專利名稱：具有可插入的含藥芯的陰道內(nèi)環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陰道內(nèi)給藥裝置和陰道給藥的方法，更具體地涉及避孕藥物和激素替代治療劑的陰道給藥。
背景技術(shù)：
陰道環(huán)是設(shè)計(jì)用來通常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將相對恒定劑量的藥物輸送到陰道中的隆凸形裝置。它們典型地由硅氧烷高彈體制成，含有經(jīng)擴(kuò)散通過高彈體而釋放的藥物。最普遍的商業(yè)應(yīng)用是在絕經(jīng)期陰道的情況下輸送低劑量類固醇。它們還被進(jìn)而應(yīng)用于避孕和激素的替代治療。陰道環(huán)還被用來投放殺精子劑以及各種局部或全身活性的藥物。陰道環(huán)提供以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)它們的使用由女性控制；它們可在使用者不知不覺中將藥物劑量調(diào)節(jié)得更好；與口服給藥的同類患者相比，它們避免了某些類固醇每日劑量中相當(dāng)部分的破壞(經(jīng)腸道和首次通過肝臟)。
陰道環(huán)用于給藥需要一種環(huán)的設(shè)計(jì)，它調(diào)節(jié)釋放速率，以便提供使用者合適的每日劑量?？刂漆尫诺闹匾蛩赜兴幬镌诃h(huán)高彈體中的溶解度、藥物儲庫的表面積、藥物必須經(jīng)環(huán)體擴(kuò)散達(dá)到其表面的距離及藥物的分子量。如果需要很高的釋放速率，可通過將藥物載于環(huán)的表面而達(dá)到，這是均勻基質(zhì)環(huán)設(shè)計(jì)的特征。但是，這種設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)是釋放速率迅速下降，因?yàn)楫?dāng)載于近表面的藥物耗盡時(shí)，藥物要達(dá)到表面所必須經(jīng)過的距離增加。如果需要適當(dāng)高的釋放速率提供合適的劑量，合適釋放率的設(shè)計(jì)是在藥物儲庫和環(huán)外表面之間加上一層無藥的高彈體。這可通過將均勻的環(huán)涂層來達(dá)到，或?yàn)榱瞬迦霟o藥的芯以保藏藥物，可使用殼設(shè)計(jì)。如果需要平穩(wěn)的低釋放速率，可將藥物限制于環(huán)中央的小直徑中(“芯環(huán)”)。最后，載藥芯亦可不環(huán)繞環(huán)，而長度只是短短的。在專利和非專利文獻(xiàn)中描述了各種各樣類型的陰道環(huán)。例如見美國專利No.4,012,496和4,155,991(均授予Schopflin等)、4,292,965(Nash)、3,545,439(Duncan)、3,920,805(Roseman)、3,991,760和3,995,634(均授予Drobish等)、3,995,633(Gougen)、4,250,611和4,286,587(均授予Wong)、4,596,576(de Nijs)；WO95/00199(Lehtinen etal.)、NL 8500-470-A；和Apter et al.，Contraception 42285-295(1990)，Burton etal.，Contraception 17221-230(1978)，Burton et al.，Contraception 19507-516(1979)，Jackanicz，Contraception 24323-339(1981)，Sivin et al.，Contraception 24341-358(1981)，Timmer et al.，Contraception 43629-642(1990)和Toivonen，Contraception20511-518(1979)。
陰道環(huán)已被實(shí)驗(yàn)性地用于投放避孕藥乙炔雌二醇。但是，為此目的使用陰道環(huán)的婦女中，由于類固醇釋放的初始突放，特別是從使用環(huán)的第一個(gè)周期起有令人不快的百分率的婦女發(fā)生惡心和嘔吐。所謂“芯”環(huán)的制備產(chǎn)生另外的一些問題。一個(gè)問題是用適合于柔性制品的技術(shù)將芯放入環(huán)體中的物理問題。另一個(gè)是具有活性基團(tuán)(如乙炔基、氨基或巰基)的藥物可阻止所選的硅氧烷聚合物的硫化。引入長度短的載藥芯的一個(gè)方法是模塑帶中央槽的半環(huán)，將芯放入槽中，更換模具，注入第二個(gè)半環(huán)。此技術(shù)雖然可行，但需要二步模塑以制備環(huán)體。當(dāng)處理活性藥物(如乙炔雌二醇)時(shí)，它還限制了高彈體的選擇。
因此，仍有需要尋求這樣的陰道環(huán)，它不引起惡心和嘔吐及伴隨某些器具而出現(xiàn)的其它問題，但仍然提供陰道環(huán)已提供的其它優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種陰道環(huán)，它包含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，該陰道環(huán)體具有至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，開口于所述環(huán)體的外表，所述槽適合于接納可通過開口進(jìn)行陰道給藥的含藥芯，以及位于槽中的芯，其中芯包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的至少一種可陰道給藥的藥物。第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的。
