述結(jié)構(gòu)式(II)表示的糖殘基中選擇的任意基取代，R5也可以被多至8個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈烷氧基取代。
作為上述鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的具體例子，可舉出鞣花酸、3，4-二鄰甲基鞣花酸、3，3’-二鄰甲基鞣花酸、3，3’，4-三鄰甲基鞣花酸、3，3’，4，4’-四鄰甲基-5-甲氧基鞣花酸、3-鄰乙基-4-鄰甲基-5-羥基鞣花酸、Amritoside(R1上述結(jié)構(gòu)式II，R2氫原子，R3氫原子，R4氫原子，R5氫原子)等以及這些化合物的堿金屬鹽。
這些鞣花酸系化合物從草霉、蘇木(Caesalupinia Spinosa)、桉樹材、蘋果、熊果、輻射松(ラジアタ松)、曼薩利塔樹、石榴、橡樹、Granati cortex、余甘子、烏桕葉、鹽膚木、兒茶、化香樹、Ternunalia chebula cortex、旱蓮木、拳蓼、南紫微、山烏桕、重陽(yáng)木、千屈菜、草原老鸛草、飛揚(yáng)草、葉下珠、檸檬桉、大蕺(Euphorbia royieana)、番石榴、忙果、Cynips gallae tinctoriae、蒲桃籽、蒲桃皮、余甘子莖、余甘子皮、余甘子葉、龍芽草、番石榴葉、烏桕皮、紫微和老鸛草等天然物中，以下述那樣的方法能容易得到(參照特公昭53-14605)。
即，利用通常的酸性亞硫酸鹽法將含有鞣花酸系化合物的上述天然物質(zhì)的干燥粉碎物進(jìn)行蒸煮后，浸漬在氫氧化鈉和碳酸鈉的堿水溶液(pH10-13)中。分離浸漬液后，在浸漬液中加入硫酸和乙酸等酸將pH調(diào)整至2-8，得到以鞣花酸系化合物作為主要成分的沉淀物。用離心分離等收集該沉淀物，進(jìn)而用水洗除去雜質(zhì)，可以得到純度高的鞣花酸系化合物。
在本發(fā)明的皮膚外用組合物中使用的鞣花酸系化合物，是在如上所述的天然物中廣泛存在的，認(rèn)為安全性極高，但為了慎重起見，當(dāng)已確認(rèn)安全性時(shí)，在急性毒性、皮膚刺激性、皮膚過(guò)敏反應(yīng)性、變異原性等方面，尤其在實(shí)用上未看到問(wèn)題，認(rèn)為安全性高。
在本發(fā)明中，上述鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽，任意選擇一種或二種以上使用。
另外，其在皮膚外用組合物中的含量，較好是0.001-30％(重量)、最好是0.05-10％(重量)。
下面，說(shuō)明在本發(fā)明的皮膚外用劑中使用的鞣花酸及其堿金屬鹽的粒徑和粒度。
該平均粒徑是50μm以下、而且粒徑在70μm以下的粒子占70％(重量)以上，較好平均粒徑是10μm以下、而且粒徑30μm以下的粒子占70％(重量)以上。最好平均粒徑是1μm以下、而且粒徑3μm以下的粒子占70％(重量)以上。
為了使該鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽形成上述特定的平均粒徑及特定的粒度，可以使用通常使用的粉碎方法。即，若是干式，可以使用膠態(tài)磨機(jī)、球磨機(jī)、噴射式磨機(jī)等粉碎機(jī)，另外總是濕式，可以使用超聲波粉碎機(jī)和高速混合器、CLEARMIX(クレアミツクス) (M.Technique Co.，Ltd(エムテクニツケ株式會(huì)社)制)、MILDER(マイルダ-)(荏原制作所制)等高速剪切裝置等。
下面記載使鞣花酸微細(xì)化的具體方法。
使鞣花酸在室溫分散在水(水溶液)或液體的溶劑(也可以含有特定的溶質(zhì))中，用超聲波、CLEARMIX、膠態(tài)磨機(jī)、MILDER等進(jìn)行一定時(shí)間的粉碎處理。利用處理時(shí)間調(diào)整粒徑。
例如，為了形成平均粒徑在50μm以下、而且粒徑70μm以下的粒子占70％(重量)以上，用膠態(tài)磨機(jī)進(jìn)行1-5分鐘的處理。為了形成平均粒徑在10μm、而且粒徑30μm以下的粒子占70(重量)以上，用超聲波進(jìn)行5-10分鐘處理。
