專利名稱：造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有多核部分復(fù)合物的造影劑在診斷成像，特別是X-射線、超聲和閃爍診斷成像中的應(yīng)用，并涉及含有此復(fù)合物的造影劑。
所有診斷成像都是基于體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同信號強(qiáng)度的。因此，在X-射線成像中，例如獲得身體結(jié)構(gòu)的可見圖象時(shí)，由成像結(jié)構(gòu)對X-射線所產(chǎn)生的的衰減必須區(qū)別于周圍的組織。身體結(jié)構(gòu)和其周圍之間所產(chǎn)生信號的差別通常被稱為反差，并且人們一直致力于尋找增強(qiáng)診斷成像反差的方法，因?yàn)樯眢w結(jié)構(gòu)和其周圍組織之間的反差越大，圖象的質(zhì)量就越高并且對于醫(yī)生進(jìn)行診斷的價(jià)值越大。而且，反差越大，在成像過程中可看到的身體結(jié)構(gòu)越小，即增加的反差可導(dǎo)致增加立體的分辨。
圖象的診斷質(zhì)量極大地取決于成像過程中固有的噪聲的大小，因此，可見反差大小與噪聲大小的比代表著診斷成像的有效的診斷質(zhì)量因素。
長期以來，診斷質(zhì)量因素已經(jīng)得到了改進(jìn)并且仍然是一個(gè)重要的目標(biāo)。如在X-射線和超聲技術(shù)中，改進(jìn)診斷質(zhì)量因素的一種方法是將反差增強(qiáng)物質(zhì)(造影劑)引入被成像的身體區(qū)域。
因此，例如在X-射線中，早期的造影劑的例子是不溶性的無機(jī)鋇鹽，它增強(qiáng)X-射線在分布有鋇鹽的身體區(qū)域的衰減。目前，X-射線領(lǐng)域中的造影劑以可溶性的碘化物為主，它含有如以O(shè)mnipaque和Amipaque為商品名由Nycomed上市的那些化合物。
目前，X-射線造影劑的研究工作集中在重金屬離子的氨基多羧酸(APCA)螯合物，并且認(rèn)為問題在于對許多身體部位進(jìn)行有效的成像需要在該部位的局部有較高濃度的金屬離子，有人建議可使用多螯合物(它是具有一個(gè)以上的分離的螯合物部分的物質(zhì))來實(shí)現(xiàn)該目的。
近來，已發(fā)現(xiàn)通過使用多核復(fù)合物可特別有效地實(shí)現(xiàn)反差增強(qiáng)的目的，所述復(fù)合物是復(fù)合部分本身包含兩個(gè)或兩個(gè)以上的反差增強(qiáng)原子的復(fù)合物。因此，對于X-射線或超聲來說，復(fù)合物應(yīng)當(dāng)包含兩個(gè)或兩個(gè)以上的重金屬原子并且對于MRI來說，復(fù)合物應(yīng)當(dāng)含有兩個(gè)或兩個(gè)以上具有順磁特性的金屬原子。
然而，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含兩個(gè)與配體結(jié)合的多核簇狀物是特別有效的診斷成像反差增強(qiáng)劑，特別是對于X-射線成像來說更是如此。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種診斷成像造影劑，它含有成像反差增強(qiáng)的生理可耐受的復(fù)合物或其生理可耐受的鹽和至少一種藥用載體或賦形劑，所述復(fù)合物包含一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
“多核簇狀物”意指包含至少兩個(gè)，優(yōu)選3、4、5、或6，特別是3或4個(gè)金屬原子，特別是重金屬或順磁金屬或具有放射性同位素的金屬的共價(jià)結(jié)合的分子或離子。含有重金屬(即，周期表第5行或更高)，尤其是W或Mo，特別是W的簇狀物是特別優(yōu)選的，尤其是W3和W4簇狀物。
在此多核簇狀物中，除了反差增強(qiáng)原子，即通常所述的金屬原子之外，簇狀物骨架中通常還包含其它原子，例如這些原子可起反差增強(qiáng)原子之間橋的作用。這些其它原子例如包括氧原子和硫原子，因此許多多核簇狀物會是多氧陽離子的形式和全部和部分為硫的類似物。
相對于單聚多核復(fù)合物來說，二聚簇狀復(fù)合物如那些各個(gè)簇狀物都含有三個(gè)反差增強(qiáng)原子M的，即(M3)2復(fù)合物作為造影劑尤其有效，因?yàn)槭乖煊皠?fù)合物所占體積很少增加的同時(shí)，使分子中反差增強(qiáng)原子含量得到增加。因此，使用該復(fù)合物能夠使反差增強(qiáng)原子與總的復(fù)合物達(dá)到高的體積比。通過增加反差增強(qiáng)原子相對含量的這種方法，實(shí)現(xiàn)相同反差作用所需的造影劑的總量可減少并且也減少了與造影劑溶解性或毒性相關(guān)的或與造影劑粘度有關(guān)的問題。
本發(fā)明的另一方面是提供生理可耐受的復(fù)合物或其生理可耐受的鹽用于制備人或非人動物體成像所使用的造影劑組合物的應(yīng)用，所述復(fù)合物含有一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
本發(fā)明的再一方面是提供一種使人或非人動物體，優(yōu)選哺乳動物體產(chǎn)生圖象的方法，該方法包括給予所述人或非人動物體反差增強(qiáng)量的生理可耐受的復(fù)合物或其生理可耐受的鹽并在至少部分分布有所述造影劑的人或非人動物體產(chǎn)生圖象，所述復(fù)合物含有一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
本發(fā)明所使用的優(yōu)選的多核復(fù)合物包括通過三個(gè)螯合基團(tuán)L(每一個(gè)都與兩個(gè)簇狀物配位)連接的兩個(gè)M3簇狀物(當(dāng)然它可以包括除三個(gè)反差增強(qiáng)原子M之外的其它原子)的那些復(fù)合物?？赏ㄟ^通式I來表示(M3)2L3(I)
本發(fā)明造影劑中所使用的特別優(yōu)選的的復(fù)合物包括M選自VIb族金屬的那些，尤其是M為Mo和/或W的那些，特別優(yōu)選的是每個(gè)M都為W的那些復(fù)合物。
如上所述，多核簇狀物中也可包含其它原子，這些原子可具有很少或沒有反差增強(qiáng)作用但例如可在每一個(gè)M3簇狀物中起結(jié)合反差增強(qiáng)原子的橋原子的作用。此橋原子特別合適的例子包括VIa和VIIa族的原子，如，氧、硫、硒、碲和鹵原子。
因此，每個(gè)M3簇狀物例如可以式M3SaOb的形式存在，其中a為1、2、3或4，b為0、1、2或3且a+b為4。
特別優(yōu)選的是，M3簇狀物可作為W3S4〔即，W3(μ3S)(μ2S)3〕或W3SO3。
這里的符號“μ3S”和“μ2S”表示在簇狀物中分別結(jié)合3個(gè)和2個(gè)金屬原子的硫原子。
除了與多核簇狀物互連的配體之外，該復(fù)合物當(dāng)然還可包括其它僅與單個(gè)簇狀物配位結(jié)合的配體。
可從各種各樣的結(jié)構(gòu)中選擇或者互連或者與單個(gè)簇狀物配位結(jié)合的配體。金屬配位和簇狀物配位的配體的范圍是非常廣泛的并且在與重金屬解毒和隱蔽相關(guān)的和與磁共振成像造影劑的螯合有關(guān)的科技和專利文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述。后者是指Schering，Nycomed Imaging，Nycomed Salutar，Squibb，Mallinckrodt，Bracco和Guerbet的各種專利公開文獻(xiàn)。
對于互連簇狀物來說，配體L通?？杀硎揪€性、分枝或環(huán)狀聚氨基酸、聚氨基羧酸或聚羧酸。尤其是，L可用下式II來表示(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)2(II)其中各個(gè)R1可以相同或不同，表示R2基團(tuán)或C1-4烷基、苯-C1-4烷基、C1-4羥基烷基或氨基-C1-4烷基基團(tuán)或者兩個(gè)R1基團(tuán)可一起表示基團(tuán)CH2CH2NR3CH2CH2，其中R3為R2基團(tuán)，或者可被羥基、羧基、芳基或氨基取代或未取代的C1-4烷基；n為0、1或2；各個(gè)m為2、3或4優(yōu)選2；各個(gè)R4表示R1基團(tuán)或羧基、羥基或C1-4烷氧基；并且各個(gè)R2獨(dú)立地表示氫原子或酰胺化或未酰胺化的或酯化或未酯化的羧基-(C1-4烷基)基團(tuán)，其中每一酰胺氮原子均被選自氫原子和羥基化或未羥基化的C1-4烷基基團(tuán)取代；優(yōu)選羥基化或未羥基化的C1-4烷基基團(tuán)取代；優(yōu)選的是R4或R1含有季胺基團(tuán)。
特別優(yōu)選的是L用式III、IV或V來表示(R2)2NCH2CH2NR1CH2CH2NR1CH2CH2N(R2)2(III)