在較佳實(shí)施方案中，第一和/或第二種聚合物材料是硅氧烷彈性體，如聚二甲基硅氧烷或二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物，或聚氨基甲酸酯。陰道環(huán)體還可包含特殊的填充劑材料和/或藥學(xué)有效量的可陰道給藥的藥物，它可相同或不同于芯中所含的藥物。較佳的藥物包括避孕藥，如促孕化合物[如乙酸炔諾酮和NESTORONETM(即16-亞甲基-17α-乙酸基-19-諾孕烯(norpregnene)-3，20-二酮)]和雌激素類物質(zhì)如(乙炔雌二醇)及激素替代療法中有用的其它類固醇化合物。在一個(gè)更佳的實(shí)施方案中，芯包含兩種藥物，更佳的為兩種避孕藥，如第一種為NESTORONETM孕激素或乙酸炔諾酮，第二種為乙炔雌二醇。在另一個(gè)較佳實(shí)施方案中，陰道環(huán)體包含雌二醇，芯包含孕激素，如NESTORONETM孕激素，它用于激素的替代療法。在其它實(shí)施方案中，陰道環(huán)包含多個(gè)(如兩個(gè)或三個(gè))含藥芯，其中每個(gè)芯可含有相同或不同的藥物，或一種以上藥物。
在其它較佳實(shí)施方案中，藥物以芯的重量的約1％至約65％存在于芯中。陰道環(huán)的總直徑為約4mm至約10mm。芯的橫截面直徑為約1.5mm至約5mm，長度為約5mm至約40mm，置于陰道環(huán)體中使各個(gè)方向上環(huán)體的橫截面直徑超出芯的橫截面直徑平均1mm。陰道環(huán)的中空的槽還可包含密封膠，如硅氧烷醫(yī)用級粘合劑(如具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基團(tuán)的聚甲基硅氧烷)，用于確保芯在環(huán)體的中空的槽中和/或使與外表環(huán)境分開，以避免藥物直接從芯通過或擴(kuò)散到外表環(huán)境中。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及經(jīng)預(yù)定時(shí)間對婦女陰道給藥的方法，包括以下步驟(a)提供含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，它具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過開口進(jìn)行陰道給藥的含藥芯；(b)提供包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的可陰道給藥的藥物的芯，其中第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的；(c)將芯置于槽中從而裝配陰道環(huán)；及(d)將陰道環(huán)插入陰道中使藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)經(jīng)陰道投與婦女。在較佳的實(shí)施方案中，在使用前約4天內(nèi)裝配陰道環(huán)，更佳的為使用前約24小時(shí)，最佳的基本上為使用前臨時(shí)裝配(如將芯置于槽中)，以便在投藥時(shí)沒有(即可以忽略)藥物的初始突放，否則易引起令人不快的副反應(yīng)，如惡心和嘔吐。此外，可以用單一步驟模塑具有至少一個(gè)中空內(nèi)槽的第一種聚合物材料來提供陰道環(huán)體。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種包含恰當(dāng)形狀的陰道環(huán)體的成套器具，該陰道環(huán)體包含第一種聚合物材料，具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過開口進(jìn)行陰道給藥的含藥芯，以及至少一個(gè)位于槽中的芯，包含有分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的可經(jīng)陰道給藥的藥物，第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的。在較佳的實(shí)施方案中，成套器具還包含一種密封膠，它在放置含藥芯后將中空的槽密封，及/或?qū)⑿痉湃氩壑泻驮诓壑惺┘用芊饽z的工具。密封膠較佳為醫(yī)用級粘合劑，如具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基團(tuán)的聚甲基硅氧烷。工具較佳為注射器。
本發(fā)明的陰道環(huán)和方法提供了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)給藥機(jī)制的另外一些優(yōu)點(diǎn)。與口服和可注射的給藥方式相比，它們提供基本恒定的藥物釋放，并使在胃腸道吸收后立即從腸道經(jīng)過肝臟時(shí)易破壞的藥物保持效用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用相當(dāng)簡單的步驟制備陰道環(huán)的方法，其中在單一步驟中將第一種聚合物材料模塑成具有至少一個(gè)中空的內(nèi)槽的陰道環(huán)體，然后將陰道環(huán)體硫化和在中空的內(nèi)槽中插入含藥芯，從而裝配成陰道環(huán)。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，第一種聚合物材料是一種高彈體材料，它被用至少一個(gè)可移動的棒或其它合適的工具進(jìn)行模塑，產(chǎn)生具有預(yù)定相應(yīng)數(shù)目內(nèi)槽的環(huán)形連續(xù)環(huán)體。在較佳的實(shí)施方案中，模塑步驟在催化劑的存在下進(jìn)行。將藥物與高彈體材料混合，接著模塑和硫化，制成芯。在另一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，根據(jù)藥物是否為要避免初始突放的物質(zhì)，可在環(huán)體中的原位將芯進(jìn)行硫化。例如，在要避免藥物初始突放的情況下，將環(huán)體和芯分開硫化，在使用前將芯恰當(dāng)?shù)匾氩壑?。在藥物的初始突放不成問題的實(shí)施方案中，可在芯引入槽中后將其在環(huán)體內(nèi)原位硫化。在這些實(shí)施方案中，可將藥物、第二種聚合物材料和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑幕旌衔镒⑷腙幍拉h(huán)的中空內(nèi)槽中使含藥芯原位形成，而有效地引入含藥芯。
