專利名稱：苯磺酰胺衍生物及含有其的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及同時具有血栓烷A2拮抗作用和白三烯(ロイコトリユン)D4拮抗作用的、作為血小板聚集抑制劑、抗血栓藥、抗哮喘藥及抗過敏藥等藥物的有效成分很有用的新型苯磺酰胺衍生物。
背景技術(shù)：
已知血栓烷A2和白三烯類是引起缺血性心臟病、腦血管障礙、血栓病、哮喘及過敏性炎癥等的化學(xué)介質(zhì)。因此作為這些化學(xué)介質(zhì)的拮抗劑，至今已發(fā)現(xiàn)多種血栓烷A2拮抗劑和白三烯拮抗劑，探討對上述疾病的治療效果，可見血栓烷A2拮抗劑或白三烯拮抗劑單獨應(yīng)用不能得到充分效果的現(xiàn)狀。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們基于同時具有血栓烷A2拮抗和白三烯D4拮抗作用的藥物能夠發(fā)揮比只是有這些單獨作用的藥物更優(yōu)良治療效果的設(shè)想進(jìn)行研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)了同時具有血栓烷A2拮抗作用和白三烯D4拮抗作用的苯磺酰胺衍生物(特開平7-53505號)。但是，這些化合物口服給藥時其抗白三烯D4活性不足，而且缺乏代謝的穩(wěn)定性。本發(fā)明者們進(jìn)一步進(jìn)行深入研究，作為能夠解決上述問題的化合物，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的新型苯磺酰胺衍生物，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供下述一般式(I)

(式中R1表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基或硝基；R2表示1個或2個以上氟原子取代的C4～C8烷基；R3表示氫原子或低級烷基；X表示硫原子或CH＝CH所示的基團(tuán)；n表示2～4的整數(shù))所示的新型苯磺酰胺衍生物或其鹽。
作為本發(fā)明優(yōu)選的方案，提供上述一般式(I)中X為硫原子的化合物和上述一般式(I)中X為CH＝CH所示基團(tuán)的化合物。作為更優(yōu)選的形式，提供上述一般式(I)中R1為對位取代鹵素原子、R2為3個以上氟原子取代的C5～C7直鏈或支鏈烷基、且n為3或4的化合物。
另一方面，本發(fā)明還提供含有從上述一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、其水合物和溶劑合物中選出的物質(zhì)作為有效成分的藥物。這種藥物可以用于血栓病、哮喘或過敏性疾病的預(yù)防和/或治療，作為本發(fā)明的優(yōu)選形式，提供例如血小板聚集抑制劑、抗血栓藥、抗哮喘藥或抗過敏藥等上述藥物的醫(yī)藥組合物。
另一方面，本發(fā)明還提供從前述一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、其水合物和溶劑合物中選出的物質(zhì)在制造上述藥物中的應(yīng)用；此外作為血栓病、哮喘或過敏性疾病的治療和/或預(yù)防方法，提供包括為制造上述藥物以從前述一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、其水合物和溶劑合物中選出物質(zhì)的有效量對包括人在內(nèi)的哺乳動物進(jìn)行給藥的步驟的方法。實施發(fā)明的最佳方案在本發(fā)明的上述一般式(I)中，作為R1和R3所示的低級烷基，例如可以用碳數(shù)1～4個的直鏈或支鏈烷基，更具體地說可以用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。作為R1所示的低級烷氧基，例如可以用碳數(shù)1～4個的直鏈或支鏈烷氧基，更具體地說可以用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。鹵素原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作為R2所示的1個或2個以上氟原子取代的C4～C8烷基，可以用直鏈或支鏈烷基，例如4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基、4，4-二氟丁基、5，5-二氟戊基、6，6-二氟己基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基、7，7，7-三氟庚基、4，4，4-三氟-3-甲基丁基、5，5，5-三氟-4-甲基戊基、6，6，6-三氟-5-甲基己基、3，3，4，4，4-五氟丁基、4，4，5，5，5-五氟戊基、5，5，6，6，6-五氟己基、6，6，7，7，7-五氟庚基、3，3，4，4，5，5，5-七氟戊基、4，4，5，5，6，6，6-七氟己基、5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基、3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基、4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基、3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，7-十一氟庚基、3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基、4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁基、5，5，5-三氟-4-三氟甲基戊基、6，6，6-三氟-5-三氟甲基己基、3，4，4，4-四氟-3-三氟甲基丁基、4，5，5，5-四氟-4-三氟甲基戊基、5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基、3，3，4，5，5，5-六氟-4-三氟甲基戊基、4，4，5，6，6，6-六氟-5-三氟甲基己基、3，4，4，5，5，5-六氟-3-三氟甲基戊基、3，3，4，4，5，6，6，6-八氟-5-三氟甲基己基、5，5，5-三氟-4，4-雙(三氟甲基)戊基、6，6，6-三氟-5，5-雙(三氟甲基)己基、4，4，5，5，6，6，6-七氟-3，3-雙(三氟甲基)己基等。
本發(fā)明的上述一般式(I)所示的化合物具有1個或2個以上的不對稱碳原子，存在光學(xué)異構(gòu)體或非對應(yīng)異構(gòu)體，因此各異構(gòu)體的純品、外消旋體、及各異構(gòu)體的任意化合物均包含在本發(fā)明之內(nèi)。
在本發(fā)明的上述一般式(I)所示的化合物中，R3為氫原子的化合物可作為鹽存在。游離形態(tài)的上述化合物可根據(jù)需要轉(zhuǎn)換成鹽，優(yōu)選生理學(xué)上允許的鹽，或者可以從生成的鹽轉(zhuǎn)換成游離酸。
作為本發(fā)明化合物生理學(xué)上允許的鹽，例如有鈉、鉀、鈣、銨等無機(jī)堿的鹽，或者三甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基嗎啉、(S)-(-)-1-苯乙基胺、(R)-(+)-1-苯乙基胺、(R)-(-)-1-環(huán)己基乙基胺、(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基胺、(R)-(-)2-氨基-1-丁醇、(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇、L-(+)-賴氨酸、L-(+)-精氨酸等有機(jī)堿的鹽。
此外，本發(fā)明的上述一般式(I)所示化合物或其生理學(xué)上允許的鹽根據(jù)制造條件的不同可以以任意的結(jié)晶形態(tài)存在，可以以任意的水合物存在。此外，也可以以含有丙酮、乙醇、四氫呋喃等有機(jī)溶劑的溶劑合物存在。這些形式物質(zhì)的任一個均包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
作為本發(fā)明優(yōu)選化合物的具體例子，例如有以下所舉的化合物，但本發(fā)明并不僅限于這些例子。(1)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(2)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸(3)4-〔5-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(4)4-〔5-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(5)4-〔5-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(6)4-〔5-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸(7)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，5-三氟戊基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(8)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，5-三氟戊基〕-2-噻吩基〕丁酸(9)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(10)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸(11)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(12)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸(13)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(14)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(15)4-〔5-〔1-(4-氟苯基磺?；被?-7，7，7-三氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(16)4-〔5-〔1-(4-氟苯基磺?；被?-7，7，7-三氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(17)4-〔5-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(18)4-〔5-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(19)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(20)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸(21)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(22)4-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸(23)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(24)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸(25)4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(26)4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸(27)(+)-4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(28)(-)-4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(29)4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(30)4-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(31)5-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕戊酸甲酯(32)5-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕戊酸(33)5-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕戊酸甲酯(34)5-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕戊酸(35)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(36)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，7，7，7-五氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(37)4-〔5-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(38)4-〔5-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(39)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(40)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸(41)4-〔5-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(42)4-〔5-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸(43)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(44)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(45)4-〔5-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(46)4-〔5-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(47)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(48)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(49)4-〔5-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(50)4-〔5-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(51)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(52)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸(53)4-〔5-〔5，6，6，6-四氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(54)4-〔5-〔5，6，6，6-四氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸(55)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(56)4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(57)4-〔5-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-6-三氟甲基庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯(58)4-〔5-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-6-三氟甲基庚基〕-2-噻吩基〕丁酸(59)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕苯基〕丁酸甲酯(60)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕苯基〕丁酸(61)4-〔4-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯(62)4-〔4-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(63)4-〔4-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯(64)4-〔4-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸(65)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟己基〕苯基〕丁酸甲酯(66)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟己基〕苯基〕丁酸(67)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯(68)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸(69)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯(70)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(71)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-7，7，7-三氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯(72)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-7，7，7-三氟庚基〕苯基〕丁酸(73)4-〔4-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸甲酯(74)4-〔4-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸(75)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯(76)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕苯基〕丁酸(77)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯(78)4-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕苯基〕丁酸(79)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕丁酸甲酯(80)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕丁酸(81)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯(82)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸乙酯(83)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(84)(+)-4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸(85)(-)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(86)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯(87)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(88)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯(89)4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(90)5-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕戊酸甲酯(91)5-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕戊酸(92)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，7，7，7-五氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯(93)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕苯基〕丁酸(94)4-〔4-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸甲酯(95)4-〔4-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸(96)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕苯基〕丁酸甲酯(97)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕苯基〕丁酸(98)4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯(99)4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(100)(+)-4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸(101)(-)-4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸(102)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯(103)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕苯基〕丁酸(104)4-〔4-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸甲酯(105)4-〔4-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸(106)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯(107)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕苯基〕丁酸(108)4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸甲酯(109)4-〔4-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸(110)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯(111)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸(112)4-〔4-〔5，6，6，6-四氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯(113)4-〔4-〔5，6，6，6-四氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸(114)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸甲酯(115)4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸(116)4-〔4-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸甲酯(117)4-〔4-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸本發(fā)明的上述一般式(I)所示的化合物可以按以下方法進(jìn)行制造。此外，在本說明書的實施例中，就上述優(yōu)選化合物說明其具體且詳細(xì)的制造方法。因此，參照以下一般的說明和實施例具體的說明，或者根據(jù)需要對原料化合物、反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件等進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椈蚋淖?，能夠容易地制造上述一般?I)中所包含的任何化合物。另外，本發(fā)明化合物的制造方法并不僅限于本說明書公開的方法。
