專利名稱：苯甲酰胺醛及其作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺醛及其用于控制疾病的用途。
鈣蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶類的細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶并且可在許多細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。鈣蛋白酶通過高的鈣濃度而激活，在通過微摩爾濃度的鈣離子激活的鈣蛋白酶Ⅰ或微鈣蛋白酶和通過毫摩爾濃度的鈣離子激活的毫鈣蛋白酶之間存在著區(qū)別(P.Johnson,Int.J.Biochem.22(8)1990,811-22)。另外，目前正日益需要鈣蛋白酶同工酶(K.Suzuki等人的Biol.Chem.Hoppe-Seyler,376(9)(1995),523-9)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶將在各種生物過程中起重要的作用。這些作用包括調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的分解，所述蛋白質(zhì)如蛋白激酶C，細(xì)胞骨架蛋白(如MAP2和血影蛋白)，肌肉蛋白，涉及血小板激活的蛋白，涉及有絲分裂的蛋白和在M.J.Barrett等人的Life Sci.,48(1991),1659-69和K.K.Wang等人的Trends in Pharmacol.Sci.,15(1994),412-9中列出的其它蛋白質(zhì)；在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)肽代謝中的蛋白分解。
在各種病理生理過程中，例如在心臟、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如中風(fēng))的局部缺血(例如心肌梗塞)炎癥，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，白內(nèi)障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如創(chuàng)傷)和早老性癡呆(參見上述K.K.Wang等人所公開的內(nèi)容)中，檢測(cè)到了升高的鈣蛋白酶量。因而，可以認(rèn)為，這些疾病與增加的細(xì)胞內(nèi)鈣量有關(guān)。由于這個(gè)原因，鈣依賴性過程被過度激活，并且不再進(jìn)行生理調(diào)節(jié)。因此，鈣蛋白酶的過度激活也會(huì)引起病理生理過程。
因此，可以認(rèn)為，鈣蛋白酶可用于治療這些疾病。關(guān)于這一點(diǎn)已通過各種研究而得以證實(shí)。因此，Seung-Chyul Hong等人的Stroke25(3)(1994),663-9和R.T.Bartus等人的NeurologicalRes.17(1995),249-58披露了鈣蛋白酶抑制劑在例如中風(fēng)之后發(fā)生的急性神經(jīng)變性疾病或局部缺血中的神經(jīng)保護(hù)作用。在試驗(yàn)性的大腦創(chuàng)傷之后，鈣蛋白酶抑制劑改善了記憶力的短缺和所發(fā)生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的疾病(K.E.Saatman等人的Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93,(1996),3428-3433)。C.L.Edelstein等人的Proc.Natl.Aead.Sci.,USA,92,(1995),7662-6注意到了鈣蛋白酶抑制劑在氧過少而損害的腎中的保護(hù)活性。Yoshida,Ken Ischi等人的Jap.Circ.J.59(1)(1995),40-8表明了通過局部缺血或再灌注所造成的賁門損傷之后鈣蛋白酶抑制劑的有益作用。由于鈣蛋白酶抑制劑抑制β-AP4蛋白質(zhì)的釋放，因此，已提出了將它用作早老性癡呆治療劑的潛在的用途(J.Higaki等人的Neuron,14(1995),651-59)。另外，鈣蛋白酶抑制劑還抑制了白介素-1α的釋放(N.Watanabe等人的Cytokine6(6)(1994),597-601)。此外，業(yè)已證明，鈣蛋白酶抑制劑將抑制腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞毒素的作用(E.Shiba等人的20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.,Sendai Jp,1994,25-28Sept.,Int.J.Oncol.5(Suppl.),(1994),381)。
鈣蛋白酶抑制劑另外可能的用途列于K.K.Wang等人的Trends inPharmacol.Sci.,15(1994),412-8中。
鈣蛋白酶抑制劑已在文獻(xiàn)中描述過。然而，它們主要是不可逆的抑制劑或肽抑制劑。不可逆的抑制劑通常為烷基化物質(zhì)。它們有這樣的缺點(diǎn)在有機(jī)體中它們將進(jìn)行無選擇性的反應(yīng)，或者它們是不穩(wěn)定的。為此，這些抑制劑經(jīng)常產(chǎn)生不希望的副作用，如毒性，因而它們的應(yīng)用受到限制，或者它們將不能使用。不可逆抑制劑包括，例如環(huán)氧化物E64(E.B.McGowan等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.158(1989),432-5),α-鹵化酮類(H.Angliker等人的J.Med.Chem.35(1992),216-20)和二硫化物(R.Matsueda等人的Chdm.Lett.(1990),191-194)。
半胱氨酸蛋白酶的許多已知的可逆抑制劑，如鈣蛋白酶，是肽醛或肽酮，特別是二肽醛和三肽醛，如z-Val-Phe-H(MDL28170)(S.Mehdi,Trends inBiol.Sci.16(1991),150-3)和EP520336的化合物。在生理?xiàng)l件下，肽醛例如經(jīng)常有如下的缺點(diǎn)由于所存在的反應(yīng)性因此它們是不穩(wěn)定的(J.A.Fehrentz and B.Castro,Synthesis,19983,676-678)；它們迅速地引起代謝；它們具有低的水溶性(對(duì)于靜脈內(nèi)的應(yīng)用是重要的)；或者它們透過細(xì)胞膜的速度很慢，所述的細(xì)胞膜如神經(jīng)細(xì)胞的血-腦障和細(xì)胞膜(鈣蛋白酶是細(xì)胞內(nèi)的酶，任何抑制劑必須滲透到細(xì)胞中)。業(yè)已對(duì)最有名的肽抑制劑MDL28170,AK275和Ak295(Seung-Chyul Hong等人的Stroke25(3)(1994),663-669和R.T.Bartus等人的J.Cerebral BloodFlow和Metabolism,14(1994)537-544)進(jìn)行了動(dòng)物藥理學(xué)研究，但只是當(dāng)這些物質(zhì)以非常規(guī)的治療方式給藥時(shí)才能觀察到其作用，所述的非常規(guī)治療方式例如腦室內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給藥。因此，已知的鈣蛋白酶-抑制的肽醛或肽酮在治療疾病方面的用途是有限的或沒有益處的。
此外，人們一直在努力開發(fā)可逆的非肽鈣蛋白酶抑制劑。因此，JP8183759,JP8183769,JP8183771和EP520336描述了由二肽得到的醛，其中將飽和的碳環(huán)，例如環(huán)己烷，或飽和的雜環(huán)例如哌啶代替氨基酸引入這些肽抑制劑中，得到了新穎的鈣蛋白酶抑制劑此外，還描述了由下式衍生得到的化合物
特別是其中芳基為苯環(huán)并可以帶有簡(jiǎn)單取代基如烷基的化合物(WO95/09838；WO93/14082；WO/12140；Synthesis181(1995)；EP363284；J59206-344和DT2050679)。然而，如在Synthesis181(1995)中所列出的，其中芳基為苯基的化合物只是鈣蛋白酶的弱抑制劑。至今尚不清楚，是否在苯基環(huán)上的取代基將影響該化合物的抑制活性。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有改進(jìn)活性的非肽苯甲酰胺醛。
我們發(fā)現(xiàn)，通過下述結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛，以及它們的互變異構(gòu)體和異構(gòu)體形式，以及如果合適的話其生理上可接受的鹽，實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的
其中R1為苯基，萘，喹啉，異喹啉，四氫喹啉，四氫異喹啉，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹唑啉，喹喔啉，噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，呋喃或吲哚，其中，芳香環(huán)和雜芳環(huán)可以被至多三個(gè)基團(tuán)R4取代；R2為氫，氯，溴，氟，帶或不帶C1-C4烴取代基的苯基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHCO-萘基，-NHSO2-C1-C4-烷基，CONH2,COOH,-COO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-CO-NH-C1-C4-烷基，NO2或NH2；R3為C1-C6-烴基，該基團(tuán)還可以帶有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，吲哚基，苯基，吡啶基或萘基環(huán)，就這些環(huán)而言，它們本身還可以被一個(gè)或多個(gè)R4基團(tuán)取代，或者R3為SCH3基團(tuán)；R4為C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，OH,Cl,F,Br,I,CF3,NO2,NH2,CN,COOH,COO-C1-C4-烷基,-NHCO-C1-C4烷基，-NHCO-苯基，-NHSO2-C1-C4-烷基，-NHSO2-苯基，吡啶基，-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基；X為一個(gè)鍵，-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)o-,-(CH2)m-S-(CH2)o-,-(CH2)m-SO-(CH2)o-,-(CH2)m-SO2-(CH2)o-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,-(CH2)m-CO-(CH2)o-,-(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-,-(CH2)m-CONR5-(CH2)o-(R5=H,C1-4烷基)，-(CH2)m-NHSO2(CH2)o-,-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,-NH-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-NH-，或帶或不帶基團(tuán)R2的苯基；n為1或2,m為0,1,2,3或4,o為0,1,2,3或4。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可用作消旋物或?qū)τ丑w純化合物或非對(duì)映體。如果希望對(duì)映體純化合物，那么，例如，可通過使用合適的光學(xué)活性的堿或酸對(duì)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物進(jìn)行常規(guī)的消旋物拆分而得到。另外，還可通過使用市售的化合物，例如光學(xué)活性的氨基酸來制得對(duì)映體化合物。
另外，本發(fā)明還提供相對(duì)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物為內(nèi)消旋的或互變異構(gòu)的化合物，例如，其中結(jié)構(gòu)式Ⅰ的酮基以烯醇互變異構(gòu)體存在的那些化合物。
一些新穎的化合物Ⅰ可以包含堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)。在這些場(chǎng)合，化合物可以以其生理上可接受鹽的形式存在，后者可以通過將所述化合物與合適的酸或堿反應(yīng)而得到。
合適的酸例如為鹽酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，乙酸，甲酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，甲磺酸和甲苯磺酸。
特別合適的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨和簡(jiǎn)單的有機(jī)胺。
對(duì)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛而言，優(yōu)選的是，其中R2為氫，C1-C4-烷基，氟，氯或溴，R3為可以被R4取代的CH2-苯基，而R1,X,n,m和o如上定義。
通過在下面合成方案中概述的各種路線，可制備根據(jù)本發(fā)明的苯甲酰胺醛Ⅰ。
合成方案
將苯甲酸衍生物Ⅱ與適當(dāng)?shù)陌被饥蠼Y(jié)合以便得到相應(yīng)的苯甲酰胺醛Ⅳ。為此，使用常規(guī)的肽偶聯(lián)法，如在C.R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publisher,1989，第972頁往后或Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie，第四版，E5,Chapter V中列出的方法。優(yōu)選的是，使用Ⅱ的“活化的”酸衍生物，其中酸基COOH被轉(zhuǎn)化成COL基團(tuán)。L為離去基團(tuán)，例如Cl，咪唑和N-羥基苯并三唑。然后，使該活化的酸與胺反應(yīng)，以得到酰胺Ⅳ。該反應(yīng)是在無水惰性溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃和二甲基甲酰胺中在-20至+25℃進(jìn)行的。
利用各種常規(guī)的氧化反應(yīng)(參見C.R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publisher,1989，第604頁往后)如Swern和類Swern氧化(T.T.Tidwell,Synthesis1990,857-70)，次氯酸鈉/TEMPO(如上所述S.L.Harbenson等人披露的內(nèi)容)或Dess-Martin試劑(J.Org.Chem.48(1983),4155)，可以將這些醇衍生物Ⅳ氧化成本發(fā)明的醛衍生物Ⅰ。根據(jù)所使用的方法(參見上述的文獻(xiàn))，優(yōu)選使用氧化劑如DMSO/吡啶×SO3或DMSO/草酰氯，在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，四氫呋喃或二氯甲烷中，于-50至+25℃進(jìn)行所述的這些反應(yīng)。
