專利名稱：：20(s)－喜樹堿的新的水溶性C－環(huán)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有通式1的20(S)-喜樹堿的新的水溶性C-環(huán)類似物。在上式中，R1、R2、R3、R4獨(dú)立地為相同或不同，表示氫、羥基、芳氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；⑾趸?、氰基、鹵素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氫、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、羥甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基團(tuán)可為一或二取代，其中兩個(gè)取代基獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和任意的選自氧、氮或硫的雜原子的共為5-6員的環(huán)系；以及R6表示氫、苯基或芐基，其中苯基可以是未取代或帶有一、二或三個(gè)取代基的基團(tuán)，所述取代基可選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基；環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基，所述環(huán)可為含全部碳原子的3員至7員環(huán)系；雜環(huán)取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)含總共3-7個(gè)原子并含帶有至少一個(gè)如氧、氮或硫的雜原子的碳；低級(jí)烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可未取代或被取代；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)烷基；取代低級(jí)烷基；取代低級(jí)鏈烯基或取代低級(jí)烷酰基，其中取代基可為鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述兩個(gè)取代基可獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和一或兩個(gè)任意的選自氧、氮或硫的雜原子的5或6員的環(huán)系，環(huán)系中總碳原子數(shù)為5或6；條件是(i)當(dāng)R1為甲氧基基團(tuán)時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(ii)當(dāng)R2為羥基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基或鹵素時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基；(iii)當(dāng)R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(iv)當(dāng)R1為甲氧基，R2為羥基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、硝基、烷氨基、?；被螓u素，R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(v)當(dāng)R1至R5表示氫時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)。所有這些式1化合物均是由具有20(S)-手性中心的通式2化合物制得的，其中R1-至R5具有如上描述的含義。式3喜樹堿是具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性的生物堿。已由Wall及其同事們于1966年從Camptothecaacuminata中分離出來了。但是其對(duì)人的不可接受的副作用以及其低的水溶性和高毒性問題，人們已經(jīng)放棄了其作為治療癌癥的潛在藥物的研究。由于Liu及其同事們于1985年(L.F.Liu等人，J.Biol.Chem.，260，14873(1985))發(fā)現(xiàn)了作為局部異構(gòu)體I的抑制劑的作用機(jī)理，因此才重新開始對(duì)喜樹堿的研究。在過去的30年中，為了解決喜樹堿的低水溶性和高毒性的問題，世界上已有幾個(gè)研究小組在制備并研究大量的喜樹堿類似物，包括改性A-E環(huán)或在式3喜樹堿的全部五個(gè)環(huán)上引入各種取代基(M.E.Wall等人，J.Med.Chem.，36，2689(1993)；R.P.Hertzberg等人，J.Med.Chem.，715，2689(1989)；S.W.Sawada等人，Chem.Pharm.Bull.，41(2)，310(1993))。在至今制得的各種喜樹堿類似物中，僅有其中兩種在當(dāng)今的市場(chǎng)上作為抗腫瘤藥物引入，即式4CPT-11(Chem.Pharm.Bull.，39，1446(1991))，式5topotecan(J.Med.Chem.，34，98(1991))，另一種式69-氨基喜樹堿(J.Med.Chem.，29，2358(1986))如今正進(jìn)行著廣泛的臨床試驗(yàn)。對(duì)式3喜樹堿進(jìn)行廣泛研究的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)(M.E.Wall等人，J.Med.Chem.，36，2689(1993))表明喜樹堿中20(S)-α-羥基-δ-內(nèi)酯(E-環(huán))部分是其活性的關(guān)鍵。但根據(jù)最近Ejima等人的報(bào)道，在C-20位置上利用氨基代替羥基得到的如式77-乙基-10-甲氧基喜樹堿衍生物(A.Ejima等人，Chem.Pharm.Bull.，40(3)，683(1992))的化合物顯示出比式820(RS)-喜樹堿增加的體內(nèi)抗腫瘤活性。還在另一份報(bào)道(LawrenceSnyder等人，J.Org.Chem，59，7033(1994))中，式918-去脫水喜樹堿類似物顯示出了潛在的喜樹堿抑制局部異構(gòu)體I的活性。這兩份報(bào)道均與喜樹堿中的20(S)-α-羥基官能團(tuán)是其生理活性的關(guān)鍵特征的設(shè)想相反?；谟晌墨I(xiàn)方法制得的喜樹堿類似物所獲得的結(jié)構(gòu)-活性結(jié)果，可得到通過賦予E-環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定性而對(duì)式3喜樹堿的C-9和C-7位置上的取代基進(jìn)行修飾在提高抗癌活性方面起著重要的作用(T.G.Burke等人，J.Med.Chem.37，40(1994))。人們還認(rèn)識(shí)到，開環(huán)形式的內(nèi)酯部分，即“羧酸鹽形式”，具有比閉環(huán)“內(nèi)酯形式”更低的治療活性(Hertzberg等人，J.Med.Chem.32，715(1989)；J.M.Covey，C.Jaxel等人，CancerResearch.，49，5016(1989)；Giovanella等人，CancerResearch.，51，3052(1991))。T.G.Burke等人在稱為“人血清白蛋白”(HSA)的蛋白質(zhì)存在下對(duì)各種喜樹堿類似物的最近研究表明在37℃下，當(dāng)存在HSA時(shí)，如式4CPT-11和式7a7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)以及式5Topotecan一類的化合物顯示出，在平衡時(shí)，內(nèi)酯形式的百分?jǐn)?shù)(％)高于式320(S)-喜樹堿和式69-氨基喜樹堿(T.G.Burke和ZihouMi.，J.Med.Chem.37，40(1994)；同上，Biochemistry.，33，12540(1994))?；谶@些研究，人們認(rèn)識(shí)到在設(shè)計(jì)喜樹堿系列的新的治療有效的待選藥物中，對(duì)影響喜樹堿類似物的內(nèi)酯-羧酸鹽平衡的因素的理解變得非常重要。根據(jù)Sawada等人進(jìn)行的研究工作，盡管喜樹堿的環(huán)A和B上取代基的修飾能夠迅速地產(chǎn)生新的CPT類似物，但喜樹堿的環(huán)“C”類似物大概是有限的。Sawada等人要求保護(hù)喜樹堿C-5位的取代基可降低喜樹堿的抗腫瘤活性并產(chǎn)生非活性類似物(Sawada等人，Chem.Parm.Bull.，39(10)，2574(1991))。Sawada等人(JP58,154,584；US4,513,138；US4,473,692；US4,545,880；US4,339,282)要求保護(hù)的C-5取代喜樹堿具有式10的結(jié)構(gòu)，其中R表示羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、酰氧基基團(tuán)；R1表示9位的氫、甲氧基，10位的氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、SH、烷硫基、芳硫基、硫代?；?、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和鹵素基團(tuán)；以及R2表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe、CH2OR′，其中R′表示低級(jí)烷基或?；?。K.H.Lee等人(Bio.Org.Med.Chem.Lett.，5(1)，77(1995))最近的發(fā)現(xiàn)表明這些化合物的活性降低；所述發(fā)現(xiàn)包括通過在N，N-二甲基甲酰胺中將甲醛與20(S)-喜樹堿上的4-哌啶子基哌啶反應(yīng)制備5-羥甲基喜樹堿。還有，Danishefsky等人通過全部合成方法制锝了一些C-5取代20(RS)-喜樹堿衍生物(US5,391,745和US5,446,047)。然而，合成制得的式115-取代喜樹堿衍生物(Terasawa等人，Heterocycles，39，81(1994))具有與20(S)-喜樹堿相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，考慮到所有這些因素，我們重點(diǎn)研究了20(S)-喜樹堿，目的是設(shè)計(jì)能夠顯示出改進(jìn)水溶性和改進(jìn)溶液中內(nèi)酯形式穩(wěn)定性的新的喜樹堿類似物。為此，我們確認(rèn)了醇溶劑中的氧化反應(yīng)。所得結(jié)果最終發(fā)現(xiàn)了一種新的合成轉(zhuǎn)化反應(yīng)，該反應(yīng)能夠在20(S)-喜樹堿的C-5位置上引入多種烷氧基基團(tuán)。這些5-烷氧基喜樹堿的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生許多新的式14的C-5取代20(S)-喜樹堿類似物，其中X表示NH或NR及CH2或CHR，R6具有如上文描述的含義，這是我們的申請(qǐng)?zhí)枮開___的待審美國專利申請(qǐng)(AttyDocketNo.U011025-3)和申請(qǐng)?zhí)枮開___的待審美國專利申請(qǐng)(AttyDocketNo.U011026-1)的主題。由此，該發(fā)現(xiàn)得到了一種容易且通用的半合成方法；通過該方法，文獻(xiàn)中已知的各種喜樹堿衍生物可轉(zhuǎn)變成許多C-5取代喜樹堿類似物。因此本發(fā)明提供了一種新的制備不同的式1C-5取代20(S)-喜樹堿衍生物的方法，其中R6具有如上文描述的含義。另外，根據(jù)本發(fā)明，可在不干擾現(xiàn)有的20-羥基基團(tuán)(即C-20(S)手性中心)的條件下將C-5位的第二手性中心引入到通式2喜樹堿中。進(jìn)一步地，式120(S)-喜樹堿的C-5碳位置上由OR6表示的大量取代基可獲得具有改進(jìn)水溶性的化合物，所述水溶性可在1mg至10ml/ml之間變化。由本發(fā)明制得的所有化合物均顯示出對(duì)大量人腫瘤細(xì)胞系具有顯著的體外抗腫瘤活性。本發(fā)明特別提供了式120(S)-喜樹堿的C-5-O-取代的水溶性類似物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上文描述的含義。在本發(fā)明中，在這些化合物中術(shù)語R1至R6具有下列定義。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含1至8個(gè)碳原子的一價(jià)支鏈或直鏈烴。有代表性的烷基基團(tuán)為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基和辛基。術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”表示含1至8個(gè)碳原子、具有sp或sp2碳中心的支鏈或直鏈烴。有代表性的鏈烯基基團(tuán)為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、異丙烯基、異丁烯基、proparginyl、己烯基和辛烯基。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”表示氯、溴或氟。術(shù)語“鹵代烷基”是指被鹵素取代的烷基基團(tuán)，優(yōu)選被氟、溴或氯取代的烷基基團(tuán)。有代表性的鹵代烷基為氯乙基、溴丙基、氟乙基、三氟乙基、三氯乙基和三氟丁基。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指通過氧與分子的其余部分相連的如上定義的低級(jí)烷基。有代表性的這些基團(tuán)為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。術(shù)語“低級(jí)烷?；笔侵竿ㄟ^羰基與分子的其余部分相連的如上定義的低級(jí)烷基。有代表性的這些基團(tuán)為乙?；⒈；?、丙烯?；⒍∠；?crotanoyl)、丁?；⑽祯；彤愇祯；Ｐg(shù)語“氨基烷基”是指由氨基取代的如上定義的低級(jí)烷基。有代表性的氨基烷基為2-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基。氨基基團(tuán)也可被一或二取代，有代表性的這些取代氨基為二甲基氨基、二乙基氨基、二芐基氨基、乙基異丙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基。術(shù)語“雜原子”是指氧、氮或硫。術(shù)語“芳基或雜芳基”表示含有選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉、異喹啉、吲哚、吡咯、呋喃、苯并呋喃、噻吩、嘧啶、哌嗪、thiosolidine或咪唑的5或6員環(huán)的芳族性質(zhì)的基團(tuán)。用在本發(fā)明中的術(shù)語“取代苯基”基團(tuán)是指取代基選自下列的這些取代基羥基、低級(jí)烷基、鹵代烷基、苯基、芐基、鹵素、低級(jí)烷氧基、硫代烷氧基、芐氧基、羧基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和烷基氨基。這類基團(tuán)的實(shí)例為4-羥基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、N，N-二甲基氨基苯基和4-羧甲氧基苯基。