一般式(I)所示的本發(fā)明化合物可以通過將以下一般式(II)

(式中R2、R3、X和n表示和上述相同的意義)所示的胺衍生物和以下一般式(III)

(式中R1和上述的意義相同)所示的磺酰氯衍生物在溶劑中并在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，根據(jù)需要使酯水解而制得。
一般式(II)的化合物和一般式(III)的化合物的反應(yīng)中所使用的溶劑只要是不妨礙反應(yīng)的就可以，例如可以使用乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類溶劑，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，苯、甲苯等芳香烴類溶劑，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑。作為此反應(yīng)中使用的堿，例如有三乙基胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿，或者碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)可以在0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。
酯的水解反應(yīng)可以在水或含水溶劑中用堿或酸進(jìn)行。作為水解反應(yīng)中所用的含水溶劑，例如有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、1，4-二噁烷等有機(jī)溶劑和水的混合物。此外，作為所用的堿，例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等；作為酸，例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸等。反應(yīng)可以在0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在上述一般式(I)所示的本發(fā)明化合物中，對于R3為氫原子的化合物，制得外消旋體后，對其與光學(xué)活性堿生成的鹽分別進(jìn)行重結(jié)晶，可以分離得到(+)-或(-)-光學(xué)異構(gòu)體。
作為本制造方法中使用的光學(xué)活性堿，例如有奎尼丁、氫化奎尼丁、奎寧、馬錢子堿、辛可尼丁(異脫甲氧奎寧)、辛可寧(去甲氧基奎寧堿)、麻黃堿、(S)-(-)-1-苯乙基胺、(R)-(+)-1-苯乙基胺、(R)-(-)-1-環(huán)己基乙基胺、(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基胺、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇、(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇、(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(-)-順-2-芐基氨基環(huán)己烷甲醇、(+)-順-2-芐基氨基環(huán)己烷甲醇、(R)-(+)-1-(對甲苯基)乙基胺、(S)-(-)-1-(對甲苯基)乙基胺、(S)-(+)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(R)-(-)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺、L-苯丙氨醇、L-(+)-賴氨酸、L-(+)-精氨酸等。
另外，本制造方法中作為起始原料的上述一般式(II)所示的胺衍生物也是新型的化合物，例如可按以下所示的方法(式中R2、R3、X和n的意義和上述的相同)制造。此外，實施例中具體且詳細(xì)地記載了這些制造方法。

本發(fā)明的上述一般式(I)所示的新型苯磺酰胺衍生物可以用于血栓病、哮喘或過敏性疾病的預(yù)防和/或治療。作為本發(fā)明的藥物，可以使用從游離形態(tài)的上述一般式(I)所示的化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、其水合物和溶劑合物中選出的物質(zhì)?？梢詫⑦@些物質(zhì)作為藥物直接給予包括人在內(nèi)的哺乳動物，一般來說應(yīng)以醫(yī)藥組合物，例如血小板聚集抑制劑、抗血栓藥、抗哮喘藥或抗過敏藥的形式的醫(yī)藥組合物給予。醫(yī)藥組合物中可以配合作為有效成分的1種或2種以上的上述物質(zhì)。
上述醫(yī)藥組合物，通?？梢砸阅z囊劑、片劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等口服給藥制劑，或者注射劑等非口服給藥制劑給予?？梢允褂蒙韺W(xué)及制劑學(xué)上允許的制劑用添加物和作為有效成分的上述物質(zhì)一起按通常方法制得這些制劑。
在制造口服給藥制劑時，可以使用賦形劑(乳糖、D-甘露醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣等)、粘合劑(羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)、包衣劑(羥基丙基甲基纖維素、白糖、氧化鈦等)等制劑用添加物。此外，制造注射劑時，可以使用構(gòu)成水性或使用時溶解型注射劑的溶劑至助溶劑(注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(無機(jī)或有機(jī)的酸或堿)、等張劑(食鹽、葡萄糖、甘油等)、穩(wěn)定劑等制劑用添加物。
總之，本發(fā)明醫(yī)藥的形態(tài)及其制造方法，以及本發(fā)明醫(yī)藥制造時所用的制劑用添加物并沒有特殊的限定，制造者可以根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。
本發(fā)明化合物對患者的給藥量應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、年齡、疾病種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，但一般來說對于成人是口服給藥1～1000mg，非口服給藥1～500mg。上述給藥量可以1日1次或分?jǐn)?shù)次給予。
實施例下面就實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。實施例15，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己腈在冰冷卻下往10.0克4，5，5，5-四氟-4-三氟甲基戊醇和6.72毫升三乙基胺的30毫升無水乙醚溶液中滴入3.73毫升甲磺酰氯，在冰冷卻下攪拌1小時。濾去析出物，濾液在減壓下濃縮。往所得殘渣的50毫升二甲基亞砜溶液中加入4.29克氰化鈉，在80℃下攪拌3小時。往反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后小心餾去溶劑，得到褐色液體8.29克。
IR光譜ν(liq)cm-12256NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.22-2.29(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.5Hz)按實施例1的方法得到實施例2和3的化合物。實施例26，6，6-三氟-5-甲基己腈性狀淡紅色液體IR光譜ν(liq)cm-12252NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46-1.54(1H，m)，1.67-1.85(3H，m)，2.12-2.27(1H，m)，2.33-2.43(2H，m)實施例34，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚腈性狀淡紅褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12260NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.48-2.58(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)實施例45，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己酸往8.29克5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己腈中加入38毫升50％(v/v)硫酸水溶液，在120℃下攪拌6小時。反應(yīng)液用水稀釋，再用乙醚提取。醚層用稀氫氧化鈉水溶液逆提取后，水層用稀鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚提取。醚層用水清洗并脫水后，餾去溶劑。將所得殘渣減壓蒸餾，得到沸點101℃(21mmHg)的無色液體7.15克。IR光譜ν(liq)cm-11722NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.94(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.13-2.20(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.5Hz)按實施例4的方法得到實施例5和6的化合物。實施例56，6，6-三氟-5-甲基己酸性狀淡紅色液體IR光譜ν(liq)cm-11716NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.12(3H，d，J＝7.5Hz)，1.34-1.41(1H，m)，1.61-1.82(3H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.34-2.44(2H，m)實施例64，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚酸性狀無色結(jié)晶沸點109℃(21mmHg)IR光譜ν(liq)cm-11726NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.44-2.55(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)實施例74-〔5-(5，5，6，6，6-五氟己?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往7.15克4-(2-噻吩基)丁酸甲酯的20毫升無水苯溶液中滴入20.2克無水四氯化錫，接著滴入5，5，6，6，6-五氟己酰氯(用8.00克5，5，6，6，6-五氟己酸和3.40毫升亞硫酰氯按通常方法合成。)的15毫升無水苯溶液后，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物注入200毫升水中，加入乙醚攪拌后，分取醚層。醚層依次用水、碳酸鉀水溶液和水依次清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用硅膠柱層析(二氯甲烷)進(jìn)行精制，得到淡黃褐色液體9.98克。IR光譜ν(liq)cm-11738，1662質(zhì)譜 m/z372(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.00-2.08(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.68(3H，s)，6.85(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，d，J＝4Hz)按實施例7的方法得到實施例8～18的化合物。實施例85-〔5-(5，5，6，6，6-五氟己?；?-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點38.5～39.5℃元素分析值C16H19F5O3S理論值(％)C，49.74；H，4.96實驗值(％)C，49.63；H，5.05實施例94-〔5-(5，5，5-三氟戊?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點52.5～53℃元素分析值 C14H17F3O3S理論值(％)C，52.17；H，5.32實驗值(％)C，52.04；H，5.31實施例104-〔5-(6，6，6-三氟己酰基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點53.5～54℃元素分析值 C15H19F3O3S理論值(％)C，53.56；H，5.69實驗值(％)C，53.62；H，5.73實施例114-〔5-(7，7，7-三氟庚?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃褐色液體IR光譜ν(liq)cm-11740，1658質(zhì)譜 m/z350(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.45(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.60(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.76(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.13(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)，7.54(1H，d，J＝3.5Hz)實施例124-〔5-(6，6，7，7，7-五氟庚?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點62～62.5℃元素分析值C16H19F5O3S理論值(％)C，49.74；H，4.96實驗值(％)C，49.63；H，4.90實施例134-〔5-(4，4，5，5，6，6，6-七氟己?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色鱗片狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點61～61.5℃元素分析值 C15H15F7O3S理論值(％)C，44.12；H，3.70實驗值(％)C，43.96；H，3.63實施例144-〔5-(5，5，6，6，7，7，7-七氟庚?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色鱗片狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點45.5～46℃元素分析值 C16H17F7O3S理論值(％)C，45.50；H，4.06實驗值(％)C，45.53；H，4.18實施例154-〔5-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色鱗片狀結(jié)晶(二并丙基醚)熔點57～57.5℃元素分析值C16H15F9O3S理論值(％)C，41.93；H，3.30實驗值(％)C，41.65；H，3.51實施例164-〔5-(6，6，6-三氟-5-甲基己?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-11740，1662質(zhì)譜 m/z350(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.13(3H，d，J＝7.5Hz)，1.35-1.43(1H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.85-1.93(1H，m)，2.03(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.13-2.22(1H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，6.84(1H，d，J＝4Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)實施例174-〔5-(5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己酰基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色鱗片狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點49～49.5℃元素分析值 C16H17F7O3S理論值(％)C，45.50；H，4.06實驗值(％)C，45.25；H，4.04實施例184-〔5-(4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡桃色羽狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點67.5～68.5℃元素分析值C17H15F11O3S理論值(％)C，40.17；H，2.97實驗值(％)C，40.06；H，2.77實施例194-〔5-(6-氟己?；?-2-噻吩基〕丁酸在冰冷卻下往11.7克4-(2-噻吩基)丁酸甲酯的30毫升苯溶液中加入14.8毫升無水四氯化錫的20毫升苯溶液后，滴入6-氟己酰氯(用8.50克6-氟己酸和5.55毫升亞硫酰氯按通常方法合成。)的15毫升苯溶液。然后在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物注入冰水中，用乙醚提取。醚層依次用水、碳酸鉀水溶液和水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用硅膠柱層析(乙酸乙酯-正己烷＝1∶4)進(jìn)行精制，得到淡褐色液體。
往所得液體中加入5.60克氟化鉀和30毫升乙二醇，在130℃下攪拌31小時。往反應(yīng)液中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑。
往殘渣中加入18.5毫升2N氫氧化鈉水溶液和2毫升四氫呋喃，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液用醚清洗后，水層用稀鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚提取。醚層脫水后，餾去溶劑。殘渣用硅膠柱層析(二氯甲烷-甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到淡黃色結(jié)晶6.50克。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點49～49.5℃的無色結(jié)晶。元素分析值C14H19FO3S理論值(％)C，58.72；H，6.69實驗值(％)C，58.43；H，6.68實施例204-〔5-(6-氟己?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯往6.54克4-〔5-(6-氟己酰基)-2-噻吩基〕丁酸的50毫升甲醇溶液中加入0.13毫升濃硫酸，加熱回流2小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往殘渣中加入水，用乙醚提取。醚層依次用水、碳酸鉀水溶液和水清洗。醚層脫水后，餾去溶劑，得到淡黃色液體6.55克。IR光譜ν(liq)cm-11738，1660質(zhì)譜 m/z300(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.46-1.53(2H，m)，1.69-1.81(4H，m)，2.03(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.45(2H，dt，J＝47，6Hz)，6.83(1H，d，J＝3.5Hz)，7.54(1H，d，J＝3.5Hz)實施例214-〔4-(5，5，6，6，6-五氟己?；?苯基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往7.47克4-苯基丁酸甲酯的20毫升二硫化碳溶液中加入11.2克無水氯化鋁，接著滴入5，5，6，6，6-五氟己酰氯(用8.64克5，5，6，6，6-五氟己酸和3.67毫升亞硫酰氯按通常方法合成得到。)后，在室溫下攪拌2.5小時，進(jìn)一步在40℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物注入冰水中，用乙醚提取。醚層依次用水、碳酸鉀水溶液和水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用硅膠柱層析(乙酸乙酯-正己烷＝1∶8)進(jìn)行精制，得到無色結(jié)晶8.78克。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點48～48.5℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析值C17H19F5O3理論值(％)C，55.74；H，5.23實驗值(％)C，55.65；H，5.17按實施例21的方法得到實施例22～31的化合物。實施例224-〔4-(5，5，6，6，6-五氟己?；?苯基〕丁酸乙酯性狀無色結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點34～35℃元素分析值C18H21F5O3理論值(％)C，56.84；H，5.57實驗值(％)C，56.76；H，5.52實施例235-〔4-(5，5，6，6，6-五氟己?；?苯基〕戊酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-11738，1688質(zhì)譜 m/z380(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.63-1.73(4H，m)，2.03-2.21(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝6.5Hz)，3.67(3H，s)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.87(2H，d，J＝9Hz)實施例244-〔4-(6，6，6-三氟己酰基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色結(jié)晶(二異丙基醚)熔點53.5～54℃元素分析值C17H21F3O3
