專利名稱：任選取代的8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物、它們的制備方法和含有它們的抗菌組合物。
喹啉羧酸及其抗菌作用已被披露，因此，這類物質(zhì)中氧氟沙星、諾氟沙星、恩氟沙星和達(dá)諾氟沙星是活性化合物，它們被廣泛用于獸醫(yī)。然而它們的用途仍不能令人滿意。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物
其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基(thioalkyl)、羧基烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧或硫。
式(Ⅰ)化合物可以外消旋體形式或作為對(duì)映體純化合物，和以它們可藥用的水合物和酸加成鹽，以及以它們的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽形式存在。
本發(fā)明涉及制備任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于根據(jù)需要在酸結(jié)合劑存在下使如下式(Ⅱ)的化合物
其中R1和Y具有上述含義，和X表示鹵素，尤其是氟或氯，與如下式(Ⅲ)的2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)，
其中R2具有上述定義。
如果需要，隨后斷裂羧酸酯。如果需要，其中R2表示氫的式(Ⅰ)化合物隨后N-烷基化、N-烯基化或N-?；?。
與該結(jié)構(gòu)類型的已知代表性化合物相比較，本發(fā)明的化合物具有更強(qiáng)的抗菌作用，尤其對(duì)大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、沙門(mén)氏菌和類菌質(zhì)體。它們因此適用作人醫(yī)和獸醫(yī)的活性化合物。在通過(guò)治療的生物排泄后它們?cè)谕寥乐械难杆俳到馐怯欣摹?br> 優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎(chǔ)羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
尤其優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎(chǔ)羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
如果，例如7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷用于制備式(Ⅰ)化合物，則反應(yīng)過(guò)程可由如下反應(yīng)式表示
式(Ⅰ)化合物還可以通過(guò)如下方法得到，其中在式(Ⅱ)化合物與2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)后，還使生成的產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)。因此，其中R2是基團(tuán)-CH=CH=COOEt的式(Ⅰ)化合物可例如通過(guò)如下反應(yīng)式得到
其中R1表示氫的式(Ⅰ)化合物可以已知的方法N-烷基化、N-烯基化或N-?；?。
對(duì)于N-烷基化反應(yīng)，使用相應(yīng)于基團(tuán)R2的烷基鹵或氫氧化物或相應(yīng)于R2的鏈烯基。
對(duì)于N-烯基化反應(yīng)，使用相應(yīng)于基團(tuán)R2的炔基。
對(duì)于N-酰基化反應(yīng)，使用相應(yīng)于R2的酰鹵，尤其是酰氯，或酐。
可提及的烷基鹵是芐基氯、C1-3烷基碘、溴或氯、氯乙羧酸甲基或乙基酯和氯丙酮。
可提及的鏈烯基或炔基是丙炔基羧酸甲基或乙基酯、丙烯酸乙酯和丙烯腈；和可提及的?；u或酐是乙酰氯、新戊酰氯和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸N-羧酸酐。
用烷基鹵的N-烷基化反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜或乙腈中進(jìn)行。
可使用的酸結(jié)合劑是常用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機(jī)胺。
反應(yīng)溫度可在很大范圍內(nèi)變化，反應(yīng)通常在20-200℃，優(yōu)選50-150℃之間進(jìn)行。
采用相應(yīng)于基團(tuán)R2的鏈烯基的N-烷基化反應(yīng)和采用相應(yīng)于基團(tuán)R2的鏈炔基的N-烯基化反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、甲基乙二醇或二甘醇中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度可在很大范圍內(nèi)變化，通過(guò)反應(yīng)在20-200℃，優(yōu)選50-180℃之間進(jìn)行。
采用相應(yīng)于基團(tuán)R2的?；u或酐的N-酰基化反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。
反應(yīng)在不存在酸結(jié)合劑下或在該試劑存在下進(jìn)行。
可使用的酸結(jié)合劑是常規(guī)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑，例如三乙胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
反應(yīng)溫度可在很大范圍內(nèi)變化，通過(guò)反應(yīng)在-10～200℃，優(yōu)選0-150℃之間進(jìn)行。
用作起始物料的式(Ⅱ)化合物從US-P4990517是已知的或可通過(guò)已知方法制備?？商峒暗膶?shí)例是7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯因此式(Ⅱ)化合物可例如通過(guò)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)的β-二甲基氨基丙烯酸酯反應(yīng)，和使所得的式(Ⅵ)的產(chǎn)物與環(huán)丙胺反應(yīng)得到式(Ⅶ)化合物，然后得到化合物(Ⅱ)而制備