用在本發(fā)明中的術(shù)語“取代烷基”基團(tuán)是指取代選自下列的這些取代基羥基、烷基、鹵代烷基、苯基、芐基、鹵素、烷氧基、硫代烷氧基、芐氧基、羧基、羰氧基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和烷基氨基。這類基團(tuán)的實(shí)例為氟乙基、氯丙基、羥乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基乙基、N-苯甲酰氨基丙基、三氟乙氧基乙基、苯氧基乙基、羧甲氧基乙基、(對(duì)氟苯甲酰氧基)乙基、氨基丙基和2-硫代乙基。用在本發(fā)明中的術(shù)語“取代氨基”基團(tuán)是指取代基選自下列的這些取代基羥基、烷基、鹵代烷基、芐基、苯甲?；?、烷氧基、羧基、酰胺基、氨基和烷基氨基。這類基團(tuán)的實(shí)例為N，N-二甲基氨基、N-苯甲?；被?、N-甲氧基氨基、N-羰乙氧基氨基和N-氯乙基氨基基團(tuán)。另外，氨基基團(tuán)上的兩個(gè)取代基可組合在一起形成由吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、咪唑啉子基或噻唑烷子基表示的5或6-員環(huán)系。本發(fā)明提供了制備通式1化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地為相同或不同，表示氫、羥基、芳氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、硝基、氰基、鹵素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氫、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、羥甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基團(tuán)可為一或二取代，其中兩個(gè)取代基獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和任意的選自氧、氮或硫的雜原子的共為5-6員的環(huán)系；以及R6表示氫、苯基或芐基，其中苯基可以是未取代或帶有一、二或三個(gè)取代基的基團(tuán)，所述取代基可選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基；環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基，所述環(huán)可為含全部碳原子的3員至7員環(huán)系；雜環(huán)取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)總共有3-7個(gè)原子并含帶有至少一個(gè)如氧、氮或硫的雜原子的碳；低級(jí)烷酰基；苯甲?；渲斜交蔀槲慈〈蛉〈?；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)烷基；取代低級(jí)烷基；取代低級(jí)鏈烯基或取代低級(jí)烷?；?，其中取代基可為鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述兩個(gè)取代基獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和一或二個(gè)任意的選自氧、氮或硫的雜原子的5或6員的環(huán)系，環(huán)系中總碳原子數(shù)為5或6；條件是(i)當(dāng)R1為甲氧基基團(tuán)時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(ii)當(dāng)R2為羥基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、?；被螓u素時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基；(iii)當(dāng)R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(iv)當(dāng)R1為甲氧基，R2為羥基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、?；被螓u素，R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(v)當(dāng)R1至R5表示氫時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)，該方法包括，(i)在酸或鐵鹽氧化劑存在下，將式2化合物其中R1至R5具有如上描述的含義，與式R6-OH化合物反應(yīng)，其中R6表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵代烷基或羥烷基，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面給出的含義；(ii)通過常規(guī)方法分離由步驟(i)得到的式12和式13化合物，(iii)通過常規(guī)方法水解式12化合物，得到額外量的式13化合物，(iv)在酸存在下，將式13化合物與式R6-OH化合物反應(yīng)，得到式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上文描述的含義，且R6定義如上。根據(jù)本發(fā)明的另一特性，提供了制備已知C-5取代的式1化合物的另一種方法，其中R6表示氫或低級(jí)烷基，R1表示氫或甲氧基；R2表示氫、羥基，低級(jí)烷氧基、酰氧基、硫代烷基、SH、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和鹵素；R3和R4為氫和R5表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低級(jí)烷基或?；摲椒ò?，(i)在酸或氧化劑，如鐵鹽，存在下，將式2化合物其中R1至R5具有如上描述的含義，與式R6-OH反應(yīng)，其中R6表示低級(jí)烷基基團(tuán)，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面給出的含義；(ii)通過常規(guī)方法分離由步驟(i)制得的式12和13化合物；(iii)通過常規(guī)方法水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；(iv)在酸存在下，將式13化合物與式R6-OH化合物反應(yīng)，得到式1化合物，其中R6表示低級(jí)烷基基團(tuán)，R1表示氫或甲氧基；R2表示氫或羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、SH、硫代烷基、硫代?；?、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和鹵素；R3和R4為氫和R5表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低級(jí)烷基或?；鶊F(tuán)。在不干擾20(S)-α-羥基E-環(huán)內(nèi)酯部分整體性的條件下，本發(fā)明研制和描述的方法得到了式2化合物C-5位置上的新的手性中心。本發(fā)明研制的方法包括了一種新的容易且通用的半合成方法，該方法用于由式2化合物起始制備C-5取代的已知和新的式1喜樹堿衍生物。由本發(fā)明方法制得的式1化合物由此代表了含有新形成的C-5手性中心的非對(duì)映體。的確，通式1化合物可作為20(S)、5(R)和20(S)、5(S)非對(duì)映體的混合物被分離出來；但是，通過應(yīng)用常規(guī)的分析技術(shù)，兩種非對(duì)映體可被分離成其單個(gè)光學(xué)純本體。一般地，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上描述含義的全部式1化合物均可通過上文描述的方法由式2化合物制得，且在實(shí)施例部分均有說明。由步驟(i)述及的式2化合物制備其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上給出含義的式12化合物的方法是一種新的轉(zhuǎn)變反應(yīng)，其中可在C-5位置上直接引入各種類型烷氧基取代基。用作本發(fā)明起始原料的其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上描述含義的通式2化合物是公知且可根據(jù)文獻(xiàn)中的現(xiàn)有技術(shù)制備。例如，可用已知文獻(xiàn)中的方法(T.R.Govindachari等人，Ind.J.Chem.10(B)，453(1972)；S.Sawada等人，Chem.Pharm.Bull，39(10)2574(1991)；同上，39(12)，3183(1991)；美國專利4,604,463和4,545,880；JafferyL.Wood等人，J.Org.Chem.，605739(1995))制備7-乙基喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、12-硝基喜樹堿、10-羥基-7-乙基喜樹堿(SN-38)、9-氨基喜樹堿、9-甲氧基喜樹堿、9-羥基喜樹堿、9-甲氧基-7-乙基喜樹堿、9-羥基-7-乙基喜樹堿、10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、10，11-亞乙基二氧基喜樹堿、10-羥基-9-(N，N-二甲基氨基乙基)喜樹堿；它們可用作制備本發(fā)明描述的新的通式1C-環(huán)取代20(S)-喜樹堿類似物的起始原料。例如，根據(jù)上述步驟(i)，在強(qiáng)酸和鐵鹽存在下，將通過式2化合物與其中R6表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、鹵代烷基、羥烷基、(C3-C7)環(huán)烷基的式R6-OH反應(yīng)，可制得其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為各自相同或不同且具有如上給出含義的式12化合物。用于該反應(yīng)的酸可選自高氯酸、鹽酸、硝酸、硫酸或路易斯酸，如三氟化硼、氯化鋅、氯化錫、四氯化鈦。用于上述反應(yīng)的鐵鹽可選自硝酸鐵、硫酸銨鐵、氯化鐵。一般地，上述反應(yīng)可在40-150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選60至120℃。在本發(fā)明方法的步驟(ii)中，為了分離步驟(i)中制得的化合物12和13的混合物，將混合物優(yōu)選地進(jìn)行結(jié)晶或使用硅膠的柱色譜純化技術(shù)。用于上述方法的溶劑混合物可含有組合的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑如氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮和己烷。根據(jù)本發(fā)明方法步驟(iii)，在40-120℃溫度范圍下，利用與水合并的酸處理式12化合物，也可獲得式13化合物。用于此目的的酸可選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸和高氯酸。用于該反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇或1，4-二噁烷。在本發(fā)明方法步驟(iv)中，在20至140℃溫度范圍下，在酸介質(zhì)存在下，將式13化合物與其中R6具有如上描述含義的式R6-OH化合物反應(yīng)，得到式1化合物。用于該反應(yīng)的酸可選自硫酸、鹽酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸-吡啶鎓、樟腦磺酸、甲磺酸、高氯酸或路易斯酸，如四氯化鈦、BF3-醚合物和氯化鋅。用于該反應(yīng)的溶劑可選自己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷和1，4-二噁烷。由此，本發(fā)明的特別重要性在于研制出C-5取代20(S)-喜樹堿衍生物，該衍生物是一類新的C-環(huán)改進(jìn)喜樹堿類似物，可用作抗腫瘤劑和/或抗病毒劑。本發(fā)明的特別重要性還在于所研制和描述的方法非常通用且適合于大規(guī)模制備通式1的這些喜樹堿衍生物。本發(fā)明研制和描述的方法能夠提供獲得在20(S)-喜樹堿的A和B環(huán)上具有不同取代基的多種C-5取代C-環(huán)類似物的捷徑。在一些優(yōu)選的化合物中，R1為硝基、氨基、氨基烷基、羥基、甲氧基；R2為羥基、羰基氧基、鹵素；R2、R3合并在一起表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；R4為氫或硝基；R5為乙基、氨基甲基或取代氨基甲基；R6為2′-羥乙基、烷氧基乙基、氯乙基、氟乙基、三氟乙基或氨基乙基或氨基丙基，其中氨基基團(tuán)可以是二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基、咪唑子基。有代表性的式1化合物為1)5-甲氧基CPT*2)5-乙氧基CPT*3)5-丁氧基CPT*4)5-氯乙氧基CPT*5)9-甲氧基-5-乙氧基CPT6)9-羥基-5-乙氧基CPT7)10-羥基-5-乙氧基CPT*8)7-乙基-5-乙氧基CPT*9)7-乙基-5-羥基CPT*10)9-硝基-5-乙氧基CPT11)9-硝基-5-羥基CPT12)7-乙基-5-氯乙氧基CPT13)10-羥基-7-乙基-5-乙氧基CPT*14)5-(2′-羥基乙氧基)CPT15)7-乙基-9-羥基-5-乙氧基CPT16)10-羥基-5-(2′-羥基乙氧基)CPT17)7-乙基-10-羥基-5-(2′-羥基乙氧基)CPT18)9-硝基-5-氟乙氧基CPT19)9-硝基-5-三氟乙氧基CPT20)10-羥基-5-三氟乙氧基CPT21)7-乙基-10-羥基-5-三氟乙氧基CPT22)7-乙基-5-吡咯烷子基乙氧基CPT23)7-乙基-5-二甲基氨基丙氧基CPT24)7-乙基-10-羥基-5-氟乙氧基CPT25)5-(2′-羥基乙氧基)7-乙基CPT26)5-(2′-甲氧基乙氧基)CPT其中CPT是指20(S)-喜樹堿。以及*表示文獻(xiàn)中已知的化合物。本發(fā)明制得的大多數(shù)化合物在37℃下的水溶性范圍為1mg-10mg/ml。表1A給出了實(shí)施例11、26和27的化合物的瑞士白化體小鼠(SwissAlbinomice)中的MTD、全血內(nèi)酯穩(wěn)定性(3小時(shí)后)、溶解性、藥物動(dòng)力學(xué)MTD及暴露1小時(shí)后的體外活性。用于進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的原始記錄為1.瑞士白化體小鼠中的MTD在指定的第1天，將單劑量的受試化合物注射給每只瑞士白化體小鼠；試驗(yàn)劑量為400、200、100、50、25、12.5、8.3、6.25和3.13mg/kg體重。每天觀察動(dòng)物的死亡和發(fā)病情況，在第1、5、10和14天記錄存活動(dòng)物的體重。將最大耐受劑量定義為試驗(yàn)化合物不顯示任何發(fā)病且與第1天比較體重降低不大于30％的劑量。(下列每個(gè)原始記錄是從美國國家癌癥研究所(theU.S.NationalCancerInstitute)得到的)2.全血內(nèi)酯穩(wěn)定性將2ml取自健康自愿者的血收集在含預(yù)防凝集的40μl肝素(572IU)的試管中，在DMSO中制備4mM和40μM的藥物工作溶液，加入到全血等分試樣中，得到最終濃度分別為100μM和1μM。