專利名稱：新的香豆素喹諾酮羧酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的新的香豆素喹諾酮羧酸，其中吡啶酮系統(tǒng)在香豆素系統(tǒng)的3，4-，6，7-和7，8-位置稠合
其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R3＝NO2或NH2，R4＝R5＝H，R6＝H或C2H5；R1R2＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F，R6＝H或C2H5；R1R2＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R3＝R4＝R5＝H，R6＝H或C2H5；R1R2＝R3R4＝-NHCH＝C(CO2R6)-，R5＝H，R6＝H或C2H5；R1＝H或OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R6＝H或C2H5；R1＝OH，R2＝R3＝H，R4R5＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R6＝H或C2H5；R1＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R3R4＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R6＝H或C2H5，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的目的也是制備新的香豆素喹喏酮羧酸的方法及其生物學(xué)作用。
按照本發(fā)明，通式I的新香豆素喹諾酮羧酸是從1996年7月2日的克羅地亞專利申請(qǐng)P-960308A(歐洲專利申請(qǐng)?zhí)枴?中公開的結(jié)構(gòu)式II表示的香豆素丙二酸酯為起始原料制備的
其中R1＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝H，R3＝H或NO2，R5＝H或F；R1＝R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H；R1＝H或OH，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H；R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2；R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，該化合物在道氏熱載體A中，于250-260℃下加熱10分鐘-13小時(shí)，得到通式III表示的環(huán)狀酯
其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F；R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NO2，R4＝R5＝H；R1R2＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-，R3＝R4＝H，R5＝H或F；R1R2＝R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R5＝H；R1＝H或OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-；R1＝OH，R2＝R3＝H，R4R5＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-；R1＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R3R4＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-，對(duì)于結(jié)構(gòu)式III的化合物，其中R1R2＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-，R3＝R4＝H，R5＝H，在D.T.Connor，P.A，Young，M.von Strandtaman，J.Heterocyclic Chem.18(1981)697-702中明確地記述著要將相應(yīng)的香豆素丙二酸酯環(huán)化成結(jié)構(gòu)式III中含有上述取代基的酯的嘗試是不成功的，而且也沒有得到相應(yīng)的酸，所說的酸，除了結(jié)構(gòu)式III的酯外，也是本發(fā)明的目的且具有通式I的結(jié)構(gòu)，其中R1R2＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH，R3＝R4＝H，R5＝H。
式III的化合物，其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝R4＝H，R5＝H(D.T.Connor(瓦爾訥-蘭博特公司)的美國專利4,210,758中早就公開了的)先被硝化，然后還原，最后與二乙基-乙氧基亞甲基丙二酸酯稠合，得到結(jié)構(gòu)式IV化合物
其中R＝NO2或NH2。
為了得到通式I的化合物，其中R1R1＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO，R3＝NH2，R4＝R5＝H，將通式III的化合物，其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NO2，R4＝R5＝H在催化劑鈀/活性炭的作用下，在3巴的N2氣流中，于冰乙酸中還原6個(gè)小時(shí)的時(shí)間。
通過式III的化合物的水解，得到式I的香豆素喹諾酮羧酸，其中R1，R2，R3，R4和R5具有早先公開的含意，R6＝H。
