專利名稱：用于局部治療和美容制劑的組合物基料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于局部應(yīng)用的藥劑和化妝品的載體體系，更具體地涉及用于局部治療和美容制劑的組合物基料。
背景技術(shù)：
近來，消費者的需求促使市場上透明和無色的或“不含染料的”產(chǎn)品迅速增多，其中包括液體皂、洗滌劑和蠟、香波、頭發(fā)噴霧劑、化妝品、除臭劑、局部藥劑、飲料、胃腸外營養(yǎng)溶液和可口服的藥液。鑒于這種需求，本發(fā)明提出在用于局部治療和美容制劑的完全無水、透明和無色的組合物基料或載體體系中使用丙烯碳酸酯作為主要溶劑。
許多專利公開內(nèi)容和其它出版物中描述了丙烯碳酸酯在藥物或美容制劑中的應(yīng)用。另外，一些商業(yè)可得的局部用藥物包括丙烯碳酸酯作為一種配方成分。例如，在一種含局部用類固醇、丙酮膚輕松(LIDEX)的藥膏中，丙烯碳酸酯被用作溶劑。美國專利4,017,615和已公開的歐洲專利申請0,474,126描述了藥物軟膏制劑?！八幐唷痹谒幬锟茖W中一般被定義為含藥劑和礦脂凝膠或脂肪酸以及一些共溶劑和滲透增強劑的局部制劑。藥膏具有油膩感并且用于皮膚一般是堵塞皮膚的。
其它參考文獻，已公開的日本專利申請59-70612和59-190912，國際專利公開WO 91/15210和WO 94/13257，已公開的歐洲專利說明書0,104,037和美國專利4,393,076，公開了局部凝膠、膏、洗劑或包含水、作為共溶劑和/或滲透增強劑的丙烯碳酸酯、以及其它藥物賦形劑的溶液。已知在存在水的條件下丙烯碳酸酯可分解為丙二醇和二氧化碳。然而，產(chǎn)生的二氧化碳氣體造成了物理穩(wěn)定性問題，因為含該局部產(chǎn)品的密封管可能會由于二氧化碳氣體累積使壓力上升造成爆炸。
丙烯碳酸酯在治療和化妝品應(yīng)用的成膜配方方面的應(yīng)用也被公開了。例如，美國專利4,963,591公開了含作為形膜劑的乙基纖維素以及包括醇和丙烯碳酸酯的溶劑的化妝品組合物。該組合物用于皮膚上形成一層可醫(yī)用的、不溶于水的、堵塞皮膚的膜。以及，歐洲專利0,319,555描述了一種含形膜聚合物的藥物組合物，該形膜聚合物即，乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和一種包含丙烯碳酸酯的溶劑的混合物。該組合物也可用于經(jīng)皮膚的治療用途，并且用于皮膚時將形成有韌性的膜。盡管其薄度、韌性及其它將增強它們的吸引力的特性，但由于其堵塞性質(zhì)使許多消費者發(fā)現(xiàn)這種形膜產(chǎn)品不舒服甚至不愉快。
已公開的歐洲專利說明書0,271,332公開了一種用藥物浸透的組合物，它用于人皮膚上一塊用水浸濕的區(qū)域時形成一種過飽和的組合物。該組合物包含0.1～0.5％作為抗凝結(jié)劑的纖維素丙基醚和一種含丙烯碳酸酯、丙二醇及乙醇的溶劑的混合物。這樣，該組合物需要補充水以達到其應(yīng)有的作用。而且，它還可包含高達50％水作為配方成分。已公開的歐洲專利說明書0,272,045描述了一種兩相的局部用藥物組合物。使用前，必須混合兩部分形成一種含過飽和藥物的組合物。美國專利4,820,724公開了一種用于局部藥物用的兩相溶劑載體體系。該公開的組合物包含活性物、一種占組合物重量的約5％～約15％的輸送溶劑(例如，苯甲醇、丙烯碳酸酯等)、和一種占組合物重量的約75％～約95％的短效溶劑(例如，各種揮發(fā)性的醇)。美國專利3,899,578描述了局部灰黃霉素組合物，該組合物包含一種溶液、一種凝膠、一種無水藥膏、一種漿料或一種該藥物在一種溶劑(例如，苯甲醇、鄰苯二甲酸二甲酯、丙烯碳酸酯和丁子香酚)中的乳劑和其他藥物賦形劑。已公開的日本專利申請61-18716公開了一種通過往其中加入羧乙烯基聚合物膠凝劑并使其懸浮在發(fā)癬退(tolnaftate)和任何其他醫(yī)用活性藥物的丙烯碳酸酯溶液中而制備的發(fā)癬退凝膠。然后加入一種如乙醇或甲醇的低級醇以溶解羧乙烯基聚合物。然后，加入一種二元醇(如丙二醇、丁二醇或己二醇)和水。認為加入二元醇是為了促進羧乙烯基共聚物的溶解，從而增強組合物的膠凝作用。最后，加入一種有機胺以中和羧乙烯基共聚物并實現(xiàn)膠凝作用。
按照現(xiàn)有技術(shù)及本發(fā)明制備出的組合物基料或“載體”制劑所預(yù)期的一種專門但典型的用途是用作用于輸送局部治療產(chǎn)品的載體體系。例如目前在非處方藥品市場上有許多局部殺真菌產(chǎn)品，使患者可以自行處理足癬、輪癬和腳叉錢癬。雖然適當使用時是有效的，但這些產(chǎn)品的大多數(shù)需要每天兩次或多次的使用頻數(shù)以及2～4周的處理周期。很多人覺得這樣持續(xù)地在他們的治療上費心過于累贅。因而，許多患者在疥癬具有明顯減輕的跡象之后不久就過早地停止治療了。就此而論，相信因其皮膚病治療而痛苦的患者中觀察到高復發(fā)率與患者不順從這種麻煩的的治療方法有關(guān)。因此，需要開發(fā)一種能夠降低劑量給藥頻數(shù)和/或處理周期的殺真菌更有效的產(chǎn)品，通過增強治療的配合性以確保更好的最終療效。
對于患者的配合性問題，一種看似簡單的解決方法是增強制劑中殺真菌活性組分的藥性或劑量并因而降低使用頻數(shù)。但是，使用更有效的殺真菌藥物通常并不是一種可行的方法。尤其對于患者自己直接治療是這樣，這是因為藥物的潛在毒性和其它如皮膚刺激性和過敏等副作用。因此， 自用局部治療產(chǎn)品中，在一種改進的載體制劑中使用具有傳統(tǒng)非處方藥品藥力的殺真菌藥物使藥物輸送更有效將理想得多。例如，該制劑應(yīng)增加藥物滲入皮膚和粘液組織的速率，并延長藥物在存在霉菌的表皮組織(即角質(zhì)層和表皮的總稱)中的停留時間。另外，如果這一產(chǎn)品也具有吸引人的化妝品特性和皮膚感覺，將會進一步促使患者配合治療。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種完全無水的組合物基料(這里也可替換地認為是一種賦形劑或載體體系)，該基料可用于制備局部藥物制劑，該藥物制劑不限制地包括治療皮膚和指甲的殺真菌組合物。例如，此載體體系可能表現(xiàn)為一種凝膠、一種滾沫溶液、或一種氣溶膠或泵噴霧劑。該基料這樣操作，可混入基料中的活性化合物能迅速滲入皮膚，并長時間保留在角質(zhì)層和表皮兩者中。已證明含有根據(jù)本發(fā)明組成基料的局部產(chǎn)品制劑具有足以達到兩年使用壽命的化學穩(wěn)定性和在期望使用期限內(nèi)的正常使用條件下保持非晶體單相的物理穩(wěn)定性。而且，該制劑具有極好的化妝品特性，如優(yōu)良的鋪展性和皮膚感覺，以及特別是在其含甘油的實施方案的情況下，具有潤濕效果。