藥物于37℃下在全血中培育；在不同時(shí)間間隔(0、1、2&amp;3小時(shí))時(shí)，將20μl試樣收集到180μl冷凍甲醇(-30℃)中。于室溫下，渦動(dòng)，然后在微量離心機(jī)中以11000rpm速度離心3分鐘。根據(jù)化合物的信號(hào)響應(yīng)(對(duì)100μM濃度使用UV，對(duì)1μM濃度使用熒光)，用水將100μl上清液稀釋至300-500μl。將200μl稀釋樣品注入到事先利用流動(dòng)相平衡過的HPLC柱中。測(cè)量與內(nèi)酯形式對(duì)應(yīng)的峰下面的面積。時(shí)間為0時(shí)的峰面積設(shè)定為100％，計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的內(nèi)酯峰面積的比例，從而確定由兩個(gè)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的相同內(nèi)酯比例獲得的平衡內(nèi)酯穩(wěn)定性(Biochemistry，1994；3310325-10336和J.Pharm.Sci.，1995；84518-519)。3.MTD藥物動(dòng)力學(xué)所有的研究都是在體重為35-40g的瑞士白化體小鼠中進(jìn)行的。動(dòng)物在給藥之前禁食過夜，在給藥后喂食3小時(shí)。以DMSO∶水(50∶50；v/v)的溶液形式對(duì)動(dòng)物進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥。給藥1、2、4、6和8小時(shí)后，從軌道竇(orbitalsinus)中取出血樣，放入肝素化試管中，在13000RPM下離心10分鐘。分離血漿試樣并通過HPLC分析。向50μl試樣中加入冷凍酸化甲醇并混合，得到沉淀蛋白質(zhì)。試樣在13,000RPM下離心10分鐘。利用甲醇∶水(50/50；v/v)將100μl上清液配制成200μl并在HPLC上注入100μl，將藥物的峰面積用于定量。通過使含已知量藥物的50μl空白血漿形成峰值，制備校正、控制和回收試樣并以與試樣相同的方式處理(J.Natl.CancerInst.，1996；88817-824)。4.HPLC方法的溶解性在室溫下，將過量的化合物浸漬在0.5mlpH為5.0的0.1M乙酸鈉緩沖液中24小時(shí)。經(jīng)0.45微米PVDF噴射濾器(GelmanSciences)過濾溶液。濾液注入到不同體積(10μl&amp;20μl)的HPLC中，記錄色譜。從校正曲線外推記錄的響應(yīng)，計(jì)算化合物的溶解性(J.Med.Chem.，1995，38400)。5.常規(guī)方法的溶解性將化合物懸浮于5ml去離子水中，加熱至37℃10分鐘。然后，利用甲醇過濾溶液，濾液蒸發(fā)至干，稱量固體殘留物。6.暴露1小時(shí)后的體外活性在15ml“完全介質(zhì)(CompleteMedium)”(含有10％胎牛血清和0.2％NaHCO3的RPM1-1640)中生長細(xì)胞3-5天，得到細(xì)胞數(shù)為106細(xì)胞/燒瓶。除去介質(zhì)，利用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌附著的細(xì)胞。加入1ml0.1％胰蛋白酶-EDTA，在37℃下孵育5分鐘。輕輕地敲擊燒瓶，加入5ml完全介質(zhì)。除去細(xì)胞懸浮液并在200rpm下離心5分鐘。除去上清液，將小顆粒懸浮在5ml完全介質(zhì)中，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)量。將細(xì)胞懸浮液稀釋至10,000細(xì)胞/100μl完全介質(zhì)。在每個(gè)96孔微量滴定板上裝入100μl細(xì)胞懸浮液，在37℃和5％CO2下孵育24小時(shí)。用25μl50％冷三氯乙酸(TCA)終止參考空白組(分別裝填)。在4℃下孵育1小時(shí)。利用去離子水洗滌孔板(五次)。為了確定T0值，風(fēng)干孔板并將其保存在4℃環(huán)境下。在完全介質(zhì)中制備適宜的試驗(yàn)化合物的稀溶液，向每個(gè)孔中加入100μl，保持最后的濃度為10-4M至10-8M。在37℃、5％CO2下孵育1小時(shí)。在100rpm下離心微量滴定板5分鐘。除去上清液；用100μlPBS洗滌孔兩次，從而除去痕量的試驗(yàn)化合物。向每個(gè)孔中加入200μl完全介質(zhì)，在37℃、5％CO2下孵育48小時(shí)。通過加入50μl50％冷TCA終止細(xì)胞的生長。將板在4℃下保溫1小時(shí)，利用去離子水洗滌孔板(五次)并風(fēng)干。向每個(gè)孔中加入100μl硫氰胺B溶液(0.4％的1％乙酸溶液)，在室溫下保持15分鐘。利用1％乙酸洗滌(五次)并風(fēng)干。加入100μl10mM氨基丁三醇?jí)A(Sigma)，在板式振動(dòng)器上輕輕地振蕩15分鐘，在分光光度板讀數(shù)器上認(rèn)讀490nm處的光學(xué)密度(每個(gè)原始記錄是從美國國家癌癥研究所(theU.S.NationalCancerInstitute)得到的)。瑞士白化體小鼠中的MTD</tables>全血內(nèi)酯穩(wěn)定性(3小時(shí)后)</tables>溶解度</tables>MTD藥學(xué)動(dòng)力學(xué)暴露1小時(shí)后的體外活性(GI50值)進(jìn)一步地，根據(jù)國家癌癥研究所(NCI，Bethesda，Maryland，U.S.A.)對(duì)60人腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行測(cè)定所獲得的結(jié)果，本發(fā)明制得的幾種化合物顯示出對(duì)各種人腫瘤細(xì)胞系具有良好的體外抗腫瘤活性。表1給出了本發(fā)明制得的各種20(S)-喜樹堿C-環(huán)類似物以IC50表示的體外細(xì)胞系活性。表格(chart)1至3給出了對(duì)實(shí)施例27、28和43制得的化合物，基于不同類型的人腫瘤細(xì)胞系的總體生長抑制(TGT)的NCI平均值所搜集的數(shù)據(jù)。為了對(duì)比，表格中也包括了基于NCI平均值的topotecan的類似數(shù)據(jù)。表2和3給出的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明制得的20(S)-喜樹堿的C-環(huán)類似物顯示出與topotecan對(duì)不同癌癥細(xì)胞組的某些細(xì)胞系具有相同或更高的抗腫瘤活性。表4給出了實(shí)施例32制得的化合物抗與艾滋相關(guān)的淋巴瘤(ARL)細(xì)胞系所獲得的數(shù)據(jù)。NCI體外抗腫瘤篩選方案中所使用的所有化合物均是基本上含有不同比例的20(S)、5(S)和20(S)、5(R)非對(duì)映體的混合物。表格1至3和表1至4所給出的結(jié)果是根據(jù)美國國家癌癥研究所(theU.S.NationalCancerInstitute(NCI))如下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)獲得的每種試驗(yàn)化合物根據(jù)一組由八種器官獲得的60人細(xì)胞系進(jìn)行篩選的。在一典型的方法中，將根據(jù)特定細(xì)胞類型稀釋并具有所需靶細(xì)胞密度(基于細(xì)胞成長特征，密度可為5000-40,000細(xì)胞/孔)的細(xì)胞懸浮液加入到96-孔微量滴定板上。為了穩(wěn)定，培養(yǎng)允許在37℃下預(yù)孵育24小時(shí)。稀釋兩倍，在0時(shí)刻將所需試驗(yàn)濃度以100-μl等分試樣加入到微量滴定板孔中。一般在五個(gè)10-倍稀釋液中評(píng)估試驗(yàn)化合物。用在試驗(yàn)中的最大孔濃度為10-4M。然后在5％CO2氣氛和100％濕度下，在存在藥物(試驗(yàn)化合物)條件下進(jìn)一步孵育細(xì)胞48小時(shí)。最后通過三氯乙酸將粘著的細(xì)胞固定在板上，在洗滌很多次之后，利用蛋白質(zhì)染色劑硫氰胺B處理細(xì)胞層。然后在515nm波長處，通過自動(dòng)分光光度板讀數(shù)器認(rèn)讀正比于蛋白質(zhì)量的光學(xué)密度。將讀數(shù)輸入微機(jī)，利用特別研制的軟件得到最后的報(bào)告。上文描述的本發(fā)明式1化合物及其可藥用鹽以及含有它們的組合物可用作抗癌劑和抗病毒劑。以純化合物或以適當(dāng)藥物組合物形式存在的新的式1活性化合物的給藥方式可以是任何類似用途的可接受的給藥形式。例如，經(jīng)口、鼻、非腸道或局部，以固體、半固體、凍干粉或溶液劑型，如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、膏劑、洗液、氣溶膠、油膏、注射劑等等；為了精確劑量的簡單給藥，優(yōu)選以適當(dāng)?shù)膯蝿┝啃问浇o藥。組合物將包括常規(guī)的藥物載體、稀釋劑或賦形劑；另外式1也可包含藥物、治療劑、載體、助劑等。本發(fā)明將通過下列給出的特別實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例僅僅是用來說明本發(fā)明，而不是用來對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。表1序號(hào)化合物IC50(μm)a15-甲氧基喜樹堿*8.525-乙氧基喜樹堿*9.5435-正丁氧基喜樹堿*6.1645-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿1.5155-(2′-氯乙氧基)喜樹堿4.5767-乙基-5-乙氧基喜樹堿1.4179-甲氧基-7-乙基-5-乙氧基喜樹堿2.1387-乙基-5-氯乙氧基喜樹堿2.7597-乙基-5-氨基乙氧基喜樹堿18.6107-乙基-5-吡咯烷子基乙氧基喜樹堿18.6117-乙基-5-哌啶子基乙氧基喜樹堿＞30127-乙基-5-N，N-二甲基氨基乙氧基喜樹堿13.8137-乙基-5-N，N-二甲基氨基丙氧基喜樹堿＞30149-甲氧基-5-乙氧基喜樹堿2.45155-三氟乙氧基喜樹堿1.82165-氨基乙氧基喜樹堿30.0177-乙基-5-三氟乙氧基喜樹堿7.41187-乙基-5-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿4.78195-氟乙氧基喜樹堿1.582010-羥基-5-三氟乙氧基喜樹堿0.38219-硝基-5-三氟乙氧基喜樹堿0.462210-羥基-5-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿8.12239-硝基-5-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿7.94247-乙基-5-氟乙氧基喜樹堿4.36255-甲氧基乙氧基喜樹堿2.23269-硝基-5-甲氧基乙氧基喜樹堿2.042712-硝基-5-乙氧基喜樹堿＞302812-硝基-5-羥基喜樹堿＞30299-氨基-5-甲氧基喜樹堿6.76309-羥基-5-乙氧基喜樹堿6.68aIC50＝對(duì)NCI60人腫瘤細(xì)胞系測(cè)定產(chǎn)生50％細(xì)胞生長抑制(GI50)所需的最小藥物濃度(μm)的平均值。*表示文獻(xiàn)中已知的C-5取代喜樹堿衍生物。表2</tables>表3</tables>所有上述數(shù)據(jù)是指μm(毫摩爾)濃度的全部生長抑制*(TGI)。*TGI是指在NCI體外60人腫瘤細(xì)胞系測(cè)定中產(chǎn)生全部細(xì)胞生長抑制所需的試劑(試驗(yàn)化合物)的最小濃度。表4#實(shí)施例32對(duì)與艾茲病相關(guān)淋巴瘤(ARL)細(xì)胞系的體外活性</tables>*GI50是指用于產(chǎn)生50％細(xì)胞生長抑制所需的試驗(yàn)化合物的最小濃度(μm)。**TGI是指用于產(chǎn)生全部細(xì)胞生長抑制所需的試驗(yàn)化合物的最小濃度(μm)。表格1實(shí)施例27的體外抗癌活性數(shù)據(jù)(這里的數(shù)據(jù)是指全部生長抑制(TGI)的μm濃度值)NSLC</tables>腸癌</tables>乳腺癌</tables>表格2實(shí)施例28的體外抗癌活性數(shù)據(jù)(這里的數(shù)據(jù)是指全部生長抑制(TGI)的μm濃度值)NSLC</tables>腸癌乳腺癌腎癌表格3實(shí)施例28的體外抗癌活性數(shù)據(jù)(這里的數(shù)據(jù)是指全部生長抑制(TGI)的μm濃度值)NSLC腸癌乳腺癌</tables>實(shí)施例實(shí)施例1制備5-甲氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在80ml甲醇中的式320(S)-喜樹堿(2g)、氯化鐵(2g)的混合物中滴入10ml硫酸，在70℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和甲醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到1.8g含比例為5∶1的5-甲氧基喜樹堿和5-羥基喜樹堿黃色粉末。步驟2利用甲醇氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離混合物，得到1.5g5-甲氧基喜樹堿和300mg5-羥基喜樹堿。5-甲氧基喜樹堿的分析數(shù)據(jù)mp156℃.；[∝]Dat28℃.＝+41.74(c0.103，CHCl3)；IR3426，1747，1664，1616，1228，1155，1046，762cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.42(s，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.88(t，J＝6.8Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.74(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16.5Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.70(s，1.5H)，3.50(s，1.5H)，2.01-1.82(m，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)379(M+H)，348，319.實(shí)施例2制備5-羥基喜樹堿(已知化合物)步驟1制備5-甲氧基喜樹堿根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法，可由20(S)-喜樹堿制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式15-甲氧基喜樹堿。步驟2將1.5g其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式15-甲氧基喜樹堿溶解在50ml甲醇中，利用50ml50％HCl處理。溶液加熱回流30小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和甲醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用乙酸乙酯和氯仿混合物洗脫，在硅膠柱色譜上純化后濃縮溶劑得到1.2g5-羥基喜樹堿mp220℃.；[∝]Dat26℃.