進(jìn)而為了形成平均粒徑是1μm、而且粒徑在3μm以下的粒子占70％(重量)以上，用CLEARMIX進(jìn)行20-30分鐘的處理。該時(shí)間根據(jù)處理量也進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
另外，利用結(jié)晶也能夠使鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽形成上述特定的平均粒徑以及特定的粒度。即，使鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽溶解在pH12-14的堿金屬氫氧化物的特定濃度的水溶液中后，在以酸(可以是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的任一種，但根據(jù)處理后的關(guān)系，以硫酸為宜)將pH調(diào)整到2-8時(shí)，通過(guò)激烈攪拌，可以使鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽形成上述特定的平均粒徑和特定的粒度。
在本發(fā)明的皮膚外用組合物中，根據(jù)必要，在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，可以配合在通常皮膚外用組合物中使用的各種成分，例如油性組分、水、表面活性劑以及保濕劑、醇、增粘劑、抗氧化劑、金屬離子封鎖劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、香料、色素、紫外線吸收劑、紫外線散射劑、維生素、氨基酸等。
以下，根據(jù)實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1是表示在實(shí)施例1-3、實(shí)施例1-4、實(shí)施例1-5和比較例1-3中使用的鞣花酸鈉及鞣花酸的粒度分布的曲線圖。
微細(xì)的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的制造方法制造例1-6(超聲波，CLEARMIX、膠態(tài)磨機(jī)、MILDER、高速混合器、結(jié)晶)1、超聲波法用超聲波粉碎器將相對(duì)于蒸餾水濃度為2.5％的鞣花酸分散液1kg處理1分鐘，得到平均粒徑是60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同樣進(jìn)行，分別處理3分鐘、8分鐘、20分鐘，各自得到平均粒徑50μm、70μm以下的粒子占62％(重量)的粒子，平均粒徑8μm、30μm以下的粒子占75％(重量)的粒子，平均粒徑0.5μm、3μm以下的粒子占74％(重量)的粒子。2、CLEARMIX法用CLEARMIX將相對(duì)于蒸餾水濃度為2.5％的鞣花酸鈉鹽分散液1kg處理0.5分鐘，得到平均粒徑60μm、70μm以下的粒子是75％(重量)的粒子。另外，同樣進(jìn)行，分別處理1分鐘、3分鐘、5分鐘、20分鐘、60分鐘，各自得到平均粒徑50μm、70μm以下的粒子占58％(重量)的粒子，平均粒徑40μm、70μm以下的粒子占92％(重量)的粒子，平均粒徑0.7μm、30μm以下的粒子占95％(重量)的粒子，平均粒徑0.5μm、3μm以下的粒子占70％(重量)的粒子，平均粒徑0.2μm、3μm以下的粒子是99％(重量)的粒子。3、膠態(tài)磨機(jī)法用膠態(tài)磨機(jī)將相對(duì)于蒸餾水濃度為2.5％的3，3’-二鄰甲基鞣花酸分散液1kg處理0.3分鐘，得到平均粒徑60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同樣進(jìn)行，分別處理0.5分鐘、3分鐘、40分鐘，各自得到平均粒徑40μm、70μm以下的粒子占67％(重量)的粒子，平均粒徑8μm、30μm的粒子占75％(重量)的粒子，平均粒徑0.6μm、1μm粒子占75％(重量)的粒子。4、MILDER法用MILDER將相對(duì)于蒸餾水濃度為2.5％的鞣花酸分散液1kg處理2分鐘，得到平均粒徑60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同樣進(jìn)行，分別處理5分鐘、10分鐘、40分鐘，各自得到平均粒徑30μm、70μm以下的粒子占62％(重量)粒子，平均粒徑9μm、30μm以下的粒子占75％(重量)粒子，平均粒徑0.8μm、30μm粒子占97％(重量)的粒子。