作為本發(fā)明目的的香豆素喹諾酮羧酸及其藥物可接受的鹽是參試菌株的抑制劑。在這些試驗(yàn)中，微量稀釋試驗(yàn)被用于依據(jù)方法NCCLS(M7-A2，Vol.Co，No.8，1990；M100-S4，Vol.12，No.20，1992)而進(jìn)行的細(xì)菌敏感性的研究。用于這些試驗(yàn)的對(duì)照試驗(yàn)微生物是金黃色葡萄球菌ATCC29213，糞內(nèi)孢菌ATCC29212和綠膿桿菌ATCC29213，用諾氟沙星和異諾氟沙星作為抗生素比較的工作標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)了下列菌株金黃色葡萄球菌(Staphilocaureus)ATCC6538P，枯草桿菌NCTC8236，黃細(xì)球菌(Micrococcus flavus)ATCC10240，綠膿桿菌(Pseudomonas aerug)NCTC10490，巴拿馬沙門氏菌(Salmonela Panama)6117，大腸桿菌Lac+6131，大腸桿菌Lac-6130，鏈球溶血桿菌(b-Haemol Streptococc)BJ-22，鏈球溶血桿菌AJ-21，釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)20F，糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)ATCC8043，大腸桿菌ATCC10536，表皮葡萄球菌(Staphyloc epidermis)ATCC12228，蠟狀芽孢桿菌(B.Cereus)AYCC11778，短小芽孢桿菌(B.Pumilus)ATCC8241和枯草芽孢桿菌(B.Subtilis)ATCC6633。
4，5-二氫-4，5-二氧代-1H-[1]苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸抑制大腸桿菌Lac+6131和鏈球溶血桿菌-AJ-21。
1，5-二氫-1，5-二氧代-7-氟-4H-[1]苯并吡喃并[3，4，-b]吡啶-3-羧酸抑制所有參試的菌株。
4，7-二氫-4，7-二氧代-1H-[1]苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸抑制枯草芽孢桿菌NCTC8236，釀膿鏈球菌20F和糞鏈球菌ATCC8043。
對(duì)按照本發(fā)明的香豆素喹諾酮酸及其藥物上可接受的鹽的體外抗腫瘤作用也進(jìn)行了研究。試驗(yàn)了該抗腫瘤作用對(duì)乳腺癌(MCF7)，宮頸癌(HeLa)，胰腺癌(MiaPaCa2)，喉癌(HeP2)細(xì)胞系的生長以及對(duì)正常人成纖維細(xì)胞(Hef522)的作用。
1，7-二氫-1，7-二氧代-9-(三氟甲基)-4H-[1]苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸抑制乳腺癌(MCF7)，胰腺癌(MiaPaCa2)和喉癌(HeP2)細(xì)胞的生長，并在高濃度下能輕微地刺激宮頸癌(HeLa)細(xì)胞的生長，它對(duì)成纖維細(xì)胞(HefS22)的生長沒有顯著的作用。
對(duì)MCF7生長的抑制依賴于濃度，在濃度為10-5M和10-8M時(shí)，抑制效果最佳。
該藥物在濃度10-8-10-6M的范圍內(nèi)對(duì)HeLa細(xì)胞的生長沒有影響，而在高濃度(10-5和10-4M)時(shí)，刺激HeLa細(xì)胞的生長。
對(duì)MiaPaCa2細(xì)胞生長的抑制依賴于濃度，在濃度為10-4M，抑制達(dá)到35％。
該試驗(yàn)物質(zhì)抑制HeP2細(xì)胞的生長，隨著濃度的增大，抑制作用降低，在10-7-10-5M的濃度范圍，抑制效果最佳。
該試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)正常的成纖維細(xì)胞(Hef522)的生長沒有影響。
通過下列實(shí)施例來說明本發(fā)明而這并非是限制性的解釋。實(shí)施例11，5-二氫-1，5-二氧代-7-氟-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯
二乙基-{[(8-氟-2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-3-基)氨基]-亞甲基}丙二酸酯(2.40g；0.871mmol)的溶液在道氏熱載體A(55ml)中沸騰加熱40分鐘。待冷卻后，向溶液中加入低沸點(diǎn)的石油醚以幫助所得酯完全沉淀。得到的棕灰色沉淀1，5-二氫-1，5-二氧代-7-氟-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯先用石油醚洗，然后用乙醚洗(1.85g；89％)。熔點(diǎn)288-290℃。
分析C15H10FNO5的計(jì)算值 C59.41；H3.32；N4.62實(shí)驗(yàn)值C59.74；H2.97；N4.721H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm1.3(t，CH3)；4.3(q，CH2)；6.8-7.6(m，ArH)；8.3(S，PyH)；9.3(d，NH).實(shí)施例24，5-二氫-4，5-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
該化合物是按照實(shí)施例1中公開的方法，以二乙基-{[(2-氧代-4H-[1]-苯并吡喃酮-3-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(3.96g；0.012mol)為原料制備的。反應(yīng)周期13小時(shí)。得到4，5-二氫-4，5-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯(1.90g；56％)。
分析C11H15NO5的計(jì)算值 C63.16；H3.89；N4.91實(shí)驗(yàn)值 C62.98；H3.92；N5.071H-NMR(TFA)δ/ppm1.2(t，CH3)；4.3(q，CH2)；7.3-8.0(m，ArH)；8.4(S，PyH)；11.3(S，NH).實(shí)施例31，5，8-三氫-1，5，8-三氧代-4，11H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]-[7，6-c]二吡啶-2，9-二羧酸二乙酯