＝+28.00(c0.1inCHCl3)；IR3367，1749，1658，1591，1159，1046cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6，200MHz)δ8.50(s，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.64(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.06(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.95(brd，1H，D2O可互換)，5.67(d，J＝16.5Hz，1H)，5.25(d，J＝16.5Hz，1H)，5.05(brd，1H，D2O)可互換)，2.05-1.86(m，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)364(M+1)，348，320，277，236，91，57.實(shí)施例3制備5-乙氧基-7-乙基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在150ml乙醇中的其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式27-乙基喜樹堿(1.5g)、氯化鐵(1.35g)的混合物中滴入9ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱30小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到1.6g含比例為10∶1的5-乙氧基-7-乙基喜樹堿和5-羥基-7-乙基喜樹堿棕色粉末。步驟2通過硅膠柱色譜純化分離混合物，得到1g5-乙氧基-7-乙基喜樹堿和100mg5-羥基-7-乙基喜樹堿；mp150℃；[∝]D27℃.＝+10.526(c0.085，CHCl3)；IR3419，1751，1662，1613，1157，1075，1050，764cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.81(t，3＝6.8Hz，1H)，7.66(t，7.3Hz，1H)，7.54(s，0.5H)，7.51(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.71(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.28(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.3-3.6(m，3H)，3.5-3.1(m，2H)，2.05-1.71(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06(t，J＝7Hz，3H).實(shí)施例4制備5-羥基-7-乙基喜樹堿(已知化合物)步驟1制備5-乙氧基-7-乙基喜樹堿根據(jù)實(shí)施例3中描述的方法，可由式220(S)-喜樹堿制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-7-乙基喜樹堿。步驟2將1.0g溶解在30ml乙醇的其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-7-乙基喜樹堿加入到50ml25％H2SO4中，加熱回流30小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。在硅膠柱色譜上純化后濃縮溶劑得到700mg5-羥基-7-乙基喜樹堿mp252℃.；IR3349，1752，1656，1605，1159，1054，766cm-1；(CDCl3+DMSO-d6)中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ7.19(brs，1H，D2O可互換)，7.15(s，0.5H)，7.05(s，0.5H)，5.75(brs，1H，D2O可互換)，5.65(d，J＝16.5Hz，1H)，5.25(d，J＝16.6Hz，1H)，3.52-3.19(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02(m，3H).實(shí)施例5制備其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基喜樹堿步驟1向溶解在50ml乙醇中的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式29-甲氧基喜樹堿(1g)、氯化鐵(500mg)的混合物中滴入10ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱22小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到深棕色粉末。步驟2通過硅膠柱色譜純化分離上述殘留物，得到500mg式15-乙氧基-9-甲氧基喜樹堿和300mg5-羥基-9-甲氧基喜樹堿；mp235℃.；[∝]D30℃.＝+34.18(c0.093，MeOH)；IR3436，748，1665，1619，1461，1366，1093，814cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.81(s，1H)，7.78(m，2H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)，5.72(d，J＝16Hz，0.5H)，5.75(d，J＝16Hz，0.5H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.90(m，2H)，4.06(s，3H)，3.80(s，1H，D2O可互換)，1.90(m，2H)，1.31(m，3H)，1.01(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)422(M+1)，394，378，350，305，98，57.實(shí)施例6制備5-羥基-9-甲氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1首先根據(jù)實(shí)施例5中描述的方法，制得其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基喜樹堿。步驟2將25ml80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基喜樹堿中，加熱回流16小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。在硅膠柱色譜上純化后濃縮溶劑得到520mg5-羥基-9-甲氧基喜樹堿mp162℃.；[∝]D(30℃.)＝+39.68(c0.012，MeOH)；IR3398，1749，1656，1616，1577，1465，1383，1154，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.81-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.12-6.71(m，2H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.30(d，J＝16Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.98-1.75(m，2H)，1.10-0.98(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)394(M+1)，377，348，266，149，88，57.實(shí)施例7制備其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿步驟1向溶解在32ml乙醇中的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式29-甲氧基-7-乙基喜樹堿(100mg)、氯化鐵(100mg)的混合物中滴入2ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱4小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到120mg含比例為1∶4的5-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿和5-羥基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿殘留物。步驟2利用乙酸乙酯-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離混合物，得到15mg式15-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿和55mg5-羥基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿；mp240℃.；IR3443，1747，1663，1609，1458，1254，1160，1074cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ7.80-7.68(m，2H)，7.50(s，0.5H)，7.47(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.89(s，0.5H)，5.76(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，4.25-3.81(m，2H)，4.02(s，3H)，3.72-3.28(m，2H)，3.15(brs，1H，D2O可互換)，2.02-1.82(m，2H)，1.37-1.33(m，3H)，1.05-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)451(M+1)，406，377，362，347，331，261，181，149，97.實(shí)施例8制備其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式135-羥基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例7中描述的方法，制得其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿。步驟2將5ml50％HCl加入到100mg溶解在5ml乙醇的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-甲氧基-7-甲氧基喜樹堿中，加熱回流26小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到80mg式135-羥基-9-甲氧基-7-乙基喜樹堿mp242℃.；IR3440，1742，1660，1610，1456，1250，1160cm-1.實(shí)施例9制備5-乙氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在50ml乙醇中的式320(S)-喜樹堿(1g)、氯化鐵(1g)的混合物中滴入12mlBF3-醚合物，在85℃下繼續(xù)加熱40小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到1g含比例為6∶1的5-乙氧基喜樹堿和5-羥基喜樹堿黃色粉末。步驟2利用乙酸乙酯己烷溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離該混合物，得到700mg5-乙氧基喜樹堿和120mg先前制得的5-羥基喜樹堿；mp140℃.；[∝]D，(28℃.)＝+29.703(c0.101，CHCl3)；IR3423，1746，1663，1616，1155，1070，1040cm-1；于CDCl3中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ6.9(s，0.5H)，6.78(s，0.5H)，4.25-3.85(m，2H)，3.70(s，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40-1.22(m，3H)，1.12-0.98(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)393(M+1)，378，362，348，319，247，219，57.實(shí)施例10制備5-丁氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在15ml正丁醇中的式320(S)-喜樹堿(500mg)、氯化鐵(500mg)的混合物中滴入硫酸，在100℃下繼續(xù)加熱20小時(shí)。真空除去過量的酸和甲醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到粉末狀材料。步驟2利用乙酸乙酯-己烷溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述材料，得到300mg5-丁氧基喜樹堿和50mg先前制得的5-羥基喜樹堿；mp82℃.；[∝]D(28℃.)＝+28.00(c0.1，CHCl3)；于CDCl3中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.5H)，4.12-3.75(m，2H)，3.80(brs，1H，D2O可互換)，2.00-1.82(m，2H)，1.75-1.52(m，2H)，1.50-1.29(m，2H)，1.15-0.82(m，6H)；質(zhì)譜(m/z)422(M+1)，363，348，319，84，51.實(shí)施例11制備其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基喜樹堿步驟1向溶解在40ml乙醇中的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式29-羥基喜樹堿(200mg)、氯化鐵(250mg)的混合物中滴入1.5ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱26小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用5％甲醇-氯仿萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到含比例為3∶1的5-乙氧基-9-羥基喜樹堿和5，9-二羥基喜樹堿的殘留物。步驟2利用乙酸乙酯-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離該混合物，得到75mg式15-乙氧基-9-羥基喜樹堿和25mg9，5-二羥基喜樹堿；mp230℃.；IR3400，2920，1745，1663，1597，1360，1280，1228，1157，1083，902，816cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.83(s，1R)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.01(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.33(d，J＝16Hz，1H)，4.15-3.91(m，2H)，1.90(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)409(M+1)，364，335，320，291，267，263，221，206，171，159，129，111，98，85.