另外，可使苯甲酸Ⅱ與氨基異羥肟酸衍生物Ⅵ反應(yīng)，以得到苯甲酰胺醛Ⅰ。為此，使用與制備Ⅳ相同的反應(yīng)方法。通過與羥胺的反應(yīng)，可由保護(hù)的氨基酸得到異羥肟酸衍生物Ⅵ。如前所述，在此采用已描述的酰胺制備方法。以常規(guī)的方式，例如使用三氟乙酸使保護(hù)基團(tuán)例如Boc分解。通過例如將氫化鋰鋁用作還原劑于-60至0℃在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中進(jìn)行的還原作用，可將得到的苯甲酰胺異羥肟酸Ⅶ轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的醛Ⅰ。
與最后的方法類似，還能制備苯甲酰胺羧酸或酸的衍生物Ⅸ如酯或酰胺，它們也可以通過還原作用轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的醛Ⅰ。這些方法列于C.R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCHPublisher,1989，第619-26頁)中。
苯甲酰胺醛Ⅰ是半胱氨酸蛋白酶如鈣蛋白酶Ⅰ和Ⅱ以及組織蛋白酶B和L的抑制劑，因此可以用來控制與鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶增加的活性有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的苯甲酰胺醛Ⅰ可用來治療局部缺血，創(chuàng)傷，蛛網(wǎng)膜出血和/或中風(fēng)之后所發(fā)生的神經(jīng)變性疾病，和/或治療神經(jīng)變性疾病，如多發(fā)性梗塞癡呆，早老性癡呆和/或杭延頓氏舞蹈病，和/或另外用于治療賁門局部缺血后對(duì)心臟的損害，在腎臟局部缺血后對(duì)腎的損害，對(duì)骨胳肌肉的損害，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，由平滑肌細(xì)胞的增生所引起的損害，冠血管痙攣，腦血管痙攣，白內(nèi)障和/或治療血管成形術(shù)后血管的再狹窄。因此，苯甲酰胺醛Ⅰ可用于瘤及其轉(zhuǎn)移的化學(xué)療法，和/或用于治療白介素-1水平增加了的疾病，如炎癥和/或風(fēng)濕性疾病。
采用酶試驗(yàn)確定苯甲酰胺醛的抑制活性，所述的酶試驗(yàn)在文獻(xiàn)中常常使用，并且以50％的酶活性被抑制時(shí)抑制劑的濃度作為活性的量度(=IC50)。以此方法，就苯甲酰胺醛Ⅰ對(duì)鈣蛋白酶Ⅰ，鈣蛋白酶Ⅱ和組織蛋白酶B活性的抑制作用進(jìn)行探索。
組織蛋白酶B的試驗(yàn)用類似于S.Hasnain等人的J.Biol.Chem.268(1993),235-40的方法測(cè)定對(duì)組織蛋白酶B的抑制作用。將2μl由抑制劑和DMSO制得的抑制劑溶液(最終濃度100μm-0.01μm)添加至88μl組織蛋白酶B中(組織蛋白酶(得自人肝臟的組織蛋白酶)(calbiochem)，并稀釋至5單位/500μM緩沖劑。將該試驗(yàn)在室溫(25℃)預(yù)培養(yǎng)60分鐘，然后通過添加10μl、10mM的z-Arg-Arg-pNA(在包含10％DMSO的緩沖劑中)而使反應(yīng)開始。在微量滴定板讀出器中，在405nm處對(duì)該反應(yīng)監(jiān)測(cè)30分鐘，根據(jù)最大鈄率確定IC50-值。
蛋白酶Ⅰ和Ⅱ的試驗(yàn)采用熒光團(tuán)的蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(25mM，溶解于DMSO中，Bachem/瑞士)(Sasaki等人的J.Biol.Chem.1984,Vol.259,12489-12494)，在包含50mM Tris-HCl,pH7.5；0.1MNaCl；1mM二硫蘇糖醇；0.11mM CaCl2的緩沖劑中對(duì)蛋白酶抑制劑的抑制性能進(jìn)行研究。用類似于Croall and DeMartino(BBA1984,Vol.788,348-355)和Graybill等人(Bioorg.&Med.Lett.1995,Vol.5,387-392)的方法，從紅細(xì)胞中分離出人的μ-鈣蛋白酶。在若干色譜步驟(DEAE-瓊脂糖，苯基-瓊脂糖，superdex200和藍(lán)-瓊脂糖)之后，根據(jù)SDS-PAGE,Western印跡分析和N-未端的排序，得到了純度＜95％的酶。在Spex-Fluorolog熒光計(jì)中，于λcx=380nm和λcm=460nm處，監(jiān)測(cè)到了分解產(chǎn)物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的熒光。在60分鐘的測(cè)量范圍內(nèi)，底物的分解是線性的，并且當(dāng)在12℃進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)鈣蛋白酶的自動(dòng)催化活性較低(參見Chatterjee等人，1996,Bioorg.&Med.Lett.,Vol.6,1619-1622)。以DMSO溶液的形式將抑制劑和鈣蛋白酶底物添加至該試驗(yàn)中，并且最終DMSO的濃度不應(yīng)超過2％。
在典型的試驗(yàn)中，將10μl底物(最終250μm)然后10μl的μ-鈣蛋白酶(最終2μg/ml，即18nM)添加至包含緩沖劑的小杯中。對(duì)底物的鈣蛋白酶-介異的分解進(jìn)行15-20分鐘的測(cè)量。然后添加10μl的抑制劑(50或100μMR的DMSO溶液)并對(duì)分解的抑制作用進(jìn)行另外40分鐘的測(cè)量。根據(jù)可逆抑制作用的常規(guī)等式即K=1(vo/Vi)-l；測(cè)量Ki值；其中Ⅰ=抑制劑的濃度，Vo=在添加抑制劑之前的起始速率；Vi=平衡時(shí)的反應(yīng)速率。
就2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺(實(shí)施例30)而言，測(cè)得的Ki值小于0.5μM。因此，該衍生物其作用將比十分接近的相應(yīng)的N-(1-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺(得自M.R.Angelastro等人的J.Med.Chem.1990,33,11-13)大得多。
血小板中酪氨酸激酶pp60src的鈣蛋白酶-介異的分解在血小板激活之后，酪氨酸激酶pp60src被鈣蛋白酶分解。這已被Oda等人在J.Biol.Chem.,1993,Vol268,12603-12608中進(jìn)行了徹底的研究。其中的研究表明，pp60src的分解可被calpeptin即鈣蛋白酶的抑制劑所抑制。根據(jù)該出版物，對(duì)新物質(zhì)的細(xì)胞效能進(jìn)行了測(cè)試。將用檸檬酸鹽處理過的新鮮的人血在200g離心處理15分鐘。收集富含血小板的血漿并用血小板緩沖劑進(jìn)行稀釋(1∶1)(血小板緩沖劑68mM NaCl,2.7mMKCl,0.5mM MgCl2×6H2O,0.24mM NaH2PO4×H2O,12mM NaHCO3,5.6mM葡萄糖，1mM EDTA,pH7.4)。在使用血小板緩沖劑進(jìn)行一次離心和洗滌步驟之后，將血小板調(diào)節(jié)至107細(xì)胞/毫升。在室溫對(duì)人的血小板進(jìn)行分離。
在該試驗(yàn)中，在37℃利用不同的抑制劑濃度對(duì)分離出的血小板(2×106)進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)5分鐘。然后利用1μM離子載體A23187和5mMCaCl2，將血小板激活，以13000rpm對(duì)血小板進(jìn)行簡(jiǎn)短的離心分離并使分離出的小丸懸浮于SDS試樣緩沖劑中(SDS試樣20mM Tris-HCl,5mM EDTA,5mMEGTA,1mM DTT,0.5mM PMSF,5μg/ml亮肽素，10μm胃蛋白酶抑制劑，10％甘油和1％SDS)。在12％的凝膠中分離蛋白質(zhì)，并通過Western印跡分析法識(shí)別pp60src及其52kDa和47kDa分解產(chǎn)物。所使用的抗-Cys-src的多客隆兔抗體(pp60csrc)購(gòu)自Biomol Feinchemikalien(漢堡，德國(guó))。使用得自山羊的HRP-偶合的二級(jí)抗體對(duì)該一級(jí)抗體進(jìn)行檢測(cè)(BoehringerMannheim，德國(guó))。根據(jù)已知的方法進(jìn)行Western印跡分析。
將非激活的血小板(對(duì)比例1沒有分解)以及離子載體和鈣處理過的血小板(對(duì)比例2相當(dāng)于100％分解)作為對(duì)比，對(duì)pp60src的分解進(jìn)行密度定量分析。ED50值等于抑制劑的濃度，其中，60kDa帶顏色反應(yīng)的強(qiáng)度等于對(duì)比例1加對(duì)比例2除以2的強(qiáng)度值。
在皮質(zhì)神經(jīng)元中谷氨酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡按照D.W.Choi,M.A.Marlrcci-Gedde和A.R.Kriegstein，“在皮質(zhì)神經(jīng)元中谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性”，J.Neurosci.7(1987),357-368進(jìn)行試驗(yàn)。從15天的小鼠胚胎中分離出皮質(zhì)半球，并酶法(胰蛋白酶)得到各細(xì)胞。將這些細(xì)胞在24井板中播種。三天(昆布氨酸涂布板)或七天(鳥氨酸涂布板)之后，利用FDU(5-氯-2-脫氧尿苷)進(jìn)行有絲分裂處理。在制備細(xì)胞后15天，通過添加谷氨酸鹽而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(15分鐘)。在除去谷氨酸鹽之后，添加鈣蛋白酶抑制劑。24小時(shí)后，通過測(cè)量細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的乳酸鹽脫氫酶(LDH)而對(duì)細(xì)胞的破壞進(jìn)行評(píng)估。
在NT2細(xì)胞中鈣介導(dǎo)的細(xì)胞死亡在人細(xì)胞線NT2(前體細(xì)胞，Stratagene GmbH)中，在離子載體A23187存在下，通過鈣可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，將105細(xì)胞/井置于微滴定板上為時(shí)20小時(shí)。然后，在2.5μM離子載體和5μM鈣的存在下，利用不同濃度的抑制劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。5小時(shí)之后，將0.05mlXTT(細(xì)胞增生KitⅡ,Boehringer Mannheim)添加至該試驗(yàn)中。約17小時(shí)之后，根據(jù)制造商的說明書，利用Easy Reader EAR400(SLT)，對(duì)光學(xué)密度進(jìn)行測(cè)量。根據(jù)兩個(gè)利用沒有抑制劑的細(xì)胞的對(duì)比試驗(yàn)計(jì)算一半細(xì)胞死亡時(shí)的光學(xué)密度；它們是在離子載體存在下和不存在下進(jìn)行培養(yǎng)的。
在一系列神經(jīng)病學(xué)的疾病或精神病中，出現(xiàn)了增加的谷氨酸鹽活性，這將在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中產(chǎn)生過度的刺激作用或毒性作用。
因而，抑制谷氨酸鹽介導(dǎo)的作用的物質(zhì)能用于治療這些疾病。谷氨酸鹽對(duì)抗劑，以及特別是包括NMDA對(duì)抗劑或其調(diào)制劑和AMPA對(duì)抗劑適合作治療如下疾病的藥物，所述疾病包括神經(jīng)變性疾病(杭延頓氏舞蹈病和帕金森氏病)，在氧不足后的神經(jīng)中毒疾病，在中風(fēng)之后所遭遇到的缺氧和局限出血；或者適合用作鎮(zhèn)癲癇劑，抗抑郁劑和抗焦慮劑(參見Arzneim.Forschung1990,40,511-514；TIPS,1990,11,334-338和未來藥物(Drugs of the Future)1990,14(11),1059-1071)。
刺激性氨基酸(EAA)的大腦內(nèi)給藥將誘導(dǎo)大量的過度刺激，結(jié)果是，在短時(shí)間內(nèi)，開始痙攣，使動(dòng)物死亡。這些癥狀可通過中心作用的EAA對(duì)抗劑的全身給藥，例如腹膜內(nèi)給藥而得以抑制。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的EAA接受體的過度激活作用在各種神經(jīng)病學(xué)疾病的發(fā)病機(jī)理中起著重要的作用，因此，在活體內(nèi)所建立起的EAA對(duì)抗作用可以看作為所述物質(zhì)對(duì)所述的CNS疾病治療適合性的一種指示。所述的這些疾病包括病灶的和整體的局部出血，創(chuàng)傷，癲癇和各種神經(jīng)變性疾病如杭廷頓氏舞蹈病和帕全森氏病等。
業(yè)已證明，鈣蛋白酶抑制劑在細(xì)胞培養(yǎng)中還具有抗由于EAA而引起的細(xì)胞死亡的保護(hù)活性(H.Cauer等人的腦研究(Brain Research)1993,607,354-356；Yu Cheg和A.Y.Sun的神經(jīng)化學(xué)研究(Neurochem.res.)1994,19,1557-1564)。令人驚奇的是，本申請(qǐng)所包含的鈣蛋白酶抑制劑甚至對(duì)于由EAA所引起的痙攣也是有治療活性的(例如NMDA或AMPA)，因此，對(duì)于上述CNS疾病具有治療用途。
本發(fā)明的藥物制劑除包含常規(guī)的藥物助劑以外還包含治療活性量的化合物Ⅰ。
就局部外用而言，例如可以常用的濃度，存在于粉末、軟膏或噴霧劑中。所述的活性化合物的用量通常從0.001-1％重量，優(yōu)選從0.01-0.1％重量。
當(dāng)內(nèi)部施用時(shí)，制劑以包含0.1-100毫克/公斤體重的單次量進(jìn)行給藥。取決于疾病的種類和嚴(yán)重性，制劑可以每天一次或多次量地進(jìn)行給藥。
取決于所希望的施用方法，除活性化合物以外，本發(fā)明的藥物制劑包含常用的載體和稀釋劑。適合于外部施用的藥物助劑有例如乙醇，異丙醇，乙氧基化蓖麻油，乙氧基化氫化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化脂肪醇，石蠟油，石蠟?zāi)z和羊毛脂。適合內(nèi)部給藥的助劑例如有乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮。
此外，制劑還可以包含抗氧劑，如生育酚和丁基化羥基苯甲醚以及丁基化羥基甲苯，改善滋味的添加劑，穩(wěn)定劑，乳化劑以及潤(rùn)滑劑。