按照實(shí)例1中公開的方法，以四乙基-{[(2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-3，6-二基)二氨基]二亞乙基}丙二酸酯(2.00g；3.872mmol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期50分鐘。將得到的棕色的1，5，8-三氫-1，5，8-三氧代-4，11H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b][7，6-c]二吡啶-2，9-二羧酸二乙酯用無水乙醇重結(jié)晶(1.43g，87％).熔點(diǎn)175-177℃。
分析C21H16N2O5的計(jì)算值 C59.43；H3.80；N6.60實(shí)驗(yàn)值 C59.72；H3.89；N6.891H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm1.3(2t，2CH3)；4.2(2q，2CH2)；7-10(m，CH，ArH，PyH)；10.6和12.3(2d，2NH).實(shí)施例44，7-二氫-4，7-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯
按照實(shí)例1公開的方法，以二乙基-{[(2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-3-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(3.10g，9.357mmol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期45分鐘。將得到的棕黃色沉淀4，7-二氫-4，7-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶(2.23g；84％)。熔點(diǎn)＞300℃。
分析C15H11NO5的計(jì)算值C63.16；H3.89；N4.91實(shí)驗(yàn)值 C63.05；H3.92；N4.881H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm1.3(t，CH3)；4.2(q.CH2)；6.5(d，H8)，7.4-8.0(m，ArH，PyH)；8.4(d，H9)；10.7(d，NH).m/z284(M-)，258，256，239，212，183，127，79實(shí)施例54，7-二氫-4，7-二氧代-3-羥基-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯
按照實(shí)例1公開的方法，以二乙基-{[(3-羥基-2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-6-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(3.63g 0.011mol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期15分鐘。得到一淡棕黃色沉淀4，7-二氫-4，7-二氧代-3-羥基-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯(3.63g；95％)。熔點(diǎn)＞300℃。
分析C15H11NO6的計(jì)算值 C59.80；H3.68；N4.65實(shí)驗(yàn)值C59.66；H3.61；N4.271H-NMR(DMSD-d6)δ/ppm 1.3(t，CH3)；4.2(q，CH2)；7.2-9.3(m，ArH，PyH)；10.7(s，OH)；12.4(s，NH).
m/z300(M-)，273，272，255，227，178，136，91，68，54.實(shí)施例61，7-二氫-1，7-二氧代-9-甲基-4H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照實(shí)施例1公開的方法，以二乙基-{[(4-甲基-2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(5.70g；0.017mol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期10分鐘。得到一棕灰色沉淀1，7-二氫-1，7-二氧代-9-甲基-4H-[1]苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.43g；69％)，熔點(diǎn)＞300℃。
分析C16H13NO5的計(jì)算值 C64.21；H4.38；N4.68實(shí)驗(yàn)值 C64.36；H4.14；N4.501H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm 1.3(S，CH3)；2.1(t，CH3)；4.1(q，CH2)；6.2(d，H8)；7.4(d，H5)；7.7(t，H10)；10.3(S，PyH)；12.4(bs，NH)實(shí)施例74，7-二氫-4，7-二氧代-9-(三氟甲基)-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]-吡啶-2-羧酸乙酯
按照實(shí)施例1公開的方法，以二乙基-{[(4-(三氟甲基)-2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(2.00g；0.005mol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期15分鐘。得到一淡黃色酯的沉淀(1.67g；94％)，M.P.＞300℃。