實(shí)施例12制備其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式139，5-二羥基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例11中描述的方法，制得其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基喜樹堿。步驟2將25ml80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基喜樹堿中，加熱回流16小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到320mg式139，5-二羥基喜樹堿mp102℃.；IR3400，1744，1659，1594，1462，1361，1280，1229，1049，820cm-11HNMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H，D2O可互換)，7.63-7.69(m，2H)，7.22(s，0.5H)，7.19(s，0.5H)，7.11(d，J＝7Hz，1H)，6.98(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，6.50(s，1H，D2O可互換)，5.42(s，2H)，1.89(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)380(M+1)，320，305，293，264，實(shí)施例13制備其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基-7-乙基喜樹堿步驟1向溶解在30ml乙醇中的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式29-羥基-7-乙基喜樹堿(150mg)、氯化鐵(150mg)的混合物中滴入2ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱40小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到120mg含比例為5∶1的5-乙氧基-9-羥基-7-乙基喜樹堿和9，5-二羥基-7-乙基喜樹堿殘留物。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離混合物，得到85mg式15-乙氧基-9-羥基-7-乙基喜樹堿和15mg5，9-二羥基-7-乙基喜樹堿；mp240℃.；IR；3500，2976，1749，1662，1588，1555，1461，1390，1147，1079，921cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1HD2O可互換)，7.62-7.67(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.50(s，1H，D2O可互換)，5.39(s，2H)，4.08(m，2H)，3.42(m，2H)，1.87(m，2H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)；0.87(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)437(M+1)，392，363，348，333，291，261，246，219，191，149，119，89.實(shí)施例14制備其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式139，5-二羥基-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例13中描述的方法，制得其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2將35ml80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式15-乙氧基-9-羥基-7-乙基喜樹堿中，加熱回流16小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到380mg式135，9-二羥基-7-乙基喜樹堿mp165℃.IR3351，2929，1744，1657，1606，1460，1218，1162，1035，872cm-11HNMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H，D2O可互換)，7.60-7.57(m，2H)7.16-7.00(m，3H)，5.40(s，2H，3.42(q，J＝7.6Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，380，336，319，291，267，235，219，185，127，99，83.實(shí)施例15制備其中R1＝NO2，R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝Et的9-硝基-5-乙氧基喜樹堿步驟1向溶解在100ml乙醇中的其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式29-硝基喜樹堿(1g)、氯化鐵(1g)的混合物中滴入10ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到900mg黃色粉末。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述固體材料，得到700mg式19-硝基-5-乙氧基喜樹堿和80mg式139-硝基-5-羥基喜樹堿；mp202℃.；IR(KBr)3474，1743，1668，1622，1526，1344，1154，1073，831cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ9.23(s，1H)，8.52(d，J＝9Hz，1H)，8.47(d，J＝9Hz，1H)，7.92(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.91(s，1H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.39-3.98(m，2H)，3.75(brs，1H，D2O可互換)，1.99-1.79(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)438(M+1)，407，393，364，349，319，262，118.實(shí)施例16制備其中R1＝R2＝R3＝R5＝H，R4＝NO2，R6＝Et的12-硝基-5-乙氧基喜樹堿步驟1向溶解在150ml乙醇中的其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H的式212-硝基喜樹堿(2g)、氯化鐵(2g)的混合物中滴入15ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到粘性固體材料。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述殘留物，得到1.4g含式112-硝基-5-乙氧基喜樹堿和100mg其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H的式1312-硝基-5-羥基喜樹堿的黃色粉末；mp250℃.；IR(KBr)3450，1750，1666，1618，1525，1357，1154，1042，766cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)；δ8.49(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝9Hz，1H)，7.75(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.31-3.91(m，2H)，3.75(m，brs，1H，D2O可互換)，2.05-1.81(m，2H)，1.35(1，J＝7Hz，3H)，1.05(1，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)438(M+1)，420，393，376，364，349，319，84.實(shí)施例17制備10-羥基-5-乙氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在10ml乙醇中的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H的式210-羥基喜樹堿(200mg)、氯化鐵(200mg)的混合物中滴入1.5ml硫酸，在85℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到黃色固體材料。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述固體，得到100mg式110-羥基-5-乙氧基喜樹堿和20mg其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H的式1310，5-二羥基喜樹堿。mp；165℃.；IR(KBr)；3384，1747，1662，1608，1229，1044，831cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO，200MHz)δ9.8(1H，brs，D2O可互換)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，7.56-7.39(m，2H)，7.25(s，1H)，6.85(s，0.5H)，6.70(s，0.5H)，5.58(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.21(d，J＝16Hz，0.5H)，4.35-3.75(m，4H)，3.50(brs，1H，D2O可互換)，2.10-3.78(m，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)409(M+1)，392，364，349，335，320，291，235，117，84.實(shí)施例18制備10-羥基-7-乙基-5-乙氧基喜樹堿(已知化合物)步驟1向溶解在10ml乙醇中的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式210-羥基-7-乙基喜樹堿(200mg)、氯化鐵(200mg)的混合物中滴入1.7ml硫酸，在80℃下繼續(xù)加熱20小時(shí)。真空除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到固體材料。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述固體殘留物，得到85mg黃色粉狀10-羥基-7-乙基-5-乙氧基喜樹堿和20mg其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式1310，5-二羥基-7-乙基喜樹堿；mp190℃.；IR(KBr)3277，1746，1660，1599，1231，1078，800cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO)δ9.6(brs，1H，D2O可互換)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.35(m，3H)，6.92(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.66(d，J＝16Hz，1H)，5.22(d，J＝16Hz，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.35-2.95(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)437(M＝1)，392，363，348，333，291，147，84.實(shí)施例19制備其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式19-氨基-5-乙氧基喜樹堿步驟1向溶解在10ml乙醇中的其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式29-氨基喜樹堿(120mg)、氯化鐵(112mg)的混合物中滴入1.5ml醚合三氟化硼(BF3-Et2O)，在80℃下繼續(xù)加熱16小時(shí)。真空除去乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到粘稠固體。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述殘留物，得到65mg式19-氨基-5-乙氧基喜樹堿。mp170℃.；IR3221，1744，1661，1231，1157，1074，815cm-11HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.06(d，J＝5.41Hz，1H)，6.90(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.19-3.98(m，1H)，3.97-3.78(m，1H)，2.98(brs，3H，D2O可互換)，1.95-1.80(m，2H)，1.39-1.19(m，3H)，1.11-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)407(M+2)，389，363，334，319，290，262，233，101.實(shí)施例20制備其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式19-氨基-5-甲氧基喜樹堿步驟1向溶解在15ml甲醇中的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式29-氨基喜樹堿(180mg)、氯化鐵(162mg)的混合物中滴入2ml醚合三氟化硼(BF3-Et2O)，在80℃下繼續(xù)加熱16小時(shí)。真空除去甲醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到粘稠固體。步驟2利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，通過硅膠柱色譜純化分離上述殘留物，得到125mg式19-氨基-5-甲氧基喜樹堿。mp200℃.；IR3364，2925，1744，1660，1610，1156，1081，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.63-7.46(m，2H)，6.97(d，J＝7Hz，1H)，6.89(s，0.5H，6.80(s，0.5H)，5.6(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，3.57(s，1.5H)，3.46(s，1.5H)，3.41(brs，1H，D2O可互換)，3.15(brs，2H，D2O可互換)，2.05-1.89(m，2H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)393，(M+1)，376，363，349，334，319，290，262，233，205，116.實(shí)施例21制備其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式139-硝基-5-羥基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例15中描述的方法，制得其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式19-硝基-5-乙氧基喜樹堿。