除活性化合物以外存在于制劑中的化合物以及在制備藥物制劑中使用的化合物是沒有毒性的，并且與相應(yīng)的活性化合物相容。以常規(guī)的方法，例如通過將活性化合物與其它常規(guī)的載體和稀釋劑混合而制備藥物制劑。
藥物制劑可以用各種方式進(jìn)行給藥，例如口服，非經(jīng)胃腸道給藥，如靜脈內(nèi)輸注，皮下給藥，腹膜內(nèi)給藥和局部給藥。制劑可能的形式有片劑，乳劑，輸入和注射用的溶液，糊劑，軟膏，凝膠，乳膏，洗液，粉劑和噴霧劑。
實(shí)施例1N-(丁-1-醛-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)-苯甲酰胺
a)2-氨基-N-(丁-1-醇-2-基)苯甲酰胺將在200ml四氫呋喃中的10.0克(61mmol)N-羥氨基苯甲酸酐和11克(123.6mmol)2-氨基-1-丁醇加熱回流8小時(shí)。然后，在減壓下除去四氫呋喃，并將所得到的殘留物分布在2M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。在減壓下使乙酸乙酯相干燥濃縮。得到了10.5克(82％)的產(chǎn)物。
b)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)苯甲酰胺將1克(5mmol)上述中間體1a和0.6克(6mmol)三乙基胺溶解于50ml四氫呋喃中。在0℃，以溫度維持在低于5℃這樣的方式滴加0.95克(5.7mmol)溶解于少許四氫呋喃中的肉桂酰氯。對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下使反應(yīng)物濃縮，并將殘留物分布在2M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。在減壓下使有機(jī)相干燥濃縮。在乙醚中煮沸粗產(chǎn)物，然后進(jìn)行吸濾。得到了1.1克(56％)的產(chǎn)物。
c)N(丁-1-醛-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)-苯甲酰胺在-60到-50℃，將1.1克(14mmol)溶于5ml二氯甲烷中的二甲基亞砜緩慢滴加至0.9克(7mmol)在25ml無水二氯甲烷中的草酰氯中。將混合物攪拌15分鐘。然后，以溫度保持在低于-50℃的方式滴加2克(6mmol)溶于10ml二氯甲烷中的中間體1b。然后再對(duì)混合物攪拌另外30分鐘。接著再添加1.5克(15mmol)三乙基胺并將混合物加熱至室溫。用水對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌，并在減壓下使有機(jī)相干燥濃縮。殘留物用乙醚進(jìn)行處理，并進(jìn)行吸濾。得到了0.4克(20％)產(chǎn)物。MS:m/e=336(M+)。
實(shí)施例2N-(丁-1-醛-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺通過步驟1b的方法，使1克(4.8mmol)中間體1a和0.95克(5mmol)2-萘甲酰氯反應(yīng)，得到1.05克(62％)的產(chǎn)物。
b)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺使用二甲基亞砜/草酰氯，通過步驟1c的方法，使0.9克(2.5mmol)中間體2a氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=17/3)后，得到了78mg(9％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.6-2.0(2H)；4.3(1H)；7.2-8.8(11H)；9.0(1H)；9.7(1H)和12.1(1H)ppm。
實(shí)施例3N-(丁-1-醛-2-基)-3-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(3-乙氧羰基苯基)-2-萘甲酰胺將6.6ml三乙基胺和于0.5℃，溶解于50ml四氫呋喃中的9克(47.5mmol)2-萘甲酰氯順序添加至7.5克(45.5mmol)溶解于150ml四氫呋喃中的3-氨基苯甲酸乙酯中。對(duì)該混合物攪拌約1小時(shí)。然后，對(duì)該混合物進(jìn)行過濾，并在減壓下使殘留物濃縮。得到的用乙醚進(jìn)行處理并再次進(jìn)行吸濾。得到9.3克(64％)產(chǎn)物。
b)3-(2-萘酰氨基)苯甲酸將9.0克(28mmol)產(chǎn)物3a溶解于100ml四氫呋喃中將用溶解于50ml水中的氫氧化鋰2.7克(113mmol)進(jìn)行處理。在室溫對(duì)混合物進(jìn)行攪拌直至反應(yīng)結(jié)束為止(約6小時(shí))。然后在減壓下除去四氫呋喃并用2M的鹽酸對(duì)得到的水相進(jìn)行酸化。利用真空過濾出沉淀物。得到了7.8克(95％)的產(chǎn)物。
c)N-(丁-1-醇-2-基)-3-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺于0℃，將溶解于少許四氫呋喃中的0.8克(7.7mmol)氯代甲酸乙酯滴加至2克(6.9mmol)中間體3b和0.8克(7.9mmol)在50ml無水四氫呋喃中的三乙基胺中。然后，于-20至-10℃，滴加0.6克(6.7mmol)2-氨基丁醇。于室溫對(duì)該混合物攪拌16小時(shí)。然后，在減壓下除去四氫呋喃，并將殘留物分布在水和乙酸乙酯之間。然后在減壓下干燥濃縮有機(jī)相。使產(chǎn)物與乙醚一起沸騰，并進(jìn)行吸濾。得到了1.5克(58％)產(chǎn)物。
d)N-(丁-1-醛-2-基)-3-(2-萘酰氨基)苯甲酰胺使用二甲基亞砜/草酰氯，通過步驟1c的方法，使1.3克(3.5mmol)的中間體3c氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=1/1)后，得到了0.24克(18％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.6-2.0(2H)；4.2(1H)；7.3-8.8(10H)；8.9(1H),9.4(1H)和10.5(1H)ppm。
實(shí)施例4(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-2氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺由5克(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和靛紅酸酐，通過步驟1a的方法制備產(chǎn)物。得到了3.6克產(chǎn)物。
b)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺將1.0克(3.7mmol)中間體4a溶解于25ml吡啶中，并且于0℃分批與0.7克(3.9mmol)煙酰氯鹽酸鹽混合。對(duì)反應(yīng)混合物攪拌許多小時(shí)(DC對(duì)比例)。然后在減壓下使混合物濃縮。將得到的粗產(chǎn)物(約2克)用作所述的另外的反應(yīng)。
c)(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺使用二甲基亞砜/草酰氯，通過步驟1c的方法，使2克中間體1c氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=1/1)后，得到了0.17克產(chǎn)物。
MS:m/e=373(M+)。
實(shí)施例5(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-2-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺通過步驟4b的方法，使1.5克(5.6mmol)中間體4a與1.2克(6.3mmol)萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.4克(58％)產(chǎn)物。
b)(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(2-萘基酰氨基)苯甲酰胺使用二甲基亞砜/草酰氯，通過步驟1c的方法，使1.2克(4.7mmol)的中間體5a氧化。得到了0.5克(42％)產(chǎn)物。MS:m/e=422(M+)。
實(shí)施例6(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-3-(2-萘基酰氨基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使2克(6.8mmol)中間體3b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1克(34％)產(chǎn)物。
b)(S)-N-(3-苯基-丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺通過步驟1c的方法，利用二甲基亞砜/草酰氯，使0.9克(2.1mmol)的中間體6a相似于步驟1c那樣氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=3/1)后，得到了0.2克(22％)產(chǎn)物。
MS:m/e=422(M+)。
實(shí)施例7(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
a)(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-苯甲酰胺將0.3克(2.2mmol)N-羥基苯并三唑(HOBT)和，一次少許的1.3克(6.6mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDC)順序地添加至于50ml二氯甲烷中的1.5克(6.6mmol)的2-(2-苯基-1-乙基)苯甲酸，1.0克(6.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇和1.4ml(9.9mmol)的三乙基胺中。在室溫對(duì)混合物攪拌16小時(shí)。用大量乙酸乙酯將反應(yīng)混合物稀釋，洗滌三次。在減壓下對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥濃縮。從二氯甲烷/石油醚中沉淀出殘留物。得到了1.85克(79％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/草酰氯，使1.6克(4.5mmol)的中間體7a氧化。得到了0.7克(46％)產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3):δ=2.8-3.4(6H)；4.9(1H)；6.1(1H)；7.0-7.6(14H)和9.8(1H)ppm。
實(shí)施例8(S)-3-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使2克(8.8mmol)3-苯甲?；郊姿崤c(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了2.5克(79％)產(chǎn)物。
b)(S)-3-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法使2克(5.6mmol)中間體8a氧化。在色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=10/1)后，得到了1.2克(61％)產(chǎn)物。
MS:m/e=357(M+)。
實(shí)施例9(S)-2-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使2-苯甲酰基苯甲酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了2.6克(86％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法使用二甲基亞砜/草酰氯，使2.4克(6.7mmol)中間體9a氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯=20/1)后，得到了0.5克(21％)的產(chǎn)物。
MS:m/e=357(M+)。
實(shí)施例10(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(1-萘酰氨基)苯甲酸于0℃，將7.3克(38mmol)溶解于25ml四氫呋喃中的1-萘甲酰氯滴加至5克(36.5mmol)3-氨基苯甲酸和10ml(73mmol)三乙基胺于100ml無水四氫呋喃中的溶液中。于0℃對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。然后在減壓下對(duì)混合物進(jìn)行濃縮，并將殘留物分布在乙酸乙酯和2M鹽酸之間，借此結(jié)晶出產(chǎn)物。得到7.8克(74％)產(chǎn)物。
b)(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a，使1克(3.4mmol)中間體10a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.1克(76％)產(chǎn)物。
c)(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法使用二甲基亞砜/草酰氯使1.0克(2.3mmol)中間體10b氧化。得到了0.35克(35％)產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3):δ=3.1(2H):4.6(1H)；7.0-8.4(18H)和9.6(1H)ppm。
實(shí)施例11(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基)酰氨基苯甲酸通過步驟10a的方法，使5克(36.5mmol)4-氨基苯甲酸與2-萘甲酰氯反應(yīng)，得到了6.6克(62％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(3.4mmol)中間體11a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了0.9克(62％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/草酰氯，使0.8克(1.9mmol)中間體11b氧化。在色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到了0.4克(53％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.0-8.3(14H)；8.6(1H),8.8(1H)；9.6(1H)和10.6(1H)ppm。
實(shí)施例12(S)-2-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