本發(fā)明的載體體系的許多可能應(yīng)用中的另一種是作為美容制劑的賦形劑。典型的化妝品產(chǎn)品可能包括那些具有特定活性組分如維生素A和α-羥基酸的物質(zhì)，它們將加快皮膚組織的更新過程，從而賦予某些化妝效果，例如，皮膚的嫩化、皺紋的去除/減少、以及皮膚色素沉著過度(老年斑)的減少。
因而，本發(fā)明描述了完全無水的制劑，其包含(I)丙烯碳酸酯，(II)一種或多種短碳鏈醇和/或二元醇，包括乙醇，異丙醇，丙二醇，丁二醇，己二醇，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇及其衍生物，和(III)丙三醇和一種或多種治療或化妝品活性組分的二者之一或兩者都有。
結(jié)果，本發(fā)明提供了一種或多種活性組分，丙烯碳酸酯的作用是作為這些組分的主要溶劑以及醇和/或二元醇的作用是作為這些溶劑的第二溶劑(或共溶劑)。在丙三醇存在的條件下，醇和/或二元醇促進丙烯碳酸酯和丙三醇的混溶性，而它們否則是不溶混的。而且，不管它是否用了其它藥物或化妝品活性組分，丙三醇存在時，對皮膚增濕都相當有益。因此，丙三醇(或甘油)可能被看作適宜的、并經(jīng)常優(yōu)選用于本發(fā)明的載體體系中的“活性”組分的添加物。
當制劑中包含一種或多種活性組分時，這些組份在適當濃度下的混合物可以產(chǎn)生一種“單相”或“一相”制劑，并且活性物可完全溶于制劑中。盡管本發(fā)明上下文中沒有總的強調(diào)，但摻入本發(fā)明透明和無色載體體系的必要組分可以產(chǎn)生著色的、半透明的或甚至不透明的組合物。例如，當活性組分含量超過上述溶劑所能溶解的量時，可能會形成一種半透明的產(chǎn)品。類似地，可向透明基料組合物中加入某些活性物、著色劑或其它組分以實現(xiàn)理想的半透明或甚至不透明的程度，這樣在某些消費者產(chǎn)品希望的美觀方面可以使消費大眾更喜歡。
本發(fā)明無水基料組合物提供了對活性物的快速皮膚吸收，活性物在角質(zhì)層和表皮兩者內(nèi)的長時間停留，極好的化妝品外觀/美觀特性，用于皮膚時無油膩感，物理穩(wěn)定性，即儲存期間無相分離或結(jié)晶，以及最小或無皮膚和粘液刺激性。本載體體系也可包含膠凝劑，如纖維素醚(例如纖維素丙基醚Klucei)、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧乙烯基聚合物(HIVIS 105)等以使組合物增稠至理想凝膠稠度。
如下文更詳細的描述，大量研究表明，與具有顯著活性物強力的硝酸霉康唑(miconazole nitrate)霜相比，根據(jù)本發(fā)明配制的2％硝酸霉康唑透明凝膠顯示了藥物對角質(zhì)層和表皮的優(yōu)異滲透性。而且，用兔進行的初步皮膚刺激試驗表明按照本文所描述的方法配制的2％硝酸霉康唑透明凝膠基本上對皮膚無刺激。事實上，對于皮膚真菌感染，根據(jù)本發(fā)明的2％硝酸霉康唑透明凝膠制劑樣品已表明比商業(yè)購得的2％霉康唑霜產(chǎn)品更溫和。
通過對下面提供的實施本發(fā)明的優(yōu)選實施方案和優(yōu)選方法的描述，本發(fā)明的其它細節(jié)、目的和優(yōu)點將會變得明顯。
附圖簡述從下面僅通過實施例在附圖中所示的優(yōu)選實施方案的描述，本發(fā)明將會變得更簡易明顯。


圖1是人皮膚的真皮和表皮的立體剖面圖；圖2是描繪在對人的皮膚使用產(chǎn)品兩小時后，依據(jù)本發(fā)明配制的幾種局部治療產(chǎn)品與其它局部用產(chǎn)品對皮膚的增濕效果相對比的條形圖；圖3是描繪在對人的皮膚使用產(chǎn)品五小時后，依據(jù)本發(fā)明配制的幾種局部治療產(chǎn)品與其它局部用產(chǎn)品對皮膚的增濕效果相對比的條形圖；圖4是描繪在對人的皮膚使用產(chǎn)品七小時后，依據(jù)本發(fā)明配制的幾種局部治療產(chǎn)品與其它局部用產(chǎn)品對皮膚的增濕效果相對比的條形圖；圖5是說明為了保持丙烯碳酸酯和丙三醇的單相組合物所必須的選定醇、二元醇和醇/二元醇混合物所需量的相圖。
發(fā)明詳述參照圖1，給出了人的外皮的一部分或皮膚10，特別是真皮12和表皮14。真皮位于表皮內(nèi)部并且主要是由致密連接組織、彈性纖維、小肌肉、毛囊、汗腺(汗)和皮脂腺、以及血管構(gòu)成。表皮14沒有血管并覆蓋在真皮12上。它由根據(jù)與各層有關(guān)的各種性質(zhì)如細胞形狀、結(jié)構(gòu)、組成和位置而命名的若干層或薄層構(gòu)成。這些層的最外層，角質(zhì)層16由交織在一起的薄片構(gòu)成并含有纖維角蛋白。這些薄片是表皮下層細胞的殘留物。角質(zhì)層脫落或脫離并且是手掌和腳底最厚的。它一般在表皮組織中，包含許多皮膚疾病存在的角質(zhì)層。
本發(fā)明描述了完全無水的制劑，其包含(I)丙烯碳酸酯，(II)一種或多種短碳鏈醇和二元醇，包括乙醇，異丙醇，丙二醇，丁二醇，己二醇，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇及其衍生物，和(III)丙三醇和一種或多種治療或化妝品活性組分的二者之一或兩者都有。
由于丙烯碳酸酯相當高的可增溶特性，本發(fā)明無水制劑使用它作為活性組分的主要溶劑。甚至在很高濃度下它也是無毒、非油膩、和無刺激的。而且，由于丙烯碳酸酯與水反應(yīng)釋放出二氧化碳氣體并引起穩(wěn)定性問題，本發(fā)明的完全無水制劑阻止丙烯碳酸酯在貯存期間的分解。
本發(fā)明提供了一種或多種活性組分，丙烯碳酸酯的作用是作為這些組分的主要溶劑，而醇和或多元醇的作用是作為這些組分的第二溶劑。在丙三醇存在的條件下，醇和/或二元醇促進丙烯碳酸酯和丙三醇的混溶性，而它們否則是不溶混的。而且，不管它是否用了其它藥物或化妝品活性組分，丙三醇存在時，對皮膚增濕都相當有利。當選用一種試劑如一種揮發(fā)性醇作為共溶劑時，丙三醇的皮膚增濕作用特別優(yōu)越，這是因為它抵消了醇對皮膚過分干燥的趨勢。因此，丙三醇(或甘油)可被看作適宜的、并經(jīng)常優(yōu)選用于本發(fā)明的載體體系中的“活性”組分的添加物。另外，尿素，一種公認的角蛋白的軟化劑和增濕劑，也可用作補充增濕劑。盡管尿素基本上不溶于丙烯碳酸酯和微溶于此處所說的共溶劑，它大量溶于丙三醇并可促進丙三醇的增濕效果。