(R2)2NCH2CHR4N(R2)2(V)其中R1、R2和R4定義同上。例如，L可選自(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2CH2N(CH2COOH)2(HOCH2CH2)2NCOCH2N(CH2COOH)CH2CH2(N(CH2COOH)CH2CH2)2N(CH2COOH)CH2CON(CH2CH2OH)2(HOOCCH2)2NCH2CH(CH3)N(CH2COOH)2H2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2NH2(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2CH2N(CH2CH2OH)2)CH2CH2N(CH2CH2N(CH2CH2OH)2)CH2CH2N(CH2COOH)2(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2和
其中各個(gè)R5為氫原子或羧基甲基并且R3為羥基烷基或N-羧基甲基化的氨基烷基。
特別優(yōu)選的是，L可選自(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH(CH2OH)2)CH2CH2N(CH2COOH)2和(HOOCCH2)2NCH2CH2N(C(CH2OH)3)CH2CH2N(CH2COOH)2其它合適的配體顯示在下表1中表1
表1(續(xù))
除了式II化合物之外，本發(fā)明可以使用的許多最有用的配體均落入更通用的式VI中Z(X(CHR6)a)bXZ (VI)(其中a為2-12的整數(shù)，優(yōu)選2-10，如2、3或4；b為1-8的整數(shù)，優(yōu)選2、3或4；各個(gè)R6獨(dú)立地為氫、親水和帶電荷的基團(tuán)(如羥基烷基或季氨基烷基)或兩個(gè)R6基團(tuán)或一個(gè)R6和一個(gè)Z基團(tuán)一起表示飽和或不飽和的雜環(huán)或碳環(huán)，優(yōu)選具有5-7個(gè)環(huán)原子；各個(gè)X獨(dú)立地表示O、S、NZ或PZ，各個(gè)Z獨(dú)立地表示氫原子、羥基烷基、巰基烷基、羧基烷基(或其酰胺或酯的衍生物如-CH2CONHCH3)或羥基或巰基取代或未取代的?；?，或是側(cè)鏈((CHR6)aX*)cZ*(其中c為1-4并且X*和Z*定義同X和Z但不表示任何包含X*或Z*的基團(tuán))或兩個(gè)Z基團(tuán)一起形成橋基((CHR6)aX*)c(CHR6)a或其鹽)。
盡管聚胺和聚醚，特別是線性的或環(huán)狀的聚胺和聚醚，如1，2-乙二胺、1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷和環(huán)烯(cyclen)可用作配體，但通常優(yōu)選載有側(cè)電荷的或親水基團(tuán)的取代的線性氨基多羧酸(APCA)，特別是其DTPA、EDTA和TTHA衍生物和類似物，以及WO-A-89/00557中定義的其它環(huán)狀和非環(huán)狀的APCA。
在上述式II到VI配體中，除另一描述之外，任何烷基部分都優(yōu)選具有高達(dá)8個(gè)的碳原子，除大環(huán)配體的大環(huán)骨架之外，任何環(huán)狀基團(tuán)優(yōu)選為3-8元環(huán)并且任何羧基衍生物都優(yōu)選為酰胺基團(tuán)。
本發(fā)明所使用的復(fù)合物可以是離子的或，更優(yōu)選不帶有凈電荷的；最優(yōu)選它們是非離子的。而且，它們可以是水溶性的或(非優(yōu)選的)水不溶性的。當(dāng)然，任何需要的相反離子也應(yīng)當(dāng)最優(yōu)選生理可耐受的。
治療活性劑中生理可接受的相反電荷的范圍當(dāng)然是藥理學(xué)家所熟知的。
合適的相反電荷包括如質(zhì)子，堿金屬和堿土金屬離子，如鈉、鈣、鎂和鋅離子、銨和有機(jī)陽離子(如有機(jī)胺陽離子、季銨、吡啶鎓、麥格魯明(meglumine)、烷基銨、多羥基-烷基銨、堿性質(zhì)子化的氨基酸等)、過渡金屬復(fù)合物陽離子、有機(jī)金屬陽離子等。合適的相反離子包括例如鹵化物(如，氯化物、溴化物、碘化物、I3等)、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽等的離子。
2∶3復(fù)合物，即通過3個(gè)配體互連的兩個(gè)簇狀物，如上文式I所表示的那些，是新的，并且這些復(fù)合物及其鹽，特別是生理可接受的鹽形成本發(fā)明的另一方面。在這一點(diǎn)上，特別指出的是(W3SaOb)2[(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)]3復(fù)合物及其鹽。
在本發(fā)明使用的復(fù)合物中，特別優(yōu)選的是配體L所攜帶的電荷基本上是平衡的，如果不完全平衡，電荷也是由M3簇狀物攜帶的。因此，例如W3SO3的2∶3復(fù)合物時(shí)，優(yōu)選的是減少在此復(fù)合物中的固有的總的負(fù)電荷，同時(shí)又增加該簇狀復(fù)合物的水溶性/親水性。
我們發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)可通過使用稱作“電荷補(bǔ)償”的螯合配體來實(shí)現(xiàn)，該配體帶有正電荷，優(yōu)選季銨基團(tuán)的形式，該基團(tuán)或者位于橋接配體的骨架上，或者更優(yōu)選位于配體的骨架取代基上。例如，在與兩個(gè)W3SO3簇狀物復(fù)合時(shí)，此“電荷補(bǔ)償”配體能夠與較低總離子電荷形成2∶3兩性離子復(fù)合物(從-4減到-1)。
另外，此“電荷補(bǔ)償”配體的陽性中心可以用基團(tuán)如羥基官能化，它起增加所得復(fù)合物的溶解性/親水性的作用。
有兩種主要的方法可用于引入電荷補(bǔ)償配體(i)制備帶陽性電荷的配體(如含有季銨的)，然后與W3SO3簇狀物形成2∶3復(fù)合物；和(ii)從預(yù)先形成的2∶3簇狀物/配體復(fù)合物開始并在非鎢配位功能基團(tuán)(胺、羧酸鹽等)處進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來引入陽性電荷(例如季銨)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)螯合配體上陽性中心的精確位置影響復(fù)合反應(yīng)的路徑并且在某些情況下可使該路徑從形成所需2∶3復(fù)合物變?yōu)樾纬刹恍枰木酆喜牧稀?br> 還有一種方法可將陽性電荷引入預(yù)先形成的2∶3復(fù)合物中。該方法用預(yù)先形成的W3SO32∶3復(fù)合物的已復(fù)合的官能作用而在2∶3復(fù)合物中衍生一部分配體，其中不包括與鎢配位結(jié)合的配體。電荷補(bǔ)償或者通過誘導(dǎo)陽性中心(如通過烷基化在配體(此中不包含與鎢結(jié)合的)的胺處形成季銨中心)或者通過將陽性功能基團(tuán)(如季銨基團(tuán))與配體(此配體不與鎢結(jié)合)的功能基團(tuán)結(jié)合來實(shí)現(xiàn)。這是一種有吸引力的方法，因?yàn)樗朔伺c陽性電荷配體復(fù)合的任何可能存在的困難并且也因?yàn)榭芍苯邮褂糜袡C(jī)化學(xué)來將不同類型的親水和帶電荷的基團(tuán)與已經(jīng)形成并純化的W3SO3的2∶3復(fù)合物結(jié)合。
例如，DTPA和/或羧基甲基-PDTA的2∶3W3SO3復(fù)合物與具有季銨的基團(tuán)之間進(jìn)行反應(yīng)似乎是十分有希望的途徑，特別是與膽胺或其二(羥基乙基化)的類似物N-甲基-N，N-二(羥基乙基)-1，2-乙二胺反應(yīng)，這些物質(zhì)具有能夠與DTPA或羧基甲基-PDTA的羧基反應(yīng)的氨基和平衡復(fù)合物(如，(M3)2L3復(fù)合物)中負(fù)電荷的季氮原子。
下文

圖1描述(W3SO3)2(DTPA)3與膽胺反應(yīng)產(chǎn)生具有一個(gè)總的負(fù)電荷的復(fù)合物。
本發(fā)明中所用的減少復(fù)合物總電荷的另一種方法是M3簇狀物的不完全立體表面之間合適金屬離子的合適電荷的配位結(jié)合。此金屬原子通常可作為穴狀化合物通過與所存在的配體配位結(jié)合而存在于M3簇狀物之間的位置中。
因此，例如，在2W3SO3簇狀物中，每個(gè)簇狀物上的3個(gè)氧原子可形成結(jié)合帶有合適電荷金屬離子的八面體配位環(huán)境
＝配體骨架特別感興趣的金屬離子包括IVa和IVb族的那些和Ce(IV)。此金屬離子可作為+4氧化態(tài)存在，產(chǎn)生總電荷為零的復(fù)合物。然而，電荷為+3、+2和+1的較低電荷的金屬離子可用于完成部分電荷的補(bǔ)償。
如上所述，金屬離子可作為穴狀金屬離子與簇狀復(fù)合物結(jié)合而存在于M3簇狀物之間，不是與M3簇狀物配位結(jié)合。下面以兩個(gè)W3為例來進(jìn)行說明
X＝N、O、S合適的金屬離子包括Ia、IIa和IIIa族的、過渡金屬離子和鑭系元素的那些離子。在上述2∶3復(fù)合物的情況下，如金屬離子電荷在+1到+4之間變化，復(fù)合物總電荷則在-3到0之間變化。