在較佳的實(shí)施方案中，相對于槽的芯的直徑可略為變動；它可基本上等于或略大于或小于槽的直徑。在較佳的實(shí)施方案中，芯的直徑基本上等于或甚至略大于槽的直徑，這樣，在將芯插入或在槽內(nèi)形成后，芯的縱向外表面和槽的表面之間保持表面接觸。本方法比目前的方法費(fèi)時(shí)少，且更容易機(jī)械化。因此，按照本發(fā)明的其它方面，可在制造過程中將芯插入環(huán)體，或分開包裝，在使用前恰當(dāng)?shù)夭迦搿?br> 附圖的簡要說明

圖1是現(xiàn)有技術(shù)“殼形”陰道環(huán)的剖視圖。
圖2是現(xiàn)有技術(shù)“殼形”設(shè)計(jì)陰道環(huán)的剖面圖。
圖2A是現(xiàn)有技術(shù)“勻質(zhì)”陰道環(huán)的剖面圖。
圖2B是現(xiàn)有技術(shù)陰道“芯”環(huán)的剖面圖。
圖3是現(xiàn)有技術(shù)改良陰道“芯”環(huán)的剖面圖。
圖4A是本發(fā)明陰道環(huán)體的示意圖。
圖4B是本發(fā)明含藥芯的示意圖。
圖4C是按本發(fā)明裝配的陰道環(huán)的示意圖。
圖5是另一個(gè)按本發(fā)明裝配的環(huán)的示意圖。
圖6是乙炔雌二醇從圖3所示環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
圖7是乙炔雌二醇從本發(fā)明的陰道環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
圖8是NESTORONETM孕激素從本發(fā)明的陰道環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
圖9和圖10分別是乙炔雌二醇和NESTORONETM從裝配于體外釋放測量前17小時(shí)的本發(fā)明的不同陰道環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
圖11表示儲存時(shí)間對乙炔雌二醇從本發(fā)明的陰道環(huán)初始釋放數(shù)量的效應(yīng)曲線圖。
圖12和圖13表示乙炔雌二醇和NESTORONETM從同樣的芯及單純乙炔雌二醇從裝配于測量初始釋放率前6天的本發(fā)明的陰道環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
圖14和圖15表示乙炔雌二醇和NESTORONETM從同樣的芯及單純NESTORONETM從本發(fā)明的陰道環(huán)中進(jìn)行體外釋放的曲線圖。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)有技術(shù)代表性的陰道環(huán)在圖1A、1B、2A、2B和3中加以闡述。圖1A和1B所示殼環(huán)10包含被含藥(如類固醇)層14包圍的插入芯12，含藥層14再被藥物控釋層16包圍。因此，類固醇載于環(huán)表面之下而不延伸到環(huán)中央的一個(gè)環(huán)狀帶。殼環(huán)被開發(fā)來釋放小于圖2A所示勻質(zhì)環(huán)20初始釋放量的劑量。在勻質(zhì)環(huán)中，藥物基本上是均勻地分布于陰道環(huán)的整個(gè)體積。即使需要較低劑量，藥物或類固醇負(fù)載可經(jīng)圖2B的所謂芯環(huán)而釋放。藥物負(fù)荷整個(gè)包含在環(huán)26的芯24中。
芯環(huán)的改進(jìn)在圖3中加以說明?？傊睆綖?8mm、橫截面直徑為7.6mm的陰道環(huán)30具有含促孕化合物乙酸炔諾酮的非廣延的第一芯32和含雌激素類化合物乙炔雌二醇的非廣延的第二芯34。芯32和34橫截面直徑均為2mm。申請人預(yù)想不到地發(fā)現(xiàn)，某些婦女在開始使用具有含乙炔雌二醇芯30的陰道環(huán)后不久典型地出現(xiàn)的惡心和嘔吐是由于在制備后儲存期中環(huán)的芯和外表面之間的環(huán)體中藥物的積累引起的藥物從環(huán)上起始突放所致。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果在實(shí)施方案1中詳細(xì)描述。另一方面，本發(fā)明的陰道環(huán)消除或?qū)嵸|(zhì)上緩和通常伴隨含雌激素類陰道給藥系統(tǒng)的使用而出現(xiàn)的諸如惡心和嘔吐之類不合需要的副反應(yīng)。
圖4A、4B和4C闡明本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施方案。翻到圖4A，陰道環(huán)體40被制成連續(xù)的環(huán)狀環(huán)的形狀，由含至少一個(gè)中空的內(nèi)槽42的第一種聚合物材料組成，該內(nèi)槽42開口于或被向著外界環(huán)境打開，它適合于通過開口接納至少一個(gè)含藥芯44(圖B)。如圖4A所示，中空的槽與環(huán)體的外部通過環(huán)體的開口相溝通。關(guān)于術(shù)語“環(huán)”，它指不損害使用方便(插入)、舒適、美觀或效能的任何連續(xù)曲線或隆凸形狀。關(guān)于術(shù)語“內(nèi)部”，它指一旦陰道環(huán)完全裝配起來(開口封閉)，芯沒有一處暴露于或與環(huán)體的外表面接觸，這樣，在使用時(shí)，藥物會從芯直接擴(kuò)散到受治療者的組織中。
在較佳的實(shí)施方案中，在使用前將芯恰當(dāng)?shù)夭迦氩壑?即由患者使用或插入陰道環(huán))。關(guān)于短語“在使用前恰當(dāng)?shù)亍?，它指在某個(gè)時(shí)間將含藥芯置于中空的槽中，使環(huán)體40(即芯和外表面之間的環(huán)體部)中藥物的積累和皮下給藥時(shí)所產(chǎn)生的藥物的起始突放可被忽略(即伴隨某些類固醇而出現(xiàn)的諸如惡心和嘔吐之類副作用達(dá)到最低限度)。在較佳的實(shí)施方案中，在不遲于使用前約4天將芯置于槽中，更佳的為在使用前約24小時(shí)內(nèi)，最佳的為實(shí)質(zhì)上在臨用前。在某些特殊情況下，甚至可以在投放本發(fā)明的陰道環(huán)前一周以上進(jìn)行芯的插入。例如，至少在使用前10天完全裝配陰道環(huán)，該陰道環(huán)儲存于大大低于室溫的溫度下，如約5℃，不會引起初始突放或伴隨的副反應(yīng)。陰道環(huán)還可含有藥學(xué)有效量的至少一種可陰道給藥的藥物，較佳為均勻地分散于第一種聚合物材料的藥。