當制劑中加入一種或多種活性組分時，這些組分的適當濃度的混合物產(chǎn)生一種單相制劑，并且活性物完全溶于制劑中。
根據(jù)至少一個這里優(yōu)選的實施方案，依據(jù)本發(fā)明的無水基料組合物可用于制備不限制地包括用于皮膚和指甲治療的殺真菌組合物的局部藥物制劑。
這些制劑的活性組分或化合物優(yōu)選包含如咪唑、吡咯等的殺真菌藥物和其它類型的殺真菌藥物(例如，硝酸霉康唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、伊曲康唑、沙泊那唑、oxyconazole、sufaconazole、克霉唑、特比萘芬、阿莫羅芬、氟可那唑、酮康唑和特康唑。
根據(jù)本發(fā)明的載體體系制劑可包括其它活性組分，它們不限制地包括防曬劑、遮陽劑、消炎劑、抗氧化劑/自由基清除劑、螯合劑類視色素、苯并呋喃衍生物、N-乙?；?L-半胱氨酸及其衍生物、皮膚保護劑、和維生素，及其任何相容的組合。
例如，適宜的防曬劑可包括例如，對氨基苯甲酸，它的鹽和它的衍生物(乙酯、異丁酯、甘油酯；對二甲基氨基甲酸及其酯)；蒽化物(即，鄰氨基苯甲酸酯；甲酯、酯、苯酯、芐酯、苯乙酯、里哪酯、松油酯、和環(huán)己酯)；水楊酸酯，(戊酯、苯酯、芐酯、酯、甘油酯、和二亞丙基二醇酯)；肉桂酸衍生物(甲酯和芐酯，α-苯基肉桂腈、丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙?？櫺瓮?；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、瑞香素、和糖苷、七葉苷和瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯、均二苯代乙烯)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸和它的鹽；鄰和對羥基聯(lián)苯二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基，-7-甲基，3-苯基)；二唑(2-乙酰-3-溴代吲唑、苯基苯并噁唑、甲基酚噁唑、各種芳基苯并噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽、和單寧酸鹽)；喹啉及其衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；尿酸和vilouric acid；單寧酸及其衍生物(例如，六乙醚)；(丁基carbotol)6-丙基胡椒基醚；氫醌；羥基-或甲氧基取代的二苯酮和二苯酮(羥苯酮、部利苯酮、二羥苯酮、苯并間苯二酚、2，2’，4，4’-四羥基二苯酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮、八苯酮)；4-異丙基二苯甲酰甲烷、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；和4-異丙基-二苯甲酰甲烷。
本發(fā)明組合物中有用的優(yōu)選防曬劑是2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯，丁基-甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-p-氨基苯甲酸以及它們的混合物。
適宜的甾族消炎劑可包括，但不限于，皮質(zhì)甾類如氫化可的松、羥基氟羥脫氫皮質(zhì)醇α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸鹽、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙縮羥強龍、氟二羥基甲基孕甾二烯二酮、乙酸脫氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯脫氧強的松、二乙酸雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松丙酮化合物、氟氫可的松、新戊酸氟米松、fluosinolone丙酮化合物、膚輕松乙酸酯、膚輕松丁酯、氟考龍、乙酸氟強的松(氟潑尼松)、丙酮縮氟強龍、halcinonide、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基脫氫皮質(zhì)醇、氟羥脫氫皮質(zhì)醇丙酮化合物、可的松、去氫可的松、flucetonide、氟氫可的松、二乙酸二氟松、丙酮縮氟強龍丙酮化合物、6α-甲-11β-羥孕酮、amciafel、安西非特、β-米松及其余量的酯，氯脫氫可的松、乙酸氯脫氫可的松、氯氟吐龍、clescinolone、二氯去氧強的松、醋丁二氟龍、flucloronide、9-去氟膚輕松、氟甲氟龍、乙酸甲氟龍、氟氫化潑尼松、戊酸氫化可的松、氫化可的松、丙酸環(huán)戊酯、氫化可的松、氫可松氨酯、meprednisone、對米松、氫化潑尼松、脫氫可的松、二丙酸氯地米松、二丙酸β-米松、氟羥脫氫皮質(zhì)醇以及它們的混合物。優(yōu)選用于本發(fā)明中的甾族消炎劑是氫化可的松。
第二類有用于本發(fā)明組合物的消炎劑包含非甾族消炎劑。那些熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人熟知各種屬于此類的化合物。對于非甾族消炎劑化學結(jié)構(gòu)、合成、副作用等的詳細公開內(nèi)容參考標準教科書，包括消炎和抗風濕藥物(Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs)，K.D.Rainsford，I-III卷，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和消炎劑(Anti-inflammatory Agents)，化學和藥理學(Chemistry andPharmacology)，1，R.A.Scherrer等人編，高等院校出版社(AcademicPress)，紐約(1974)。