分析C16H10F3NO5的計(jì)算值 C54.40；H2.85；N3.97實(shí)驗(yàn)值 C54.41；H2.97；N3.861H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm1.3(t，CH3)；4.2(q，CH2)；7.0(d，H8)；7.4(S，H5)；7.9(d，H10)；8.5(d，PyH)；12.4(bs，NH).實(shí)施例81，6-二氫-1，6-二氧代-7-羥基-4H-[1]-苯并吡喃并[7，8-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照實(shí)例1公開的方法，以二乙基-{[(3-羥基-2-氧代-2H-[1]-苯并吡喃酮-8-基)氨基]亞甲基}丙二酸酯(3.15g；9.070mol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期40分鐘。得到棕橙色的1，6-二氫-1，6-二氧代-7-羥基-4H-[1]-苯并吡喃并[7，8-b]吡啶-2-羧酸乙酯(2.35g；86％)，熔點(diǎn)＞300℃。
分析C15H11NO6的計(jì)算值 C59.80；H3.68；N4.65實(shí)驗(yàn)值 C59.45；H3.29；N4.281H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm1.3(t，CH3)；4.2(q，CH2)；7.1-8.3(m，ArH，PyH)；10.4(S，OH)；11.8(S，NH)m/z302(M+)，171，155，141.實(shí)施例91，5-二氫-1，5-二氧代-9-硝基-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向1，5-二氫-1，5-二氧代-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯(0.81g；2,840mmol)溶于冷卻至0-5℃的濃H2SO4(3.73g；0.038mol)溶液中，滴加入硝酸(d＝1.4；1.01g；0.016mol)和濃H2SO4(1.96g；0.020mol)的混合物并同時(shí)攪拌。反應(yīng)混合物達(dá)到室溫后再攪拌10分鐘，然后將其倒入冰水混合物中。得到的1，5-二氫-1，5-二氧代-9-硝基-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯用乙醇重結(jié)晶(0.89g；95％).熔點(diǎn)246-247℃。
分析C15H10N2O7的計(jì)算值 C54.55；H3.05；N8.48實(shí)驗(yàn)值C54.50；H2.87；N8.651H-NMR(TFA)δ/ppm 1.2(t，CH3)；4.3(q，CH2)；7.4(d，H7)；8.3(d，H8)；9.1(S，H10)；9.6(S，PyH)；11.3(S，NH).
m/z329(M-)，313，301，284，269，257，256，241，228，151.實(shí)施例101，5-二氫-1，5-二氧代-9-氨基-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]-吡啶-2-羧酸乙酯
向1，5-二氫-1，5-二氧代-9-硝基-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]-吡啶-2-羧酸乙酯(0.50g；1.514mmol)溶于冰醋酸(150ml)的溶液中，加入一種催化劑(4.92％Pd/c；0.15g)，在3巴的H2氣流下還原6小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)混合物，再蒸去乙酸。得到的胺(0.59g；100％)用冰醋酸重結(jié)晶，熔點(diǎn)270-272℃。
分析C15H22N2O5×C2H4O2的計(jì)算值 C58.18；H4.28；N8.48
實(shí)測(cè)值 C57.94；H4.14；N8.241H-NMR(TFA)δ/ppm1.3(t，CH3)；4.4(q，CH2)；7.4-7.8(m，ArH)；9.2(m，PyH)；11.3(S，NH).實(shí)施例111，5-二氫-1，5-二氧代-7-氟-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-2-羧酸
把1，5-二氫-1，5-二氧代-7-氟-4H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b]-吡啶-2-羧酸乙酯(1.70g；5.606mmol)溶于10％NaOH(22ml)的溶液，在沸點(diǎn)溫度下加熱90分鐘，然后將它和活性炭煮沸5分鐘。濾液中的酸用10％的鹽酸水溶液沉淀(達(dá)到PH2-3)，冷卻后的溶液在+4℃下靜置幾小時(shí)，得到的淡黃色酸沉淀(1.50g；97％)用乙酸乙酯/乙醇的混合物(1∶1)或用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，熔點(diǎn)大于300℃。
分析C13H6FNO5的計(jì)算值C56.74；H2.20；N5.09實(shí)測(cè)值 C56.52；H1.84；N5.111H-NMR(TFA)δ/ppm7.3-7.4(m，3ArH)；8.7(m，PyH)；9.2(S，NH)；11.3(S，COOH).實(shí)施例124，5-二氫-4，5-二氧代-4H-[1]-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸
把4，5-二氫-4，5-二氧代-4H-[1]-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(1.90g；6.661mmol)溶于1M NaOH(50ml)的溶液，在沸點(diǎn)溫度下加熱90分鐘，然后與活性炭煮沸片刻，過濾，濾液用10％的鹽酸水溶液酸化(達(dá)到PH2-3)，酸就沉淀出來(1.54g；95％)，熔點(diǎn)大于300℃。
分析C13H7NO5的計(jì)算值 C60.70；H2.74；N5.45實(shí)測(cè)值 C60.37；H2.43；N5.511H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm； 7.5(d，H7)；7.8(t，H9)；8.4(d，H10)；8.7(m，H8，PyH)；9.2(S，NH)；11.3(S，COOH).