理論值(％)C，61.81；H，6.41實驗值(％)C，61.74；H，6.51實施例254-〔4-(6，6，7，7，7-五氟庚?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點68～69℃元素分析值 C18H21F5O3理論值(％)C，56.84；H，5.57實驗值(％)C，56.73；H，5.37實施例264-〔4-(4，4，5，5，6，6，6-七氟己?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點67～68℃元素分析值C17H17F7O3理論值(％)C，50.75；H，4.26實驗值(％)C，50.85；H，4.38實施例274-〔4-(5，5，6，6，7，7，7-七氟庚?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點44.5～45.5℃元素分析值C18H19F7O3理論值(％)C，51.93；H，4.60實驗值(％)C，51.86；H，4.65實施例284-〔4-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點67～68.5℃元素分析值C18H17F9O3
理論值(％)C，47.80；H，3.79實驗值(％)C，47.64；H，3.83實施例294-〔4-(6，6，6-三氟-5-甲基己?；?苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-11740，1686質(zhì)譜 m/z344(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.14(3H，d，J＝7.5Hz)，1.36-1.47(1H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.86-1.94(1H，m)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.13-2.24(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.67(3H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)實施例304-〔4-(5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-11738，1688質(zhì)譜 m/z416(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.03-2.08(2H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝6.5Hz)，3.67(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)實施例314-〔4-(4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚?；?苯基〕丁酸甲酯性狀無色羽狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點63～65℃元素分析值C19H17F11O3理論值(％)C，45.43；H，3.41實驗值(％)C，45.30；H，3.39實施例324-〔4-(6-溴己?；?苯基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往25.1克4-苯基丁酸甲酯的80毫升二硫化碳溶液中加入37.6克無水氯化鋁，接著滴入6-溴己酰氯(27.5克6-溴己酸和12.4毫升亞硫酰氯按通常方法合成得到。)后，在35℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物注入冰水中，用乙醚提取。醚層依次用水、碳酸鉀水溶液和水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用硅膠柱層析(乙酸乙酯-正己烷＝1∶4)進(jìn)行精制，得到無色結(jié)晶26.2克。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點43.5～44℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析值C17H23BrO3理論值(％)C，57.47；H，6.53實驗值(％)C，57.49；H，6.59實施例334-〔4-(6-氟己?；?苯基〕丁酸將12.9克4-〔4-(6-溴己?；?苯基〕丁酸甲酯、6.30克氟化鉀和35毫升乙二醇的混合物在130℃下攪拌18小時。冷卻后往反應(yīng)液中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡黃色液體。
往所得液體中加入20毫升2N氫氧化鈉水溶液和2毫升四氫呋喃，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液用乙醚清洗后，水層用稀鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑。殘渣用硅膠柱層析(二氯甲烷-甲醇＝10∶1)進(jìn)行精制，得到無色結(jié)晶4.75克。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點47.5～48℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析值C16H21FO3理論值(％)C，68.55；H，7.55實驗值(％)C，68.62；H，7.65實施例344-〔4-(6-氟己?；?苯基〕丁酸甲酯往8.58克4-〔4-(6-氟己?；?苯基〕丁酸的25毫升甲醇溶液中加入0.17毫升濃硫酸，加熱回流2小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往殘渣中加入水，用乙醚提取。醚層依次用碳酸鉀和水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣在冷二異丙基醚中結(jié)晶，過濾，得到低熔點的無色結(jié)晶7.77克。IR光譜ν(liq)cm-11738，1684質(zhì)譜 m/z294(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.47-1.54(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz).3.67(3H，s)，4.46(2H，dt，J＝47.5，6Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)實施例354-〔4-(5，5，6，6，6-五氟-1-肟基己基)苯基〕丁酸甲酯往30.0克4-〔4-(5，5，6，6，6-五氟己?；?苯基〕丁酸甲酯的90毫升甲醇溶液中加入6.50克鹽酸羥胺和7.34毫升吡啶，加熱回流1小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往所得殘渣中加入水，用甲苯提取。甲苯層依次用稀鹽酸、碳酸鉀水溶液、水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡黃褐色結(jié)晶29.9克。用二異丙基醚-正己烷混合液重結(jié)晶，得到熔點59～60℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析值C17H20NO3理論值(％)C，53.54；H，5.29；N，3.67實驗值(％)C，53.38；H，5.20；N，3.64實施例364-〔5-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往9.97克4-〔5-(5，5，6，6，6-五氟己?；?-2-噻吩基〕丁酸甲酯的100毫升甲醇溶液中分批加入1.01克氫化硼鈉，在室溫下攪拌2小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑后，往殘渣中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡褐色液體9.55克。IR光譜ν(liq)cm-13456(br)，1738質(zhì)譜 m/z374(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.61-1.70(1H，m)，1.75-2.02(5H，m)，1.96(1H，d，J＝4Hz)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.84-4.87(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)按實施例36的方法，得到實施例37～59的化合物。實施例375-〔5-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-13460(br)，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.61-1.73(5H，m)，1.74-1.97(3H，m)，1.93(1H，d，J＝3.5Hz)，2.01-2.13(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.80(2H，t，J＝6.5Hz)，3.67(3H，s)，4.84-4.87(1H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)實施例384-〔5-(5，5，5-三氟-1-羥基戊基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z324(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.59-1.66(1H，m)，1.71-1.80(1H，m)，1.81-1.93(2H，m)，1.93(1H，d，J＝3.5Hz)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.08-2.17(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.83-4.86(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)實施例394-〔5-(6，6，6-三氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13432(br)，1738質(zhì)譜 m/z338(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.36-1.46(1H，m)，1.49-1.63(3H，m)，1.76-1.92(3H，m)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.12(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.81-4.85(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)實施例404-〔5-(7，7，7-三氟-1-羥基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z352(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.32-1.51(4H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.75-1.89(2H，m)，1.89(1H，d，J＝4Hz)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.02-2.10(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.80-4.84(1H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)實施例414-〔5-(6，6，7，7，7-五氟-1-羥基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1740質(zhì)譜 m/z388(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.37-1.46(1H，m)，1.50-1.66(3H，m)，1.77-1.92(2H，m)，1.93(1H，d，J＝4.5Hz)，1.96-2.07(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.82-4.84(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)實施例424-〔5-(4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1740質(zhì)譜 m/z410(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00(1H，d，J＝4.5Hz)，2.06-2.23(3H，m)，2.24-2.40(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.80(1H，d，J＝3.5Hz)實施例434-〔5-(5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-羥基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡橙色液體IR光譜ν(liq)cm-13444(br)，1738質(zhì)譜 m/z424(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.62-1.70(1H，m)，1.76-2.02(6H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.84-4.88(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)實施例444-〔5-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-羥基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z460(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00(1H，d，J＝3Hz)，2.06-2.24(3H，m)，2.25-2.39(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(1H，d，J＝3.5Hz)實施例454-〔5-(6，6，6-三氟-1-羥基-5-甲基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13456(br)，1740質(zhì)譜 m/z352(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.08(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.09(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.29-1.38(1.5H，m)，1.45-1.51(1H，m)，1.55-1.63(0.5H，m)，1.67-1.89(3H，m)，1.90(0.5H，d，J＝3.5Hz)，1.91(0.5H，d，J＝3.5Hz)，1. 99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.08-2.18(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.82-4.86(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)實施例464-〔5-(5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13432(br)，1738質(zhì)譜 m/z424(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.60-1.70(1H，m)，1.73-1.94(3H，m)，1.96(1H，d，J＝3.5Hz)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.06-2.17(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.84-4.88(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝3Hz)實施例474-〔5-(4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-羥基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1740質(zhì)譜 m/z510(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.96-2.02(3H，m)，2.05-2.25(3H，m)，2.26-2.39(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.90-4.93(1H，m)，6.66(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(1H，d，J＝3.5Hz)實施例484-〔5-(6-氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z302(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.36-1.55(4H，m)，1.65-1.88(4H，m)，1.90(1H，d，J＝4Hz)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.43(2H，dt，J＝47.5，6Hz)，4.81-4.85(1H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)實施例494-〔4-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13448(br)，1738質(zhì)譜 m/z368(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.59-1.66(1H，m)，1.74-1.78(2H，m)，1.81(1H，d，J＝3Hz)，1.83-1.89(1H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.01-2.10(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.66-4.69(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)實施例505-〔4-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)苯基〕戊酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.59-1.71(5H，m)，1.73-1.89(4H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，3.66(3H，s)，4.66-4.69(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)實施例514-〔4-(6，6，6-三氟-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13448(br)，1740質(zhì)譜 m/z332(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.36-1.41(1H，m)，1.46-1.61(3H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.78(1H，d，J＝3.5Hz)，1.79-1.85(1H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.10(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.63-4.66(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)實施例524-〔4-(6，6，7，7，7-五氟-1-羥基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13456(br)，1740質(zhì)譜 m/z382(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.33-1.42(1H，m)，1.46-1.56(1H，m)，1.57-1.64(2H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.79-1.87(2H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.64-4.67(1H，m)，7.17(2H，d，J＝7.5Hz)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz)實施例534-〔4-(4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z404(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.88(1H，d，J＝3Hz)，1.92-2.20(6H，m)，2.22-2.37(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.71-4.75(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)實施例544-〔4-(5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-羥基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13440(br)，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.60-1.67(1H，m)，1.73-1.89(3H，m)，1.92-1.98(3H，m)，2.01-2.14(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.66(3H，s)，4.66-4.68(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)實施例554-〔4-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-羥基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1740質(zhì)譜 