本發(fā)明所使用的復(fù)合物可通過多核簇狀化合物與合適的配體反應(yīng)來制備，所述配體在形成二聚物的反應(yīng)期間可以不具有或具有保護(hù)的基團(tuán)并在反應(yīng)之后脫去保護(hù)。此反應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
使用的配體可以是文獻(xiàn)中已知的配體或可以通過類似于文獻(xiàn)中所描述的方法來制備。
所使用的簇狀化合物可以是文獻(xiàn)中已知的化合物或可以通過類似于文獻(xiàn)中所描述的方法來制備，例如WO91/14460和WO92/17215中所描述的方法并將這兩篇文獻(xiàn)引入本文。制備[W3SO3(H2O)9]Cl4特別有用的方法改變了WO92/17215中描述的方法，其中在離子交換色譜層析之前，用至少6N的HCl，優(yōu)選大約12NHCl處理W(CO6)和Na2S的反應(yīng)產(chǎn)物。
用于人或動物體給藥的復(fù)合物通常是將其與藥用或獸用載體或賦形劑一起配制成無菌形式。本發(fā)明的造影劑通?？珊兴幱煤螳F用制劑助劑，例如穩(wěn)定劑、氧化劑、滲透性調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑、著色劑、矯味劑、粘度調(diào)節(jié)劑等。它們可以是適用于非腸道或腸道給藥的形式，例如注射劑或輸液或者直接向具有外排泄管的體腔給藥，例如胃腸道、膽囊和子宮。因此，本發(fā)明造影劑可以是常規(guī)的給藥劑型如片劑、包衣片劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑、懸浮液、分散劑、糖漿劑、栓劑、乳劑、脂質(zhì)體等；然而，通常在生理上適宜的載體介質(zhì)例如注射用水中的溶液劑、懸浮液和分散劑是優(yōu)選的。如果所配制的造影劑是用于非腸道給藥，那么混合了多核復(fù)合物的載體介質(zhì)優(yōu)選的是等滲的或略高滲的。此外，非腸道給藥用的造影劑優(yōu)選的是含相對于多核復(fù)合物為少量(例如0.01-10摩爾％)的游離螯合劑或與生理上可耐受的螯合物種(例如Ca2+)所形成的弱螯合物；優(yōu)選地，也可以加入少量鈉或鈣鹽。
就用作X線造影劑而言，本發(fā)明造影劑通常將具有1毫摩爾/l-5摩爾/l，優(yōu)選0.1-2摩爾/l的重原子。盡管通常用0.8-1.2毫摩爾/kg的劑量是優(yōu)選的，但通常0.5-1.5毫摩爾/kg的劑量將足以提供適當(dāng)?shù)膶Ρ取?br> 就閃爍照相而言，通常，放射性物種的劑量將更低些。
上述所有參考文獻(xiàn)均在本文引入。
現(xiàn)在，通過下列非限定實(shí)施例來描述本發(fā)明，其中，除非另外說明，所有的百分?jǐn)?shù)和比率以重量計(jì)算并且所有的溫度為攝氏度。
實(shí)施例1制備氧代二(乙基亞氨基二乙酸)(OBETA)
將氯乙酸(13.3g，141mmol)溶解在15ml30％ NaOH中。在攪拌下，向其中加入2，2’-氧代二(乙胺)-二鹽酸鹽(5.0g，28.2mmol)。再加入30％ NaOH溶液以保持反應(yīng)過程中PH為10-11.5。2小時(shí)后，將反應(yīng)物加熱至40℃，3小時(shí)后加熱至90℃。將反應(yīng)物在室溫下放置過夜，然后在90℃下加熱12小時(shí)，在此期間，僅消耗少量NaOH。1H-NMR表明，在該步驟反應(yīng)結(jié)束。然后將產(chǎn)品加到AG1-X8醋酸鹽形式的離子交換樹脂柱上并用4-5NHOAc洗脫。將未結(jié)合部分的產(chǎn)品與過量的醋酸鈉混合，加到AG50WH+柱上，并用NH4OH洗脫。將從兩柱上得到的含純產(chǎn)品的餾分合并，堿化并再通過AG1-X8醋酸鹽形式的離子交換樹脂色譜層析，真空干燥后，得到6g(63％)白色泡沫狀產(chǎn)品。
13C NMR(D2O)55.3，57.4，65.0，170.0.
1H NMR(D2O)3.42，t，4H；3.67，t，4H；3.89，s，8H.
計(jì)算OBETA+0.1H2O 42.63％C， 6.02％H， 8.29％N.
實(shí)測42.54％C， 5.94％H， 8.34％N.
實(shí)施例2制備絲氨醇DTTA將2-溴乙基-亞氨基乙酸叔丁基酯(36.4g，103mmol)，絲氨醇(4.28g，47mmol)和磷酸三鈉(77g，470mmol)合并在200ml乙腈中并在攪拌下加熱回流過夜。第二天，溶液的TLC顯示一個(gè)主要的點(diǎn)和三個(gè)非常小的點(diǎn)。將混合物過濾，將濾餅用CH3CN洗滌并丟棄。將濾液蒸發(fā)至干，得到36g粘稠的黃色油狀物，然后將其用甲醇稀釋并用6NHCl(200ml)處理。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)至干，并再用6NHCl處理1小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，并用水再提取(chased)一次，得到34g固體(1H-NMR表明，大約98％完全脫保護(hù))。將該固體溶解在水中并用NaOH堿化PH升至11。將產(chǎn)品加到800cm3AG1-X8OH型離子交換樹脂上，用水洗滌，并用乙酸洗脫。將所需要的純品用3N乙酸洗脫掉，再用3N和4N乙酸回收其它不純的產(chǎn)品。將含純品的餾分合并并重復(fù)地用H2O提取，真空干燥后，得到9.2g白色泡沫物。將不純品在相同的條件下再次色譜層析，又得到3g產(chǎn)品，總產(chǎn)量12.2g(64％)。
13C NMR(D2O)50.0，53.2，58.1，59.5，66.0，173.6.
1H NMR(D2O)3.24，m，9H；3.56，d，4H；3.62，s，8H.C15H27N3O10·1.4H2O.計(jì)算 41.5％C，6.9％H，9.7％N.實(shí)測 41.5％C，6.8％H，9.6％N.TGA表明，丟失5.1wt％(室溫-150℃下)，相當(dāng)于1.2H2O/mol。實(shí)施例3制備DTTA-TrisNa3PO4CH3CN回流6M HCIpH調(diào)至10.5
將安裝塔頂攪拌器、回流冷凝器、油浴和加熱板的3頸、1.0L圓底燒瓶中加入用200ml 10％ MeOH/CH3CN溶解的8.278g(0.0683moles)(HOCH2)3CNH2。加入123.20g(0.752moles)Na3PO4，52.97g(0.150moles)溴乙基-IDA，叔丁基酯和大約650ml 10％ MeOH/CH3CN，將混合物在N2清洗氣下回流(85-90℃)20小時(shí)并將反應(yīng)物進(jìn)行TLC。40小時(shí)后，不再觀察到溴乙基-IDA。中止反應(yīng)，冷卻，在細(xì)玻璃料上過濾以除掉Na3PO4，用CH3CN輕洗，濃縮至干，得到54.13g黃色油狀物。通過加入100ml濃HCl和100ml蒸餾水除掉叔丁基。再攪拌1小時(shí)后，將溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮成油狀物，用蒸餾水提取3次，1H-NMR證明，所有的丁基都已經(jīng)被除掉。
將黃色油狀物用大約100-200ml蒸餾水稀釋，用2.0NNaOH堿化至PH10.5，減少體積，再調(diào)PH至10.5，在細(xì)玻璃料上過濾并加到OH-型AG1-X8柱上。將該柱用2.0L蒸餾水洗滌。將洗脫液蒸發(fā)至干，1H-NMR證明，水洗滌液中含雜質(zhì)和氫氧化鈉。將該柱分別用3-4L的1.0N，2.0N，3.0NHOAc溶液洗滌，1H和13CNMR證明，這些洗滌液中不含所需要的標(biāo)題產(chǎn)物。將該柱進(jìn)一步用10.0L的4.0NHOAc和5L的5.0NHOAc溶液洗滌并真空蒸發(fā)，得到＞28g蓬松的白色固體(93％產(chǎn)率)。通過1H(integration fit868)和13C(ppm；172.9，70.8，63.0，58.6，56.0，49.5)NMR和質(zhì)譜得到證明。(M-H+，440amu.)表明，4.0N/5.0NHOAc洗滌液中含所需產(chǎn)物，DTTA-Tris。
C6H29N3O11·2H2OCalc C40.42H7.00N8.84Found C40.29H6.72N8.77實(shí)施例4制備N’-(多羥基烷基)-N’-甲基-二亞乙基三胺四乙酸
(a)、R＝CH2(CHOH)4CH2OH將N-甲基葡糖胺(9.76g，0.05M)、2-溴乙基亞氨基二乙酸二叔丁基酯(38.75g，0.11M)、無水磷酸三鈉(20g，0.12M)和乙腈(600ml)攪拌并在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)。將得到的淡黃色殘?jiān)?NHCl(100ml)處理，攪拌1小時(shí)至水解酯基，然后再蒸發(fā)，得到粗品配位體(40.0g)的淡黃色固體。
將部分(5g)該固體在AG-1X8(醋酸鹽形式)離子交換樹脂上色譜層析。用0.75N乙酸洗脫后，將純化的配位體(2.57g，代表反應(yīng)產(chǎn)率為80％)用1N乙酸洗脫?？赏ㄟ^溶解在水中并用甲醇沉淀來進(jìn)一步純化。
FAB-MS顯示MH+514，計(jì)算值＝514.