a)(S)-2-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-苯甲酰胺通過步驟4b的方法，使1.5克(5.6mmol)(S)-2-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中間體4a)與2-萘基磺酰氯反應(yīng)。得到了0.67克產(chǎn)物。
b)(S)-2-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/草酰氯，使0.6克(1.3mmol)中間體12a氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=1/2)，得到了0.4克產(chǎn)物。MS:m/e=458(M+)。
實(shí)施例13(S)-2-芐基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-芐基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺于0℃，將溶解于少許二氯甲烷中的2.1克(9.2mmol)2-芐基苯甲酰氯滴加至于35ml二氯甲烷和20ml2M氫氧化鈉水溶液中的1.3克(8.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇中。將混合物攪拌約30分鐘。在減壓下對(duì)有機(jī)相進(jìn)行分離、干燥和濃縮。得到了2.7克(91％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-芐基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/草酰氯，使2克(5.8mmol)中間體13a氧化。得到了1.5克(75％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.3(1H)；4.0(2H)；4.5(1H)；7.0-7.5(14H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
實(shí)施例14(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-氨基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺對(duì)在150ml四氫呋喃中的5克(28.2mmol)5-甲基靛紅酸酐和4.3克(28.5mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇進(jìn)行加熱回流約8小時(shí)。然后在減壓下對(duì)混合物進(jìn)行濃縮，并將殘留物分布在乙酸乙酯和2M的氫氧化鈉水溶液之間。然后在減壓下干燥濃縮有機(jī)相。用乙醚處理該殘留物，得到了3.2克(39％)產(chǎn)物。
b)(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟10a的方法，使2克(7mmol)中間體14a與2-萘甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)。得到了2.7克(77％)產(chǎn)物。
c)(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使2克(4.6mmol)中間體14b氧化。在色譜提純(洗脫劑四氫呋喃/甲苯/乙酸乙酯=5/10/5)后，得到了1克(50％)產(chǎn)物。MS:m/e=436(M+)。
實(shí)施例15(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2克(8.8mmol)2-苯氧甲基苯甲酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了2.7克(84％)的產(chǎn)物。
b)(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使2克(5.5mmol)中間體15a氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯=10/1)后，得到了1.6克(79％)產(chǎn)物。MS:m/e=359(M+)。
實(shí)施例16(S)-4-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使3克(13mmol)二苯酮-4-羧酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了3.2克(67％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-苯甲?；?N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使2.4克(6.7mmol)中間體16a氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/四氫呋喃=10/1)后，得到了0.3克(13％)產(chǎn)物。MS:m/e=357(M+)。
實(shí)施例17(S)-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酸乙酯在90ml無水乙腈中于100℃，使8.9克(38.9mmol)2-溴苯甲酸乙酯，5.1克(49.4mmol)苯乙烯，0.18克(0.8mmol)二乙酸鈀，0.48克(1.6mmol)三鄰甲苯基膦和5克(49.1mmol)三乙基胺反應(yīng)23小時(shí)。然后將該混合物過濾，并用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，再在減壓下進(jìn)行干燥濃縮。得到了10.2克(100％)產(chǎn)物。
b)2-(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酸使10克(39.5mmol)中間體17a與在100ml水中的3.2克(79mmol)氫氧化鈉水溶液一起加熱回流10小時(shí)。然后用水稀釋，并用乙醚進(jìn)行洗滌。用1M鹽酸酸化水相，借此沉淀出產(chǎn)物。得到了6.2克(70％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-(E-2-苯基-l-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1.0克(4.5mmol)中間體17b和0.67克(4.5mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到1.5克(94％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使1.5克(4.2mmol)中間體17c氧化。在色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到了0.85克(58％)產(chǎn)物。MS:m/e=355(M+)。
實(shí)施例18(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-苯基乙炔基苯甲酸乙酯將在10ml無水三乙基胺中的11.5克(50.2mmol)2-溴苯甲酸乙酯,6.15克(60.2mmol)苯乙炔，0.16克二氯化二(三苯基膦基)鈀(Ⅱ)和0.08克碘化銅(Ⅰ)加熱回流6小時(shí)。然后用乙醚對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，用水進(jìn)行洗滌，在減壓下進(jìn)行干燥濃縮。利用色譜法對(duì)殘留物進(jìn)行提純(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯=10/1)，得到11.3克(91％)產(chǎn)物。
b)2-苯基乙炔基苯甲酸將在100ml四氫呋喃中的11克(44mmol)中間體18a與4.9克(88mmol)于200ml水中的氫氧化鉀混合，然后將該混合物回流加熱8小時(shí)。在減壓下除去四氫呋喃，并用乙醚對(duì)留下的水相進(jìn)行洗滌。用稀鹽酸酸化水相，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。在干燥濃縮之后，得到了9.5克(98％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法使2克(mmol)中間體18b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=10/1)后，得到了1.2克(38％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使1.0克(2.8mmol)中間體18c氧化。在色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯=10/1)后，得到了0.14克(14％)產(chǎn)物。MS:m/e=353(M+)。
實(shí)施例19(S)-2-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)笨甲酰胺
a)2-(2-萘甲氧基)苯甲酸甲酯一次少許地將3.9克(35mol)叔丁氧鉀添加至在200ml二甲基甲酰胺中的5克(33mmol)水揚(yáng)酸甲酯中。在約15分鐘后，添加7.3克(33mmol)2-(溴甲基)萘，并將反應(yīng)混合物加熱至100℃保持約3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行萃取。在減壓下對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥濃縮。得到了9.15克(95％)產(chǎn)物。
b)2-(2-萘基甲氧基)苯甲酸通過步驟3b的方法，使8克(3.4mmol)中間體19a水解。得到7克(64％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2.45克(8.8mmol)中間體19b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，在色譜提純(洗脫劑甲苯/四氫呋喃/三乙基胺=20/10/1)后，得到了1.1克(28％)產(chǎn)物。
d)(S)-2(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使1.5克(3.6mmol)中間體19c氧化。得到了1.3克(87％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.6(1H)；5.3(2H)；6.9-8.1(16H)；8.6(1H)和9.6(1H)ppm。
實(shí)施例20(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘甲氧基)苯甲酸甲酯一次少許地將3.9克(35mol)叔丁醇鉀添加至在200ml二甲基甲酰胺中的5克(33mmol)羥基苯甲酸甲酯中。在約15分鐘后，再添加7.3克(33mmol)2-(溴乙基)萘，并將反應(yīng)混合物加熱至100℃保持約3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行萃取。在減壓下對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥濃縮。得到了8.4克(88％)產(chǎn)物。
b)4-(2-萘甲氧基)苯甲酸通過步驟3b的方法，使8克(3.4mmol)中間體20a水解。得到了2.3克(30％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2.3克(8.3mmol)中間體20b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到了2.95克(87％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲基亞砜/三氟乙酸酐，使1.5克(3.6mmol)中間體20c氧化。得到了0.96克(64％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；5.3(2H)；7.0-8.0(16H)；8.6(1H)和9.5(1H)ppm。
實(shí)施例21(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘酰氨基)甲基苯甲酸通過步驟4b的方法，使2.5克(15.5mmol)4-氨基甲基苯甲酸和2-萘甲酰氯反應(yīng)，得到了2.1克(42％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使1.4克(4.6mmol)中間體21a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到了1.1克(55％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺將0.8克(1.8mmol)中間體21b和1.0ml(7.3mmol)三乙基胺溶解于10ml無水二甲基亞砜中，并用溶解于10ml二甲基亞砜中的1.16克(7.3mmol)三氧化硫-吡啶配合物進(jìn)行處理。在室溫對(duì)該混合物攪拌16小時(shí)。然后將該混合物倒入水中，并利用真空過濾出沉淀物。得到了0.65克(82％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H),4.6(2H)；7.1-8.1(15H)；8.5(1H)；8.8(1H)；9.2(1H)和9.6(1H)ppm。實(shí)施例22(S)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸通過步驟4b的方法，使5克(35.5mmol)3-氨基苯甲酸和8.3克(36.5mmol)2-萘基磺酰氯反應(yīng)，得到了10.5克(89％)產(chǎn)物。
b)(S)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(3.1mmol)中間體22a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到了1.2克(86％)產(chǎn)物。
c)(S)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，使用二甲亞砜/草酰氯，使1.0克(2.2mmol)中間體22b氧化。MS:m/e=458(M+)。
實(shí)施例23(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(2-荼酰氨基)-4-硝基-苯甲酸通過步驟4b的方法，使20克(0.11mmol)2-氨基-4-硝基苯甲酸與2萘基苯甲酰氯反應(yīng)，得到了22.3克(61％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使2克(59.5mmol)中間體23a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到了2.5克(90％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.1克(2.3mmol)中間體23b氧化，得到了1.0克(92％)產(chǎn)物。MS:m/e=467(M+)。實(shí)施例24(S)-4-(8-喹啉基亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(8-喹啉磺酰氨基)苯甲酸乙酯通過步驟10a的方法，使2克(12mmol)4-氨基苯甲酸乙酯與8-喹啉磺酰氯反應(yīng)，得到3.5克(82％)產(chǎn)物。