m/z454(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.89(1H，d，J＝3.5Hz)，1.92-2.22(5H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.72-4.75(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)實施例564-〔4-(6，6，6-三氟-1-羥基-5-甲基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13448(br)，1738質(zhì)譜 m/z346(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.06(1.5H，d，J＝6Hz)，1.07(1.5 H，d，J＝6Hz)，1.24-1.36(1.5H，m)，1.42-1.48(1H，m)，1.53-1.61(0.5H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.17(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.62-4.68(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)實施例574-〔4-(5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13464(br)，1738質(zhì)譜 m/z418(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.58-1.67(1H，m)，1.71-1.86(3H，m)，1.80(1H，d，J＝3Hz)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.05-2.15(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.66-4.69(1H，m)，7.18(2H，d，J＝7.5Hz)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz)實施例584-〔4-(4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-羥基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13460(br)，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.88(1H，d，J＝3Hz)，1.92-2.23(5H，m)，2.24-2.34(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.71-4.75(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)實施例594-〔4-(6-氟-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13444(br)，1738質(zhì)譜 m/z296(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.29-1.35(1H，m)，1.40-1.51(3H，m)，1.63-1.74(3H，m)，1.78(1H，d，J＝3Hz)，1.79-1.84(1H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.42(2H，dt，J＝47，6Hz)，4.63-4.66(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)實施例604-〔5-(1-迭氮基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往9.15克4-〔5-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯的45毫升無水乙醚溶液中滴入1.96毫升亞硫酰氯，在室溫下攪拌1小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往所得殘渣中加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺和3.17克迭氮化鈉，在40℃下攪拌1小時。往反應(yīng)液中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡褐色液體9.19克。IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z399(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.60-1.69(1H，m)，1.70-1.83(1H，m)，1.84-2.10(6H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.61(1H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)按實施例60的方法得到實施例61～72的化合物。實施例615-〔5-(1-迭氮基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.61-1.81(6H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.82(2H，t，J＝6.5Hz)，3.67(3H，s)，4.60(1H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝3.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.5Hz)實施例624-〔5-(1-迭氮基-5，5，5-三氟戊基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z349(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.58-1.65(1H，m)，1.67-1.77(1H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.00(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.07-2.16(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.59(1H，t，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.5Hz)實施例634-〔5-(1-迭氮基-6，6，6-三氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡紅褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z363(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.38-1.45(1H，m)，1.47-1.62(3H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.00(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.13(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.57(1H，t，J＝7.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，d，J＝3Hz)實施例644-〔5-(1-迭氮基-7，7，7-三氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z377(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.32-1.49(4H，m)，1.54-1.60(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)，1.97-2.10(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.55(1H，t，J＝7.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(1H，d，J＝3.5Hz)實施例654-〔5-(1-迭氮基-6，6，7，7，7-五氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1740質(zhì)譜 m/z413(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.37-1.47(1H，m)，1.48-1.57(1H，m)，1.59-1.66(1H，m)，1.72-1.92(3H，m)，1.95-2.10(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.58(1H，t，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，6.82(1H，d，J＝3.5Hz)實施例664-〔5-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1738質(zhì)譜 m/z435(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.01(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.07-2.32(7H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.69(1H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)，6.86(1H，d，J＝3.5Hz)實施例674-〔5-(1-迭氮基-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1738質(zhì)譜 m/z449(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.62-1.71(1H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.84-1.94(2H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.61(1H，t，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)實施例684-〔5-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1740質(zhì)譜 m/z485(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.01(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.08-2.33(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.69(1H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)，6.86(1H，d，J＝3.5Hz)實施例694-〔5-(1-迭氮基-6，6，6-三氟-5-甲基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡紅色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z377(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.08(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.09(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.27-1.39(1.5H，m)，1.41-1.53(1H，m)，1.54-1.62(0.5H，m)，1.66-1.73(1H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.00(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.07-2.21(1H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.56-4.59(1H，m)，6.67(1H，d，J＝3.5Hz)，6.82(1H，d.J＝3.5Hz)實施例704-〔5-(1-迭氮基-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1740質(zhì)譜 m/z449(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.58-1.67(1H，m)，1.70-1.93(3H，m)，2.00(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.05-2.14(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.59-4.62(1H，m)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.83(1H，d，J＝3Hz)實施例714-〔5-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1738質(zhì)譜 m/z535(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm2.01(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.07-2.35(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.68(1H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)，6.86(1H，d，J＝3.5Hz)實施例724-〔5-(1-迭氮基-6-氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z327(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.39-1.53(4H，m)，1.64-1.91(4H，m)，2.00(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.43(2H，dt，J＝47，6Hz)，4.56(1H，t，J＝7.5Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，d，J＝3Hz)實施例734-〔4-(1-迭氮基-5，5，6，6，6-五氟己基)苯基〕丁酸甲酯往7.97克4-〔4-(5，5，6，6，6-五氟-1-羥基己基)苯基〕丁酸甲酯的25毫升二氯甲烷溶液中加入2.05毫升亞硫酰氯，在室溫下攪拌10分鐘，接著在40℃下攪拌1小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往所得殘渣中加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺和2.81克アジ化鈉，在60℃下攪拌3小時。往反應(yīng)液中加入水，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡黃色液體8.21克。IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z393(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.55-1.62(1H，m)，1.70-1.92(3H，m)，1.94-2.10(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.21(4H，s)按實施例73的方法，得到實施例74～83的化合物。實施例745-〔4-(1-迭氮基-5，5，6，6，6-五氟己基)苯基〕戊酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.54-1.93(8H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝8，5.5Hz)，7.20(4H，s)實施例754-〔4-(1-迭氮基-6，6，6-三氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.30-1.39(1H，m)，1.44-1.52(1H，m)，1.57(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.70-1.77(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.96(2H，q，J＝7.5Hz)，2.00-2.10(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20(4H，s)實施例764-〔4-(1-迭氮基-6，6，7，7，7-五氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1738質(zhì)譜 m/z407(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.31-1.40(1H，m)，1.44-1.53(1H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.81-1.89(1H，m)，1.93-2.05(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.39(1H，t，J＝7Hz)，7.20(4H，s)實施例774-〔4-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.94-2.14(5H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.48-4.51(1H，m)，7.23(4H，s)實施例784-〔4-(1-迭氮基-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.56-1.65(1H，m)，1.70-1.92(3H，m)，1.97(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.18(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝8，6Hz)，7.21(4H，s)實施例794-〔4-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-12108，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.92-2.12(5H， m)，2.17-2.23(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.48-4.51(1H，m)，7.23(4H，s)實施例804-〔4-(1-迭氮基-6，6，6-三氟-5-甲基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.06(1.5H，d，J＝7Hz)，1.07(1.5H，d，J＝7Hz)，1.22-1.35(1.5H，m)，1.39-1.45(1H，m)，1.50-1.59(0.5H，m)，1.63-1.86(3H，m)，1.96(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.16(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.37-4.41(1H，m)，7.20(4H，s)實施例814-〔4-(1-迭氮基-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(1iq)cm-12104，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.52-1.64(1H，m)，1.67-1.80(2H，m)，1.81-1.90(1H，m)，1.96(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.02-2.13(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝8，5.5Hz)，7.21(4H，s)實施例824-〔4-(1-迭氮基-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12104.1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.92-2.14(5H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.48-4.51(1H，m)，7.23(4H，s)實施例834-〔4-(1-迭氮基-6-氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-12100，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.28-1.37(1H，m)，1.40-1.46(3H，m)，1.62-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m).1.96(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7Hz)，4.42(2H，dt，J＝47.5，6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)實施例844-〔5-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯往9.12克4-〔5-(1-迭氮基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯的90毫升無水四氫呋喃溶液中加入7.76克三苯基磷，在50℃下攪拌1小時。