1H NMR4.1ppm，t，1H，終端CHOH；3.2-3.8 ppm，m(包括主要的s at3.5ppm，CH2COO)，24H(理論值.＝23)；3.0ppm，s，3H，NCH3.
(b)、R＝CH2CHOHCH2OH通過上述(a)中所描述的方法，用N-甲基丙烷-2，3-二醇(5.25g，0.05M)、2-溴乙基亞氨基二乙酸二叔丁基酯(38.75g，0.11M)、無水Na3PO4(20g，0.12M)和CH3CN(600ml)制備該配位體。粗品，即水解的產(chǎn)物重32.8g。將部分(5g)在AG-1X8(醋酸鹽)上色譜層析，用0.75N乙酸洗脫后，用1N乙酸洗脫，得到純化的配位體(2.98g，代表反應(yīng)產(chǎn)率為92％)?？赏ㄟ^溶解在水中并用甲醇沉淀來進(jìn)一步純化。
FAB-MS顯示MH+424，計(jì)算值＝424.
1H NMR4.1ppm，t，1H，CHOH；3.3-3.9ppm，m(包括主要的s at 3.6ppm，CH2COO)，23H(理論值.＝20)；3.1ppm，s，3H，NCH3.
實(shí)施例5制備羧乙二胺四乙酸(EDPA)將氯乙酸(5當(dāng)量)溶解在30％ NaOH中。在攪拌下，向其中加入2，3-二氨基丙酸(1當(dāng)量)。再加入30％ NaOH溶液以保持反應(yīng)過程中PH為10-11.5。2.5小時(shí)后，將反應(yīng)物加熱至40℃，3小時(shí)后加熱至90℃。將反應(yīng)物在室溫下放置過夜，然后在90℃下加熱1白天，在次期間中，僅消耗少量NaOH。1H-NMR表明，在該步驟后反應(yīng)結(jié)束。然后將產(chǎn)品加到AG1-X8醋酸鹽形式的離子交換樹脂柱上；通過離子交換樹脂不能將配位體完全純化，因此通過從水中重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
FAB MSMH+實(shí)測，337；計(jì)算，337.
1H NMR(D2O，ppm)3.0(m)，2.7(d)，2.3(m).
13C NMR(D2O，ppm)169.0，167.9，53.8，48.5，45.3，44.0計(jì)算C11H16N2O10.2.3H2O 34.98％C5.50％H 7.42％N實(shí)測 35.06％C5.76％H 7.25％N實(shí)施例6制備2-甲氧基丙二胺四乙酸(MeO-PDTA)將2-羥基-1，3-二氨基丙烷的氨基用(BOC)2O(定量產(chǎn)率)保護(hù)。將在無水四氫呋喃中的產(chǎn)物用NaH(1.1當(dāng)量)處理1小時(shí)，然后在0℃下用MeI(2當(dāng)量)處理，讓混合物升溫至室溫過夜。將產(chǎn)物在硅膠上色譜層析，并將所需要的產(chǎn)物用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，產(chǎn)率43％。通過在室溫下攪拌過夜用6NHCl水解，然后用45％、PH9-10溴乙酸烷基化過夜。將粗品配位體通過在AG-1X8樹脂上(OH型)色譜層析純化，用10-15N乙酸洗脫，產(chǎn)率90％。
FAB MSMH+實(shí)測337.計(jì)算337
1H NMR(D2O，ppm)3.7，s，9H3.3，m，4H3.1s，3H.
實(shí)施例7制備2-羧甲基丙二胺四乙酸(CMPDTA)向在無水四氫呋喃(3000mL)中的丙二腈(30g，0.45M)中加入NaH(14.4g，60％，0.36M)，并將混合物攪拌15分鐘。在0℃下，緩慢地加入在四氫呋喃(500mL)中的溴乙酸芐基酯(57mL，0.36M)，并將混合物攪拌過夜。將溶液過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到橙色樹膠。用乙醇處理得到白色固體(12.5g)，其1HNMR譜表明，它包含93％單烷基化的丙二腈和7％二烷基化的純品。用乙醇第二次處理后將純度提高到97％。
在帕爾氫化器中，用Pearlman’s催化劑將在乙酸溶液中的產(chǎn)物還原過夜，得到2-羧甲基-1，3-丙二胺的淡黃色樹膠。
FABMS；MH+實(shí)測值，133，計(jì)算值，133。
將產(chǎn)物通過實(shí)施例2的方法(用5當(dāng)量溴乙酸叔丁基酯，因在反應(yīng)條件下羧基也被烷基化)烷基化，得到配位體五酯。將其在硅膠上色譜層析，將所需要的產(chǎn)物用2-3％ MeOH/CH2Cl2洗脫，得到無色粘稠油狀物。通過在6NHCl中攪拌過夜將其水解，得到配位體。通過在AG-1X8上色譜層析純化，將配位體用6NHCl洗脫并分離，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干，得到無色泡沫物。
FAB MSMH+實(shí)測365.計(jì)算365.
1H NMR(D2O，ppm)3.8，3.7，3.0，2.2.
13C NMR(D2O，ppm)184，181，63，61.5，60.7，43，34.
實(shí)施例8制備丁二胺四乙酸(BDTA)將6.0g1，4-二氨基丁烷和56.4g(4.25當(dāng)量)溴乙酸叔丁基酯和磷酸三鈉(77g，470mmol)合并在200ml乙腈中并在機(jī)械攪拌下加熱回流過夜。第二天，溶液的TLC顯示一個(gè)主點(diǎn)和三個(gè)非常小的點(diǎn)。將混合物過濾，將鹽餅用CH3CN洗滌并棄去。將濾液蒸發(fā)至干，得到粘稠黃色油狀物，然后將其用甲醇稀釋并用6NHCl(200ml)處理。攪拌1小時(shí)后，將其蒸發(fā)至干并進(jìn)一步用6NHCl處理1小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，并用水提取一次，得到34g固體；1HNMR表明大約98％完全脫保護(hù)。將粗品叔丁基酯在硅膠上色譜層析，將所需要的產(chǎn)物用3-4％MeOH/CH2Cl2洗脫。
FABMSMH+實(shí)測值 545，計(jì)算值 545。
將該酯用三氟乙酸(triflicacid)水解，得到所需配位體。
FABMSMH+實(shí)測值 321，計(jì)算值 321。
將該產(chǎn)物通過溶解在2NNH4OH中，然后用12NHCl沉淀來純化。
1H NMR(D2O，ppm)2.8，s，8H；2.2，s，4H1.1，s，4H.
13C NMR(D2O，ppm)181，60，56，25.
計(jì)算C12H20N2O8，1.29HCl，1.10H2O37.23％C 6.12％H 7.24％N實(shí)測 37.22％C 6.06％H 7.17％N實(shí)施例9制備N’-甲基-DTTA(Me-DTTA)該化合物的制備方法是通過在0℃下，將二亞乙基三胺用三氟乙酸乙酯(2當(dāng)量)/CHCl3處理，然后將溶液攪拌過夜，然后將溶液蒸發(fā)至干，得到二(三氟酰胺)的丙酸固體泡沫物。將其溶解在無水CH3CN中，用MeI(1.1當(dāng)量)和過量固體無水K2CO3處理并在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物過濾，將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)芙庠谒?，并將溶液用CHCl3提取3次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次，干燥并蒸發(fā)，得到淡黃色油狀物(74％產(chǎn)率)，將其放置，產(chǎn)生結(jié)晶。通過在室溫下、在4NNaOH中攪拌過夜，將該產(chǎn)物脫保護(hù)，通過加入少量MeOH，將該溶液澄清。將溶劑蒸發(fā)，并通過真空蒸餾將產(chǎn)品胺純化，排出高沸點(diǎn)餾分，產(chǎn)率37％。通過實(shí)施例1的方法將胺烷基化。將產(chǎn)物通過在AG-1X8上色譜層析純化，將所需要的產(chǎn)物用2N乙酸洗脫。
1H NMR(D2O，ppm)3.6，s，8H；3.3，s，8H；2.8，s，3H.