在上述反應(yīng)式中X表示鹵素，尤其是氟或氯，和
R6表示C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，它任選地如對(duì)R1所述的那樣被取代。
還可以使式(Ⅳ)化合物直接與β-環(huán)丙基氨基丙烯酸酯反應(yīng)
(式中，X和R6具有如下的定義)在這種情況下，例如其中X=F的式(Ⅳ)中間體產(chǎn)物可根據(jù)如下反應(yīng)式制備
式(Ⅷ)的起始物料由DE3631906是已知的。
式(Ⅱ)化合物與其中化合物(Ⅲ)還可以以其鹽的形式例如鹽酸鹽使用的式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、乙腈、水和醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲基醚或吡啶中進(jìn)行。也可以使用這些稀釋劑的混合物。
可以使用的酸結(jié)合劑是所有常用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。它們包括，優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒?？删唧w提及的尤其合適的試劑是三乙胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過(guò)量胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在很寬范圍內(nèi)變化，通常反應(yīng)在約0-200℃，優(yōu)選20-180℃之間進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在加壓下進(jìn)行。通常反應(yīng)在1巴-100巴，優(yōu)選在1-10巴之間的壓力下進(jìn)行。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1-15摩爾，優(yōu)選1-6化合物(Ⅲ)。
在反應(yīng)過(guò)程中，游離氨基可通過(guò)合適的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧基羰基保護(hù)，而當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)用合適的酸，例如鹽酸或三氟乙酸處理重新釋放(參見(jiàn)Houben-Weyl，《有機(jī)化學(xué)方法》，E4卷，144頁(yè)(1983)；和J.F.W.McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(1973)，第43頁(yè))。
本發(fā)明的酯還可以通過(guò)使基礎(chǔ)羧酸的堿金屬鹽與合適的鹵代烷基衍生物在溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或四甲基脲中在約0-100℃，優(yōu)選0-50℃的溫度下反應(yīng)得到，其中所述鹽在N原子上可任選地被保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基保護(hù)。
本發(fā)明的化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法制備，例如將內(nèi)銨鹽溶解在足夠量的含水酸中，用與水混溶的有機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀所述鹽。也可以在水或醇，例如乙二醇單乙基醚中加熱當(dāng)量的內(nèi)銨鹽和酸，然后蒸發(fā)混合物至干或在抽吸作用下過(guò)濾出沉淀的鹽?？伤幱玫柠}被理解為是例如鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、亞甲雙羥基酸、谷氨酸或天冬氨酸的鹽。此外，本發(fā)明的化合物還可結(jié)合到酸或堿離子交換劑上。
本發(fā)明的化合物的酸加成鹽還可以通過(guò)用足夠量的相應(yīng)的酸水解其中R1是例如甲基或乙基的式(Ⅰ)的羧酸酯得到其中R1是氫的式(Ⅰ)的羧酸，并分離酸加成鹽而得到。
本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽通過(guò)例如將內(nèi)銨鹽溶解在低于當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過(guò)濾出未溶解的內(nèi)銨鹽和蒸發(fā)濾液至干制備。鈉、鉀或鈣鹽是可藥用的。相應(yīng)的銀鹽通過(guò)使堿金屬或堿土金屬鹽與水溶性銀鹽例如硝酸銀反應(yīng)制備。
本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽還可以通過(guò)用足夠量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液水解其中R1是例如甲基或乙基的式(Ⅰ)的羧酸酯和分離相應(yīng)的堿金屬鹽或堿土金屬鹽而制備。
本發(fā)明的化合物具有有效的抗菌作用，在低毒性下顯示對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病菌，尤其是耐各種抗菌素，例如青霉素、頭孢菌素、糖苷、磺胺和四環(huán)素類的病菌的廣的抗菌譜。
這些有價(jià)值的性質(zhì)確保它們?cè)卺t(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中用作化學(xué)治療活性化合物，和用作無(wú)機(jī)和有機(jī)物質(zhì)，尤其是所有類型的有機(jī)物質(zhì)，例如聚合物、潤(rùn)滑油、油漆、纖維、皮革、紙張和木材以及食物和水的防腐的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物對(duì)非常廣泛的微生物是活性的。借助于這些化合物，可控制革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和類細(xì)菌微生物和可預(yù)防、減輕和/或治愈由這些病原體產(chǎn)生的疾病。