接著往反應(yīng)液中加入20.5毫升水，在50℃下攪拌16小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往殘渣中加入稀鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚清洗。酸性水層用碳酸鉀調(diào)成堿性，用乙醚提取。醚層用水清洗，脫水后餾去溶劑，得到淡黃色液體5.75克。IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z373(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.48-1.64(3H，m)，1.67-1.72(1H，m)，1.77(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.96-2.08(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.11(1H，t，J＝6.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)按實施例84的方法，得到實施例85～107的化合物。實施例855-〔5-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.54-1.75(8H，m)，1.76(2H，qn，J＝7Hz)，1.97-2.08(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，3.67(3H，s)，4.11(1H，t，J＝6.5Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)實施例864-〔5-(1-氨基-5，5，5-三氟戊基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z323(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.48-1.70(4H，m)，1.74-1.78(2H，m)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.13(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.09(1H，t，J＝6.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)實施例874-〔5-(1-氨基-6，6，6-三氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z337(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.32-1.48(2H，m)，1.49-1.60(4H，m)，1.72(2H，q，J＝7.5H)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.08(1H，t，J＝7Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.68(1H，d，J＝3Hz)實施例884-〔5-(1-氨基-7，7，7-三氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，174O質(zhì)譜 m/z351(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.31-1.43(4H，m)，1.52-1.61(4H，m)，1.68-1.72(2H，m)，1.96-2.09(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.07(1H，t，J＝6.5Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)實施例894-〔5-(1-氨基-6，6，7，7，7-五氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡橙色液體IR光譜ν(liq)cm-13420，1738質(zhì)譜 m/z387(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.32-1.50(2H，m)，1.52-1.67(4H，m)，1.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.94-2.06(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5H2)，3.68(3H，s)，4.09(1H，t，J＝7Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.69(1H，d，J＝3Hz)實施例904-〔5-(1-氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13392，1738質(zhì)譜 m/z409(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.55(2H，s)，1.94-2.28(6H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.15(1H，t，J＝7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.5Hz)實施例914-〔5-(1-氨基-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13388，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.53-1.67(3H，m)，1.68-1.80(3H，m)，1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.03-2.11(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.11(1H，t，J＝6.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)實施例924-〔5-(1-氨基-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色液體IR光譜ν(liq)cm-13380，1738質(zhì)譜 m/z459(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.99(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.02-2.27(6H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.21-4.27(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.79(1H，d，J＝3.5Hz)實施例934-〔5-(1-氨基-6，6，6-三氟-5-甲基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡紅色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z351(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.06(1.5H，d，J＝7Hz)，1.07(1.5H，d，J＝7Hz)，1.22-1.77(8H，m)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.04-2.17(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.09(1H，t，J＝6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)實施例944-〔5-(1-氨基-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z423(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.74-1.86(6H，m)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.02-2.12(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.12(1H，t，J＝6.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)實施例954-〔5-(1-氨基-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13388，1738質(zhì)譜 m/z509(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.56(2H，brs)，1.92-2.30(6H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，4.15(1H，t，J＝6.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，d，J＝3Hz)實施例964-〔5-(1-氨基-6-氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738質(zhì)譜 m/z301(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.28-1.46(4H，m)，1.59(2H，s)，1.63-1.75(4H，m)，1.98(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3 H，s)，4.08(1H，t，J＝6.5Hz)，4.42(2H，dt，J＝47.5，6Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)實施例974-〔4-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.43-1.77(6H，m)，1.92-2.03(4H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.87(1H，t，J＝7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)實施例985-〔4-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)苯基〕戊酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.43-1.77(10H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.66(3H，s)，3.87(1H，t，J＝6.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)實施例994-〔4-(1-氨基-6，6，6-三氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13380，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.24-1.31(1H，m)，1.37-1.46(1H，m)，1.46-1.72(6H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.08(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.85(1H，t，J＝6.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1004-〔4-(1-氨基-6，6，7，7，7-五氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.24-1.33(1H，m)，1.37-1.46(1H，m)，1.47-1.75(6H，m)，1.94-2.03(4H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.85(1H，t，J＝7Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1014-〔4-(1-氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.47(2H，brs)，1.91-2.08(5H，m)，2.09-2.23(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.91(1H，t，J＝6.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)實施例1024-〔4-(1-氨基-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(1iq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.38-1.58(2H，m)，1.64-1.77(4H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.98-2.09(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.88(1H，t，J＝6.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1034-〔4-(1-氨基-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.53(2H，brs)，1.91-2.09(5H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，8)，3.92(1H，t，J＝6.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)實施例1044-〔4-(1-氨基-6，6，6-三氟-5-甲基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13388，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.03(1.5H，d，J＝7Hz)，1.05(1.5H，d，J＝7Hz)，1.12-1.23(0.5H，m)，1.25-1.38(2H，m)，1.42-1.57(2.5H，m)，1.58-1.72(3H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.03-2.13(1H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2 H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.83-3.90(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1054-〔4-(1-氨基-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13372，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.40-1.57(3H，m)，1.60-1.75(3H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.10(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.87(1H，t，J＝6.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1064-〔4-(1-氨基-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基)苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色液體IR光譜ν(liq)cm-13380，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.48(2H，brs)，1.91-2.25(6H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.91(1H，t，J＝6.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1074-〔4-(1-氨基-6-氟己基)苯基〕丁酸甲酯性狀無色液體IR光譜ν(liq)cm-13384，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.20-1.27(1H，m)，1.33-1.43(3H，m)，1.56(2H，s)，1.61-1.68(4H，m)，1.95(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.85(1H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，dt，J＝47，6Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)實施例1084-〔4-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)苯基〕丁酸甲酯往30.0克4-〔4-(5，5，6，6，6-五氟-1-肟基己基)苯基〕丁酸甲酯的300毫升1％氨性甲醇溶液中加入9毫升阮氏鎳，在氫氣壓60千克/厘米2、50℃下加氫12小時。濾去催化劑后，減壓濃縮濾液，將殘渣溶于甲苯再用水清洗。將甲苯層脫水，餾去溶劑，得到無色液體28.8克。本品和實施例97所得的化合物一致。實施例1094-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯在冰冷卻下往2.00克4-〔5-(1-氨基-5，5，6，6，6-五氟己基)-2-噻吩基〕丁酸甲酯和0.85毫升三乙基胺的8毫升二氯甲烷溶液中加入1.13克4-氯苯磺酰氯，在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)液依次用稀鹽酸和水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用硅膠柱層析(二氯甲烷-正己烷＝2∶1)進(jìn)行精制，得到淡黃色粘稠液體2.44克。IR光譜ν(liq)cm-13272，1738質(zhì)譜m/z547，549(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.51-1.60(1H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.81-2.06(6H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.83(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.48(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)按實施例109的方法，得到實施例110～161的化合物實施例1104-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(1iq)cm-13274，1738質(zhì)譜m/z531(M+)NMR波譜δ(CDCl2)ppm1.50-1.59(1H，m)，1.62-1.69(1H，m)，1.86-2.06(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2JH，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.72(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.07(2H，t.J＝8.5Hz).7.73(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1114-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點84.5～85℃元素分析值C21H23F5N2O6S2理論值(％)C，45.16；H，4.15；N，5.02實驗值(％)C，45.05；H，4.11；N，5.17實施例1125-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點70.5～72℃元素分析值C22H25ClF5NO4S2理論值(％)C，47.02；H，4.48；N，2.49實驗值(％)C，46.96；H，4.41；N，2.56實施例1135-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕戊酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.49-1.71(6H，m)，1.81-2.06(4H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，3.68(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.83(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.73(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1144-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，5-三氟戊基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡桃色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點53.5～54.5℃元素分析值C20H23ClF3NO4S2理論值(％)C，4.66；H，48.24；N，2.81