實(shí)施例10制備N-2，3-丙二醇DTTA(2，3-二醇-PDTA)將在DMF中的3-氨基-2，3-丙二醇用2-溴乙基亞氨基二乙酸二(叔丁基)酯(2.2當(dāng)量)和四甲基胍(2.2當(dāng)量)處理，并在75℃下加熱24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘?jiān)芙庠贑HCl3中并用水提取3次。將CHCl3蒸發(fā)，并將殘?jiān)ㄟ^在6NHCl中攪拌過夜水解。將粗品配位體通過在AG-1X8上色譜層析純化，用4N乙酸洗脫。
1H NMR(D2O，ppm)3.83，m，1H；3.62，s，8H；3.36 and 3.27，t and s 10H；3.0，t，2H.
13C NMR(D2O，ppm)171，66.3，62.8，55.7，55.2，50.1，49.7實(shí)施例11制備羥乙基DTTA(HO-Et-DTTA)將乙醇胺與2-溴乙基亞氨基二乙酸-叔丁基(2.2當(dāng)量)和在CH3CN中的無水Na3PO4(10當(dāng)量)一起攪拌并回流過夜。將混合物過濾并將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，將所需要的產(chǎn)物用4-5％ MeOH/CHCl3來洗脫。將該酯通過在6NHCl中攪拌過夜水解。將配位體通過在AG-1X8上色譜層析分離，將所需要的產(chǎn)物用4N乙酸純化并分離得到淡黃色樹膠。
FAB MSMH+實(shí)測380；計(jì)算值380.
1H NMR(D2O，ppm)3.7，t，2H；3.6，s，8H；3.3，t，8H；3.1，t，2H.
13C NMR(D2O，ppm)173，56.8，56.5，55.6，51.2，50.6.
實(shí)施例12制備芐基-DTTA(Bz-DTTA)將芐胺與2-溴乙基-IDA-叔丁基酯(2.2當(dāng)量)和無水Na3PO4(10當(dāng)量)一起在CH3CN中攪拌，并回流過夜。將混合物過濾并將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，將所需要的產(chǎn)物用3％ MeOH/CHCl3洗脫。通過在6NHCl中攪拌過夜，將酯水解。通過在AG-1X8上色譜層析將配位體分離，用4-5N乙酸洗脫所需要的產(chǎn)物。
1H NMR(D2O，ppm)7.1，s，5H；3.9，s，2H；3.3，s，8H；3.1，s，8H13C NMR(D2O，ppm)170，127.9，126.9，125.9，59.6，56.1，51.7，50.9實(shí)施例13制備N’，N’-二甲基-N，N”-二亞乙基三胺四乙酸(DTTAO-Me)將N-甲基二亞乙基三胺四乙酸(如實(shí)施例9制備)溶解在MeOH中，通過滴加6當(dāng)量SOCl2進(jìn)行處理并攪拌過夜。將溶液蒸發(fā)，將殘?jiān)芙庠谏倭縈eOH中并加入少量過量的三乙胺。然后將混合物用乙醚充分稀釋，并將沉淀的胺鹽酸鹽過濾。將乙醚蒸發(fā)，得到純品四甲基酯的淡黃色油狀物，產(chǎn)率96％。
將四酯溶解在甲醇中，加入MeI(1當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。第二次加入MeI(1當(dāng)量)，并將溶液攪拌3天。蒸發(fā)，得到所需要的季銨產(chǎn)物。在90℃下，將其用1NHCl數(shù)據(jù)2小時(shí)。通過蒸發(fā)回收粗品配位體，并在AG-1X8(醋酸鹽形式)上純化。將純品配位體用0.75N乙酸洗脫并與1NHCl一起蒸發(fā)幾次，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(2HCl)，一種白色的粉末。
FAB MSMH+實(shí)測值364.計(jì)算值.364.
1H NMR(D2O，ppm)3.65 and 3.61，s and t，12H；3.3，t，4H；3.0，s，6H.
13C NMR(D2O，ppm)171，60.4，57.1，53.3，50.2.
計(jì)算C14H28N3O8Cl3，4.5H2O30.36％C；6.73％H；7.59％N實(shí)測 30.40％C；6.66％H；7.58％N實(shí)施例14制備NONON-MeO
用(BOC)2O將2(2-氨基乙氧基)乙醇定量轉(zhuǎn)化為BOC衍生物。通過在0℃下，在CH2Cl2中，用三苯膦(1.25當(dāng)量)和N-溴-琥珀酰胺(1.25當(dāng)量)處理，將羥基轉(zhuǎn)化為溴基。通過用1∶1乙醚-己烷洗脫，從硅膠柱上回收到溴化合物的無色油狀物，產(chǎn)率63％。除了將混合物回流4天外，用類似實(shí)施例4的方法，將其與二甲胺一起用于烷基化-季銨化反應(yīng)中。將產(chǎn)物在硅膠上純化，用10％MeOH-CHCl3洗脫并回收，產(chǎn)率67％。
FABMSMH+實(shí)測值420，計(jì)算值421。
通過在室溫下用6NHCl處理15小時(shí)，定量地除掉BOC保護(hù)基。通過從水中重復(fù)再濃縮除掉HCl后，在實(shí)施例1條件下，用溴乙酸將二胺烷基化。通過在AG-1X8上色譜層析，用0.05N乙酸洗脫，將產(chǎn)物純化，得到無色樹膠，產(chǎn)率64％。
1H NMR(D2O，ppm)3.75 and 3.69，2s，16H；3.5，s，4H；3.4，s，4H；3.0，s，6H.13C NMR(D2O，ppm)169，64，56.6，54.7，51.8實(shí)施例15制備DTPA-膽胺
按照實(shí)施例2的方法，用3-溴丙基亞氨基二乙酸叔丁基酯(8.05g，22mM)、膽胺鹽酸鹽(1.75g，10mM)和無水Na3PO4(10g，61mM)，在200ml乙腈中回流4天來制備標(biāo)題化合物。將混合物過濾并將產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上分離。
FABMSMH+實(shí)測值674，計(jì)算值674。
將反應(yīng)混合物在硅膠上色譜層析，將所需要的產(chǎn)物用7.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到黃色油狀物(64％產(chǎn)率)。將酯在室溫下用6NHCl水解1小時(shí)。將回收的產(chǎn)物通過在AG-1X8上色譜層析純化，將產(chǎn)物用0.5M乙酸洗脫(56％產(chǎn)率，基于膽胺)FABMSMH+實(shí)測值449，計(jì)算值449。
1H NMR(D2O，ppm)3.67，s，8H；3.55，t，2H；3.35，t，2H；3.15，t，4H；3.0，s，9H；2.95，t，4H；1.9，t，4H13C NMR(D2O，ppm)170，60.5，57.8，54.3，54.0，50.7，46.5，20.0實(shí)施例18制備亞乙基二(氧乙烯基次氮基)四乙酸的W3(μ3-S)3復(fù)合物〔Na4((W3(μ3-S)(μ2-S)3)2(EGTA)3〕將3.66g如WO92/17215中所述制備的〔W3(μ3-S)(μ2-S)3(H2O)9〕Cl4溶解在500mlDMF中，形成暗綠色溶液。將2.065gEGTA加到該綠色溶液中。將混合物回流4小時(shí)直至得到藍(lán)色懸浮液。將懸浮液冷卻后，通過過濾得到藍(lán)色固體并用異丙醇和丙酮洗滌。粗品的產(chǎn)率為3.73g。
1H NMR(d6-DMSO)δ＝4.49ppm(t，4H)，4.19ppm(q，4H，J-15.81Hz)，3.98ppm(t，4H)，3.60ppm(s，4H).
實(shí)施例19a)、制備〔W3SO3(H2O)9〕Cl4和〔W3S3O(H2O)9〕Cl4按照Cotton，F(xiàn).A.等在Polyhedron5，907(1986)中所描述方法的改進(jìn)方法制備標(biāo)題化合物。向有24.0g無水Na2S的三頸燒瓶中滴加1.6mlH2O，然后加入40.0gW(CO)6和2.0L乙酸酐。將混合物在N2下回流6小時(shí)。然后再加入20gW(CO)6并將混合物回流16小時(shí)。將混合物完全冷卻后，將黃棕色固體溶解在2.0MHCl中。將紅色的溶液過濾并將另一通過加入5當(dāng)量水稀釋。將溶液加到AG50W-X8陽離子交換樹脂上。用0.5MHCl和0.75MHCl洗掉不需要的副產(chǎn)物。用4MHCl洗脫，得到紅色溶液。將該洗脫劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將得到的固體再溶解在2MHCl中并加到SephadexG-15柱上。用2MHCl洗脫，得到橙紅色色帶(第一條色帶)，然后在高真空中將其蒸發(fā)至干，得到紅色固體〔W3SO3(H2O)9〕Cl4(15g)。收集第二條紫紅色色帶并在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，得到紫紅色固體〔W3S3O(H2O)9〕Cl4(大約2g)。
元素分析表明，第一條色帶為〔W3SO3(H2O)9〕Cl4。
計(jì)算值W(58.95％) S(3.43％)實(shí)測值W(59.40％) S(3.63％)UV-Vis460 NM(ε＝360M-1CM-1).