圖4B所示芯44包含分散于(以基本上均勻的分散體的形式為宜)第二種聚合物材料的藥學(xué)有效量的可陰道給藥的藥物。第一種和第二種聚合物材料可以是相同或不同的。圖4C表示一種裝配好的陰道環(huán)48，其中芯44配置或放置在中空的槽42中，用密封膠固定在槽中，在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中密封膠為硅氧烷醫(yī)用級粘合劑49。
適用于本發(fā)明的第一種和第二種聚合物材料相互間適配，并與藥物亦相適配(如聚合物不能滅活藥物)；它們在受治療者體內(nèi)是無毒和不可吸收的；它們可恰當(dāng)?shù)爻尚我员汴幍澜o藥；以及它們可使藥物從芯通過環(huán)體有控制擴(kuò)散和進(jìn)入受治療者組織內(nèi)。實(shí)例包括高彈體，如聚硅氧烷類、聚氨基甲酸酯類、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物和二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。較佳的聚合物材料為硅氧烷彈性體，特別是聚二甲基硅氧烷類及其衍生物(如含氟或苯基的衍生物)。加入特定的材料，如煅制硅石或硅藻土，可增強(qiáng)環(huán)體的結(jié)構(gòu)整體性。
密封膠在放置芯后封閉內(nèi)槽，還可用來在環(huán)體和芯之間形成緊固的連接，以及在插入芯時(shí)起潤滑劑的作用。它還可將通過芯軸端的藥物擴(kuò)散降低到最低限度。較佳的密封膠包括醫(yī)用級粘合劑，如聚二甲基硅氧烷，特別是具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基團(tuán)的那些聚二甲基硅氧烷，它們在暴露于潮濕空氣時(shí)發(fā)生硫化。
包含在芯中和可任意地包含在陰道環(huán)中的陰道給藥的藥物包括因其強(qiáng)度和在環(huán)高彈體中的溶解度而可以適當(dāng)?shù)膭┝繌木哂兄醒胼d藥芯(特別是累加長度小于60mm的芯)的環(huán)體釋放的任何生理或藥理活性物質(zhì)。在符合這些標(biāo)準(zhǔn)的藥物中，那些長期使用的和那些具有可接受的低劑量范圍的藥物是特別恰當(dāng)?shù)暮蜻x者。實(shí)例包括用于避孕的類固醇和用于激素替代療法的某些類固醇。代表性的類固醇包括孕激素NESTORONETM(即16-亞甲基-17α-乙酸基-19-諾孕烯-3，20-二酮)、NESTORONETM醋酸酯、炔諾酮醋酸酯、3-氧代去氧孕烯(ketodesogestrel)、去氧孕烯、利奈孕酮、諾孕烯酮、諾美孕酮醋酸酯、甲羥孕酮醋酸酯、孕二烯酮、雙醋炔諾醇、炔諾酮、乙炔雌二醇、美雌醇、雌二醇苯甲酸酯、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌酮和戊酸雌二醇。
關(guān)于術(shù)語“藥學(xué)上有效的”，它表示足以引起受治療者所需要的生理或藥理變化的量。此量因特定藥物的強(qiáng)度、所需的生理或藥理效應(yīng)及準(zhǔn)備治療的療程等因素而異。藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能確定符合標(biāo)準(zhǔn)程序的任何所給藥物的這個(gè)量。例如見Chien et al.，J.Pharm.Sci.63，365(1974)和美國專利No.3,710,795。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，其中藥物是避孕藥，“藥學(xué)上有效的”量是足以產(chǎn)生預(yù)定時(shí)期(通常從約3個(gè)月至約1年)的避孕作用的量。一般說來，此量在約5.0μg至約200μg/天的范圍內(nèi)。按照每日劑量和所需的療程，芯內(nèi)藥物的量一般在芯重量的約2-65％范圍內(nèi)。在芯聚合物材料中省去顆粒填充劑材料可有助于獲得較大的藥物量。在另一個(gè)較佳實(shí)施方案中，將陰道環(huán)用于激素替代療法，陰道環(huán)包含雌二醇或雌酮，芯包含孕激素，如NESTORONETM。環(huán)體可包含多個(gè)含藥芯。圖5表示本發(fā)明的另一個(gè)較佳實(shí)施方案，其中陰道內(nèi)環(huán)50包含具有分別置于中空的槽53、55和57中的芯54、56和58的環(huán)體52，這些槽以醫(yī)用級硅氧烷粘合劑59加以粘密封。芯54、56和58的每一個(gè)中所含的藥物可以是相同或不同的。此外，一個(gè)或兩個(gè)芯可包含一種藥物，其初始突放不會引起患者不合要求的副反應(yīng)，從而，在環(huán)體模塑后或包裝和儲存前可將含這種藥的芯插入(如注入)環(huán)體。
本發(fā)明的陰道環(huán)體用一個(gè)模塑步驟加以制備。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，第一種聚合物材料是在具有伸入其中的棒樣可移動插入物的模中塑造的，當(dāng)插入物移動時(shí)，形成將插入含藥芯的槽。然后按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將這樣模塑出來的環(huán)體進(jìn)行硫化。硫化可在室溫或在升高的溫度下進(jìn)行，如果需要，可在諸如重金屬(如鉑)、過氧化物(如過氧化2，4-二氯苯甲酰)、辛酸錫和而丁精之類合適的催化劑的存在下進(jìn)行。還可按照擠壓、注塑等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備含藥芯。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，將藥物與第二種聚合物混合，將混合物注入形狀適當(dāng)?shù)哪Ｗ又校缓筮M(jìn)行硫化。硫化催化劑的選擇是使其在藥物存在下有效且與藥物不發(fā)生化學(xué)相互作用。環(huán)體和芯的硫化可任意地跟一個(gè)硫化后步驟。