有用于本發(fā)明組合物中的適宜的非甾族消炎劑包括，但不局限于1)昔康(oxicams)，如吡羅昔康、伊索昔康、tonexicam、舒多昔康、和CP-14，304；2)水楊酸鹽，如水楊酸、阿斯匹林、雙水楊酸、撲炎痛、trilisate、safapryn、solprin、二氟尼柳、和芬度柳；3)乙酸衍生物，如二氯苯胺苯乙酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、乙基二氫并呋喃乙酸、二氫氧二苯并硫雜環(huán)庚三烯乙酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、clidanac、氧雜環(huán)庚三烯乙酸、和聯(lián)苯乙酸；4)滅酸鹽抗炎劑，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸、和甲苯滅酸；5)丙酸衍生物，如異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、苯噁洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、酮丙酸、苯氧苯丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、脫水羥基孕酮苯丙酸、彌洛松苯丙酸、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明落芬、和三異戊基苯丙酸；以及6)吡唑，如苯丁氮酮、氧苯丁氮酮、戊烯保泰松、苯并三嗪、和三米松。
也可以使用這些非甾族消炎劑的混合物以及這些試劑的藥物可接受的鹽和酯。例如，一種氟滅酸衍生物stofenamate對局部應(yīng)用特別有用。非甾族消炎劑中，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康和聯(lián)苯乙酸是優(yōu)選的，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸為最優(yōu)選的。
在本發(fā)明中有用的另一類消炎劑是公開于美國專利4,708,966中的消炎劑，此處引入其公開內(nèi)容作為參考。該專利公開了一種非甾族消炎化合物，該化合物包含特別被取代的苯基化合物，特別是被取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，選自于4-(4’戊炔-3’-酮)-2，6-二-叔-丁基酚；4-(5’，4-己炔酰基)-2，6-叔-丁基酚、4-((S)-(-)-3’-甲基-5’己炔?；?-2，6-二-叔-丁基酚、4-((R)-(+)-3’-甲基-5’己炔?；?-2，6-二-叔-丁基酚；以及4-(3’，3’-二甲氧基丙?；?-2，6-二-叔-丁基酚的化合物可用于本發(fā)明中。
而另一類可用于本發(fā)明中的消炎劑是那些公開于美國專利4,912,248中的消炎劑，此處引入其公開內(nèi)容作為參考。該專利公開了化合物和含2-萘基的特定酯類化合物，特別是含兩個或多個手性中心的甲氧基甲基萘乙酸酯和甲氧基甲基萘乙酸酯類化合物的非對映混合物。
另外，所謂的“天然”消炎劑也可用于本發(fā)明。例如，可以使用小燭樹蠟、α-紅沒藥醇、蘆薈、Manjistha(提取于茜根類植物，特別是紅根)、以及Guggal(提取于沒藥屬植物，特別是穆庫爾沒藥)。
適宜的抗氧化/自由基清除劑可包含抗壞血酸(維生素C)和它的鹽類，生育酚(維生素E)、及其衍生物如生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化的羥基苯甲酸和它的鹽，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(以商品名Trolox(商業(yè)可購得)，棓酸和它的烷基酯、特別是棓酸丙酯，尿酸及它的鹽和烷基酯，山梨酸和它的鹽，脂肪酸的抗壞血酸酯，胺(例如，N，N-二乙基羥基胺、氨基胍)，巰基化合物(如，谷胱甘肽)，以及二羥基富馬酸和它的鹽，以及EDTA、BHT等。
本發(fā)明的皺紋和衰退調(diào)節(jié)組合物中可包含一種螯合劑作為一種活性劑，其單獨或與其它的活性化合物結(jié)合使用。此處所用的，“螯合劑”是指一種活性劑，它能夠通過形成配合物從體系中去除金屬離子而使金屬離子不會參加或催化化學反應(yīng)。螯合劑的包含增強了組合物的皺紋調(diào)節(jié)效果。
加入本發(fā)明中的螯合劑的安全有效的量優(yōu)選為組合物的約0.1％～約10％，更優(yōu)選為約1％～約5％。對本發(fā)明組合物有用的螯合劑公開于美國專利5,487,844中。本發(fā)明組合物中優(yōu)選的螯合劑為糠偶酰二肟及其衍生物，更優(yōu)選為對-2-糠偶酰二肟。
本發(fā)明的一種皺紋和衰退調(diào)節(jié)組合物也可包含一種類視色素，優(yōu)選視黃酸，作為一種活性劑其單獨或其它的活性化合物結(jié)合使用。類視色素的包含增強了組合物的皺紋調(diào)節(jié)效果。加入本發(fā)明組合物中的類視色素的安全有效的量優(yōu)選為組合物的約0.001％～約2％，更優(yōu)選為約0.01％～約1％。此處所用的“類視色素”包含維生素A醇、類視黃酸、視黃酸視黃基棕櫚酸鹽和視黃基酯，以及所有天然的和/或人工合成的維生素A或維生素A醇類化合物，它們?yōu)槠つw中的維生素A以及這些化合物的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體如全反式視黃酸和13-順視黃酸提供生物活性。
根據(jù)本發(fā)明配制的化妝產(chǎn)品也可包含α-羥基酸，它類似于類視色素，將加速皮膚組織的更新過程，這樣達到某種化妝效果，例如皮膚的嫩化、皺紋的去除/減少、和皮膚色素沉著過度(老年斑)的消除。
類似地，根據(jù)本發(fā)明的皺紋和衰退調(diào)節(jié)組合物也可包含一種苯并呋喃衍生物，優(yōu)選乙胺碘呋酮，來單獨或與其它活性化合物結(jié)合使用作為一種活性劑。苯并呋喃衍生物的包含增強了組合物的皺紋調(diào)節(jié)效果。
除已列出的以外，另外的活性和非活性組分也可包含，但不限于，局部鎮(zhèn)痛藥如苯唑卡因氨基苯甲酸乙酯、薄荷醇等(其中薄荷醇也可起一種鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜感覺的作用)，以及潤膚劑、抗組胺劑、留香劑、增稠劑和防腐劑。