通過UV-可見光譜確定，第二條色帶為〔W3S3O(H2O)9〕Cl4。
UV-可見535nm(ε＝410M-1cm-1)。
b)、制備W3SO3∶W3S3O之比改進(jìn)的[W3SO3(H2O)9]Cl4和[W3S3O(H2O)9]Cl4向在氮?dú)鈱酉碌腤(CO6)(90g)和Na2S(36g)中加入乙酸酐(3L)。然后停止氮?dú)饬鞑⒒旌衔镉脵C(jī)械攪拌器攪拌。將混合物加熱回流72小時(shí)。將得到的黑色溶液冷卻至室溫并過濾。將固體(暗棕色粉末或透明針狀結(jié)晶)分成兩部分。將部分A(107g，濕)放在真空中并在冰箱中貯存?zhèn)溆?。將剩余的部分B(107g，濕)溶解在12NHCl(1000ml)中并略攪拌。將混合物放置2.5小時(shí)，然后傾入H2O(1L)中。將得到的溶液在不超過50℃的溫度下真空濃縮至100ml。將該溶液加到Sephadex(G-25, 500g)柱上并用2NHCl洗脫。得到三個(gè)不同的餾分。第一個(gè)是淡橙色色帶，第二個(gè)是寶石紅色/棕色色帶并第三個(gè)是紫色色帶。收集寶石紅色/棕色色帶并真空濃縮至干，得到15.6gW3SO3化合物。另外得到3g50∶50W3SO3化合物和淡橙色固體的混合物和7g75∶25W3SO3化合物和紫色固體的混合物。
實(shí)施例20制備N4〔(W3SO3)2(EGTA)3〕和Na4〔(W3S3O)2(EGTA)3〕(EGTA＝乙二醇二(2-氨基乙基醚)-N，N，N’，N-四乙酸)1、Na4〔(W3SO3)2(EGTA)3〕將5.0g〔W3SO3(H2O)9〕Cl4溶解在700mlDMF中。然后加入3.0gEGTA。將混合物回流3小時(shí)，游離出紅色的固體。通過過濾收集紅色的固體并再溶解在H2O中。將其通過AG50X8柱(Na+型)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將得到的溶液干燥。將紅色的固體溶解在少量水中并加到SephadexG-25柱上。用水洗脫，得到三個(gè)色帶。收集最后一個(gè)色帶，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，并再次通過SephadexG-25柱。收集第三個(gè)色帶并干燥，得到1.0g紅色固體產(chǎn)物。它含10個(gè)H2O。
UV-Vis475 nm(ε＝1250M-1cm-1).
1H NMR(D2O，ppm)4.26(d，4H)，4.04(d，4H)，3.55(t，4H)3.44(t，4H)，3.35(s，4H).
13C NMR(D2O)δ(ppm)181.0，70.3，66.8，64.1.
183W NMR(D2O，Na2WO4reference)δ(ppm)1206.5MS-FAB+M+Na 2507.
元素分析計(jì)算W(41.1％)S(2.41)C(18.93)H(3.03)N(3.15)Na(3.45)實(shí)測W(39.8％)S(2.43)C(18.74)H(2.88)N(3.08)Na(3.44)將Na4〔(W3SO3)2(EGTA)3〕.10H2O配制成168mM溶液，其PH6.65；滲透壓685mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為7.75mmoles復(fù)合物/kg。
2、Na4〔(W3S3O)2(EGTA)3〕按照制備Na4〔(W3S3O)2(EGTA)3〕類似的方法，用5.0g〔(W3S3O)2(H2O)9〕Cl4，800mlDMF和2.95gEGTA來制備該化合物。通過用SephadexG-25柱處理兩次，將粗品純化。收集第三個(gè)色帶并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到0.7g紫紅色固體。它含6個(gè)H2O。
UV-Vis558nm.
183W NMR(D2O)δ(ppm)2479，1853，1854，1855MS-FAB+[M+Na]+2571.
元素分析計(jì)算值W(41.53％)S(7.20)C(18.99)H(2.73)N(3.16)Na(3.46)實(shí)測值W(43.12％)S(6.60)C(19.02)H(2.81)N(3.09)Na(3.84)將Na4〔(W3S3O)2(EGTA)3〕.6H2O配制成121mM溶液，其PH6.95；滲透壓517mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為3.95mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例21制備Na4(W3SO3)2(OBETA)3〕(OBETA＝氧代二(乙胺)-N，N，N’，N’-四乙酸)向3.8g〔W3SO3(H2O)9〕Cl4在400mlDMF的溶液中加入1.83gOBETA。將混合物回流3小時(shí)，游離出橙紅固體。收集固體并將過量的異丙醇加到濾液中，由此游離出另一固體。收集該固體并將兩批固體合并。將它們?nèi)芙庠谒胁⒃撊芤和ㄟ^AG50X8柱(Na+型)。將洗脫劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將紅色的溶液溶解在少量的水中并加到SephadexG-25柱上。用水洗脫，得到三個(gè)色帶。收集最后的色帶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，并再次通過SephadexG-25柱。收集第三個(gè)色帶并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到1.8g紅色的固體。它含10個(gè)H2O。
UV-Vis475nm1H NMR(D2O)δ(ppm)4.28(d，4H)，4.17(d，4H)，3.55(t，4H)，3.39(t，4H)13C NMR(D2O)δ(ppm)182.0，67.9，65.3183W NMR(D2O)δ(ppm)1203.5MS-FAB+M+Na 2374.
元素分析計(jì)算值W(43.56％)S(2.53)C(17.08)H(2.71)N(3.32)Na(3.60)實(shí)測值W(43.77％)S(2.70)C(16.98)H(2.49)N(3.34)Na(3.18)小鼠的制劑和毒理學(xué)將Na4〔(W3SO3)2(OBETA)3〕.10H2O配制成107mM溶液，其PH7.03；滲透壓498mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為4.35mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例22制備Na4〔W3SO3)2(PDTA)3〕(PDTA＝1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸)向2.0g〔W3SO3(H2O)9〕Cl4在160mlDMF的溶液中加入0.91gPDTA。將混合物回流4小時(shí)，游離出紅色固體。通過過濾收集固體。將其溶解在水中并將該溶液通過AG50X8柱(Na+型)。將洗脫劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將紅色的溶液溶解在少量的水中并加到SephadexG-25柱上。用水洗脫，得到三個(gè)色帶。收集最后的色帶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，并再次通過SephadexG-25柱。收集第三個(gè)色帶并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到1.2g紅色的固體。它含11個(gè)H2O。
UV-Vis475nm.
1H NMR(D2O)δ(ppm)4.20(d，4H)，4.09(d，4H)，2.93(m，4H)，2.07(m，2H).
13C NMR(D2O)δ(ppm)182.6，66.8，63.9，19.2.
183W NMR(D2O)δ(ppm)1189MS-FAB+[M+H]+2262元素分析計(jì)算值W(44.84％)S(2.61)C(16.30)H(2.61)N(3.42)Na(3.74)W(44.46％)S(2.69)C(16.65)H(2.30)N(3.46)Na(3.81)小鼠的制劑和毒理學(xué)將Na4〔(W3SO3)2(PDTA)3〕.11H2O配制成79mM溶液，其PH6.6；滲透壓311mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)＞6.5mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例23制備Na4〔(W3SO3)2(BDTA)3〕(BDTA＝1，4-丁二胺-N，N，N’，N’-四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(PDTA)3〕類似的方法，用4.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，400mlDMF和2.54gBDTA來制備該化合物。通過用SephadexG-25柱處理兩次，將粗品純化。收集第三個(gè)色帶并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到1.1g紅色固體。它含12個(gè)H2O。
UV-Vis475nm.
1H NMR(D2O)δ(ppm)4.17(d，4H)，3.92(d，4H)，3.15(b，4H)，1.28(b，4H).
183W NMR(D2O)δ(ppm)1209.
MS-FAB+[M+Na]+2327.