在另一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，芯的硫化是在將藥物引入環(huán)體的中空槽后進(jìn)行的。當(dāng)藥物的初始突放不引起不合要求的副反應(yīng)時(shí)，采用此實(shí)施方案。在藥物的初始突放不引起不合要求的副反應(yīng)的那些情況下，環(huán)體中空槽本身可起模子的作用，使藥物、第二種聚合物材料和催化劑的混合物能注入，然后原位形成芯，這樣來“接納”含藥芯。然后將芯硫化。
本說明書所揭示的制備本發(fā)明的陰道環(huán)的方法除了避免突放效應(yīng)外還具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。它們使環(huán)體的制備可按一步法進(jìn)行。芯的放置便利了，因?yàn)樗缓唵蔚赝迫肟v向的槽中，或在別的實(shí)施方案中，可使其原位形成。此外，本方法耗時(shí)少，且更易機(jī)械化。當(dāng)然，甚至在模塑環(huán)體后立即或在包裝和/或儲存前插入芯，也可見到這些優(yōu)點(diǎn)。而且，在無藥物存在下進(jìn)行環(huán)體硫化的那些實(shí)施方案中，避免了由于藥物的存在而對硫化的干擾，這在現(xiàn)有技術(shù)中排除了某些藥物/聚合物的結(jié)合。此外，環(huán)體制備中無藥物存在，可使用較高的溫度和較短的模塑時(shí)間。
在一個(gè)更佳的實(shí)施方案中，將環(huán)體和含藥芯恰當(dāng)?shù)匕b在一起，使醫(yī)生、藥劑師、甚至受治療者可在使用前恰當(dāng)時(shí)間將器具裝配起來。在較佳的實(shí)施方案中，不遲于給藥前約4天裝配陰道環(huán)，在一個(gè)更佳的實(shí)施方案中為使用前約24小時(shí)內(nèi)，在一個(gè)最佳的實(shí)施方案中實(shí)際上是使用前立即裝配。成套器具最好包含將含藥芯密封在環(huán)體的中空槽中的密封膠。較佳的密封膠為如上所述的醫(yī)用級粘合劑。成套器具還可包含一個(gè)用具，如注射器，用于將密封膠輸入或插入中空槽中。在裝配此裝置的一個(gè)較佳實(shí)施方案中，在環(huán)體中空槽閉合端的支承物上搞一個(gè)小縫隙，使引入芯時(shí)空氣逸出。然后用密封膠將槽填充近一半，再插入芯，這保證了含藥芯和中空槽的內(nèi)表面之間大小一致的、緊固的接觸。追加密封膠，當(dāng)封閉槽的開口端溢出支承物的外表面時(shí)，除去過剩的密封膠(它也從槽的開口端擠出)。
在一個(gè)更佳的實(shí)施方案中，用甚至更簡單的方法裝配陰道環(huán)。限定芯和槽直徑之間的最適偏差的參數(shù)為(1)使用中藥物從芯中失去時(shí)可出現(xiàn)的芯直徑收縮的預(yù)期量；(2)芯插入的容易度；(3)避免陰道環(huán)損耗到使外觀受損的程度；(4)由于芯和環(huán)體之間接觸的減少而使藥物釋放受損的程度。因此，在該實(shí)施方案中，芯的直徑基本上等于或甚至略大于槽的直徑，使芯和環(huán)體之間的接觸因環(huán)體的彈性而得以保持。與上述實(shí)施方案不同，不必在插入芯之前施加粘合劑于槽。而在插入芯之后施加適當(dāng)?shù)尼t(yī)用級粘合劑以封閉槽?？捎煤线m的器具(如薄壁套管針)將芯插入槽中。
本發(fā)明的陰道環(huán)總直徑約為48-60mm，橫截面直徑約為4-10mm，這些尺寸部分取決于芯的尺寸。環(huán)和芯的相對尺寸較佳地確定為使該裝置裝配起來時(shí)在各個(gè)方向上支承物的橫截面直徑超出芯的橫截面直徑平均至少1mm。在以下因素的基礎(chǔ)上確定芯的尺寸，如準(zhǔn)備投與受治療者的藥量、準(zhǔn)備投藥的時(shí)間、藥物的擴(kuò)散性能及小型槽(Complimentary-sized Channels)可在支承物中形成的相對容易度。一般說來，芯的長度為約5mm至約40mm。例如，為了接納長度約26mm的芯，環(huán)體以直徑約60mm、橫截面直徑約9mm為宜。為了接納長度約40mm的芯，相應(yīng)的中空槽可略為彎曲。含藥芯直徑為約1.5mm至5mm，根據(jù)陰道環(huán)裝配的方法，可相應(yīng)于環(huán)體中空槽的直徑而變化。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，芯直徑約為3mm時(shí)特別適合于給藥約1年，從而還具有降低使用陰道環(huán)的每周期費(fèi)用的優(yōu)點(diǎn)。在上述實(shí)施方案中，在插入芯前和插入后均將密封膠引入中空槽，芯的直徑典型地小于槽的直徑，如3.18mm的槽直徑可容易地接納3mm的芯。在更佳的實(shí)施方案中，芯的直徑略為超過槽的直徑，如2.8mm的槽可接納3.0mm的芯。一般說來，芯的直徑可按槽直徑的±10％變化。
下面將參照詳細(xì)實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。這些實(shí)施例僅僅是闡述性的，絕非限制申請人的發(fā)明。除非另有所指，所有百分率均以重量計(jì)，裝配后和測定釋放速率前陰道環(huán)的儲存溫度均為環(huán)境溫度。
實(shí)施例1突放效應(yīng)和儲存條件效應(yīng)的實(shí)例用室溫可硫化的聚二甲基硅氧烷制備圖3中但僅含一個(gè)芯的陰道環(huán)。用辛酸亞錫(2-乙基己酸亞錫)作為引起硫化的催化劑。該環(huán)體的尺寸為總直徑56mm，橫截面直徑9mm。芯由同樣的聚合物混以乙炔雌二醇而制成，芯中類固醇的濃度為7％。芯尺寸為2.2×20mm。
以二步法制備陰道環(huán)體，芯位于第一個(gè)半環(huán)的中央，然后將環(huán)體涂以聚二甲基硅氧烷以完成環(huán)體。如表1所示，在儲存后體外測定釋放速率，作成圖6。在每一時(shí)間配以溫度，對4個(gè)環(huán)進(jìn)行測定。
表1環(huán)制備后儲存的過程中乙炔雌二醇的體外釋放速率μg EE/天±SD(N＝4)儲存時(shí)間溫度第一天第二天第三天1天 室溫26±22周 5℃ 45±5 22±6 20±72周 室溫60±6 23±4 17±32周 37℃116±724±6 20±32個(gè)月 5℃ 56±3 33±2 28±42個(gè)月 室溫74±3 24±2 21±52個(gè)月 37℃136±19 33±4 19±26個(gè)月 5℃ 50±1030±6 24±66個(gè)月 室溫126±639±6 27±66個(gè)月 37℃135±535±5 20±1釋放結(jié)果表明，第一天突放量隨儲存時(shí)間而增加，在較高的儲存溫度下，甚至增加更多、更快。如圖6所示，突放大部分限于插入陰道環(huán)后第一天。