實驗值(％)C，4.72；H，48.10；N，2.79實施例1154-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1740質(zhì)譜m/z511，513(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl2)ppm1.26-1.38(1H，m)，1.39-1.47(1H，m)，1.54(2H，qn，J＝8Hz)，1.73-1.80(1H，m)，1.82-1.91(3H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.83(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(2H，t，J＝8.5Hz)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1164-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13276，1738質(zhì)譜m/z495(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.27-1.36(1H，m)，1.38-1.47(1H，m)，1.54(2H，qn，J＝8Hz)，1.74-1.82(1H，m)，1.84-1.91(3H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.52(1H，q，J＝7.5Hz)，4.80(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.72(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1174-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(1iq)cm-13276，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.30-1.40(1H，m)，1.42-1.50(1H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.77-1.94(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.62(1H，q，J＝7.5Hz)，4.93(1H，d，J＝7.5Hz)，6.42(1H，s)，6.49(1H，d，J＝3Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)實施例1184-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-7，7，7-三氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738質(zhì)譜m/z525，527(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.24-1.38(4H，m)，1.47-1.53(2H，m)，1.74-1.90(4H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.72(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1194-〔5-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738質(zhì)譜m/z509(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.24-1.39(4H，m)，1.47-1.53(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.72(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝3Hz)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，7.05(2H.t，J＝8.5Hz)，7.71(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1204-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點59.5～60.5℃元素分析值C22H25ClF5NO4S2理論值(％)C，47.02；H，4.48；N，2.49實驗值(％)C，46.96；H，4.45；N，2.53實施例1214-〔5-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738質(zhì)譜m/z545(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.27-1.37(1H，m)，1.39-1.49(1H，m)，1.54-1.60(2H，m)，1.75-1.83(1H，m)，1.84-2.02(5H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.73(IH，d，J＝7.5Hz)，6.45(1H，d，J＝3.5Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.72(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1224-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點79～80℃元素分析值C21H21ClF7NO4S2理論值(％)C，43.19；H，3.62；N，2.40實驗值(％)C，43.07；H，3.45；N，2.40實施例1234-〔5-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1738質(zhì)譜m/z567(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.00-2.28(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.56(1H，q，J＝7.5Hz)，4.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48(2H，s)，7.09(2H，t，J＝8.5Hz)，7.75(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1244-〔5-〔1-(4-氟苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.52-1.61(1H，m)，1.63-1.72(1H，m)，1.82-2.09(6H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，，3.69(3H，s)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.77(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.48(1H，d，J＝3.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1254-〔5-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738質(zhì)譜m/z581(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.52-1.61(1H，m)，1.63-1.72(1H，m)，1.82-2.09(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.78(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.07(2H，t，J＝8.5Hz)，7.73(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1264-〔5-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡褐色粘稠液體IR光譜ν(1iq)cm-13272，1738質(zhì)譜m/z617(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.01-2.39(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.56(1H，q，J＝7.5Hz)，4.78(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48(2H，s)，7.09(2H，t，J＝8.5Hz)，7.75(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1274-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738質(zhì)譜m/z525，527(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.03(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.05(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.17-1.53(3H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.71-1.91(4H，m)，2.00-2.11(1H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5H2)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.51-4.56(1H，m)，4.75(1H，d，J＝8Hz)，6.40-6.50(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1284-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738質(zhì)譜m/z509(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.03(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.05(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.18-1.52(3H，m)，1.59-1.67(1H，m)，1.71-1.91(4H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.31 (2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.51-4.56(1H，m)，4.75(1H，d，J＝8Hz)，6.42-6.47(2H，m)，7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.72(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1294-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1738質(zhì)譜m/z597，599(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.48-1.68(2H，m)，1.78-1.96(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.79(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.48(1H，d，J＝3.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1304-〔5-〔5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738質(zhì)譜m/z581(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.48-1.68(2H，m)，1.78-1.94(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.53(1H，q，J＝7.5Hz)，4.78(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.73(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1314-〔5-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1738質(zhì)譜m/z667(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.99-2.30(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.56(1H，q，J＝7.5Hz)，4.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.48(2H，s)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.75(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1324-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738質(zhì)譜m/z475，477(3∶1，M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.23-1.30(1H，m)，1.34-1.42(3H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.40(2H，dt，J＝47，6Hz)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)實施例1334-〔5-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738質(zhì)譜m/z459(M+)NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.23-1.31(1H，m)，1.33-1.43(3H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.73-1.91(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.40(2H，dt，J＝47，6Hz)，4.54(1H，q，J＝7.5Hz)，4.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.44(1H，d，J＝3.5Hz)，6.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.05(2H，t，J＝8.5Hz)，7.71(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1344-〔5-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1736NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.26-1.34(1H，m)，1.37-1.45(3H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.75-1.91(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.41(2H，dt，J＝47.5，6Hz)，4.63(1H，q，J＝7.5Hz)，4.90(1H，d，J＝7.5Hz)，6.41(1H，d，J＝3.5Hz)，6.50(1H，d，J＝3.5Hz)，7.84(2H，t，J＝9Hz)，8.18(2H，d，J＝9Hz)實施例1354-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.42-1.51(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.85-2.02(5H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，5.08(1H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1364-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.43-1.51(1H，m)，1.57-1.66(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.93-2.17(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，5.04(1H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，t，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1374-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點69.5～70.5℃元素分析值 C23H25F5N2O6S理論值(％)C，50.00；H，4.56；N，5.07實驗值(％)C，50.11；H，4.66；N，4.90實施例1384-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-甲氧基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡褐色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.38-1.47(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.73-1.80(1H，m)，1.84-2.00(5H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.82(3H，s)，4.22(1H，q，J＝7.5Hz)，4.84(1H，d，J＝7.5Hz)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)實施例1394-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1734NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43-1.51(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.84-2.02(5H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，5.06(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，t，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1405-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕戊酸甲酯性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點79～81℃元素分析值C24H27ClF5NO4S理論值(％)C，51.85；H，4.89；N，2.52實驗值(％)C，51.67；H，4.85；N，2.55實施例1415-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕戊酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.42-1.51(1H，m)，1.54-1.66(5H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.85-2.02(3H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.54(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.26(1H，q，J＝7.5Hz)，5.00(1H，d，J＝8Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，t，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1424-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.18-1.27(1H，m)，1.34-1.42(1H，m)，1.51(2H，qn，J＝8Hz)，1.66-1.73(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.94-2.02(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，3.68(3H，s)，4.26(1H，q，J＝7.5Hz)，4.