m/z256(M-1)，240，239，223，212，211，183，120，82.實(shí)施例131，5，8-三氫-1，5，8-三氧代-4，11H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b][7，6-c]二吡啶-2，9-二羧酸
按照實(shí)施例12中公開的方法，以1，5，8-三氫-1，5，8-三氧代-4，11H-[1]-苯并吡喃并[3，4-b][7，6-c]二吡啶-2，9-二羧酸二乙酯(0.90g；121mmol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期45分鐘。得到的酸為棕黃色(0.45g；58％)，熔點(diǎn)大于300℃。
分析C17H8N2O8的計(jì)算值 C55.44；H2.19；N7.61
實(shí)測(cè)值C55.22；H2.58；N7.501H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm7.1-9.5(m，ArH，PyH)；12.3(d，2NH)；14.8(S，COOH)；15.4(S，COOH).
m/z368(M+)，341，264，256，213，198，188，156，137，129，91，81，69.實(shí)施例144，7-二氫-4，7-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸
該化合物是按照實(shí)例11中公開的方法，以4，7-二氫-4，7-二氧代-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯(1.10g；3.856mmol)為原料制備的。反應(yīng)周期3小時(shí)。得到淡黃色的該羧酸的沉淀(0.84g；85％)，熔點(diǎn)大于300℃。
分析C13H7NO5的計(jì)算值 C60.70；H2.74；N5.45實(shí)測(cè)值 C60.37；H2.80；N5.76m/z258(M+)，254，249，213，151，138，125，109，98，74，62.實(shí)施例154，7-二氫-4，7-二氧代-8-羥基-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸
該化合物按照實(shí)例12中公開的方法，以4，7-二氫-4，7-二氧代-8-羥基-1H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-3-羧酸乙酯(2.83g；9.394mmol)為原料來制備。反應(yīng)周期3小時(shí)。得到黃色的該酸的沉淀(2.13g；83％)，熔點(diǎn)大于300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm7.6-8.7(m，ArH)；9.4(S，PyH)；13.4(S，NH)；15.2(S，COOH)m/z273(M+)，256，239，229，181，125，114，95，73.實(shí)施例161，7-二氫-1，7-二氧代-9-甲基-4H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸
該化合物是按照實(shí)例11公開的方法，以1，7-二氫-1，7-二氧代-9-甲基-4H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.40g；0.011mol)為原料制備的。反應(yīng)周期20分鐘。得到的灰白色沉淀用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶(2.32g；75％)。
分析C14H9NO5×C3H7NO C59.30；H4.68；N8.14實(shí)測(cè)值 C59.50；H4.61；N7.811H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm 1.9(S，CH3)；6.3(S，H8)；
7.6(d，H5)；8.0(S，H10)；9.0(S，PyH)；13.2(bs，NH)；14.9(S，COOH).實(shí)施例171，7-二氫-1，7-二氧代-9-(三氟甲基)-4H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸
按照實(shí)例12公開的方法，以1，7-二氫-1，7-二氧代-9-(三氟甲基)-4H-[1]-苯并吡喃并[6，7-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1.40g；3.963mmol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期2小時(shí)。得到的酸用N，N-二甲基甲酰胺/乙醇混合物重結(jié)晶(1.28g；99％)，熔點(diǎn)大于300℃。
分析C14H6F3NO5的計(jì)算值 C51.70；H1.86；N4.31實(shí)測(cè)值 C51.48；H1.82；N4.271H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm7.2(S，H8)；7.8(S，H5)；8.6(S，H10)；9.0(S，PyH)；13.4(bs，NH)；14.5(bs，COOH).實(shí)施例181，5-二氫-1，5-二氧代-7-羥基-4H-[1]-苯并吡喃并[7，8-b]吡啶-2-羧酸
按照實(shí)例13公開的方法，以1，5-二氫-1，5-二氧代-7-羥基-4H-[1]-苯并吡喃并[7，8-b]吡啶-2-羧酸乙酯(2.12g；7.037mmol)為原料制備該化合物。反應(yīng)周期3小時(shí)。得到棕綠色的酸(1.27g；66％)；熔點(diǎn)大于300℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ/ppm7.1-7.8(m，ArH，PyH)；8.6(S，OH)；10.6(S，NH)；15.2(S，COOH).