實(shí)施例2使用本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物投放裝置以避免類固醇突然釋放的實(shí)例制備有2個(gè)槽的本發(fā)明的陰道環(huán)。環(huán)體總直徑56mm，橫截面直徑8.4mm。在模塑環(huán)中所用的高彈體為Applied Silicone Corp.of Ventura，CA制造的鉑催化的二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物。此高彈體稱作LSR 25-10∶1，將其包裝成兩部分，以10∶1的比例混合在一起引起硫化反應(yīng)。
將混合物注入模子中，該模子帶有可移動的鋼棒以產(chǎn)生用于插入芯的槽。硫化在105℃進(jìn)行30分鐘。將類固醇與室溫下可硫化的聚二甲基硅氧烷(MED6382，得自Nusil Silicone Technology of Carpinteria，CA.)混合而制成芯。制備兩個(gè)芯并插入每個(gè)環(huán)。每個(gè)為3×15mm。一個(gè)含有50％ NESTORONETM，另一個(gè)含有40％ NESTORONETM和12％乙炔雌二醇。將環(huán)體中的槽部分充填聚二甲基硅氧烷醫(yī)用級粘合劑，并在開始體外釋放測定前17小時(shí)插入芯。釋放模式見圖7和8。它們僅顯示可忽略的乙炔雌二醇的突然釋放，而無NESTORONETM的突然釋放。
實(shí)施例3使用本發(fā)明避免類固醇突然釋放的實(shí)例用Applied Silicone Corp.of Ventura，CA制造的稱作LSR 25-10∶1的鉑催化的二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物制備本發(fā)明的陰道環(huán)。環(huán)體總直徑56mm，橫截面直徑8.4mm。將高彈體組合物的兩部分以10∶1的比例混合在一起，注入模子中，該模子帶有可移動的鋼棒以產(chǎn)生用于插入芯的槽。105℃加熱30分鐘進(jìn)行硫化。將乙炔雌二醇和NESTORONETM與辛酸亞錫催化的聚二甲基硅氧烷(Nusil Silicone Technology of Carpinteria，CA制造的R-2602)混合，制成芯。芯含有12％乙炔雌二醇和40％NESTORONETM。芯的直徑為3mm，長度15mm或20mm。將環(huán)中的槽用聚二甲基硅氧烷醫(yī)用級粘合劑部分充填，在開始釋放率測定前17小時(shí)插入芯。釋放模式見圖9和10。數(shù)據(jù)表明，當(dāng)芯的放置是在體外測定前17小時(shí)時(shí)，無乙炔雌二醇或NESTORONETM的初始突放。結(jié)果還證明了芯的長度對釋放速率的作用。
實(shí)施例4環(huán)體如實(shí)施例3中同樣的尺寸、組成和制備方法。芯長度20mm，直徑3mm，系將類固醇和辛酸亞錫催化的聚二甲基硅氧烷(MED-6382，Nusil SiliconeTechnology of Carpinteria，CA制造)混合而制成。標(biāo)為818和848的環(huán)的芯中含有12％炔雌二醇。而標(biāo)為846，847，816和817的環(huán)的芯中含有12％乙炔雌二醇和40％ NESTORONETM。在體外釋放測定前3小時(shí)或24小時(shí)放置芯。在再次測定初始釋放速率前的體外釋放的最初10天后，將每個(gè)組(818和846)的一個(gè)環(huán)在室溫下儲存2個(gè)月。結(jié)果作圖于圖11。它們表明在插入芯和測定釋放之間的短時(shí)期后的乙炔雌二醇的釋放模式及在室溫下儲存2個(gè)月時(shí)可能的突然釋放的增大。
實(shí)施例5用MED-6382辛酸亞錫催化的聚二甲基硅氧烷制成橫截面直徑8.4mm、總直徑56mm的環(huán)體。在含有可移動棒以形成插入芯用的槽的模子中形成環(huán)體。芯的尺寸為3×20mm。標(biāo)為641和642的環(huán)中的芯含有乙炔雌二醇和NESTORONETM；標(biāo)為643和644的環(huán)中的芯僅僅含有乙炔雌二醇。芯中類固醇的濃度為乙炔雌二醇12％，NESTORONETM40％。在所有芯中所用的高彈體均為MED 6382。在釋放速率測定開始前6天將芯插入環(huán)體。結(jié)果見圖12和13。它們顯示在進(jìn)行測定的8個(gè)月中，有一個(gè)小小的突放，然后是幾乎恒定的釋放速率。
在含有乙炔雌二醇芯的環(huán)和含有這兩種類固醇的芯的環(huán)在組內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)差小，表明NESTORONETM的存在對乙炔雌二醇的釋放無明顯效應(yīng)。
實(shí)施例6采用高彈體LSR 25∶10，將高彈體模塑在金屬棒周圍，制成環(huán)體。除去金屬棒，產(chǎn)生兩個(gè)槽，每個(gè)直徑2.8mm。采用硅氧烷高彈體R-2602，用注塑法制備直徑為3.0mm、含有12％(重量)乙炔雌二醇和40％(重量)NESTORONETM或僅含有50％NESTORONETM的芯。將R-2602和類固醇混合后，將4滴辛酸亞錫催化劑與各6g類固醇/高彈體混合物反應(yīng)，然后注入模中。將含有兩種類固醇的芯切成18mm長，將只含NESTORONETM的芯切成20mm長。每個(gè)環(huán)體的一個(gè)槽僅裝上一個(gè)NESTORONETM芯，第二個(gè)槽裝上結(jié)合型的芯，均用套管針將芯插入槽中，然后施加醫(yī)用粘合劑封閉槽的開口端。將裝配的陰道環(huán)的體外釋放模式與類似的環(huán)的釋放速率進(jìn)行比較，這些環(huán)含有直徑略小于相應(yīng)槽的直徑的芯，其中在插入芯前或后施加粘合劑于槽(未示數(shù)據(jù))。