b)4-(8-喹啉磺酰氨基)苯甲酸將在100ml水中的3.3克(9.3mmol)中間體24a和1.6克(27.8mmol)氫氧化鉀加熱至95℃保持45分鐘。然后用乙酸中和該混合物，并用真空過濾出得到的沉淀物。得到1.7克(57％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(8-喹啉基亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1.5克(4.6mmol)中間體24b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到1.2克(58％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-(8-喹啉基亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.2mmol)中間體氧化，得到了0.8克產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.3(7H)；7.5(2H)；7.7(3H)；8.2(1H)；8.4(2H)；8.7(1H)；9.1(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm。
實(shí)施例25(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基硫基甲基)苯甲酸甲酯將16.8克(0.1mol)萘-2-硫酚和21.3克(0.21mol)三乙基胺溶解于300ml四氫呋喃中。于0℃，滴加24克(0.1mol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯與100ml四氫呋喃中的溶液。對(duì)該混合物攪拌2小時(shí)并進(jìn)行過濾，然后在減壓下對(duì)濾出液進(jìn)行濃縮。從正庚烷中再結(jié)晶殘留物，得到了27.2克(84％)產(chǎn)物。
b)4-(2-萘基硫代甲基)苯甲酸通過步驟31b的方法，使用2M乙醇的氫氧化鈉溶液，使25.9克(42mmol)中間體25a水解。得到了11.9克(96％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使5.7克(37mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與11克(37mmol)中間體25b反應(yīng)。得到了9.5克(60％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使5克(2.3mmol)中間體25c氧化。得到了0.9克(18％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.4(2H)；4.5(1H)；7.0-7.9(16H)；9.8(1H)和10.5(1H)ppm。
實(shí)施例26(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使7.3克(48mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與10.7克(50mmol)2-苯氧基苯甲酸反應(yīng)。得到了17.3克(100％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使16.1克(46mmol)中間體26a氧化。得到了10.3克(64％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；6.7-7.7(14H)；8.4(1H)和9.4(1H)ppm。
實(shí)施例27(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘甲基)酰氨基苯甲酸乙酯將于150ml無水四氫呋喃中的10克(53mmol)萘基乙酸與9克(56mmol)羰基二咪唑混合，然后對(duì)該混合物加熱回流1小時(shí)。然后添加8.9克(3mmol)4-氨基苯甲酸乙酯，并再次對(duì)該混合物加熱回流3小時(shí)。然后在減壓下使混合物濃縮。用600ml水處理殘留物，借此得到了沉淀產(chǎn)物。最終得到了16.6克(92％)產(chǎn)物。
b)4-(2-萘甲基)酰氨基苯甲酸通過步驟3b的方法，使用氫氧化鋰，使15.2克(46mmol)中間體27a水解。得到了13.7克(98％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟27a的方法，使10.3克(34mmol)中間體27b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了7.9克(53％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使7.4克(17mmol)中間體27c氧化。得到了2.1克(28％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=MS(ESI):m/e=436(M+)。
實(shí)施例284-(萘-2-基亞砜基甲基)-N-((S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(萘-2-基亞砜基甲基)苯甲酸甲酯于0℃，將25.8克(42mmol)溶解于300ml水中的過硫酸氯鉀制劑滴加至13克(42mmol)于850ml甲醇中的中間體25a中。對(duì)該混合物攪拌約1小時(shí)。然后添加約1升水并利用真空過濾出沉淀產(chǎn)物。得到了13.2克(92％)產(chǎn)物。
b)4-(萘-2-基亞砜基甲基)苯甲酸通過步驟31b的方法，利用于乙醇/水中的氫氧化鈉溶液，使12.7克(39mmol)中間體28a水解。得到了11.5克(94％)產(chǎn)物。
c)4-(2-萘基)亞砜基甲基-N-((S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使10.2克(31mmol)中間體28a與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了8.7克(61％)產(chǎn)物。
d)4-(2-萘基)亞砜基甲基-N-((S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使7.46克(17mmol)中間體27c氧化。得到了4.2克(55％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.2(1H)；4.5(2H)；7.0-8.1(16H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
實(shí)施例29(S)-4-(萘-2-基)磺?；谆?N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-(萘-2-基)磺?；谆?N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺在冷卻的同時(shí)，一次少許地將5.1克55％濃度(16.1mmol)的3-氯過苯甲酸添加至于500ml二氯甲烷中的3.45克(8.1mmol)(S)-4-萘基-2-硫代甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中間體25c)中。在室溫對(duì)該混合物攪拌16小時(shí)。然后用20％的亞硫酸鈉水溶液對(duì)反應(yīng)溶液洗滌三次。在減壓下對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥濃縮。得到了0.5克(14％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-(萘-2-基)磺酰基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.4克(0.9mmol)中間體29a氧化。得到了0.36克(88％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；4.9(2H)；7.0-7.3(6H)；7.5-7.9(5H)；8.0-8.3(4H)；8.4(1H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
實(shí)施例30(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3a的方法，使2克(10mmol)2-苯基苯甲酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)，得到了2.1克(64％)產(chǎn)物。
b)(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.0克(3mmol)中間體30a氧化。得到了0.4克(40％)產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3):δ=2.9(1H)；3.0(1H)；4.7(1H)；5.9(1H)；6.9-7.7(14H)和9.4(1H)ppm。
實(shí)施例31(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)苯甲酸乙酯將于200ml乙腈中的29.7克(0.13mol)2-乙烯基萘，25克(0.16mol)2-溴苯甲酸乙酯，22.5ml(0.16mol)三乙基胺，0.54克二乙酸鈀和1.44克三苯基膦加熱至100℃保持20小時(shí)。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯對(duì)該混合物進(jìn)行重復(fù)萃取。在減壓下使有機(jī)相濃縮并利用色譜法利用硅膠對(duì)殘留物進(jìn)行提純。得到了34克(71％)產(chǎn)物。
b)2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)笨甲酸使34克(112.5mmol)中間體31a溶解于200ml四氫呋喃中并用溶解于150ml水中的9.5克(168.7mmol)80％的氫氧化鉀溶液進(jìn)行處理。對(duì)反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)。然后用濃鹽酸酸化該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，在減壓下進(jìn)行干燥濃縮。利用少許乙酸乙酯處理殘留物并利用真空進(jìn)行過濾。得到了23.8克(78％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使1克(3.6mmol)中間體31b與0.55克(3.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.1克(75％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.9克(2.2mmol)中間體27c氧化。得到了0.57克(66％)產(chǎn)物。MS(ESI):m/e=405(M+)。
實(shí)施例32(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)苯甲酸乙酯通過步驟31a的方法，于120℃，使5克(30.5mmol)3,4-二甲氧基苯乙烯與在二甲基甲酰胺中的2-溴苯甲酸乙酯反應(yīng)。得到了1.2克(4％)產(chǎn)物。
b)2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)苯甲酸通過步驟31b的方法，利用4M的氫氧化鈉水溶液，使7克(22mmol)中間體32a水解。得到了6.2克(98％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(3.5mmol)中間體32b與(S)-2-氨基-3苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.3克(90％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.4mmol)中間體32c氧化。得到了1克(100％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；3.8(6H)；4.5(1H)；6.9-7.6(12H)；7.8(2H)；8.8(1H)和9.7(1H)ppm。
實(shí)施例33(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-5-硝基苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使5克(27.6mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸與4.2克(27.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了7.5克(87％)產(chǎn)物。
b)(S)-5-氨基-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺將6.3克(20mmol)中間體33a溶解于150ml乙醇中，并在添加0.5克鈀/碳(10％)之后進(jìn)行氫化。然后對(duì)混合物進(jìn)行過濾并在減壓下對(duì)濾出液進(jìn)行濃縮。得到了4.9克產(chǎn)物。
c)(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3a的方法，使1克(3.5mmol)中間體33b與2-萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.2克(78％)產(chǎn)物。
d)(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.3mmol)中間體33c氧化。得到了1.0克(100％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.2(3H)；2.8(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.0-8.2(13H)；8.6(2H)；8.8(1H)；7.7(1H)和10.5(1H)ppm。