m/z237(M+)，212，179，81，79，61，59，45，43.
權(quán)利要求
1.通式I的新的香豆素喹諾酮羧酸，其中吡啶酮系統(tǒng)在香豆素系統(tǒng)的3，4-，6，7-和7，8位置稠合
其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R3＝NO2或NH2，R4＝R5＝H，R6＝H或C2H5；R1R2＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F，R6＝H或C2H5；R1R2＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R3＝R4＝R5＝H，R6＝H或C2H5；R1R2＝R3R4＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R5＝H，R6＝H或C2H5；R1＝H或OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2R6)CO-，R6＝H或C2H5；R1＝OH，R2＝R3＝H，R4＝R5＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R6＝H或C2H5；R1＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R3R4＝-CO(CO2R6)C＝CHNH-，R6＝H或C2H5，及其藥理上可接受的鹽。
2.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F。
3.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH，R3＝R4＝R5＝H。
4.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R5＝H。
5.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝H，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-。
6.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-。
7.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝R5＝H，R2＝CH3，R3R4＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-。
8.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)。
9.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝OH，R2＝R3＝H，R4R5＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-。
10.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NO2，R4＝R5＝H。
11.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NH2，R4＝R5＝H。
12.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-NHCH＝C(CO2H)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F。
13.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝-CO(CO2H)C＝CHNH-，R3＝R4＝R5＝H。
14.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1R2＝R3＝R4＝-NHCH＝C(CO2H)CO-，R5＝H。
15.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝H，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2H)CO-。
16.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2H)CO-。
17.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝R5＝H，R2＝CH3，R3R4＝-CO(CO2H)C＝CHNH-。
18.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2H)2。
19.按照權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1＝OH，R2＝R3＝H，R4R5＝-CO(CO2H)C＝CHNH-。
2O、制備按照權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，其特征在于將通式II的化合物
其中R1＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝H，R3＝NO2，R5＝H或F；R1＝R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H；R1＝H或OH，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H；R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2；R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，在杜氏熱載體A中于250-260℃加熱10分鐘-13小時(shí)，得到式III的環(huán)化的香豆素喹諾酮酯
其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝R4＝H，R5＝F；R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NO2，R4＝R5＝H；R1R2＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-，R3＝R4＝R5＝H；R1R2＝R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R5＝H；R1＝H或OH，R2＝R5＝H，R3R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-；R1＝OH，R2＝R3＝H，R4R5＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-；R1＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R3R4＝-CO(CO2C2H5)C＝CHNH-；該化合物為其中R6＝C2H5的式I化合物，為了得到通式I的化合物，其中R1R2＝-NH-CH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NH2；R4＝R5＝H，將通式III的化合物，其中R1R2＝-NHCH＝C(CO2C2H5)CO-，R3＝NO2，R4＝R5＝H還原，為了得到通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5的含意如權(quán)利要求1中定義且R6＝H，將其中R6＝C2H5的通式III的化合物水解。
21.式I的化合物用作生物活性劑如抗微生物、抗腫瘤和抗病毒藥劑。
全文摘要
新的香豆素喹諾酮羧酸及其制備方法本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新的香豆素喹諾酮羧酸,其中吡啶酮系統(tǒng)在香豆素系統(tǒng)的3,4－,6,7－,和7,8－位置稠合其中R
文檔編號(hào)A61K31/436GK1176252SQ9711745
公開日1998年3月18日 申請(qǐng)日期1997年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者M·特闊維尼克, Z·伊萬茲科, Z·克尼里科, L·普拉克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司