5、高速混合器法用高速混合器將相對(duì)于蒸餾水濃度為2.5％的鞣花酸分散液1kg處理20分鐘，得到平均粒度8μm、30μm的粒子占75％(重量)的粒子。6、結(jié)晶法將20g市售的鞣花酸(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，平均粒徑約150μm)攪拌分散在500g蒸餾水中后，加入1N的氫氧化鈉水溶液500g，并溶解。用攪拌器邊劇烈攪拌該溶液，邊慢慢滴入6N硫酸(1ml/min)，直至pH成為2。離心分離生成的沉淀物，再用水洗凈2次后，進(jìn)行干燥，得到18.2g平均粒徑0.2μm、而且粒徑1μm以下的粒子占98％(重量)的鞣花酸。實(shí)施例1與藥效成分的生物學(xué)利用有關(guān)的性能因素包括經(jīng)皮吸收性。
在該實(shí)施例中，按照以下的方法測(cè)定各種粒徑的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽在體外的經(jīng)皮吸收量，進(jìn)行比較并研究了由粒徑不同而引起的效果提高。
即，切取豚鼠(StdHartley系，雄性)的背部皮膚，將其固定在經(jīng)皮吸收試驗(yàn)用的細(xì)胞施主和受體之間。接著，用殺菌生理食鹽水填滿受體側(cè)后，將細(xì)胞放入水槽中，邊攪拌，邊在32℃下進(jìn)行培養(yǎng)。接著在施主側(cè)的皮膚上添加50mg表1表示的各種組合物。再者，向各鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽中均勻地混合10％的以C14示蹤該化合物的放射性同位素，將其原封不動(dòng)地或以表1所示的條件(在上述制造例中已詳細(xì)記載)進(jìn)行粉碎，使用已微粒化的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽。
此外，實(shí)施例1-3、1-4、1-5及比較例1-3中使用的鞣花酸鈉和鞣花酸的粒度分布示于圖1中。
在24小時(shí)的培養(yǎng)后，取樣1ml受體液，加入3ml皮可夫羅(ピユフロ-)(PackardJapan Co.，Ltd.(パツカ-ドジヤパン社)制)，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射活性，以此來(lái)測(cè)定滲透皮膚的各種鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的量。接著充分洗凈藥劑的未吸收部分后，以直徑1cm的穿孔采取一定面積的皮膚，用剪刀以容易溶解那樣剪碎后，放入浸液測(cè)定用的小玻璃瓶中，加入2ml Soluene-350(Packard Japan Co.，Ltd.制)，在60℃加熱溶解。溶解后，加入20ml Hionic-Fluor(Packard Japan Co.，Ltd.制)，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定皮膚內(nèi)的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的量。如以上那樣進(jìn)行，將測(cè)定的滲透皮膚的量和皮膚內(nèi)的量合計(jì)，作為經(jīng)皮吸收量，評(píng)價(jià)各種組合物中的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的經(jīng)皮吸收性。測(cè)定結(jié)果示于表1中。
再者，結(jié)果是以未處理品(粉碎前的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽)的經(jīng)皮吸收量作為1，以其相對(duì)值表示。另外，組合物中的配合量以％(重量)表示。各種組合物的配方A成分 使用表1中所示的成分、量及平均粒徑1，3-丁二醇5.0丙三醇 5.0乙醇 8.0占噸樹膠 0.3蒸餾水 余量表1