需要時，本載體體系也可包含一種適宜的膠凝劑，但并不為之所限，包括纖維素酯如羥基丙基纖維素(纖維素丙基醚Klucel)、羥乙基纖維素(Natrosol)，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，羧乙烯基聚合物(HIVIS 105)等，其以任何必須的使組合物增稠至所需凝膠稠度的量加入。當配成凝膠時，該基料組合物顯示理想的鋪展性。另外，可以看到它在皮膚表面保持較長時間，這樣給使用者一種印象，即載體更完全地傳輸它的活性組分。
該載體體系也可包含防腐劑如茶樹油，以及抗菌素，包括但不限于，硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B、桿菌肽、ofloxaxin、紅霉素、氯潔霉素、nupirocin和HCL土霉素。
另外，盡管本發(fā)明上下文中總的重點并未放在“透明和無色”上，但摻入本發(fā)明載體體系的必要組分可以產(chǎn)生著色的、半透明的或甚至不透明的組合物。例如，當活性物含量超過上述溶劑所能溶解的量時，可能會產(chǎn)生一種半透明的產(chǎn)品。類似地，可向透明基料組合物中加入某種活性物、著色劑或其它組分以實現(xiàn)理想的著色、半透明或甚至不透明的程度，這樣對特定局部用治療或化妝產(chǎn)品的希望的美觀方面可以使消費大眾習慣或更喜歡。
出于這種考慮，加入影響載體體系美觀的組分的進一步實施例可包含氧化鋅或氧化鈦作為不溶的防曬劑，加入它是為了達到理想程度的半透明、防曬效果和/或治療效果。類似地，玉米淀粉(一種吸潮劑)和小蘇打(一種除臭劑)也可加入到組合物中以引起某種程度的半透明。在用于足癬的殺真菌組合物情況下，小蘇打可作為一種特別理想的添加劑?；谥苿┬枰?，可通過加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、水楊酸、α-羥基酸等來調(diào)節(jié)酸性和堿性。
表1列出依據(jù)本發(fā)明制備的幾種局部治療產(chǎn)品(產(chǎn)品1、2和3)在受驗人的皮膚上使用兩小時后的皮膚增濕效果實驗數(shù)據(jù)。表1也包括其它局部用產(chǎn)品的相應(yīng)試驗數(shù)據(jù)，其中之一是一種與產(chǎn)品1～3有相同濃度的相同活性組分的局部治療產(chǎn)品(產(chǎn)品4)。產(chǎn)品5是一種指定的皮膚增濕產(chǎn)品，Neutrogena乳劑，Norwegian Formula，Johnson(Johnson，New Brunswick，新澤西州的一個子公司-Neutrogena公司的一種產(chǎn)品。產(chǎn)品6不是一種產(chǎn)品，而是臨近的未處理的一塊區(qū)域作為研究對照部位。
測定皮膚增濕作用所選用的方法包括溫度為22℃和相對濕度為33％的外界條件下皮膚阻抗的測量。試驗涉及一個成年男人(受驗者1)和一個成年女人(受驗者2)。每個受驗者在每只前臂的腹側(cè)分別測定從前臂的末端起數(shù)字和距離都依次增加的六個試驗點。每個試驗點直徑為一英寸(5.067cm2)，所用樣品量為0.3ml，用Rainin移液管使之均勻地在樣品板上展開。在使用產(chǎn)品兩小時后，用一臺商業(yè)可購得的NOVA DPM9003皮膚水分分析儀測定皮膚阻抗，該分析儀聯(lián)接一臺COMPAQ 2個人電腦一起把以歐姆為單位的皮膚阻抗轉(zhuǎn)化為無量綱的相對增濕值(DPM讀數(shù))。然后，每一試驗點的DPM讀數(shù)通過將試驗點的DPM讀數(shù)除以未經(jīng)處理的對照試驗點6的DPM讀數(shù)而轉(zhuǎn)化為歸一化讀數(shù)。然后每一個試驗點的四個歸一化讀數(shù)進行平均。即為試驗點1～5(與產(chǎn)品1～5相對應(yīng))每一個點的平均歸一化讀數(shù)，反映在圖2中。產(chǎn)品1～4的每一種產(chǎn)品的配方如下。Neutrogena乳劑，NorwegianFormula的配方中包含25％的甘油，其它潤膚劑和水。
產(chǎn)品1硝酸霉康唑 2重量％(wt％)丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 20wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT) 0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產(chǎn)品2硝酸霉康唑 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 10wt％丙三醇 10wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT) 0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產(chǎn)品3硝酸霉康唑 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％
丙三醇 20wt％乙醇 53.87wt％丁基羥基甲苯(BHT)0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產(chǎn)品4硝酸霉康唑 2wt％Arlamol E(潤膚劑) 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 20wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT)0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％
表1.兩小時皮膚增濕效果產(chǎn)品/受驗者 DPM讀數(shù) 歸一化讀數(shù) 平均歸一化試驗點 讀數(shù)左臂 右臂 左臂 右臂1 1 124 168 0.83 1.14 0.902 108 124 0.68 0.972 1 241 192 1.61 1.30 1.422 144 240 0.91 1.883 1 352 372 2.35 2.51 2.512 352 380 2.23 2.974 1 172 144 1.15 0.97 1.162 186 174 1.18 1.365 1 278 256 1.85 2.24 2.032 354 292 2.24 2.286 1 150 148 1.00 1.00 1.002 158 128 1.00 1.00