實(shí)施例7于120℃注塑3分鐘，從Applied Silicone高彈體LSR 25∶10制成環(huán)體。除去兩個(gè)金屬棒，在每個(gè)環(huán)中產(chǎn)生兩個(gè)槽(直徑約3.8mm)。在三個(gè)環(huán)的每一個(gè)的槽中充填含50％NESTORONETM和以0.5％辛酸亞錫作為硫化劑的Nusil高彈體R-2602組成的糊狀物。在三個(gè)環(huán)的每一個(gè)的第二個(gè)槽中充填含40％NESTORONETM、14％乙炔雌二醇(EE)和以0.5％辛酸亞錫作為硫化劑的Nusil高彈體R-2602組成的糊狀物。每個(gè)槽中，糊狀物的長度約為18mm。注入糊狀物后，用MED-1137硅氧烷粘合劑封閉槽的開口。圖14和15分別顯示NESTORONETM和EE從這些環(huán)的體外釋放。其模式為持續(xù)一天或二天的初始突放，接著是幾乎恒定的釋放。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的陰道環(huán)有各種工業(yè)用途。它們可用于對絕經(jīng)后陰道狀態(tài)釋放低劑量類固醇。它們還可用于避孕和激素替代療法。它們可進(jìn)一步用于投放殺精子劑，及各種局部或全身用的活性藥物以治療陰道感染等。
本說明書中所引用的所有出版物表示本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技術(shù)水平。所有這些出版物均同等程度地在此引為參考，即使個(gè)別出版物被具體地和個(gè)別地指明引作參考。
雖然本發(fā)明參照具體實(shí)施方案加以描述，應(yīng)理解的是，這些實(shí)施方案僅僅是闡述本發(fā)明原理和實(shí)施。因此，應(yīng)當(dāng)理解，對闡述性的實(shí)施方案可作各種改變，按所附權(quán)利要求書的定義設(shè)計(jì)出各種安排而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種陰道環(huán)，包含含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，該陰道環(huán)體具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過所述開口進(jìn)行陰道內(nèi)給藥的含藥芯；同時(shí)具有位于所述槽中的芯，所述芯包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的至少一種可陰道內(nèi)給藥的藥物，其中所述第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的。
2.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述第一種聚合物材料、所述第二種聚合物材料或所述第一和第二種聚合物材料二者包含硅氧烷高彈體。
3.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述第一種聚合物材料、所述第二種聚合物材料或所述第一和第二種聚合物材料二者包含聚氨基甲酸酯。
4.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述藥物為激素替代類固醇。
5.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述藥物為避孕藥。
6.如權(quán)利要求4所述的陰道環(huán)，其中所述類固醇為雌激素化合物。
7.如權(quán)利要求5所述的陰道環(huán)，其中所述避孕藥為促孕化合物。
8.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述芯包含第一種藥物和第二種藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的陰道環(huán)，其中所述第一種藥物和第二種藥物為避孕藥。
10.如權(quán)利要求9所述的陰道環(huán)，其中所述第一種避孕藥為雌激素化合物，所述第二種避孕藥為促孕化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的陰道環(huán)，其中所述雌激素化合物為乙炔雌二醇，所述促孕化合物為16-甲基-17α-乙酸基-19-炔諾-3，20-二酮。
12.如權(quán)利要求10所述的陰道環(huán)，其中所述雌激素化合物為乙炔雌二醇，所述促孕化合物為乙酸炔諾酮。
13.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，包含第一個(gè)和第二個(gè)中空的槽及分別位于所述第一個(gè)和第二個(gè)槽中的第一個(gè)和第二個(gè)芯。
14.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，包含第一、第二和第三個(gè)中空的槽及分別位于所述第一、第二和第三個(gè)槽中的第一、第二和第三個(gè)芯。
15.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述藥物的所述藥學(xué)有效量為所述芯的重量的約1％至約65％。
16.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其總直徑為約48mm至約60mm。
17.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其橫截面直徑為約4mm至約10mm。
18.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述芯的橫截面直徑為約1.5mm至約5mm。
19.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述芯的長度為約5mm至約40mm。
20.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述芯置于所述陰道環(huán)體中使各個(gè)方向上所述陰道環(huán)體的橫截面直徑超出芯的橫截面直徑平均1mm。