實(shí)施例34(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通過步驟3c的方法，使5克(27.6mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸與4.2克(27.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了7.1克(82％)產(chǎn)物b)(S)-4-氨基-3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟33b的方法，使7克(22.3mmol)中間體34a氫化。得到了5.6克(89％)產(chǎn)物。
c)(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟3a的方法，使1克(3.5mmol)中間體34b與2-萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.3克(83％)產(chǎn)物。
d)(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.3mmol)中間體34c氧化。得到了0.95克(96％)產(chǎn)物。MS(ESI):m/e=436(M+)。
實(shí)施例35(S)-4-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-苯基亞磺酰氨基苯甲酸乙酯將5克(30.3mmol)4-氨基苯甲酸乙酯溶解于100ml吡啶中并于0℃與4.1ml(31.8mmol)苯磺酰氯混合(滴加)。將混合物攪拌3小時(shí)。然后，在減壓下使混合物濃縮并從乙醇中對(duì)殘留物進(jìn)行再結(jié)晶。得到了7.3克(85％)產(chǎn)物。
b)4-苯基亞磺酰氨基苯甲酸通過步驟31b的方法，利用4M的氫氧化鈉水溶液，在回流下使7克(22.9mmol)中間體35a水解。得到了5.9克(94％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2克(7.2mmol)中間體35b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.9克(65％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.4mmol)中間體35c氧化。得到了0.9克(94％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.9(14H)；8.7(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm。
實(shí)施例36(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-5-硝基苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使5克(27.6mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了7.5克(87％)產(chǎn)物。
b)5-氨基-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟33b的方法，使6.3克(20.4mmol)中間體36a水解。得到了4.9克(86％)產(chǎn)物。
c)(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟4b的方法，使1克(3.5mmol)中間體36b與2-萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.2克(73％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.1mmol)中間體36c氧化。得到了0.65克(66％)產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；6.9-7.5(8H)；7.6-7.9(3H)；7.9-8.2(3H)；8.3(1H)；8.5(1H)；9.5(1H)和10.3(1H)ppm。
實(shí)施例37(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-4-硝基苯甲酰胺通過步驟3c的方法，使5克(27.6mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了7.1克(82％)產(chǎn)物。
b)4-氨基-3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟33b的方法，使7克(22.3mmol)中間體37a水解。得到了5.6克(89％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟35a的方法，使1.5克(5.3mmol)中間體37b與2-萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.4克(56％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.1克(2.3mmol)中間體37c氧化。得到了1.0克(92％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.1(3H)；2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-8.2(13H)；8.2(2H)；8.7(1H)；9.5(1H)和9.8(1H)ppm.
實(shí)施例38(S)-6-甲基-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-6-甲基-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟35a的方法，使1克(3.5mmol)中間體36b與苯磺酰氯反應(yīng)。得到了1.2克(83％)產(chǎn)物。
b)(S)-6-甲基-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.4mmol)中間體38c氧化。得到了0.8克產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSo):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.2(1H)；4.4(1H)；6.9-7.8(13H)；8.6(1H)；9.5(1H)和10.2(1H)ppm.實(shí)施例39(S)-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-4-硝基苯甲酰胺通過步驟10a的方法，使5克(33mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與6.1克(33mmol)3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)。得到了9.2克(93％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟33b的方法，使9.1克(30.3mmol)中間體39a水解。得到了8.4克(100％)產(chǎn)物。
c)(S)-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟35a的方法，使1克(3.7mmol)中間體39b與苯磺酰氯反應(yīng)。得到了0.72克(48％)產(chǎn)物。
d)(S)-3-苯基亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.6克(1.5mmol)中間體39c氧化。得到了0.55克(93％)產(chǎn)物。MS:m/e-408(M+)。
實(shí)施例40(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酸將4.5克(26.4mmol)2-乙酰萘和4.3克(26.4mmol)4-甲?；郊姿峒柞ト芙庥?00ml甲醇中，并用16ml4M的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理。將該混合物攪拌約1小時(shí)。然后添加大量水，并再對(duì)該混合物攪拌72小時(shí)。然后用濃鹽酸酸化該混合物，借此形成沉淀物。利用真空過濾沉淀物并由乙醇進(jìn)行再結(jié)晶。得到了7.2克(90％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1.2克(7.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與2.3克(7.6mmol)中間體40a反應(yīng)。得到了2.1克(64％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.7克(1.65mmol)中間體40b氧化。得到了0.66克(92％)產(chǎn)物。MS:m/e=433(M+)。
實(shí)施例41(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酸通過步驟40a的方法將4.5克(26.4mmol)2-乙酰萘和4克(26.4mmol)3-甲?；郊姿岱磻?yīng)。得到了7.4克(93％)產(chǎn)物。
b)(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使0.6克(4mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與1.2克(4mmol)中間體41a反應(yīng)。得到了1.5克(87％)產(chǎn)物。
c)(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.3mmol)中間體41b氧化。得到了0.91克產(chǎn)物。MS:m/e=433(M+)。
實(shí)施例42(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醛-2-基)-3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酰胺
a)(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醇-2-基)-3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2克(3.1mmol)3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸與(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁醇反應(yīng)。得到了1.6克(59％)產(chǎn)物。
b)(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醛-2-基)-3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.0克(2.5mmol)中間體42a氧化。得到了0.74克(75％)產(chǎn)物。MS:m/e=442(M+)。
實(shí)施例43(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-溴-4-硝基苯甲酸將在1.5升水中的75克(0.35mol)2-溴-4-硝基甲苯，12ml季銨氯化物336(Aliquat336)和39克(0.47mol)硫酸氫鈉加熱至80℃。對(duì)混合物進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，然后一次少許地添加183克(1.16mol)高錳酸鉀。對(duì)該混合物回流加熱45分鐘。通過CELITE對(duì)混合物進(jìn)行過濾并在減壓下將濾出液濃縮至約700ml。用濃鹽酸酸化水溶液，借此沉淀出產(chǎn)物。得到了45克(53％)產(chǎn)物。
b)2-溴-4-硝基苯甲酸乙酯將44.5克(0.18mol)中間體43a添加至450ml乙醇中并用45ml濃硫酸小心地進(jìn)行處理。然后對(duì)該混合物回流加熱4小時(shí)。然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用硫酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，并在減壓下進(jìn)行干燥濃縮。得到了50.4克(100％)產(chǎn)物。
c)4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)苯甲酸乙酯通過步驟31a的方法，在回流溫度下，使50克(0.18mol)中間體43b與二甲基甲酰胺中的苯乙烯反應(yīng)。得到了35克(65％)產(chǎn)物。
d)4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)苯甲酸通過步驟31b的方法，利用氫氧化鈉水溶液，使35克(0.12mol)中間體43c水解。得到了29克(92％)產(chǎn)物。
e)(S)-4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使5.6克(37.1mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇與10克(37.1mmol)中間體43d反應(yīng)。得到了11.3克(76％)產(chǎn)物。
f)(S)-4-氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺在3克阮內(nèi)鎳存在下，在200ml四氫呋喃中使10克(24.9mmol)中間體43e氫化。然后對(duì)混合物進(jìn)行過濾并在減壓下使濾出液濃縮。由乙醇的再結(jié)晶得到了6.2克(69％)產(chǎn)物。
g)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟10a的方法，使1克(2.7mmol)中間體43f與2-萘甲酰氯反應(yīng)。得到了1.2克(86％)產(chǎn)物。
h)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.0克(1.9mmol)中間體43g氧化。得到了0.75克(76％)產(chǎn)物。MS:m/e=524(M+)。
實(shí)施例44(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2克(6.1mmol)3(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸(中間體22a)與D,L-2-氨基-1-戊醇反應(yīng)。得到了1.9克(76％)產(chǎn)物。
b)(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.3克(3.2mmol)中間體44a氧化。得到了1.3克(100％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.1-1.9(4H)；4.1(1H)；7.1-8.1(10H)；8.3(1H)；8.6(1H)；9.4(1H)和10.5(1H)ppm.