表2.五小時皮膚增濕效果產(chǎn)品/ 受驗者 DPM讀數(shù) 歸一化讀數(shù)平均歸一化試驗點讀數(shù)左臂 右臂 左臂 右臂1 1 128134 1.33 1.16 1.052 108100 1.82 1.002 1 174198 1.40 1.71 1.592 140192 1.32 1.923 1 356376 2.87 3.24 2.982 296300 2.79 3.004 1 152124 1.23 1.07 1.152 118120 1.11 1.205 1 332346 2.68 2.98 3.102 392304 3.70 3.046 1 124116 1.00 1.00 1.002 106100 1.00 1.00
表3.七小時皮膚增濕效果產(chǎn)品/受驗者 DPM讀數(shù)歸一化讀數(shù)平均歸一化試驗點 讀數(shù)左臂 右臂 左臂 右臂1 1 100 124 0.77 1.33 0.952 102 100 1.02 0.962 1 128 158 0.98 1.32 1.372 130 196 1.30 1.883 1 312 356 2.40 2.97 2.642 260 270 2.60 2.604 1 134 120 1.03 1.00 1.052 108 112 1.08 1.085 1 328 324 2.52 2.50 2.892 348 296 3.48 2.856 1 130 120 1.00 1.00 1.002 100 104 1.00 1.00
表2和圖3表示使用產(chǎn)品1～5五小時后測定的皮膚增濕效果，表3和圖4表示使用那些產(chǎn)品七小時后測定的皮膚增濕效果。所有其它方面，包括實驗規(guī)程和產(chǎn)品配方，得出列于表2和3及圖3和4中的信息的試驗與圖2和表1中的相同。一般地，包含多于25％的乙醇的局部制劑產(chǎn)生皮膚干燥作用。但是，令人驚奇的是，含有多于55％的乙醇且不含甘油的產(chǎn)品1和4不顯示皮膚干燥作用。表1～3和圖2～4也表明，根據(jù)本發(fā)明配制的治療產(chǎn)品隨它們甘油含量的增加皮膚增濕能力增加。另外，產(chǎn)品3(一種含20％甘油、55％乙醇、無潤膚劑的組合物)使用兩小時后，出人意料地顯示了優(yōu)于產(chǎn)品5-指定皮膚增濕產(chǎn)品即Neutrogena乳劑，Norwegian Formula(一種含25％甘油、水和潤膚劑的組合物)的皮膚增濕效果。
雖然產(chǎn)品1～3包含高達20wt％的甘油，本發(fā)明期待的組合物基料和產(chǎn)品并不局限于此。事實上，依據(jù)該處配制的載體體系和/或產(chǎn)品的目前某種優(yōu)選實施方案可包含高達約50wt％的甘油。例如，在導致本發(fā)明的研究和發(fā)展中，成功地制取了含45wt％甘油的殺真菌的透明凝膠組合物。而且，含50wt％的甘油并不是本發(fā)明中制備的治療和化妝品產(chǎn)品的絕對上限。但是，甘油含量超過約50wt％將使產(chǎn)品產(chǎn)生一種象通常接觸藥膏一樣的“油膩”型的感覺。應(yīng)該避免達到產(chǎn)生這種感覺的程度，因此，不應(yīng)超過約50wt％甘油的配方界限。
類似地，本發(fā)明人們制備了含有從少于1wt％到高于58wt％的作為共溶劑的乙醇的無水、單相治療產(chǎn)品。而且，盡管本發(fā)明人們根據(jù)本發(fā)明使用約20wt％的丙烯碳酸酯配制了幾種產(chǎn)品，但希望更少的量(例如低到5wt％或更少的濃度，一般與用于美容制劑中的量相符)和更大的量(例如，高于20％和高達100wt％的濃度，這樣高的量在本領(lǐng)域中被認為只會引起中度皮膚刺激性)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還觀察如上配制的透明凝膠產(chǎn)品1，和不是根據(jù)本發(fā)明配制的同等藥性的2％硝酸霉康唑殺真菌霜組合物(產(chǎn)品A)，從皮膚對它們的吸收能力和它們抵抗微生物劑(特別是深紅色發(fā)癬菌或，簡寫為，T.rubrum)侵襲的能力方面來確定它們的相對效果。研究結(jié)果分別再次列于表4和5中。
概括于表4和5中的皮膚吸收和抑制微生物劑侵襲試驗的方案的共同特征如下所述。每一產(chǎn)品都用于取自一個71歲老年男人背部的植皮尸體皮膚四個不同樣品的角質(zhì)層。將皮膚樣品放于緩沖劑潤濕墊板表面24小時，然后用蒸餾水和液體象牙皂(Ivorysoap)漂洗處理過的樣品表面。
至于概括于表4中的皮膚吸收試驗，將單個樣品的真皮和表皮分開，并且測量出每個皮膚樣品的表皮和真皮中吸收的相應(yīng)的產(chǎn)品的量(以微克計)。將每個表皮和真皮中測出的產(chǎn)品的四個定量數(shù)值加和并平均。
表4.在體外皮膚對硝酸霉康唑的吸收(24小時結(jié)果(微克)，N＝4)產(chǎn)品 表皮平均值 真皮平均值產(chǎn)品1 30.47 7.94產(chǎn)品A 8.49 7.29表4給出了當真皮中兩種制劑的藥物濃度基本相同時，產(chǎn)品1在表皮中的濃度比產(chǎn)品A大得多。這種結(jié)果似乎表明產(chǎn)品1的無水透明凝膠制劑可用來選擇輸送活性物到角質(zhì)層和表皮層兩者中，而角質(zhì)層和表皮層通常是許多皮膚疾病的目標組織。而且，由于更多的藥物被輸送到表皮層，特別是角質(zhì)層可作為一個儲存器延長效果使產(chǎn)品1可期望在表皮中獲得更長的藥物停留時間。這種產(chǎn)品1每次使用的延長和強化處理實際上轉(zhuǎn)化為每天用藥頻度的減少和治療周期的減少，這二者都促使患者配合以致最終增強療效。