21.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述內(nèi)槽的所述開口是封閉的。
22.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，進(jìn)一步包含一種密封膠。
23.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述密封膠包含硅氧烷醫(yī)用級粘合劑。
24.如權(quán)利要求23所述的陰道環(huán)，其中所述粘合劑包含具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基團(tuán)的聚二甲基硅氧烷。
25.如權(quán)利要求1所述的陰道環(huán)，其中所述陰道環(huán)體進(jìn)一步包含可陰道內(nèi)給藥的藥物。
26.如權(quán)利要求25所述的陰道環(huán)，其中所述陰道環(huán)體中的可陰道給藥的藥物為雌二醇。
27.如權(quán)利要求25所述的陰道環(huán)，其中所述芯中的可陰道給藥的藥物為孕激素。
28.如權(quán)利要求27所述的陰道環(huán)，其中所述孕激素為16-甲基-17α-乙酸基-19-炔諾-3，20-二酮。
29.陰道環(huán)體，包含恰當(dāng)形狀的惰性聚合物材料，具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過所述開口進(jìn)行陰道內(nèi)給藥的含藥芯。
30.成套器具，包含陰道環(huán)體，該陰道環(huán)體包含第一種聚合物材料，具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過所述開口進(jìn)行陰道內(nèi)給藥的含藥芯；及至少一個(gè)位于所述中空的槽中的芯，所述芯包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的一種可陰道內(nèi)給藥的藥物，其中所述第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的。
31.如權(quán)利要求30所述的成套器具，進(jìn)一步包含密封膠。
32.在預(yù)定的時(shí)間中對婦女給藥的方法，包括以下步驟提供含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，它具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于可通過所述開口接納含藥芯；提供包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的一種可陰道內(nèi)給藥的藥物的芯，其中所述第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的；及將所述芯置于所述槽中從而在使用陰道環(huán)前合適地裝配陰道環(huán)。
33.制備陰道環(huán)的方法，該陰道環(huán)包含含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，該陰道環(huán)體具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過所述開口進(jìn)行陰道內(nèi)給藥的含藥芯，及具有位于所述槽中的芯，所述芯包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的至少一種可陰道內(nèi)給藥的藥物，其中所述第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的，該方法的特征在于包括以下步驟在單一步驟中將所述第一種聚合物材料模塑成所述陰道環(huán)體形狀；將陰道環(huán)體硫化；和將所述芯插入中空的內(nèi)槽中。
34.制備陰道環(huán)的方法，該陰道環(huán)包含含第一種聚合物材料的陰道環(huán)體，該陰道環(huán)體具有開口于所述環(huán)體外表的至少一個(gè)中空的內(nèi)槽，所述槽適合于接納可通過所述開口進(jìn)行陰道內(nèi)給藥的含藥芯，及具有位于所述槽中的芯，所述芯包含分布于第二種聚合物材料中的藥學(xué)有效量的至少一種可陰道內(nèi)給藥的藥物，其中所述第一種和第二種聚合物材料可以是相同的或不同的，該方法的特征在于包括以下步驟在單一步驟中將所述第一種聚合物材料模塑形成所述陰道環(huán)體；及在所述中空的內(nèi)槽中形成所述含藥芯，從而裝配成所述陰道環(huán)。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述形成含藥芯的步驟包括將所述藥物、所述第二種聚合物材料和合適的催化劑的混合物注入所述中空的內(nèi)槽，以便原位形成所述芯。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，進(jìn)一步包括將這樣形成的芯硫化的步驟。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種陰道環(huán),包含:由第一種聚合物材料制成的陰道環(huán)體,它具有至少一個(gè)開口于環(huán)體外表的中空內(nèi)槽,該槽適于通過開口接納含藥芯,及位于所述槽中的芯,所述芯包含分布于第二種聚合物材料中的至少一種可陰道內(nèi)給藥的藥物。為了基本上避免藥物初始突放到受治療者組織中引起惡心、嘔吐等副反應(yīng),使用前將芯恰當(dāng)?shù)刂糜陉幍拉h(huán)體中。代表性藥物包括避孕藥和用于激素替代治療的其它類固醇。本發(fā)明還揭示了制備陰道環(huán)的方法、裝配陰道環(huán)的成套器具及使用陰道環(huán)對婦女陰道內(nèi)給藥的方法。
文檔編號A61F6/00GK1198091SQ97190991
公開日1998年11月4日 申請日期1997年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月31日
發(fā)明者S·I·薩利赫, H·納什, C·W·巴丁, T·哈蒙 申請人:人口委員會股份有限公司