元素分析計(jì)算值W(43.77％)S(2.54％)C(17.16)H(2.88)N(3.33)Na(3.65)實(shí)測值W(44.29％)S(2.51％)C(16.93)H(2.96)N(3.15)Na(3.50)小鼠的制劑和毒理學(xué)將Na4〔(W3SO3)2(BDTA)3〕.12H2O配制成120mM溶液，其PH7.4；滲透壓459mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為2.55mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例24制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕(HO-PDTA＝2-羥基-1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸)向2.0g〔W3SO3(H2O)9〕Cl4在100mlDMF的溶液中加入1.10gHO-PDTA。將混合物回流3小時(shí)，游離出紅色固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑并得到紅色的殘?jiān)?。將其溶解在水中并用NaOH將溶液從PH2調(diào)至PH9。將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將殘?jiān)芙庠谒胁⑼ㄟ^0.22微米的濾器過濾。然后通過加入HCl，將溶液的PH調(diào)回到PH2。然后加入1.7g在溫水中的〔(Ph3P)2N〕Cl(PPNCl)，游離出細(xì)的紅色固體。通過過濾收集固體并通過從MeOH/H2O中多次重結(jié)晶純化。結(jié)晶過程包括將(PPN)4[(W3SO3)2(HO-PDTA)3]的甲醇溶液用蒸餾水稀釋并讓結(jié)晶慢慢生長。收集結(jié)晶并用熱的蒸餾水洗滌。通過使用AG50X8陽離子交換樹脂(Na+型)，得到復(fù)合物的Na+鹽。得到0.76g紅色固體。它含6個(gè)H2O。
UV-Vis475nm1H NMR(D2O)δ(ppm)4.7(m，1H)，4.2-4.6(m，8H)，3.33(m，2H)，2.74(m，2H)183W NMR(D2O)δ(ppm)1207.7，1201.3，1196.2，1190.7.
MS-FAB+[M+H]+2308.
元素分析計(jì)算值W(45.62％)S(2.65％)C(16.39)H(2.25)N(3.48)Na(3.80)實(shí)測值W(46.05％)S(2.68％)C(16.02)H(2.66)N(3.40)Na(3.54)
小鼠的制劑和毒理學(xué)用N-甲基-d-葡糖胺(NMG)將通過AG50X8陽離子交換樹脂(H+型)得到的H4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕溶液中和，得到(NMG)4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕鹽。將其配制成153mM溶液，其PH6.98；滲透壓499mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為2.17mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例25制備Na4〔W3SO3)2(MeO-PDTA)3〕(MeO-PDTA＝2-甲氧基-1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸)在150℃下，向2.0g〔W3SO3(H2O)9〕Cl4在30mlDMF的溶液中滴加1.08gMeO-PDTA。滴加過程持續(xù)30分鐘，然后將混合物回流3小時(shí)，游離出紅色的固體。通過過濾收集固體。將其溶解在水中并將該溶液通過AG50X8柱(Na+型)。將洗脫劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將紅色的溶液溶解在少量的水中并加到SephadexG-25柱上。用水洗脫，得到三個(gè)色帶。收集最后的色帶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，并再次通過SephadexG-25柱。收集第三個(gè)色帶并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至于。得到1.4g紅色的固體。它含7個(gè)H2O。
UV-Vis475nm.
1H NMR(D2O)δ(ppm)4.2-4.6(m，9H)，3.71(s，3H)，3.33(m，4H)，2.8(m，4H)183W NMR(D2O)δ(ppm)1212.4，1205.8，1201.7，1195.4MS-FAB+[M+h]+2349元素分析計(jì)算值W(44.51％)S(2.59％)C(17.45)H(2.52)N(3.39)Na(3.71)實(shí)測值W(45.13％)S(2.35％)C(16.77)H(2.91)N(3.17)Na(3.89)小鼠的制劑和毒理學(xué)將Na4〔(W3SO3)2(MeO-PDTA)3〕.7H2O配制成140mM溶液，其PH6.5；滲透壓563mmoles/kg。小鼠的最大耐受劑量(MTD)大約為5.25mmoles復(fù)合物/kg。
實(shí)施例26制備Na4〔(W3SO3)2(CM-PDTA)3〕(CM-PDTA＝2-羧甲基-1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.21gCM-PDTA來制備該化合物。然而，在反應(yīng)過程中，未游離出紅色的固體，這與Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕的制備不同。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(CM-PDTA)3〕純化。得到0.50g紅色的固體。它含7個(gè)H2O。
UV-Vis475nm.
1H NMR(D2O)δ(ppm)4.1-4.6(m，8H)，3.7(m，2H)，2.5-3.0(m，7H).
183W NMR(D2O)δ(ppm)1235.7，1228.1，1216.7，1212.6.
MS-FAB+[M+Na]+2504元素分析計(jì)算值W(41.97％)S(2.44％)C(17.82)H(2.26)N(3.20)Na(6.12)實(shí)測值W(41.70％)S(2.62％)C(18.22)H(2.79)N(3.20)Na(6.09)實(shí)施例27制備Na4〔(W3SO3)2(DTPA)3〕(DTPA＝二亞乙基三胺五乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.37gDTPA來制備該化合物。在反應(yīng)過程中，游離出紅色的固體，將其通過過濾收集，得到粗品。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(DTPA)3〕純化。得到0.40g紅色的固體。它含5.5個(gè)H2O。
UV-Vis475 nm(ε＝1300M-1cm-1)1H NMR(D2O)δ(ppm)4.24(d，4H)，4.02(d，4H)，3.37(b，4H)，3.01(S，2H)，2,93(m，4H)13C NMR(D2O)δ(ppm)182.2，180.1，65.1，64.4，56.6，51.8.
183W NMR(D2O)δ(ppm)1211.6.
MS-FAB+[M+Na]+2612元素分析計(jì)算值W(41.04％)S(2.39％)C(18.77)H(2.44)N(4.69)Na(5.99)實(shí)測值W(41.36％)S(2.49％)C(18.71)H(2.97)N(4.28)Na(6.13)實(shí)施例28制備Na4〔(W3SO3)2(HO-Et-DTTA)3〕(HO-Et-DTTA＝N’-羥乙基-N，N，N”N” -二亞乙基三胺四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.31gHO-Et-DTTA來制備該化合物。在反應(yīng)過程中，游離出紅色的固體，將其通過過濾收集，得到粗品。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(HO-Et-PDTA)3〕純化。得到0.10g紅色的固體。它含15個(gè)H2O。
UV-Vis475 nm(ε＝1300M-1cm-1)1H NMR(D2O)δ(ppm)4.20(d，4H)，4.00(d，4H)，3.48(b，2H)，3.35(m，4H)，2,77(m，4H)，2.46(b，2H)；13C NMR(D2O)δ(ppm)182.6，65.7，65.1，62.0，57.5，53.0.
183W NMR(D2O)δ(ppm)1218.3.
MS-FAB+[M+Na]+2503.
元素分析計(jì)算值W(40.09％)S(2.33％)C(18.33)H(3.41)N(4.58)Na(3.34)實(shí)測值W(39.68％)S(2.89％)C(18.64)H(3.01)N(4.59)Na(3.89)實(shí)施例29制備Na4〔W3SO3)2(Bz-DTTA)3〕(Bz-DTTA＝N’基-N，N，N”N”-二亞乙基三胺四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.46gBz-DTTA來制備該化合物。然而，在反應(yīng)過程中，僅游離出少量固體，將其過濾掉。通過向?yàn)V液中加入異丙醇，得到粗品。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(Bz-DTTA)3〕純化。得到0.10g紅色的固體。
UV-Vis475nm183W NMR(D2O)δ(ppm)1212.2.
MS-FAB+[M+Na]+2643.