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1434-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.18-1.27(1H，m)，1.34-1.43(1H，m)，1.50(2H，qn，J＝8Hz)，1.66-1.73(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.94-2.02(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.26(1H，q，J＝7.5Hz)，4.84(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，t，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1444-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點65.5～66.5℃元素分析值C23H27F3N2O6S理論值(％)C，53.48；H，5.27；N，5.42實驗值(％)C，53.47；H，5.22；N，5.48實施例1454-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.17-1.28(1H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.50-1.57(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.80-1.98(5H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，4.98(1H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1464-〔4-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.18-1.27(1H，m)，1.34-1.44(1H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.80-1.98(5H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，4.82-4.90(1H，m)，6.86(2H，d，J＝7.5Hz)，6.95(2H，t，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝7.5Hz)，7.60(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1474-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點100～102℃元素分析值C23H23ClF7NO4S理論值(％)C，47.80；H，4.01；N，2.42實驗值(％)C，47.66；H，3.84；N，2.49實施例1484-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點59.5～61℃元素分析值C23H23F8NO4S理論值(％)C，49.20；H，4.13；N，2.49實驗值(％)C，49.16；H，3.95；N，2.57實施例1494-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(1iq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.43-1.52(1H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，1.86-1.92(3H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，3.68(3H，s)，4.28(1H，q，J＝7.5Hz)，4.89(1H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1504-〔4-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.43-1.52(1H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，1.85-1.91(3H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.28(1H，q，J＝7.5Hz)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，t，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1514-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13276，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.90(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.93-2.26(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.30(1H，q，J＝7.5Hz)，4.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1524-〔4-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13280，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.94-2.02(2H，m)，2.04-2.25(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.30(1H，q，J＝7.5Hz)，5.16(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，t，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1534-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.01(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.02(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.08-1.18(0.5H，m)，1.22-1.34(2H，m)，1.37-1.46(0.5H，m)，1.56-1.73(2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.98-2.08(1H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.24-4.30(1H，m)，4.87(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)實施例1544-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1740NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.01(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.02(1.5H，d，J＝7.5Hz)，1.09-1.19(0.5H，m)，1.21-1.35(2H，m)，1.38-1.48(0.5H，m)，1.56-1.85(3H，m)，1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.98-2.10(1H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.26-4.30(1H，m)，4.83(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，6.91-7.00(4H，m)，7.55-7.64(2H，m)實施例1554-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13284，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.40-1.50(1H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.71-1.78(1H，m)，1.82-1.92(3H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，4.98(1H，d，J＝8Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2 H，d，J＝9Hz)，7.52(2H，d，J＝9Hz)實施例1564-〔4-〔5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.40-1.49(1H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.71-1.78(1H，m)，1.82-1.91(3H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.27(1H，q，J＝7.5Hz)，4.94(1H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，t，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1574-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13276，1738NMR波譜δ(CDCl3)1.89(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.94-2.28(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.29(1H，t，J＝7.5Hz)，5.01(1H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1584-〔4-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13276，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.95-2.12(3H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.29(1H，q，J＝7.5Hz)，4.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，t，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1594-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6-氟己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀無色針狀晶體(80％甲醇水溶液)熔點73.5～75℃元素分析值C23H29ClFNO4S理論值(％)C，58.78；H，6.22；N，2.98實驗值(％)C，58.60；H，6.17；N，3.00實施例1604-〔4-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13292，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.14-1.22(1H，m)，1.29-1.39(3H，m)，1.56-1.73(3H，m)，1.76-1.83(1H，m)，1.88(2H，qn，J＝7.5Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，4.28(1H，q，J＝7.5Hz)，4.37(2H，dt，J＝47，6Hz)，4.88(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，6.94(2H，t，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，dd，J＝9，5Hz)實施例1614-〔4-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸甲酯性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13288，1738NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.05-1.26(1H，m)，1.32-1.42(3H，m)，1.58-1.74(3H，m)，1.80-1.86(3H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，4.36(1H，q，J＝7.5Hz)，4.38(2H，dt，J＝47，6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(2H，d，J＝8.5Hz)實施例1624-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸往2.40克4-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸甲酯的8毫升四氫呋喃溶液中加入4.38毫升2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1.5小時。減壓餾去反應(yīng)溶劑，往殘渣中加入水，用稀鹽酸調(diào)成酸性后，用二氯甲烷提取。二氯甲烷層用水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣在二異丙基醚中結(jié)晶，濾過，得到無色結(jié)晶1.63克。用二異丙基醚-乙酸乙酯混合液重結(jié)晶，得到熔點114.5～115℃的無色針狀結(jié)晶。元素分析值C20H21ClF5NO4S2理論值(％)C，44.99；H，3.96；N，2.62實驗值(％)C，45.00；H，3.90；N，2.63按實施例162的方法，得到實施例163～213的化合物。實施例1634-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點84.5～86℃元素分析值C20H21F6NO4S2理論值(％)C，46.42；H，4.09；N，2.71實驗值(％)C，46.27；H，3.94；N，2.75實施例1644-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀淡黃色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點122.5～123℃元素分析值C20H21F5N2O6S2理論值(％)C，44.12；H，3.89；N，5.14實驗值(％)C，44.02；H，3.75；N，5.25實施例1655-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕-2-噻吩基〕戊酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點109～111℃元素分析值C21H23ClF5NO4S2理論值(％)C，46.03；H，4.23；N，2.56實驗值(％)C，45.89；H，4.16；N，2.64實施例1665-〔5-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕戊酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點95～96.5℃元素分析值C21H23F6NO4S2理論值(％)C，47.75；H，4.36；N，2.64實驗值(％)C，47.25；H，4.28；N，2.78實施例1674-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，5三氟戊基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點122.5～123℃元素分析值C19H21ClF3NO4S2理論值(％)C，47.15；H，4.37；N，2.89實驗值(％)C，47.06；H，4.25；N，2.93實施例1684-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點115.5～117℃元素分析值C20H23ClF3NO4S2理論值(％)C，48.24；H，4.66；N，2.81實驗值(％)C，48.13；H，4.65；N，2.82實施例1694-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點135～136℃元素分析值C20H23F4NO4S2理論值(％)C，48.89；H，4.81；N，2.91實驗值(％)C，49.82；H，4.73；N，2.97實施例1704-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀淡黃色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點116～116.5℃元素分析值C20H23F3N2O6S2理論值(％)C，47.24；H，4.56；N，5.51實驗值(％)C，47.12；H，4.53；N，5.59實施例1714-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-7，7，7-三氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點86～87℃元素分析值C21H25ClF3NO4S2理論值(％)C，49.26；H，4.92；N，2.74實驗值(％)C，49.26；H，4.91；N，2.78實施例1724-〔5-〔7，7，7-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點96～96.5℃元素分析值C21H25F4NO4S2理論值(％)C，50.90；H，5.08；N，2.83實驗值(％)C，50.96；H，5.08；N，2.88實施例1734-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點111～113℃元素分析值C21H23ClF5NO4S2理論值(％)C，46.03；H，4.23；N，2.56實驗值(％)C，46.10；H，4.22；N，2.70實施例1744-〔5-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點103.5～105℃元素分析值C21H23F6NO4S2理論值(％)C，47.45；H，4.36；N，2.64實驗值(％)C，47.46；H，4.24；N，2.81實施例1754-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點139.5～141.5℃元素分析值C20H19ClF7NO4S2理論值(％)C，42.15；H，3.36；N，2.46實驗值(％)C，42.12；H，3.29；N，2.50實施例1764-〔5-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點86.5～87.5℃元素分析值C20H19F8NO4S2理論值(％)C，43.40；H，3.46；N，2.53實驗值(％)C，43.41；H，3.31；N，2.60實施例1774-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，7，7，7-七氟庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點125～126℃元素分析值C21H21ClF7NO4S2理論值(％)C，43.19；H，3.62；N，2.40實驗值(％)C，43.20；H，3.61；N，2.43實施例1784-〔5-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點100～101℃元素分析值C21H21F8NO4S2理論值(％)C，44.44；H，3.73；N，2.47實驗值(％)C，44.54；H，3.77；N，2.53實施例1794-〔5-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點108～110℃元素分析值C21H19F10NO4S2理論值(％)C，41.79；H，3.17；N，2.32實驗值(％)C，41.84；H，3.13；N，2.43實施例1804-〔5-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點107.5～108.5℃元素分析值C21H25ClF3NO4S2理論值(％)C，49.26；H，4.92；N，2.74實驗值(％)C，49.26；H，4.83；N，2.83實施例1814-〔5-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺?；被?-5-甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點125.5～126.5℃元素分析值C21H25F4NO4S2理論值(％)C，50.90；H，5.08；N，2.83實驗值(％)C，50.82；H，4.93；N，2.83實施例1824-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(70％甲醇水溶液)熔點122.5～124℃元素分析值C21H21ClF7NO4S2理論值(％)C，43.19；H，3.62；N，2.40實驗值(％)C，43.18；H，3.64；N，2.37實施例1834-〔5-〔5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點89～90.5℃元素分析值C21H21F8NO4S2理論值(％)C，44.44；H，3.73；N，2.47實驗值(％)C，44.49；H，3.75；N，2.46實施例1844-〔5-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀淡黃色粘稠液體IR光譜ν(liq)cm-13272，1712NMR波譜δ(CDCl3)ppm1.90(2H，qn，J＝7.5Hz)，1.98-2.30(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，4.56(1H，q，J＝7.5Hz)，5.00(1H，d，J＝8Hz)，6.49(2H，s)，7.09(2H，t，J＝8.5Hz)，7.75(2H，dd，J＝8.5，5Hz)實施例1854-〔5-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6-氟己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點85.5～87℃元素分析值C20H25ClFNO4S2理論值(％)C，51.99；H，5.45；N，3.03實驗值(％)C，51.93；H，5.32；N，3.10實施例1864-〔5-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點99～100.5℃元素分析值C20H25F2NO4S2理論值(％)C，53.91；H，5.66；N，3.14實驗值(％)C，53.78；H，5.65；N，3.18實施例1874-〔5-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕-2-噻吩基〕丁酸性狀淡黃色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點91～93℃元素分析值C20H25FN2O6S2
理論值(％)C，50.83；H，5.33；N，5.93實驗值(％)C，50.65；H，5.26；N，6.00實施例1884-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點125～126℃元素分析值C22H23ClF5NO4S理論值(％)C，50.05；H，4.39；N，2.65實驗值(％)C，50.11；H，4.14；N，2.48實施例1894-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點142～143℃元素分析值C22H23F6NO4S理論值(％)C，51.66；H，4.53；N，2.74實驗值(％)C，51.68；H，4.31；N，2.69實施例1904-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點112～113℃元素分析值C22H23F5N2O6S理論值(％)C，49.07；H，4.31；N，5.20實驗值(％)C，48.95；H，4.04；N，5.25實施例1914-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-甲氧基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀淡褐色板狀結(jié)晶(70％甲醇水溶液)熔點114.5～116℃元素分析值C23H26F5NO5S