構(gòu)成概括于表5中的體外微生物劑抑制試驗結(jié)果的基礎(chǔ)的試驗方案還包括對用產(chǎn)品1和產(chǎn)品A對尸體皮膚進行處理的樣品殺真菌活性的評價。應(yīng)用接種的瓊脂板試驗，從而瓊脂被培養(yǎng)的真菌—深紅發(fā)癬菌(與皮膚真菌感染有關(guān)的主要有機體)接種，注入一個培養(yǎng)皿中，使其硬化，然后暴露在尸體皮膚樣品上。較特別地，將每一個皮膚樣品的表皮和真皮分離并且表皮部分以“面朝下”的反轉(zhuǎn)方向放在接種的瓊脂皿上，這樣，樣品的角質(zhì)層與培養(yǎng)的深紅發(fā)癬菌接觸。樣品在接種的瓊脂皿上保持七天然后移走。產(chǎn)品的抑制真菌活性經(jīng)驗上測定為處理的尸體皮膚樣品上觀察到的深紅發(fā)癬菌侵襲的面積的大小的函數(shù)。反之，可把試驗看作為產(chǎn)品在處理的區(qū)域抑制真菌活性的能力。此“抑制區(qū)域”以毫米計量，其對于角質(zhì)層和表皮下組織的幾種樣品的平均值記錄于表5中。
表5.體外深紅發(fā)癬菌侵襲的抑制區(qū)域平均抑制區(qū)域(mm)產(chǎn)品角質(zhì)層 表皮下組織產(chǎn)品1 20 6產(chǎn)品A 6 0表5的結(jié)果清楚地表明產(chǎn)品1-根據(jù)本發(fā)明的一種無水透明凝膠制劑，顯示了比同等藥力的未按本發(fā)明制備的霉康唑霜劑高得多的殺真菌活性。該發(fā)現(xiàn)完全符合并至少部分解釋了表4的皮膚吸收試驗結(jié)果，反之亦然。
也可以對比一種相同藥力、商業(yè)可得的亦未按本發(fā)明配制的2％硝酸霉康唑殺真菌霜劑(產(chǎn)品B)來測定產(chǎn)品1的化學穩(wěn)定性。使用“加快穩(wěn)定性”方法來檢驗這些產(chǎn)品，此方法包括(1)把每種產(chǎn)品制劑的單個樣品分別單獨放于氣密的藥物器具(例如，平頂小玻璃瓶或塑料管)中；(2)在特定高溫下將制劑在穩(wěn)定室中放置特定的一段時間(本例中，50℃下13周)；(3)定期從穩(wěn)定室中移走制劑并使用高性能液相色譜(HPLC)定期分析其中的藥物含量；并在高溫下延長暴露后比較剩余的藥物含量來確定化學穩(wěn)定性。
該加速穩(wěn)定性試驗表明產(chǎn)品1在規(guī)定的試驗條件下保持穩(wěn)定，所述試驗條件利用已知的分解反應(yīng)的線性動力學可轉(zhuǎn)化為兩年的保存壽命。保存壽命對于局部治療產(chǎn)品是所需的指標。而且，產(chǎn)品1在整個加速穩(wěn)定性試驗(以及幾個解凍試驗)中始終保持一種非晶體單相狀態(tài)，這表明它在其設(shè)計的使用期限內(nèi)將始終保持物理穩(wěn)定。
最后，根據(jù)下列標準，分別對測定產(chǎn)品1和產(chǎn)品B進行試驗來確定它們的初級真皮刺激(PDI)級別PDI指數(shù)PDI級別0.0無刺激0.1-2.0輕度刺激2.1-5.0中等刺激5.1-8.0嚴重刺激比較的試驗包括改變的德瑞茲兔PDI試驗，其中毛皮剪于新西蘭白化病兔的背部和側(cè)面，將皮下組織暴露在那些區(qū)域。用每種制劑對完整的和刮擦的皮膚進行試驗(用無菌的裝有針頭的皮下注射器的倒刺造成僅僅穿透角質(zhì)層的微小切口而做到刮擦)。將大約0.25mLs的每種產(chǎn)品制劑放在包含聯(lián)結(jié)的纖維網(wǎng)板(Webrilpads)的幾個丘狀頂?shù)乃幨?Hill Top Chambers)中。這幾種樣品使用Dermacil布條來治療動物皮膚。24小時后移去藥室并漂洗皮膚試驗點。在移去藥室以后至少1小時和48小時對實驗進行評價。評價以在試驗點觀察到水腫(腫脹)和紅斑(紅色)為基礎(chǔ)，通過眼睛觀察，使用1～4評分(從很輕到很嚴重)。每一點的水腫和紅斑的評分加起來，然后根據(jù)上述的PDI指數(shù)確定每一產(chǎn)品的平均分。產(chǎn)品1顯示1PDI指數(shù)為2.0且PDI級別為輕度刺激。相比之下，商業(yè)購得的產(chǎn)品B PDI指數(shù)表現(xiàn)為3.5～4.2(平均值＝3.85)且PDI級別為中等刺激。因此，說明按本發(fā)明配制的一種透明、無水的凝膠殺真菌組合物產(chǎn)品1，比相同活性物強力的商業(yè)購得的硝酸霉康唑殺真菌霜劑產(chǎn)品刺激反應(yīng)小。
圖5是說明為了保持也包含不同相對含量的丙烯碳酸酯和丙三醇的組合物為透明無色的單相態(tài)所必需的選擇的醇、二元醇和醇/二元醇共溶劑必需相對量的相圖?；趫D5的相圖的數(shù)據(jù)是在環(huán)境溫度22℃下測得的。相圖定義了一個等邊三角形，較低的左頂點和右頂點分別代表含100wt％丙烯碳酸酯和100wt％丙三醇的組合物，這里向上的中心頂點代表含100wt％選定共溶劑的組合物。視具體情況而定，三角形每一頂點的對邊代表含0wt％丙烯碳酸酯、丙三醇或選定的共溶劑的組合物。以及，平行于特定三角形基線，并從基線開始往對面頂點延伸的線代表，丙烯碳酸酯、丙三醇或組成由對面頂點給定的共溶劑的增長量為10wt％。
線20、22、24、26、28、30、32、34和36分別代表與共溶劑乙醇、異丙醇、乙醇-丙二醇1∶1混合物、乙醇-聚乙二醇400的1∶1混合物、丙二醇、聚乙二醇400和丁二醇相關(guān)的單相/雙相分離線。使用乙醇作為一個實施例，在相圖線20以上的區(qū)域(即，朝標記為“共溶劑”的三角形頂點的方向)中的含任意量乙醇的任意丙烯碳酸酯、丙三醇和乙醇的組合物，將以丙三醇完全溶于丙烯碳酸酯和乙醇中的單相體系存在。反之，相圖中在線20以下的區(qū)域中的任何這種含任意量乙醇的組合物將以一種丙三醇至多懸浮于但不能溶于丙烯碳酸酯和乙醇中的兩相體系存在。關(guān)于單相/兩相分離線22(異丙醇)、24(乙醇-丙二醇1∶1混合物)、26(乙醇-聚乙二醇400的1∶1混合物)、28(丙二醇)、30(聚乙二醇400)、32(丁二醇)、34(己二醇)和36(甲氧基聚乙二醇350)可做類似的分析。
圖5的相圖中標記的每一個數(shù)據(jù)點代表一種丙烯碳酸酯、丙三醇以及與本發(fā)明的研究和發(fā)展有關(guān)的發(fā)明者們制備的上述共溶劑各自之一的實際制劑。由圖5可見，對于進行試驗的每一種共溶劑，丙三醇含量少于組合物的10wt％得到了成功的制劑。另一極端，丙三醇含量多于組合物的90wt％得到了單相制劑。
類似地，對于列于圖5中的所有共溶劑，丙烯碳酸酯含量從少于10wt％到高達約89wt％制得單相組合物。
應(yīng)意識到圖5給出的數(shù)據(jù)僅列舉了一些丙烯碳酸酯、丙三醇和共溶劑基本上無限的、相對的定量組合，它們可根據(jù)本發(fā)明的范圍和精神配制出單相、無水局部制劑。因此，含丙烯碳酸酯、丙三醇和適當?shù)墓踩軇┑倪m宜的單相制劑也可配制為其中丙烯碳酸酯、丙三醇含量甚至高于或低于描繪于圖5中的量。