步驟2將80ml50％HCl加入到1.0g溶解在20ml乙醇的其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式19-硝基-5-乙氧基喜樹堿中，加熱回流30小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到700mg式139-硝基-5-羥基喜樹堿mp278℃.；IR(KBr)3402，1744，1657，1602，1533，1155，1051，833cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO，200MHz)δ9.28(s，1H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(t，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，0.5H)，7.58(s，0.5H)，7.12(s，0.5H)，7.08(s，0.5H)，5.67(d，J＝16Hz，1H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，1.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H).實(shí)施例22制備10.5-二羥基喜樹堿(已知化合物)步驟1首先根據(jù)實(shí)施例17中描述的方法，制得其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式110-羥基-5-乙氧基喜樹堿。步驟2將10ml50％HCl加入到250mg溶解在10ml乙醇的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式110-羥基-5-乙氧基喜樹堿中，加熱回流20小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到210mg式1310，5-二羥基喜樹堿mp240℃.；IR(KBr)3226，1743，1659，1596，1382，1231，1048，832cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO)δ10.0(brs，1H，D2O可互換)，8.31(s，0.5H)，8.29(s，0.5H)，8.05(d，J＝6Hz，0.5H)，7.95(d，J＝6Hz，0.5H)，7.95(d，J＝6Hz，0.5H)，7.50-7.31(m，2H)，7.21(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.55(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，3.99(brs，1H，D2O可互換)，2.05-1.81(m，2H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)381(M+1)，352，336，320，264，149，83.實(shí)施例23制備其中R1＝R2＝R3＝R5＝H、R4＝NO2的式1312-硝基-5-羥基喜樹堿(已知化合物)步驟1首先根據(jù)實(shí)施例16中描述的方法，制得其中R4＝NO2、R1＝R3＝R3＝R5＝H、R6＝Et的式112-硝基-5-乙氧基喜樹堿。步驟2將125ml50％HCl加入到2g溶解在30ml乙醇的其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H、R6＝Et的式112-硝基-5-乙氧基喜樹堿中，加熱回流24小時(shí)。最后作為共沸混合物除去過量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物。利用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。硅膠柱色譜純化后濃縮溶劑得到1.5g式1312-硝基-5-羥基喜樹堿mp247℃.IR(KBr)3371，1746，1664，1602，1532，1380，1048，829cm-11HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.58(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.12(s，0.5H)，7.08(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，3.90(brs，1H，D2O可互換)，1.99-1.85(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)409(M+1)，393，380，363，348，333，318，149，85.實(shí)施例24制備其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2Cl的式15-(2′-氯乙氧基)喜樹堿步驟1向溶解在25ml2-氯乙醇中的式320(S)-喜樹堿(1g)、氯化鐵(1g)的混合物中滴入5ml硫酸，在90℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和2-氯乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到1.2g褐色固體。步驟2通過柱色譜純化上述固體，得到650mg式15-(2′-氯乙氧基)喜樹堿和150mg先前制得的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿；mp202℃.；[α]Dat28℃.＝+5.37(c0.093，CHCl3)；IR3354，1744，1662，1622，1223，1160，1090，1044，752，663cm-1；于CDCl3中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ6.92(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，4.51(t，J＝5Hz，1.5H)，4.38(t，J＝5Hz，1.5H)，3.75(s，1H，D2Oexcha可互換)，3.85-3.58(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)426(M+1)，391，377，363，348，319，105，84，51.實(shí)施例25制備其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CF3的式15-三氟乙氧基喜樹堿步驟1向溶解在18ml2，2，2-三氟乙醇中的式320(S)-喜樹堿(0.5g)、氯化鐵(0.5g)的混合物中滴入硫酸，在80℃下繼續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去過量的酸和2，2，2-三氟乙醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到600mg固體材料。步驟2通過柱色譜純化上述固體材料，得到250mg式15-三氟乙氧基喜樹堿和150mg先前制得的式135-羥基喜樹堿；mp188℃.；IR3438，1748，1667，1620，1160，1106，1003cm-1；于CDCl3中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ6.84(s，0.5H)，6.75(s，0.5H)，5.21-4.90(m，1H)，4.60-4.38(m，2H)，3.70(s，1H，D2O可互換)，2.0-1.79(m，2H)，1.15-0.99(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)447(M+1)，378，348，304，111，69.實(shí)施例26制備其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2OH的式15-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿步驟1向溶解在10ml乙二醇中的式320(S)-喜樹堿(1g)、氯化鐵(1g)的混合物中滴入5ml硫酸，在70℃下繼續(xù)加熱36小時(shí)。真空除去過量的酸和乙二醇，利用乙酸乙酯萃取殘留物，有機(jī)層用水、鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。濃縮溶劑得到1.1g黃色粉末。步驟2利用乙酸乙酯-己烷溶劑混合物洗脫，通過柱色譜純化上述獲得的固體，得到700mg式15-(2′-羥基乙氧基)喜樹堿和200mg先前制得的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿；mp190℃；[α]Dat26℃.＝+28.30(c0.106，CHCl3)；IR3300，3285，1745，1665，1620，1605，1227，1160，1112，1047cm-1；于CDCl3中部分1HNMR數(shù)據(jù)δ7.01(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，4.30-3.71(m，4H)，3.75(brs，2H，D2O可互換)，2.0-1.79(m2H)，1.15-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，390，378，364，348，319，101，76.實(shí)施例27制備其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH、R6＝CH2CF3的式110-羥基-5-三氟乙氧基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式1310，5-二羥基喜樹堿。步驟2將其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式1310，5-二羥基喜樹堿(200mg)和三氟乙醇(1ml)懸浮于50ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.5ml)條件下加熱回流18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀殘留物，利用丙酮-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化后得到140mg式110-羥基-5-三氟乙氧基喜樹堿。為固體；mp237℃.；IR3420，1748，1664，1605，1159cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H，D2O可互換)，8.45(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.18(s，1H)，7.11(s，0.5H)，7.06(s，0.5H)，6.58(s，1H，D2O可互換)，5.41(s，2H)，5.05-4.55(m，2H)，2.05-1.75(m，2H)，1.00-0.8(m，3H)；13CNMR(DMSO-d6)δ172.4，161.0，157.7，157.1，151.2，147.5，144.3，143.7，131.0，130.8，129.8，129.1，124.0，121.4，120.7，109.6，96.6，89.7，72.3，65.1，30.4，7.8質(zhì)譜(m/z)462(M+1)，418，364，320，291，263.實(shí)施例28制備其中R2＝R3＝R4＝R5＝H、R1＝NO2、R6＝CH2CF3的式19-硝基-5-三氟乙氧基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例21中描述的方法，制得其中R2＝R3＝R4＝R5＝H、R1＝NO2的式139-硝基-5-羥基喜樹堿。步驟2將其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式139-硝基-5-羥基喜樹堿(100mg)和三氟乙醇(0.5ml)懸浮于25ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.3ml)條件下加熱回流18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀殘留物，利用丙酮-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化后得到60mg式19-硝基-5-三氟乙氧基喜樹堿，為固體；mp210℃.；IR3457，1745，1665，1623，1527，1154，1000cm-1；1HNMR，(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(t，J＝8Hz，1H)，7.62(s，0.5H)，7.60(s，0.5H)，6.87(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，1H)，5.29(d，J＝16Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.52(m，1H)，3.90(brs，1H，D2O可互換)，1.90(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)491(M+1)，461，446，418，393，364，349，319，290，216實(shí)施例29制備其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2F的式15-(2′-氟乙氧基)喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例2描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿。步驟2將其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿(200mg)和2-氟乙醇(2ml)懸浮于30ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.3ml)條件下加熱回流18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀殘留物，利用丙酮-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化后得到130mg式15-(2′-氟乙氧基)喜樹堿，為固體；mp174℃.；IR1745，1664，1615，1160，1040，752cm-1；1NNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，3＝6.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.86(s，0.5H)，6.78(s，0.5H)，5.68(d，J＝16.5Hz，1H)，5.26(d，J＝16.5Hz，1H)，4.90-4.20(m，4H)，4.44(s，1H，D2O可互換)，2.05-1.85(m，2H)，1.12-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)410(M+1)，365，348，319，304.實(shí)施例30制備其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH、R6＝CH2CH2F的式110-羥基-5-(2′氟乙氧基)喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式1310，5-二羥基喜樹堿。