從表1的結(jié)果可知，通過(guò)使平均粒徑達(dá)到50μm以下、粒徑70μm以下粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的經(jīng)皮吸收性，進(jìn)而使平均粒徑達(dá)到10μm以下、粒徑30μm以下的粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的經(jīng)皮吸收性，再有平均粒徑1μm、3μm以下的粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的經(jīng)皮吸收性大大改善。實(shí)施例2將表2所示的油相成分和水相成分在70℃分別溶解后，邊攪拌溶液，邊混合而乳化，冷卻到室溫，調(diào)制成表2所示的乳油。配合量以％(重量)表示。表2
按照下述那樣評(píng)價(jià)如此調(diào)制的乳油的有效性。
即，將有色豚鼠(每組6只)的背部剪毛，1日1次、4日照射1/2MED量的UV-B(紫外線)，使色素沉積后，在約4cm2范圍，1日1次、4周每日涂敷0.25g乳油，用色差計(jì)測(cè)定皮膚顏色的變化，求出L值(亮度)。該L值越大，表示皮膚越白。另外，關(guān)于涂敷時(shí)的外觀，按以下的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表3中。
在10cm×10cm(100cm2)黑粗面厚紙上涂敷0.08g乳油，使其廣泛延展，斷定在表面上是否觀察到鞣花酸或鞣花酸鉀的粒子。
完全未看到粒子○少許看到粒子△顯著看到粒子×表3
從表3的結(jié)果可知，鞣花酸及其堿金屬鹽的平均粒徑達(dá)到50μm以下、而且粒徑70μm以下的粒子占92％(重量)的本發(fā)明品，與未處理的和粉碎不充分的比較例相比，在有色豚鼠上已形成的色素沉積的退色中看到效果，顯示明顯的美白效果。
另外，本發(fā)明品與比較例相比，涂敷時(shí)的外觀是良好的。實(shí)施例3在70℃將表4所示的油相成分和水相成分分別加熱熔融后，進(jìn)行混合乳化，邊冷卻，邊在中途加入香料，再冷卻到室溫，調(diào)制成乳液。配合量以％(重量)表示。表4
按照下述那樣評(píng)價(jià)如此調(diào)制成的乳液的有效性。
即，在有色素斑(斑點(diǎn))的15名男女的色素斑部位上，1日2次、5周涂敷本發(fā)明制品和比較例制品后，在5周后調(diào)查美白效果。結(jié)果示于表5中。
按照下述的判定基準(zhǔn)進(jìn)行美白效果評(píng)價(jià)。
顯著有效色素沉積幾乎不明顯。有效色素沉積變得非常薄。稍微有效色素沉積稍變薄。無(wú)效無(wú)變化。另外，與實(shí)施例2相同地也評(píng)價(jià)涂敷時(shí)的外觀。表5
從表5的結(jié)果可知，是本發(fā)明制品的鞣花酸的平均粒徑是0.5μm、而且粒徑是5μm以下的粒子占70％(重量)以上的乳液，與未處理和處理不充分的比較例相比，美白效果顯著優(yōu)良。再者，上述本發(fā)明的乳液即使在5周的使用中及使用后，也未看到皮膚狀態(tài)的異常。
另外，本發(fā)明的制品與比較例相比，涂敷的外觀是良好的。實(shí)施例4混合表6所示的成分，調(diào)制成美容液。配合量以％(重量)表示。表6
與實(shí)施例3相同地(但試驗(yàn)周期是6周)評(píng)價(jià)是如此調(diào)制成的本發(fā)明制品的美容液的有效性，另外，與實(shí)施例2相同地分別評(píng)價(jià)涂敷時(shí)的外觀。結(jié)果示于表7中。表7
從表7的結(jié)果可知，本發(fā)明制品的鞣花酸鈉的平均粒徑是8μm、粒徑30μm以下的粒子占75％(重量)以上的美容液，與未處理的比較例相比，美白效果明顯優(yōu)良。
另外，即使上述本發(fā)明的美容液在6周的使用中及使用后，也未看到皮膚狀態(tài)的異常。