實(shí)施例30
制備Na4〔(W3SO3)2(Me-DTTA)3〕(Me-DTTA＝N’-甲基-N，N，N”N”-二亞乙基三胺四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.21gMe-DTTA來制備該化合物。在反應(yīng)過程中，游離出紅色的固體，將其通過過濾收集，得到粗品。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(DTTA)3〕純化。得到0.24g紅色的固體。它含10個(gè)H2O。
UV-Vis475nm1H NMR(D2O)δ(ppm)4.15(d，4H)，3.97(d，4H)，3.35(b，4H)，2.62(b，4H)，1,85(s，3H)13C NMR(D2O)δ(ppm)182.7，65.7，65.3，55.6，43.9183W NMR(D2O)δ(ppm)1212.2MS-FAB+[M+Na]+2413元素分析計(jì)算值W(42.90％)S(2.49％)C(18.22)H(3.02)N(4.90)Na(3.58)實(shí)測值W(42.86％)S(2.52％)C(18.39)H(2.94)N(4.92)Na(3.71)實(shí)施例31制備Na4〔W3SO3)2(絲氨醇-DTTA)3〕(絲氨醇-DTTA＝N’-絲氨醇-N，N，N”N”-二亞乙基三胺四乙酸)按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，用2.0g〔(W3SO3)2(H2O)9〕Cl4，100mlDMF和1.21g絲氨醇-DTTA來制備該化合物。在反應(yīng)過程中，游離出紅色的固體，將其通過過濾收集，得到粗品。按照制備Na4〔(W3SO3)2(HO-PDTA)3〕類似的方法，通過將PPN+鹽多次重結(jié)晶，將Na4〔(W3SO3)2(絲氨醇-DTTA)3〕純化。得到0.15g紅色的固體。它含14個(gè)H2O。
UV-Vis475nm1H NMR(D2O)δ(ppm)4.21(d，4H)，4.00(d，4H)，3.54(d，4H)，3.36(b，4H)，3.05(b，4H)，2.65(m，1H)13C NMR(D2O)δ(ppm)182.6，66.3，65.8，61.9，48.9183W NMR(D2O)δ(ppm)1251.2
MS-FAB+[M+Na]+2595元素分析計(jì)算值W(39.07％)S(2.27％)C(19.14)H(3.46)N(4.46)Na(3.86)實(shí)測值W(38.52％)S(2.62％)C(19.81)H(3.36)N(4.51)Na(4.35)實(shí)施例32制備W3SO3-DTPA復(fù)合物的膽酰胺衍生物將W3SO3DTPA復(fù)合物(實(shí)施例27，2.0g，0.77mM)、(2-氨基乙基)三甲基銨氯化物鹽酸鹽(膽胺，15.0g，85.7mM)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC，14.8g，77mM)和1-羥基苯并噻唑水合物(HOBT，11.9g，88mM)在水(400ml)中攪拌，并用50％ NaOH水溶液將PH從4.4調(diào)到6.85。將混合物攪拌18小時(shí)，此時(shí)PH為6.95。濃縮后，將該溶液兩次通過SephadexG-10膠過濾劑(除掉有機(jī)試劑)，每次收集紅色的洗脫劑。接下來，將該溶液通過離子交換樹脂(Bio-RadAG50w-X8，Na+型，除掉痕量膽胺)。將該溶液蒸發(fā)，得到暗紅色固體(2.03g)。
NMR譜1H NMR(D2O，ppm)4.0，q；3.5；3.3；3.2；3.0，s[N+(CH3)3]；2.613C NMR(D2O，ppm)182，176，66.0，65.4，64.8，55.8，53.0，35.5183W NMR(D2O，ppm)1212.9元素分析該化合物具有式C57H96N15O33W6S2Na.xH2O產(chǎn)物 H％ C％ N％Na％S％ W％ HPLC純度％實(shí)測值4.69 24.34 8.05 0.34 2.35 37.3595計(jì)算值.，x＝8.39 4.21 23.15 7.10 0.78 2.17 37.30(通過熱重量分析法測定x)滲透壓在水中測定滲透壓并與EGTA復(fù)合物(實(shí)施例20)比較。
復(fù)合物(電荷) 濃度 滲透壓EGTA(4-) 41mM 199mmole/kg膽酰胺(cholamide) 40mM 79mmole/kg
EGTA復(fù)合物的滲透壓是5粒子體系在此濃度下要求的。膽酰胺的滲透壓是2粒子體系在此濃度下要求的。
實(shí)施例33制備W3SO3-CMPDTA復(fù)合物的膽酰胺衍生物按照實(shí)施例32相同的方法制備該復(fù)合物，但用W3SO3-CMPDTA復(fù)合物代替W3SO3-DTPA復(fù)合物。
膽酰胺-W3SO3-CMPDTA復(fù)合物具有下列NMR特性1H NMR(D2O，ppm)4.1，q；3.6；3.3；3.0，d[N+(CH3)3]；2.613C NMR(D2O，ppm)183，181，175，68.5，68.0，65.7，64.5，64.0，63.5，55.0，34.9，35.5183W NMR(D2O，ppm)1235.7，1228.1，1216.7，1212.6，in ratio2∶2∶1∶2.
實(shí)施例34制備W3SO3-DTPA復(fù)合物的羥乙基化類似物按照實(shí)施例32相同的方法制備該復(fù)合物，但用二(羥乙基化的)類似物、[NH2CH2CH2N+(CH3)(CH2CH2OH)2][Cl-]代替膽酰胺。
該衍生物具有下列NMR特性1H NMR(D2O，ppm，80℃)4.9，q；4.8，4.4；4.3；4.2；3.9，s；3.9；3.6；13C NMR(D2O，ppm，80℃)181，175，65.7，64.4，63.7，62.4，56.5，51.8，51.5，34.2.
權(quán)利要求
1.診斷成像造影劑，它含有成像反差增強(qiáng)的生理可耐受的復(fù)合物或其生理可耐受的鹽和至少一種藥用載體或賦形劑，所述復(fù)合物包含一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
2.權(quán)利要求1所要求的造影劑，其中多核簇狀物含3、4、5或6個(gè)金屬原子。
3.權(quán)利要求2所要求的造影劑，其中多核簇狀物含3或4個(gè)金屬原子。
4.上述任一權(quán)利要求中所要求的造影劑，其中多核簇狀物含W或Mo。
5.權(quán)利要求4所要求的造影劑，其中多核簇狀物為W3或W4簇狀物。
6.上述任一權(quán)利要求中所要求的造影劑，其中復(fù)合物可用通式I表示(M3)2L3(I)其中M3為含三個(gè)金屬原子的多核簇狀物并且L為配位體。
7.權(quán)利要求6所要求的造影劑，其中M3為式M3SaOb的簇狀物，其中a為1、2、3或4，b為0、1、2或3并且a+b為4。
8.權(quán)利要求7所要求的造影劑，其中M3為式W3SO3。
9.權(quán)利要求6所要求的造影劑，其中L可由式II表示(R2)2N[(CHR4)mNR1]n(CHR4)mN(R2)2(II)其中可以相同或不同的各個(gè)R1表示R2基團(tuán)或C1-4烷基、苯-C1-4烷基、C1-4羥基烷基或氨基-C1-4烷基基團(tuán)或者兩個(gè)R1基團(tuán)可一起表示基團(tuán)CH2CH2NR3CH2CH2，其中R3為R2基團(tuán)或者C1-4烷基被羥基、羧基、芳基或氨基取代或未取代；n為0、1或2；各個(gè)m為2、3或4；各個(gè)R4表示R1基團(tuán)或羧基、羥基或C1-4烷氧基；并且各個(gè)R2獨(dú)立地表示氫原子或酰胺化或未酰胺化的或酯化或未酯化的羧基-(C1-4烷基)基團(tuán)，其中任何酰胺氮原子均被選自氫原子和羥基化或未羥基化的C1-4烷基基團(tuán)取代。
10.上述任何權(quán)利要求中所要求的造影劑，其中復(fù)合物具有總數(shù)為0的電荷。
11.權(quán)利要求10所要求的造影劑，其中復(fù)合物是通過將多核簇狀物與電荷補(bǔ)償配位體反應(yīng)來制備。
12.權(quán)利要求10所要求的造影劑，其中復(fù)合物是通過將帶電多核簇狀物-配位體復(fù)合物配位后官能化來制備的。
13.權(quán)利要求12所要求的造影劑是DTPA和/或羧甲基-PDTA的2∶3W3SO3復(fù)合物與膽胺或N-甲基-N，N-二(羥乙基)乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物。
14.利用生理上可耐受的復(fù)合物或其生理上可耐受的鹽來制備用于人或非人動物體成像的造影劑組合物，所述復(fù)合物包含一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
15.產(chǎn)生人或非人動物體圖象的方法，該方法包括給予所述人或非人動物體反差增強(qiáng)量的生理可耐受的復(fù)合物或其生理可耐受的鹽并在至少部分的分布有所述造影劑的人或非人動物體產(chǎn)生圖象，所述復(fù)合物含有一對相互結(jié)合的多核簇狀物。
16.式I化合物或其鹽(M3)2L3(I)其中M3為含三個(gè)金屬原子的多核簇狀物并且L為配位體。
17.一種化合物，它選自絲氨醇-DTTA、DTTA-Tris、N’-(多羥基烷基)-N’-甲基二亞乙基三胺四乙酸其中“多羥基烷基”為CH2CHOHCH2OH或CH2(CHOH)4CH2OH、2-甲氧基-丙二胺四乙酸、2-羧甲基-丙二胺四乙酸、N’-甲基-DTTA、N-2，3-丙二醇DTTA、羥乙基DTTA、芐基-DTTA、N’，N’-二甲基-N，N”-二亞乙基三胺四乙酸、NONON-MeO和DTPA-膽胺。
18.制備[W3SO3(H2O)9]Cl4的方法，它包括將W(CO6)和Na2S反應(yīng)，用HCl將反應(yīng)產(chǎn)物酸化并將[W3SO3(H2O)9]Cl4純化，其特征是該反應(yīng)產(chǎn)物用至少6NHCl酸化。
全文摘要
診斷成像造影劑,它含有成像反差增強(qiáng)的生理可耐受的復(fù)合物,和至少一種藥用載體或賦形劑,所述復(fù)合物包含一對相互結(jié)合的多核簇狀物,例如式(Ⅰ)或其鹽:(M (M
文檔編號A61K49/22GK1208353SQ9719175
公開日1999年2月17日 申請日期1997年1月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月23日
發(fā)明者邁克爾·德羅奇, 于世保, 威廉·桑德森, 愛德華·培根, 丹尼爾·德萊基, 威廉·厄爾利, 葉耐冬 申請人:耐克麥德瑟魯塔公司