步驟2將其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式1310，5-二羥基喜樹堿(100mg)和2-氟乙醇(2ml)懸浮于25ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.2ml)條件下加熱回流16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀殘留物，利用丙酮-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化后得到60mg式110-羥基-5-(2′-氟乙氧基)喜樹堿，為固體；mp258-260℃.；IR3225，1748，1660，1593，1159cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ10.0(brs，1H，D2O可互換)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.85(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，6.15(s，1H，D2O可互換)，5.55(d，J＝16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，4.85-4.20(m，4H)，2.05-1.81(m，2H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)426(M+1)，382，364，320.實(shí)施例31制備5-(2′-氟乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于12ml苯的80mg5-羥基-7-乙基喜樹堿和0.1ml對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入20mg2-氟乙醇，將混合物加熱至回流溫度14小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3、鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到60mg5-(2′-氟乙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp112℃.；IR3070，1748，1665，1605，1456，1155，1038，767cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(t，J＝7.4Hz，1h)，7.67(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，7.00(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，1H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，4.81-4.12(m，4H)，3.51-3.15(m，2H)，1.93(m，2H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)，1.05(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)438(M+1)，420，406，376，347，332，317，245，91.實(shí)施例32制備5-(2′-羥基乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于25ml二氯乙烷的250mg5-羥基-7-乙基喜樹堿和10μl濃硫酸的混合物中加入0.5ml乙二醇，將混合物加熱至回流溫度14小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到180mg5-(2′-羥基乙氧基)-7-乙基喜樹堿和25mg起始原料；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.69(t，7.3Hz，1H)，7.56(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，7.11(s，0.5H)，6.99(s，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，1H)，5.28(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.95-3.65(m，4H)，3.78(brs，2H，D2O可互換)，3.5-3.18(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06(m，3H).實(shí)施例33制備5-(2′-羥基乙氧基)-10-羥基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式1310，5-二羥基喜樹堿。步驟2向懸浮于10ml二氯乙烷的60mg10，5-二羥基喜樹堿和5mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入25mg乙二醇，將混合物加熱至回流溫度16小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到40mg5-(2′-羥基乙氧基)-10-羥基喜樹堿和10mg起始原料；IR；3070，1760，1660，1600，1558，1509，1384，1160，1047，832cm-1；1HNMRCDCl3+DMSO)δ10.05(br，1HD2O可互換)，8.35(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.78(m，2H)，4.05(brs，1H，D2O可互換1e)，1.98(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)425，408，380，364，336，320，305，264，235，147，105.實(shí)施例34制備5，10-二羥基-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例18中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et、R2＝OH的式15-乙氧基-10-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2將12ml25％HCl加入到200mg溶解在10ml乙醇的5-乙氧基-10-羥基-7-乙基喜樹堿中，加熱回流24小時(shí)。蒸餾除去過量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取剩余的殘留物。利用5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。濃縮溶劑，利用丙酮-氯仿溶劑混合物洗脫，硅膠柱色譜純化后得到105mg5，10-二羥基-7-乙基喜樹堿；mp197℃.；IR3268，2975，1748，1656，1597，1514，1230，1161，1052，841cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO)δ10.0(brs，1H，D2O可互換)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.42(m，1H)，7.04(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，5.65(d，J16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，3.51(brs，1H，D2O可互換)，3.45-3.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，379，364，347，335，285，169，119，101，83.實(shí)施例35制備5-(2′-羥基乙氧基)-10-羥基-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例34中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝H、R2＝OH、R5＝Et、的式137-乙基-5，10-二羥基喜樹堿。步驟2向懸浮于10ml二氯乙烷的100mg10，5-二羥基-7-乙基喜樹堿和5mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入50mg乙二醇，將混合物加熱至回流溫度16小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到60mg5-(2′-羥基乙氧基)-10-羥基-7-乙基喜樹堿和12mg起始原料；mp124℃.；1HNMR(CDCl3+DMSO)δ10.0(brs，1H，D2O可互換)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.39(m，3H)，7.02(s，0.5H)，6.93(s，0.5H)，6.05(brs，1H，D2O可互換)，5.63(d，J＝16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，3.94-3.54(m，2H)，3.41-3.05(m2H)，1.93(m，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.02(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，379，364，347，335，285，169，119，101，83.實(shí)施例36制備5-(2′-氨基乙氧基)喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿。步驟2向懸浮于10ml苯的60mg5-羥基喜樹堿和5mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入15mg2-氨基乙醇，將混合物加熱至回流溫度14小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到36mg5-(2′-氨基乙氧基)喜樹堿和10mg起始原料；mp170℃.；IR3451，1740，1664，1604，1383，1189，1042cm-1；部分1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3+DMSO-d6)δ7.5(d，D2O可互換，1H)，7.15(d，D2O可互換，1H)，7.02(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.85(m，2H)，2.35(s，D2O可互換，1H)，2.34(m，1H)，2.15-1.85(m，3H)，1.12-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，364，347，319，305，291，249，103，62.實(shí)施例37制備5-(2′-氨基乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于20ml苯的85mg7-乙基-5-羥基喜樹堿和5mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入11mg2-氨基乙醇，將混合物加熱至回流溫度10小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到65mg5-(2′-氨基乙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp230℃.；部分1HNMRin(CDCl3+DMSO-d6)δ7.5(d，D2O可互換，1H)，7.15(d，D2O可互換，1H)，7.02(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.85(m，2H)，2.35(s，D2O可互換，1H)，2.34(m，1H)，2.15-1.85(m，3H)，1.12-0.95(m，1H)；質(zhì)譜(m/z)408(M+1)，364，347，319，305，103，74，62.實(shí)施例38制備5-(3′-二甲基氨基丙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于20ml苯的50mg7-乙基-5-羥基喜樹堿和0.05ml硫酸的混合物中加入30mg3-二甲基氨基-1-丙醇，將混合物加熱至回流溫度12小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到42mg5-(3′二甲基氨基丙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp113℃.；部分1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3+DMSO-d6)δ6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，3.95-3.57(m，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.85(s，3H)，2.83(s，3H)，2.15-1.72(m，6H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)478(M+1)，434，375，347，331，169，102，84；質(zhì)譜(m/z)478(M+1)，434，375，347，331，169，102，84.實(shí)施例39制備5-(2′-N-吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于25ml苯的100mg7-乙基-5-羥基喜樹堿和10mg樟腦磺酸的混合物中加入30mg1-(2-羥乙基)吡咯烷，將混合物加熱至回流溫度16小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到85mg5-(2′-N-吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp225℃.；IR3424，1749，1666，1616，1384，1156，1078，1049cm-1；部分1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)d7.02(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.33(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，4.18-3.88(m，2H)，3.45-3.15(m，25)，3.06-2.58(m，6H)，2.05-1.72(m，6H)，1.43(t，J＝8Hz，3H)，1.15-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)446(M+1)，375，347，331，245，169，116，97，84.