實(shí)施例453-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使2克(6.1mmol)3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸(中間體22a)與D,L-2-氨基-1-丁醇反應(yīng)。得到了1.3克(54％)產(chǎn)物。
b)3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.5mmol)中間體45a氧化。得到了0.55克產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.7(1H)；1.9(1H)；4.1(1H)；7.1-8.1(9H)；8.3(2H)；8.6(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm.實(shí)施例463-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(3.1mmol)3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸(中間體22a)與D,L-3-吲哚-3-基丙-1-醇反應(yīng)。得到了0.9克(60％)產(chǎn)物。
b)3-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.8克(1.6mmol)中間體46a氧化。得到了0.71克(90％)產(chǎn)物。MS:m/e=497(M+)。
實(shí)施例47(S)-N-(3-環(huán)己基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-環(huán)己基丙-1-醇-2-基)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1.5克(4.6mmol)3-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸(中間體22a)與(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙-1-醇反應(yīng)。得到了1.8克(77％)產(chǎn)物。
b)(S)-N-(3-環(huán)己基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)亞磺酰氨基苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.4克(3mmol)中間體47a氧化。得到了1.35克(100％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.8-1.9(13H)；4.2(1H)；7.0-8.1(10H)；8.2(1H)；8.6(1H)；9.3(1H)和10.5(1H)ppm.
實(shí)施例48(S)-4-硝基-2(E-苯基-1-乙烯基)-N(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通過步驟21c的方法，使0.4克(1mmol)(S)-4-硝基-2(E-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中間體43e)氧化。得到了0.35克(88％)產(chǎn)物。MS:m/e=(M+)。
實(shí)施例49(S)-4-(2-萘基亞磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基亞磺酰氨基)甲基苯甲酸通過步驟4b的方法，使3.8克(25mmol)4-(氨基甲基)苯甲酸與2-萘磺酰氯反應(yīng)。得到了6.1克(72％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-(2-萘基亞磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使3.1克(9mmol)中間體49a與(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙-1-醇反應(yīng)。得到了2.4克(62％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘基亞磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1.6克(3.6mmol)中間體49b氧化。得到了1.0克(64％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.02H)；4.5(1H)；7.0-8.5(17H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.實(shí)施例50(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-溴-5-硝基苯甲酸乙酯將22.9克(0.1mol)2-溴苯甲酸乙酯小心地添加入55ml硫酸中。然后于0℃，滴加16.5ml硝化酸(在0℃由5.5ml98％的硝酸和11ml97％的硫酸制得的)，并對(duì)該混合物攪拌約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物小心地倒入冰水中。由乙醇對(duì)沉淀物進(jìn)行再結(jié)晶，得到了17.7克(64％)產(chǎn)物。
b)5-氨基-2-溴苯甲酸乙酯將10克(36mmol)中間體50a溶解于200ml冰醋酸中并加熱至80℃。然后一次少許地小心地添加12克(21.5mmol)鐵粉(劇烈反應(yīng))。利用真空過濾出形成的沉淀物，并在減壓下濃縮濾出液。用鹽酸酸化該殘留物并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)在減壓下進(jìn)行干燥濃縮。得到了6克(68％)產(chǎn)物。
c)6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基苯甲酸乙酯通過步驟4b的方法，使5.5克(22.5mmol)中間體50b與2-萘磺酰氯反應(yīng)。在色譜提純(洗脫劑甲苯/乙醇=17/3)后，得到了7克(72％)產(chǎn)物。
d)6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基苯甲酸通過步驟3b的方法，使3克(6.9mmol)中間體50c水解。得到了2.5克(89％)產(chǎn)物。
e)(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(2.5mmol)中間體50d與(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇反應(yīng)。在色譜提純(洗脫劑乙酸乙酯/正庚醇=2/1)后，得到了0.87克(87％)產(chǎn)物。
f)(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.72克(1.3mmol)中間體52e氧化。得到了0.6克(86％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；7.0-8.1(12H)；8.4(1H)；8.9(1H)；9.6(1H)和10.8(1H)ppm.
實(shí)施例51(S)-4-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸乙酯通過步驟4b的方法，使10克(60.5mmol)4-氨基苯甲酸乙酯與13.7克(60.5mmol)2-萘基磺酰氯反應(yīng)。得到了13.6克(64％)產(chǎn)物。
b)4-(2-萘基亞磺酰氨基)苯甲酸通過步驟3b的方法，利用氫氧化鋰，使13.2克(37.1mmol)中間體51a水解。得到了11.1克(95％)產(chǎn)物。
c)(S)-4-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1.5克(4.6mmol)中間體51b與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.7克(81％)產(chǎn)物。
d)(S)-4-(2-萘基)亞磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟1c的方法，利用二甲亞砜/三氟乙酸酐，使1.4克(3mmol)中間體22b氧化。在色譜提純(洗脫劑甲苯/丙酮=1/1)后，得到了O.12克產(chǎn)物。
lH-NMR(D6-DMSO):6=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-8.1(14H)；8.4(2H)；8.6(1H)；9.5(1H)和11.7(1H)ppm.
實(shí)施例52(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4,4-二甲基-2-(2-(萘-2-基-羥甲基)苯基)-2-
唑啉于-78℃，將104ml1.6M的丁基鋰溶液慢慢地滴加至于400ml無水四氫呋喃中的25克(0.14mol)4,4-二甲基-2-苯基-2-
唑啉和0.1克三苯基甲烷中。對(duì)該混合物攪拌1小時(shí)。然后將混合物加熱至-30℃并滴加于200ml無水四氫呋喃中的20.3克(0.13mol)2-萘甲醛。在-20至-30℃繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液加熱至室溫并在減壓下除去溶劑。將殘留物倒入冰水中，然后用乙醚進(jìn)行萃取。在減壓下使有機(jī)相干燥濃縮。對(duì)殘留物進(jìn)行色譜法提純(洗脫劑正庚烷/丙酮=40/3)，得到了25.3克(54％)產(chǎn)物。
b)3-萘-2-基-1,3-二氫苯并[c]呋喃-2-酮在250ml乙醇和100ml1M鹽酸的混合物中，對(duì)22克(66mmol)中間體52a進(jìn)行加熱回流2小時(shí)。然后在減壓下除去乙醇并利用真空對(duì)得到的沉淀物進(jìn)行過濾。得到了16.4克(95％)產(chǎn)物。
c)2-萘-2-基-苯甲酸將16克(61.5mmol)中間體52b溶解于100ml四氫呋喃和250ml乙醇的混合物中，并且在添加5克硫酸鈀/硫酸鋇之后進(jìn)行氫化。然后對(duì)該混合物進(jìn)行過濾并在減壓下濃縮濾出液。由甲苯使殘留物再結(jié)晶，得到了13.6克(85％)產(chǎn)物。
d)(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟7a的方法，使1克(3.8mmol)中間體51c與(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反應(yīng)。得到了1.2克(80％)產(chǎn)物。
e)(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使1克(2.5mmol)中間體51d氧化。得到了1.0克(89％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.1(12H)；4.4(1H)；7.0-8.0(16H)；8.8(1H)和9.4(1H)ppm.
實(shí)施例53(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺將1克(2.7mmol)(S)-4-氨基-2(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中間體43f)懸浮于50ml四氫呋喃中并在100℃與0.25ml(2.7mmol)乙酸酐混合。對(duì)該混合物攪拌16小時(shí)。然后在減壓下使該反應(yīng)混合物濃縮，并由已醇使殘留物進(jìn)行再結(jié)晶。得到了0.78克(71％)產(chǎn)物。
b)(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.65克(1.6mmol)中間體53a氧化。得到了0.5克(77％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.6(1H)；7-7.7(14H)；8.0(1H)；8.8(1H)；9.7(1H)和10.1(1H)ppm.實(shí)施例54(S)-3-(8-喹啉基亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-(8-喹啉亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通過步驟10a的方法，使1.2克(4.6mmol)(S)-4-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中間體39b)與8-喹啉磺酰氯反應(yīng)。得到了1克產(chǎn)物。
b)(S)-3-(8-喹啉基亞磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺通過步驟21c的方法，使0.9克(1.95mmol)中間體54a氧化。得到了0.69克(77％)產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.9(11H)；8.2(1H)；8.3(1H)；8.5(1H)；8.7(1H)；9.1(1H)；9.5(1H)和10.2(1H)ppm.