進而，圖解法描繪于圖5的相圖中的任何無水、單相丙烯碳酸酯、丙三醇和共溶劑體系構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明配制的組合物，其作用，沒有更多，至少為一種具有一定皮膚增濕效果的或類似化妝品/治療特性的局部制劑。
盡管為了說明目的，已詳細地描述了本發(fā)明，但應(yīng)知道這些詳述只是為此目的而做，除了它受權(quán)利要求書限制以外，那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以做一些不偏離本發(fā)明精神和范圍的改動。
權(quán)利要求
1.一種單相、無水局部用制劑，所說的制劑包含丙烯碳酸酯；一種醇和一種二元醇的至少一種；以及丙三醇和一種治療或化妝活性組分的至少一種。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的制劑是透明和無色的。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的制劑包含所說的治療或化妝活性組分，其中所說的治療或化妝活性組分選自殺霉劑、防曬劑(sunscreening agent)、防曬劑(sunblocking agent)、消炎劑、抗氧化劑、自由基清除劑、螯合劑、類視色素、α-羥基酸、苯并呋喃衍生物、局部鎮(zhèn)痛藥、潤膚劑、抗菌素、防腐劑和抗組胺劑。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中所說的治療或化妝活性組分包含硝酸霉康唑(miconazole nitrate)。
5.權(quán)利要求1的制劑，還包含一種膠凝劑。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的制劑包含所說的丙三醇。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中所說的丙三醇存在的量高達制劑重量的約45％。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的制劑包含所說的丙三醇和所說的治療或化妝活性組分兩者。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所說的丙三醇存在的量高達制劑重量的約45％。
10.權(quán)利要求1的制劑，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、丁二醇、聚乙二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、一種乙醇-丙二醇混合物和一種乙醇-聚乙二醇混合物。
11.一種單相、無水局部用制劑，所說的制劑包含丙烯碳酸酯；丙三醇；以及一種醇和一種二元醇的至少一種，它的量足以實現(xiàn)所說的丙烯碳酸酯和所說的丙三醇二者之間的可混溶性。
12.權(quán)利要求11的制劑，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、一種1∶1乙醇-丙二醇混合物、一種1∶1乙醇-聚乙二醇400混合物、己二醇、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和丁二醇。
13.一種制備局部用單相、無水制劑的方法，包括混合丙烯碳酸酯、一種醇和一種二元醇的至少一種、以及治療或化妝活性組分的至少一種，且它們的量足以產(chǎn)生所說的單相制劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說的制劑是透明和無色的。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所說的制劑包含所說的治療或化妝活性組分，其中所說的治療或化妝活性組分選自殺霉劑、防曬劑(sunscreening agents)、防曬劑(sunblocking agents)、消炎劑、抗氧化劑、自由基消除劑、螯合劑、類視色素、α-羥基酸、苯并呋喃衍生物、局部鎮(zhèn)痛藥、潤膚劑、抗菌素、防腐劑和抗組胺劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所說的治療或化妝活性組分包含硝酸霉康唑。
17.權(quán)利要求13的方法，還包含向所說的制劑中加入一種膠凝劑。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所說的制劑包含所說的丙三醇。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所說的丙三醇存在的量高達制劑重量的約45％。
20.權(quán)利要求13的方法，其中所說的制劑包含所說的丙三醇和所說的治療或化妝活性組分兩者。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所說的丙三醇存在的量高達制劑重量的約45％。
22.權(quán)利要求13的方法，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、一種乙醇-丙二醇混合物和一種乙醇-聚乙二醇混合物。
23.一種制備局部用單相無水制劑的方法，包括混合丙烯碳酸酯和丙三醇，一種醇和一種二元醇的至少一種，且它們的量足以實現(xiàn)所說的丙烯碳酸酯和所說的丙三醇之間的可混溶性。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、一種1∶1乙醇-丙二醇混合物、一種1∶1乙醇一聚乙二醇400混合物、己二醇、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和丁二醇。
全文摘要
完全無水的局部制劑,包含(Ⅰ)丙烯碳酸酯,(Ⅱ)一種或多種短碳鏈醇和/或二元醇,它包括乙醇,異丙醇,丙二醇,丁二醇,聚乙二醇,己二醇,甲氧基聚乙二醇,和(Ⅲ)丙三醇和一種或多種治療或化妝活性組分的二者之一或兩者都有。
文檔編號A61K47/22GK1207035SQ97191657
公開日1999年2月3日 申請日期1997年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月11日
發(fā)明者Y·孫, J-C·劉, E·S·金布爾通, J·C·T·旺 申請人:莊臣消費者有限公司