實(shí)施例40制備5-(2′-氯乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于30ml苯的500mg7-乙基-5-羥基喜樹堿和0.1ml濃硫酸的混合物中加入700mg2-氯乙醇，將混合物加熱至回流溫度8小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到400mg5-(2′-氯乙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp168℃.；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.20(d，J＝9.5Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝8Hz，1H)，7.54(d，6.2Hz，1H)，7.02(s，0.5H)，6.90(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，4.61-3.95(m，2H)，3.78-3.58(m，2H)，3.50-3.15(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.45-(t，3＝7.5Hz，3H)，1.12-0.95(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)455(M+1)，437，409，392，376，347，331，245，115，81.實(shí)施例41制備5-(2′-二甲基氨基乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于10ml苯的100mg7-乙基-5-羥基喜樹堿和0.01ml濃硫酸的混合物中加入50mg2-N，N-二甲基氨基乙醇；利用Dean-Stark設(shè)備將混合物加熱至回流溫度10小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到65mg5-(2′-二甲基氨基乙氧基)-7-乙基喜樹堿；部分1HNMR數(shù)據(jù)CDCl3δ7.05(s，0.5H)，6.93(s，0.5H)，5.74(d，J＝16Hz，0.5H)，5.73(d，J＝16Hz，0.5H)，5.29(d，J＝16Hz，1H)，4.41-3.75(m，2H)，3.53-3.18(m，2H)，2.57(q，J＝6Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05-1.86(m，2H)，1.47(t，J＝8Hz，3H)，1.18-1.01(m，3H).實(shí)施例42制備5-(4′-氨基丁氧基)喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿。步驟2向懸浮于16ml苯的53mg5-羥基喜樹堿和8mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入14mg4-氨基丁醇，將混合物加熱至回流溫度10小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到45mg5-(4′-氨基丁氧基)喜樹堿；mp150℃.IR3397，1745，1664，1617，1384，1224，1162，1038，684，570cm-1；部分1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3+DMSO-d6)δ7.50(d，D2O可互換，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，6.25(d，D2O可互換，1H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，4.15-3.80(m，2H)，2.15-1.65(m，8H)，1.15-0.98(m，3H)；質(zhì)譜(m/z)436(M+1)，392，347，333，305，153，123，105，90，62；實(shí)施例43制備5-(2′-甲氧基乙氧基)喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式135-羥基喜樹堿。步驟2向懸浮于18ml氯仿的120mg5-羥基喜樹堿和0.13ml硫酸的混合物中加入20mg乙二醇單甲基醚，將混合物加熱至回流溫度10小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到80mg5-(2′-甲氧基乙氧基)喜樹堿。mp123℃.；IR，3294，2933，1748，1665，1617，1384，1155，1077，1045，761cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.8Hz，1H)，7.65(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.55-4.05(m，2H)，3.95(brs，1H，D2O可互換)，3.81-3.56(m，2H)，3.48(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，1.94(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；質(zhì)譜(m/z)423(M+1)，364，347，319，304，275，218，128，101，82.實(shí)施例44制備5-(2′-N-甲基吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜樹堿步驟1首先根據(jù)實(shí)施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式135-羥基-7-乙基喜樹堿。步驟2向懸浮于15ml苯的50mg5-羥基-5-乙基喜樹堿和10mg對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入18mg1-甲基-2-吡咯烷子基乙醇；將混合物加熱至回流溫度8小時(shí)。通過滴加吡啶使反應(yīng)停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至干。利用甲醇-氯仿洗脫，硅膠柱色譜純化殘留物后得到35mg5-(2′-N-甲基吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜樹堿；mp102℃.質(zhì)譜(m/z)504(M+1)，460，375，347，331，275，245，128，110，84.權(quán)利要求1.新的式1化合物，其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地為相同或不同，表示氫、羥基、芳氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、硝基、氰基、鹵素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氫、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、羥甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基團(tuán)可為一或二取代，其中兩個(gè)取代基獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和任意的選自氧、氮或硫的雜原子的共為5-6員的環(huán)系；以及R6表示氫、苯基或芐基，其中苯基可以是未取代或帶有一、二或三個(gè)取代基的基團(tuán)，所述取代基可選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基；環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基，所述環(huán)可為含全部碳原子的3元至7員環(huán)系；雜環(huán)取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)含總共3-7個(gè)原子并含帶有至少一個(gè)如氧、氮或硫的雜原子的碳；低級(jí)烷?；槐郊柞；?，其中苯基可為未取代或取代；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)烷基；取代低級(jí)烷基；取代低級(jí)鏈烯基或取代低級(jí)烷?；?，其中取代基可為鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述兩個(gè)取代基可獨(dú)立或結(jié)合在一起形成含有碳和一或二個(gè)任意的選自氧、氮或硫的雜原子的5或6員的環(huán)系；條件是(i)當(dāng)R1為甲氧基基團(tuán)時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(ii)當(dāng)R2為羥基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、?；被螓u素時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基；(iii)當(dāng)R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(iv)當(dāng)R1為甲氧基，R2為羥基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、硝基、烷氨基、?；被螓u素，R5為低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低級(jí)烷基或?；鶗r(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)；(v)當(dāng)R1至R5表示氫時(shí)，R6不為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)。2.式1化合物，其中R2表示羥基，R1、R3、R4和R5表示氫，以及R6表示三氟乙基基團(tuán)。3.式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5表示氫，以及R6表示氟乙基基團(tuán)。4.式1化合物，其中R1表示N，N-二甲基氨基甲基，R2表示羥基基團(tuán)，R3、R4和R5表示氫，以及R6表示2′-甲氧基乙基基團(tuán)。5.式1化合物，其中R1表示硝基，R2、R3、R4和R5表示氫，以及R6表示2′-甲氧基乙基基團(tuán)。6.式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5表示氫，以及R6表示2′-羥乙基基團(tuán)。7.以兩種非對(duì)映體混合物存在的式1化合物，其中R1至R6具有權(quán)利要求1至6任意之一所描述的含義，所述非對(duì)映體具有20(S)、5(R)和20(S)、5(S)構(gòu)型。8.式1化合物，其中每種非對(duì)映體具有作為單個(gè)異構(gòu)體的20(S)、5(R)和20(S)、5(S)構(gòu)型，基本上不含另一種異構(gòu)體，其中R1至R6具有權(quán)利要求1至6描述的含義。9.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1至6任意之一定義的式1化合物或其衍生物以及可藥用非毒性賦形劑、稀釋劑或溶劑。10.權(quán)利要求1至9任意之一定義的式1新化合物用于治療癌癥、白血病或與HIV有關(guān)的疾病的用途。11.治療癌癥、白血病或與HIV有關(guān)的疾病的藥物，該藥物含有權(quán)利要求1至9任意之一的化合物或其衍生物以及可藥用載體、稀釋劑或溶劑。12.權(quán)利要求1至9任意之一的化合物用于制備治療癌癥、白血病或與HIV有關(guān)的疾病的藥物的用途。13.制備式1新化合物的方法，該方法包括，(i)在酸或鐵鹽氧化劑存在下，將式2化合物其中R1至R5具有權(quán)利要求1所描述的含義，與式R6-OH化合物反應(yīng)，其中R6表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、鹵代烷基或羥烷基，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1給出的含義；(ii)分離由步驟(i)制得的式12和式13化合物；(iii)水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；(iV)在酸存在下，將式13化合物與式R6-OH化合物反應(yīng)，得到式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1描述的含義，且R6如權(quán)利要求1定義。14.制備式1化合物的方法，其中R1、R3、R4和R5為氫，R2表示羥基，以及R6表示三氟乙基基團(tuán)，該方法包括，(i)在濃硫酸和氯化鐵三水合物存在下，將式2化合物其中R1、R3、R4和R5為氫，R2表示羥基基團(tuán)，與乙醇反應(yīng)，加熱混合物至回流條件，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R3、R4和R5為氫，R2表示羥基，以及R6表示乙基基團(tuán)；(ii)分離由步驟(i)制得的式12和式13化合物；(iii)通過溶解在水合乙醇中并與鹽酸回流，水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；(iv)在濃硫酸存在下，將式13化合物與溶解在二氯乙烷中的三氟乙醇反應(yīng)，得到式1化合物，其中R1、R3、R4和R5表示氫，R2表示羥基，以及R6表示三氟乙基基團(tuán)。15.制備式1化合物的方法，其中R6表示氫或低級(jí)烷基，R1表示氫或甲氧基；R2表示氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、硫代烷基、SH、硫代?；⑾趸?、氨基、烷氨基、酰氨基和鹵素；R3和R4為氫和R5表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低級(jí)烷基或?；摲椒ò?，(i)在酸或鐵鹽存在下，將式2化合物其中R1至R5具有如上描述的含義，與式R6-OH反應(yīng)，其中R6表示低級(jí)烷基基團(tuán)，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面給出的含義；(ii)分離由步驟(i)制得的式12和13化合物；(iii)水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；(iv)在酸存在下，將式13化合物與式R6-OH化合物反應(yīng)，得到式1化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有描述的含義。16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述鐵鹽為氯化鐵。17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述鐵鹽為氯化鐵。全文摘要本發(fā)明涉及具有通式(1)的20(S)－喜樹堿的新的水溶性C－環(huán)類似物。所有的式(1)化合物均是由具有20(S)－手性碳的通式(2)化合物制得,其中R文檔編號(hào)A61P31/12GK1198164SQ97190978公開日1998年11月4日申請(qǐng)日期1997年4月22日優(yōu)先權(quán)日1996年6月5日發(fā)明者S·杜夫尤里,V·阿凱拉,S·M·維杜拉,S·馬達(dá)胡史,V·K·奇恩塔庫塔,S·V·R·S·素恩加素爾海申請(qǐng)人:雷迪博士研究基金會(huì),雷迪和切米諾公司