相似于上述實(shí)施例，制得了下列本發(fā)明另外的化合物實(shí)施例55(S)-4-(2-氟-4-吡啶基苯基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CF3COOD):δ=3.2(2H)；4.8(1H)；6.7(1H)；7.2-8.4(14H)；9.0(2H)和11.8(1H)ppm.實(shí)施例56(S)-2-氟-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.3(2H)；4.95(1H)；7,2-7.6(10H)；8.2(1H)；8.7(1H)和9.7(1H)ppm.實(shí)施例57N-(丁-1-醛-2-基)-3-(8-喹啉基)亞磺酰氨基苯甲酰胺
MS:m/e=441(M+)。實(shí)施例58N-(丁-1-醛-2-基)-4-(8-喹啉基)亞磺酰氨基苯甲酰胺
MS:m/e=397(M+)。實(shí)施例593-(8-喹啉基)亞磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=1.3(3H)；1.75(2H)；2.0(2H)；4.7(1H)；6.55(1H)；7.2-7.7(6H)；8.0(1H)；8.3(2H)；8.7(breit)；9.1(1H)和9.7(1H)ppm.實(shí)施例604-(8-喹啉基)亞磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.2(3H)；1.4(2H)；1.75(2H)；4.1(1H)；7.15(2H)；7.5-7.8(4H)；8.3(1H)；8.4-8.7(3H)；9.1(1H)；9.3(1H)和10.5(1H)ppm.實(shí)施例61N-(戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.4(2H)；1.6(1H)；1.8(1H)；4.4(1H)；7.3-8.5(9H)；8.7(1H)；8.9(1H)和9.6(1H)ppm.
實(shí)施例62(S)-N-(4-甲基戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.5-1.9(3H)；4.4(1H)；7.4-8.2(9H)；8.4(1H)；8.8(1H)；9.0(1H)和9.7(1H)ppm.
實(shí)施例63(S)-N-(4-甲硫基丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(1H)；2.3(1H)；2.55(3H)；2.7-3.0(2H)；4.4(1H)；7.5-8.5(1 0H)；8.8(1H)；9.2(1H)；和9.7(1H)ppm.實(shí)施例64N-(丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
MS:m/e=294(M+)。
實(shí)施例65(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-4-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.3(2H)；5.05(1H)；6.55(1H)；6.9-7.8(13H)；8.5(2H)和9.8(1H)ppm.實(shí)施例66(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(2-吡啶基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.0(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.1(1H)；7.25(3H)；7.35(1H)；7.9-8.2(6H)；8.7(1H)；9.0(1H)和9.7(1H)ppm.
實(shí)施例67(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CF3COOD):δ=3.25(1H)；3.4(1H)；4.9(1H)和7.2-8.8(16H)ppm.實(shí)施例68(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-3-(3-吡啶基亞磺酰氨基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.05(1H)；4.6(1H)；7.0-7.7(13H)；8.8(1H)和10.0(1H)ppm.
實(shí)施例69(S)-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-5-(3-吡啶基亞磺酰氨基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.25(1H)；4.5(1H)；6.9-7.4(7H)；7.6(1H)；8.1(1H)；8.6-8.9(3H)；9.6(1H)和10.5(1H)ppm.實(shí)施例70N-(丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3):δ=1.0(3H)；1.8(1H)；2.1(1H)；4.8(1H)；6.5(1H)；6.9-7.9(6H),8.5(2H)和9.7(1H)ppm.
實(shí)施例71(S)-4-甲基亞磺酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
MS:m/e=448(M+)。實(shí)施例726-甲基-N-(戊-1-醛-2-基)-3-(3-吡啶基亞磺酰氨基)苯甲酰胺
MS:m/e=375(M+)。實(shí)施例73(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.35(2H)；5.0(1H)；6.8(1H)；7.2-7.9(11H)；8.7(2H)和9.75(1H)ppm.實(shí)施例74N-(戊-1-醛-2-基)-2-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺×甲磺酸
1H-NMR(CDCl3):δ=0.9(3H)；1.3(2H)；1.7(1H)；1.9(1H)；4.7(1H)；5.3(2H)；7.0-7.9(6H)；8.2(1H)；8.6(1H)；8.9(1H)；和9.6(1H)ppm.實(shí)施例75N-(戊-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺×甲磺酸
MS:m/e=312(M+)。實(shí)施例76N-(戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-4-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.4(2H)；1.7(1H)；2.1(1H)；4.5(1H)；6.5(1H)；6.9-7.8(6H)；8.5(2H)和9.7(1H)ppm.實(shí)施例77N-(丁-1-醛-2-基)-2-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=0.8(3H)；1.7(1H)；2.0(1H)；4.7(1H)；5.25(2H)；7.0-7.6(5H)；8.2(1H)；8.3(1H)；8.6(1H)和9.6(1H)ppm.實(shí)施例78N-(己-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽
MS:m/e=322(M+)。實(shí)施例79(S)-4-(喹啉-2-基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺×富馬酸
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8-3.0(1H)；3.2-3.4(1H)；4.5(1H)；4.6(2H)；6.6(2H)；7.0-8.2(13H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.實(shí)施例804-(喹啉-2-基)硫基甲基-N-(3-戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.2-1.9(4H)；4.2(1H)；4.7(2H)；7.3-8.2(10H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.實(shí)施例812-(2-喹啉基甲氧基)-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.7(3H)；1.2(2H)；1.3-1.8(2H)；4.3(1H)；5.5(2H)；7.0-8.0(9H)；8.4(1H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.實(shí)施例82N-(3-戊-1-醛-2-基)-4-(7-三氟甲基喹啉-4-基)-硫基甲基苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.2-1.9(4H)；4.2(1H)；4.6(2H)；7.6(3H)；7.9(3H)；8.3(2H)；8.8(2H)和9.5(1H)ppm.
實(shí)施例83(S)-4-(E-2-異煙酰基-1-乙烯基)-N-(苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺×富馬酸
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.7-3.0(2H)；4.2(1H)；6.7(2H)；7.25(5H)；7.7 5-8.1(8H)；8.3(2H)；8.8(2H)；和9.5(1H)ppm.
實(shí)施例84(S)-4-甲氧基-3-(E-2-苯基-1-乙烯基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9-3.1(1H)；3.25(1H)；4.0(3H)；4.5(1H)；7.1-7.7(14H)；8.6(1H)；8.8(1H)；9.5(1H)和9.6(1H)ppm.實(shí)施例854-(E-2-異煙酰基-1-乙烯基)-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.25-2.0(4H)；4.3(1H)；7.9-8.2(8H)；8.9(2H)；9.0(1H)和9.6(1H)ppm.
實(shí)施例86(S)-4-甲氧基-3-(F-2-苯基-1-乙烯基)酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.25-2.0(4H)；4.0(3R)；4.25(1H)；7.1-7.75(10H)；8.6(1H)；8.75(1H)和9.5(1H)ppm.
權(quán)利要求
1．結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛和其互變異構(gòu)體和異構(gòu)體形式，以及其生理上可接受的鹽
其中R1為苯基，萘，喹啉，異喹啉，四氫喹啉，四氫異喹啉，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹唑啉，喹喔啉，噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，呋喃或吲哚，其中，芳香環(huán)和雜芳環(huán)可以被至多三個(gè)基團(tuán)R4取代；R2為氫，氯，溴，氟，帶或不帶C1-C4烴取代基的苯基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHCO-萘基，-NHSO2-C1-C4-烷基，CONH2,COOH,-COO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-CO-NH-C1-C4-烷基，NO2或NH2；R3為C1-C6-烴基，該基團(tuán)還可以帶有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，吲哚基，苯基，吡啶基或萘基環(huán)，就這些環(huán)而言，它們本身還可以被一個(gè)或多個(gè)R4基團(tuán)取代，或者R3為-SCH3基團(tuán)；R4為C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，OH,Cl,F,Br,I,CF3,NO2,NH2,CN,COOH,COO-C1-C4-烷基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHSO2-C1-C4-烷基，-NHSO2-苯基，吡啶基，-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基；X為一個(gè)鍵，-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)o-,-(CH2)m-S-(CH2)o-,-(CH2)m-SO-(CH2)o-,-(CH2)m-SO2-(CH2)o-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,-(CH2)m-CO-(CH2)o-(R5=H,C14烷基),-(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-,-(CH2)m-CONR5-(CH2)o-,-(CH2)m-NHSO2-(CH2)-,-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,-NH-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-NH，或帶或不帶基團(tuán)R2的苯基；n為1或2,m為0,1,2,3或4,o為0,1,2,3或4。
2．如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺，其中R2為氫，C1-C4-烷基，甲氧基，氟，氯或溴，R3為-CH2-苯基，-CH2-環(huán)己基或-CH2-吲哚基，它們可以被R4取代，和R1,X,n,m和o如權(quán)利要求1中的定義。
3．用于防治疾病的權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛。
4．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛作為半光氨酸蛋白酶抑制劑的用途。
5．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛作為半光氨酸蛋白酶如鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B和L的抑制劑的用途。
6．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療由增加的半光氨酸蛋白酶活性所致的疾病的藥物的用途。
7．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療神經(jīng)變性疾病和/或神經(jīng)元破壞的藥物的用途。
8．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備抗由局部出血，創(chuàng)傷或整塊出血所造成的神經(jīng)變性疾病和/或神經(jīng)元破壞的藥物的用途。
9．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療腦血管意外傷害和/或顱腦創(chuàng)傷的藥物的用途。
10．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療早老性癡呆和/或杭廷頓氏舞蹈病的藥物的用途。
11．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式1的苯甲酰胺醛用于制備治療癲癇的藥物的用途。
12．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療如下疾病的藥物的用途，所述疾病包括心肌局部缺血后對(duì)心臟的損害，在腎臟局部缺血后對(duì)腎的損害，對(duì)骨胳肌肉的損害，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，由平滑肌細(xì)胞的增生所引起的損害，冠血管痙攣，腦血管痙攣，白內(nèi)障和/或血管成形術(shù)后血管的再狹窄。
13．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療腫瘤及其轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
14．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療增加白介素-1水平增加了的疾病的藥物的用途。
15．權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制備治療免疫學(xué)疾病如炎癥和/或風(fēng)濕性疾病的藥物的用途。
16．一種口服、非經(jīng)胃腸道或通過腹膜內(nèi)給藥的藥物制劑，包含至少一種如權(quán)利要求1的所述結(jié)構(gòu)式Ⅰ的苯甲酰胺醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，該化合物適合用于防治各種疾病，所述結(jié)構(gòu)式Ⅰ中，式中R
文檔編號(hào)A61P25/08GK1238761SQ97180091
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者W·盧比施, A·默勒, H·J·特雷貝爾 申請(qǐng)人:Basf公司