此外，本發(fā)明制品涂敷時(shí)的外觀比比較例良好。實(shí)施例5混合表8所示的成分，調(diào)制成表8所示的美容化妝品劑。配合量以％(重量)表示。另外，使用以以下所示的結(jié)晶方法調(diào)制成的鞣花酸。鞣花酸的調(diào)制方法在500g蒸餾水中攪拌分散20g市售的鞣花酸(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，平均粒徑約150μm)，然后加入500g的1N氫氧化鈉水溶液，并進(jìn)行溶解。邊用攪拌器激烈攪拌該溶液，邊滴入6N硫酸(1ml/min)，直至pH達(dá)到2。離心分離生成的沉淀物，再用水進(jìn)行2次洗凈后，進(jìn)行干燥，得到平均粒徑0.2μm、而且粒徑1μm以下的粒子占98％(重量)的鞣花酸18.2g。表8
按照下述那樣評(píng)價(jià)如此調(diào)制成的美容化妝品劑的有效性。
即，將有色素斑(斑點(diǎn))的10名男女的色素斑部位、在中心以3日1次地涂敷，調(diào)查6個(gè)月后的美白效果。美白效果的評(píng)價(jià)按照實(shí)施例3進(jìn)行。與實(shí)施例2相同地評(píng)價(jià)涂敷時(shí)的外觀。結(jié)果示于表9中。表9
從表9的結(jié)果可知，本發(fā)明制品的鞣花酸系組合物的平均粒徑是0.2μm、而且粒徑是1μm以下的粒子占98％(重量)的美容液，與未處理的比較例相比，美白效果明顯優(yōu)良。
再者，上述本發(fā)明的化妝品即使在6個(gè)月的使用中及使用后，也未看到皮膚狀態(tài)的異常。
另外，與比較例相比，涂敷時(shí)的外觀是良好的。
發(fā)明的效果本發(fā)明的皮膚外用劑，作為美白劑使用有用的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的粒子，而且由于使用的是平均粒徑在50μm以下、且粒徑70 μ m以下的粒子占70％(重量)以上的粒子，是經(jīng)皮吸收性極良好的美白效果高的組合物。
而且，作為該粒子，在使用平均粒徑10μm以下、粒徑30μm以下的粒子占70％(重量)以上的粒子時(shí)，更提高上述作用效果，作為該粒子，在使用平均粒徑1μm以下、粒徑3μm以下的粒子占70％(重量)以上的粒子時(shí)，更進(jìn)一步提高上述作用效果。
另外，本發(fā)明的皮膚外用組合物，涂敷時(shí)的外觀是極良好的。
配合上述本發(fā)明的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽的皮膚外用組合物，作為水溶液、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系等廣泛范圍的基劑是有用的，其用途也能以各種形態(tài)廣泛適用于乳油、乳液、化妝水、美容液、色料劑等基礎(chǔ)化妝品、口紅、粉底等化妝用化妝品，膠體劑、軟膏等醫(yī)藥品和醫(yī)藥外用品等。
權(quán)利要求
1.皮膚外用組合物，其特征在于，是含有選自以下述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽中的至少一種粒子的皮膚外用組合物，該粒子的平均粒徑在50μm以下、而且粒徑在70μm以下的粒子占70％(重量)以上，
〖式中，R1、R2、R3和R4表示氫原子、1-20個(gè)碳原子的烷基、1-20個(gè)碳原子的?；?、-(CmH2m-O)n-H(但m是2或3，n是1以上的整數(shù)〕表示的聚亞氧烷基，或者以下述結(jié)構(gòu)式(II)表示的糖殘基，它們可以相同，也可以相互不同，
R5表示氫原子、羥基或1-8個(gè)碳原子的烷氧基〗。
2.權(quán)利要求1所述的皮膚外用組合物，其特征在于，上述粒子的平均粒徑為10μm、而且粒徑在30μm以下的粒子占70％(重量)以上。
全文摘要
提供經(jīng)皮吸收性、美白的效果、涂敷時(shí)的外觀良好的皮膚外用組合物。該皮膚外用組合物含有選自以通式(Ⅰ)表示的鞣花酸系化合物及其堿金屬鹽中的至少一種粒子,該粒子的平均粒徑在50μm以下、而且粒徑在70μm的粒子占70%(重量)以上,(式中,R
文檔編號(hào)A61K8/60GK1187990SQ9711501
公開日1998年7月22日 申請(qǐng)日期1997年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月16日
發(fā)明者江川真, 丸井幸子 申請(qǐng)人:萊昂株式會(huì)社