理論值(％)C，52.77；H，5.01；N，2.68實驗值(％)C，52.71；H，4.99；N，2.72實施例1925-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，5，6，6，6-五氟己基〕苯基〕戊酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點105～108℃元素分析值C23H25ClF5NO4S理論值(％)C，50.97；H，4.65；N，2.58實驗值(％)C，50.78；H，4.71；N，2.61實施例1935-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕戊酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點104～105.5℃元素分析值C23H25F6NO4S理論值(％)C，52.57；H，4.80；N，2.67實驗值(％)C，52.43；H，4.81；N，2.81實施例1944-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(90％甲醇水溶液)熔點155～156℃元素分析值C22H25ClF3NO4S理論值(％)C，53.71；H，5.12；N，2.85實驗值(％)C，53.69；H，5.07；N，3.00實施例1954-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(90％甲醇水溶液)熔點161～163℃元素分析值C22H25F4NO4S
理論值(％)C，55.57；H，5.30；N，2.95實驗值(％)C，55.41；H，5.33；N，3.02實施例1964-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-硝基苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀淡黃色針狀結(jié)晶(二異丙基醚-乙酸乙酯)熔點122.5～123℃元素分析值C22H25F3N2O6S理論值(％)C，52.58；H，5.01；N，5.57實驗值(％)C，52.47；H，5.02；N，5.68實施例1974-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-6，6，7，7，7-五氟庚基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點127～129℃元素分析值C23H25ClF5NO4S理論值(％)C，50.97；H，4.65；N，2.58實驗值(％)C，50.91；H，4.49；N，2.69實施例1984-〔4-〔6，6，7，7，7-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點146～147.5℃元素分析值C23H25F6NO4S理論值(％)C，52.57；H，4.80；N，2.67實驗值(％)C，52.55；H，4.63；N，2.83實施例1994-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，6，6-七氟己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點104～105.5℃元素分析值C22H21ClF7NO4S
理論值(％)C，46.86；H，3.75；N，2.48實驗值(％)C，46.65；H，3.68；N，2.62實施例2004-〔4-〔4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點107～109℃元素分析值C22H21F8NO4S理論值(％)C，48.27；H，3.87；N，2.56實驗值(％)C，47.97；H，3.80；N，2.63實施例2014-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-5，5，6，6，6，7，7，7-七氟庚基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點117.5～119℃元素分析值C23H23ClF7NO4S理論值(％)C，47.80；H，4.01；N，2.42實驗值(％)C，47.78；H，3.91；N，2.47實施例2024-〔4-〔5，5，6，6，7，7，7-七氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)庚基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點108～109.5℃元素分析值C23H23F8NO4S理論值(％)C，49.20；H，4.13；N，2.49實驗值(％)C，49.13；H，3.99；N，2.48實施例2034-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟庚基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點108～110℃元素分析值C23H21ClF9NO4S
理論值(％)C，45.00；H，3.45；N，2.28實驗值(％)C，44.87；H，3.36；N，2.34實施例2044-〔4-〔4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點90.5～92.5℃元素分析值C23H21F10NO4S理論值(％)C，46.24；H，3.54；N，2.34實驗值(％)C，46.12；H，3.34；N，2.40實施例2054-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6，6，6-三氟-5-甲基己基〕苯基〕丁酸性狀無色結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點133～134℃元素分析值C23H27ClF3NO4S理論值(％)C，54.60；H，5.38；N，2.77實驗值(％)C，54.42；H，5.22；N，2.78實施例2064-〔4-〔6，6，6-三氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)-5-甲基己基〕苯基〕丁酸性狀無色結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點137.5～138.5℃元素分析值C23H27F4NO4S理論值(％)C，56.43；H，5.56；N，2.86實驗值(％)C，56.16；H，5.74；N，2.93實施例2074-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(二異丙基醚)熔點111～112℃元素分析值C23H23ClF7NO4S
理論值(％)C，47.80；H，4.01；N，2.42實驗值(％)C，47.83；H，4.05；N，2.52實施例2084-〔4-〔5，6，6，6-四氟-5-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(70％甲醇水溶液)熔點122.5～124℃元素分析值C23H23F8NO4S理論值(％)C，49.20；H，4.13；N，2.49實驗值(％)C，49.23；H，4.22；N，2.57實施例2094-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基庚基〕苯基〕丁酸性狀無色鱗片狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點111.5～112.5℃元素分析值C24H21ClF11NO4S理論值(％)C，43.42；H，3.19；N，2.11實驗值(％)C，43.31；H，3.30；N，2.12實施例2104-〔4-〔4，4，5，5，6，7，7，7-八氟-6-三氟甲基-1-(4-氟苯基磺?；被?庚基〕苯基〕丁酸性狀無色柱狀結(jié)晶(二異丙基醚-正己烷)熔點103.5～104.5℃元素分析值C24H21F12NO4S理論值(％)C，44.52；H，3.27；N，2.16實驗值(％)C，44.56；H，3.35；N，2.25實施例2114-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)-6-氟己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點130.5～131.5℃元素分析值C22H27ClFNO4S
理論值(％)C，57.95；H，5.97；N，3.07實驗值(％)C，57.95；H，5.92；N，3.14實施例2124-〔4-〔6-氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸性狀無色針狀結(jié)晶(80％甲醇水溶液)熔點140.5～142℃元素分析值C22H27F2NO4S理論值(％)C，60.12；H，6.19；N，3.19實驗值(％)C，60.23；H，6.15；N，3.26實施例2134-〔4-〔6-氟-1-(4-硝基苯基磺酰基氨基)-己基〕苯基〕丁酸性狀無色板狀結(jié)晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)熔點97～98℃元素分析值C22H27FN2O6S理論值(％)C，56.64；H，5.83；N，6.00實驗值(％)C，56.70；H，5.83；N，6.01實施例214(+)-4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸將22.0克(±)-4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸和5.47克(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基胺的88毫升乙酸乙酯溶液在室溫下放置。濾取析出的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶13.1克。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到熔點124～127.5℃無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物的(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基胺鹽8.54克。元素分析值C30H40F6N2O4S理論值(％)C，56.41；H，6.13；N，4.39實驗值(％)C，56.30；H，6.42；N，4.16比旋光度〔α〕20D+15.4°(c＝1.0，甲醇)將上述所得的8.20克鹽加入稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點106～108℃無色棱晶的標(biāo)題化合物5.90克。元素分析值C22H23F6NO4S理論值(％)C，51.66；H，4.53；N，2.74實驗值(％)C，51.61；H，4.38；N，2.56比旋光度〔α〕20D+17.3°(c＝1.0，甲醇)實施例215(-)-4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺?；被?己基〕苯基〕丁酸從22.0克(±)-4-〔4-〔5，5，6，6，6-五氟-1-(4-氟苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸和5.47克(S)-(+)-1-環(huán)己基乙基胺在乙酸乙酯中成鹽殘留的母液殘渣中按常法回收游離酸10.7克。將所得結(jié)晶和2.66克(R)-(-)-1-環(huán)己基乙基胺的40毫升乙酸乙酯溶液在室溫下放置。濾取析出的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶10.5克。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到熔點124～127.5℃無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物的(R)-(-)-1-環(huán)己基乙基胺鹽7.51克。元素分析值C30H40F6N2O4S理論值(％)C，56.41；H，6.31；N，4.39實驗值(％)C，56.19；H，6.30；N，4.20比旋光度〔α〕20D-15.3°(c＝1.0，甲醇)將上述所得的7.17克鹽加入稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水清洗，脫水后餾去溶劑。所得殘渣用二異丙基醚重結(jié)晶，得到熔點103～108℃無色棱晶的標(biāo)題化合物4.96克。元素分析值C22H23F6NO4S理論值(％)C，51.66；H，4.53；N，2.74實驗值(％)C，51.58；H，4.28；N，2.63比旋光度〔α〕20D-16.3°(c＝1.0，甲醇)實施例216片劑按下述的方法制造片劑。
實施例189的化合物 50mg乳糖 適量玉米淀粉 34mg硬脂酸鎂2mg羥丙基甲基纖維素8mg聚乙二醇6000 0.5mg氧化鈦0.5mg160mg實施例217膠囊劑按下述方法制造膠囊劑實施例189的化合物 50mg乳糖 適量羧甲基纖維素鈣 15mg羥丙基纖維素2mg硬脂酸鎂2mg140mg以上物質(zhì)按常法混合，填充入硬膠囊。實施例218散劑按下述的方法制造散劑實施例189的化合物 50mg乳糖 適量D-甘露醇 500mg羥丙基纖維素5mg滑石2mg1000mg實施例219注射劑按下述的方法制造注射劑實施例189的化合物 10mg
葡萄糖 100mg氫氧化鈉適量注射用蒸餾水適量2ml下面顯示用本發(fā)明化合物進(jìn)行的血栓烷A2拮抗實驗、白三烯D4拮抗實驗、U-46619誘發(fā)氣管狹窄實驗、白三烯D4誘發(fā)氣管狹窄實驗、和體外代謝實驗的結(jié)果。另外，作為對照化合物，使用特開平7-53505號公報公開的4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺酰基氨基)己基〕苯基〕丁酸(對照化合物1)和4-〔4-〔1-(4-氯苯基磺?；被?-5-甲基己基〕苯基〕丁酸(對照化合物2)。實驗例1血栓烷A2拮抗作用按常法取出Hartley系雄性豚鼠的氣管，制成長度約2厘米的螺旋狀標(biāo)本。將此標(biāo)本懸掛于充滿37℃Krebs-Henseleit液的離體實驗槽中，給予1.5克的負(fù)荷，記錄等長張力變化。將1×10-9～3×10-7M的U-46619(Cayman公司，血栓烷A2/前列腺素H2受體的拮抗劑)累積作用于實驗槽中，得到第一次的濃度反應(yīng)曲線。接著用適當(dāng)濃度的被檢化合物作用5分鐘后，得到和第一次相同的第二次濃度反應(yīng)曲線。以Schild方法(藥理學(xué)進(jìn)展Pharmacological Review，第9卷，第242頁(1957年))從兩次的濃度反應(yīng)曲線算出pKB。還有，在實驗槽中預(yù)先加入吲哚美辛(3×10-6MSigma公司)，去除內(nèi)源性生成的血栓烷A2和前列腺素的影響(日本藥理學(xué)雜志，第60卷，第227頁(1992年))。結(jié)果如表1所示。
表1 血栓烷A2拮抗作用被檢化合物 pKB被檢化合物pKB實施例162 9.4 實施例183 8.7實施例163 9.1 實施例188 9.1實施例172 9.4 實施例189 8.6實施例176 8.5 實施例200 8.0實施例177 8.2 實施例202 7.9實施例178 8.5 對照化合物1 9.0實施例179 8.1 對照化合物2 8.9實驗例2U-46619誘發(fā)氣管狹窄抑制作用按Konzett-Roessler的方法〔Naunyn-Schmiedberg’s Arch.Exp.Path.Pharmak.，第195卷，第71頁(1940年)〕評價氣管阻力。將Hartley系雄性豚鼠(約400克)用尿烷(1.5g/kg，i.p.)麻醉后，用人工呼吸裝置(Model 683；Harvard公司)換氣。此時用傳感器(Model 7020；Ugo basile公司)測定超過約12厘米H2O壓力的潮氣量，作為氣管狹窄的指標(biāo)。對預(yù)先從24小時前禁食的豚鼠口服給予5％阿拉伯膠混懸的被檢化合物0.3mg/kg(5ml/kg)，然后2小時后頸靜脈給予U-46619(4μg/kg；Cayman公司)，測定最大反應(yīng)時的值。以完全阻塞為100％的反應(yīng)率為基準(zhǔn)，算出對于對照組的抑制率。結(jié)果如表2所示。從表1和2可以看出，本發(fā)明化合物顯示出和對照化合物相同的優(yōu)良抗血栓烷A2作用。
表2U-46619誘發(fā)氣管狹窄抑制作用被檢化合物抑制率(％) 被檢化合物抑制率(％)實施例162 85 實施例18389實施例163 92 實施例18888實施例172 73 實施例18971實施例176 78 實施例20082實施例177 93 實施例20285實施例178 89 對照化合物1 85實施例179 93 對照化合物2 81實施例3白三烯D4拮抗作用按常法取出Hartley系雄性豚鼠的氣管，制成長度約2厘米的螺旋狀標(biāo)本。將此標(biāo)本等張性懸掛于充滿37℃Krebs-Henseleit液的離體實驗槽中，給予0.5克的負(fù)荷。用乙酰膽堿(1×10-6M；氯化乙酰膽堿注射液，第一制藥公司)收縮后，將10-10～10-8M的白三烯D4(ULTRA FINE公司)累積作用于實驗槽中，得到第一次的濃度反應(yīng)曲線。接著用適當(dāng)濃度的被檢化合物作用30分鐘后，得到和第一次相同的第二次濃度反應(yīng)曲線。以Schild方法(藥理學(xué)進(jìn)展Pharmacological Review，第9卷，第242頁(1957年))從兩次的濃度反應(yīng)曲線算出pKB。還有，在實驗槽中預(yù)先加入吲哚美辛(1×10-6MSigma公司)，去除白三烯D4刺激所生成的血栓烷A2和前列腺素的影響(日本藥理學(xué)雜志，第60卷，第227頁(1992年))。結(jié)果如表3所示。從表3可見，本發(fā)明化合物顯示出和對照化合物相同優(yōu)良的白三烯D4拮抗作用。
表3白三烯D4拮抗作用被檢化合物pKB被檢化合物pKB實施例162 6.6 實施例183 6.4實施例163 6.4 實施例188 6.7實施例172 6.6 實施例189 6.6實施例176 6.9 實施例200 6.6實施例177 6.4 實施例202 6.1實施例178 6.4 對照化合物1 6.7實施例179 7.0 對照化合物2 6.6實驗例4白三烯D4誘發(fā)氣管狹窄抑制作用按Konzett-Roessler的方法〔Naunyn-Schmiedberg’s Arch.Exp.Path.Pharmak.，第195卷，第71頁(1940年)〕評價氣管阻力。將預(yù)先從24小時前禁食的Hartley系雄性豚鼠用尿烷麻醉后，在人工呼吸下測定潮氣量作為氣管狹窄的指標(biāo)?？诜o予5％阿拉伯膠混懸的各種用量的被檢化合物，在2小時后頸靜脈給予白三烯D4(1μg/kg；ULTRA FINE公司)，測定出現(xiàn)最大反應(yīng)2分鐘后的值。以完全阻塞時的潮氣量作為100％氣管阻塞狀態(tài)的反應(yīng)率為基準(zhǔn)，求出對于對照組的抑制率，并從用量-抑制率曲線算出50％抑制量(ED50值)。還有，白三烯D4給予的10分鐘前給予吲哚美辛(2mg/kg，i.v.)，5分鐘前給予心得安(1mg/kg，i.v.)。結(jié)果如表4所示。從表4可見，本發(fā)明化合物口服給藥顯示出比對照化合物更優(yōu)秀的抗白三烯D4作用。
表4 白三烯D4誘發(fā)氣管狹窄抑制作用被檢化合物 ED50(mg/kg) 被檢化合物 ED50(mg/kg)實施例162 1.3 實施例183 1.1實施例163 0.78實施例188 1.6實施例172 2.4 實施例189 0.92實施例176 0.14實施例200 0.21實施例177 0.69實施例202 0.97實施例178 0.67對照化合物1 8.1實施例179 0.17對照化合物2 9.2實施例5體外代謝實驗在冰冷卻下，將0.05mM EDTA-0.1M磷酸緩沖液(pH 7.4)、蒸餾水、0.4mg蛋白/毫升人肝微粒體和0.02mM被檢化合物在試管內(nèi)混合。預(yù)先在37℃下振蕩2分鐘后，加入調(diào)制成的NADPH生成系統(tǒng)，在37℃下振蕩30分鐘。反應(yīng)后，在冰冷卻下使反應(yīng)停止，加入乙腈，良好攪拌后，以3000rpm離心10分鐘。所得上清用HPLC測定，以對于未反應(yīng)的反應(yīng)樣品的未變化體峰面積比算出被檢化合物的殘余率。還有，試劑調(diào)制和反應(yīng)混合液的調(diào)制參考〔新生化學(xué)講座5機(jī)體氧化·藥物代謝 日本生化學(xué)會編〕進(jìn)行。結(jié)果如表5所示。從表5可見，本發(fā)明化合物有著比對照化合物更優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性。
表5 體外代謝實驗被檢化合物殘余率(％) 被檢化合物 殘余率(％)實施例162 72 實施例183 78實施例163 87 實施例188 74實施例172 84 實施例189 88實施例176 86 實施例200 83實施例177 87 實施例202 93實施例178 84 對照化合物1 53實施例179 78 對照化合物2 50產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的苯磺酰胺衍生物同時具有優(yōu)良的血栓烷A2拮抗作用和白三烯D4拮抗作用，口服給藥活性優(yōu)良，作為血小板聚集抑制劑、抗血栓藥、抗哮喘藥和抗過敏藥等醫(yī)藥的有效成分極有用。
權(quán)利要求
1.下述一般式(I)所示的化合物或其鹽，
式中R1表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基或硝基；R2表示1個或2個以上氟原子取代的C4～C8烷基；R3表示氫原子或低級烷基；X表示硫原子或CH＝CH所示的基團(tuán)；n表示2～4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，其中X為硫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，其中X為CH＝CH所示的基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項記載的化合物或其鹽，其中R1為對位取代的鹵素原子，R2為3個以上氟原子取代的C5～C7的直鏈或支鏈烷基，而且n為3或4。
5.含有從權(quán)利要求1記載的一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、它們的水合物和溶劑合物中選出的物質(zhì)作為有效成分的醫(yī)藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5記載的醫(yī)藥，用于血栓病、哮喘或過敏性疾病的預(yù)防和/或治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求5記載的醫(yī)藥，作為血小板聚集抑制劑、抗血栓藥、抗哮喘藥或抗過敏藥使用。
8.在制造權(quán)利要求5～7任一項記載的醫(yī)藥中，從權(quán)利要求1記載的一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、它們的水合物和溶劑合物中選出的物質(zhì)的應(yīng)用。
9.血栓病、哮喘或過敏性疾病的治療和/或預(yù)防方法，包含以從權(quán)利要求1記載的一般式(I)所示化合物及其生理學(xué)上允許的鹽、它們的水合物和溶劑合物中選出物質(zhì)的有效量對包括人在內(nèi)的哺乳動物進(jìn)行給藥的步驟的方法。
全文摘要
下述一般式(Ⅰ)(式中R
文檔編號A61K31/38GK1244859SQ97181363
公開日2000年2月16日 申請日期1997年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月13日
發(fā)明者安田信吾, 小川信男, 櫻井俊一郎 申請人:北陸制藥株式會社