本發(fā)明的化合物首先以對(duì)上述抗性病菌和類菌質(zhì)體有增強(qiáng)的作用為特征。
本發(fā)明的化合物對(duì)被分類為對(duì)可比較物質(zhì)不太敏感的細(xì)菌，尤其是對(duì)抗性葡萄球菌和大腸桿菌顯示了意外的增加作用。
本發(fā)明的化合物尤其對(duì)細(xì)菌和類細(xì)菌微生物有活性，因此它們尤其適用于人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)以預(yù)防和化學(xué)治療由這些病原體引起的局部和全身感染。
所述化合物還適用于殺死再生動(dòng)物和蠕蟲(chóng)。
本發(fā)明的化合物可以各種藥物制劑使用。可提及的優(yōu)選藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、注射溶液、懸浮液和乳液和可口服的溶液、懸浮液和乳液，和糊劑、膏劑、凝膠、乳劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。
活性化合物優(yōu)選適用于對(duì)抗在畜牧和動(dòng)物繁殖中、在儲(chǔ)存、繁殖、動(dòng)物園、實(shí)驗(yàn)室和試驗(yàn)動(dòng)物和寵物中出現(xiàn)的細(xì)菌疾病，對(duì)溫血?jiǎng)游锞哂泻线m的毒性。它們對(duì)所有或個(gè)別生長(zhǎng)階段，對(duì)抗性和正常敏感的菌株是活性的。通過(guò)對(duì)抗細(xì)菌疾病，減少了疾病、死亡情況和產(chǎn)量下降(例如產(chǎn)肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等)，由此通過(guò)使用活性化合物使得畜牧業(yè)可經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)單。
儲(chǔ)存和繁殖動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、黇鹿、馴鹿、軟毛獸，例如水貂、灰鼠和浣熊，和禽，例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿子和作為寵物和在動(dòng)物園中飼養(yǎng)的禽。它們還包括儲(chǔ)存和裝飾魚(yú)。
實(shí)驗(yàn)和試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
通常每千克體重每天給藥約0.5-50mg，優(yōu)選1-20mg活性化合物被證實(shí)對(duì)獲得有效的結(jié)果是有利的。
活性化合物還可與食物或飲用水一起向動(dòng)物給藥。
飼料和食物含有與合適的可食用的物質(zhì)結(jié)合的0.01-100ppm，優(yōu)選0.5-50ppm活性化合物。
該飼料和食物可同時(shí)用于治療和預(yù)防用途。
該飼料和食物通過(guò)將濃縮物或預(yù)混合物與常規(guī)飼料混合制備，所述濃縮物或預(yù)混合物含有按重量計(jì)0.5-30％，優(yōu)選1-20％的活性化合物和與其混合的可食用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體?？墒秤玫妮d體是例如玉米粉或玉米和大豆粉或無(wú)機(jī)鹽，它優(yōu)選含有少量的可食用的灰塵預(yù)防油，例如玉米油或大豆油。由此得到的預(yù)混合物可以喂給動(dòng)物之前加入完全的飼料中。
本發(fā)明的化合物的最少抑制濃度(MIC)通過(guò)使用Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)的系列稀釋方法測(cè)定。對(duì)于每種試驗(yàn)物質(zhì)，制備一系列瓊脂板，它含有在每種情況下通過(guò)兩倍稀釋下降的活性化合物的濃度。瓊脂板用Multipoint接種器(Denley)接種，使用病原體的過(guò)夜培養(yǎng)物接種，所述接種物被預(yù)選稀釋使得每個(gè)接種位置含有約104菌落形成顆粒。接種的瓊脂板在37℃培養(yǎng)，在約20小時(shí)后讀出病菌生長(zhǎng)。MIC值(μg/ml)表示用肉眼不能檢測(cè)到生長(zhǎng)的最低活性化合物濃度。類菌質(zhì)體的MIC值在培養(yǎng)5-7天后用顯微鏡記錄。
與用作參考化合物的恩氟沙星相比較，本發(fā)明的化合物的MIC值列于如下表中。
表1MIC值(μg/ml)
在狗的血清動(dòng)力學(xué)研究中說(shuō)明了與參考化合物恩氟沙星相比較，本發(fā)明的實(shí)施例1的物質(zhì)的改善的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在每次6只警犬的情況下，物質(zhì)以每千克體重5mg的劑量試驗(yàn)。以簡(jiǎn)單交叉方式使用靜脈內(nèi)(i.v.)，肌內(nèi)(i.m.)和口服方式給藥。這可說(shuō)明用本發(fā)明的實(shí)施例1的物質(zhì)以所有方式給藥獲得了較高血清濃度峰值(Cmax)、較長(zhǎng)半衰期(t1/2)和較長(zhǎng)保留時(shí)間(MRT)，于是在生物中可得到較大量的物質(zhì)(血清含量曲線下的面積，AUC0-24)。
表2藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
通過(guò)以150ppm的劑量向體重20千克的小豬喂食而說(shuō)明與恩氟沙星相比本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物的改善的消費(fèi)接受性。動(dòng)物拒絕食用含有劑量?jī)H為50ppm的恩氟沙星的食物，而在15分鐘內(nèi)，本發(fā)明的物質(zhì)被吃得到不留任何殘?jiān)?br> 活性化合物的制備實(shí)施例1
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在室溫下將600mg(2.25mmol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與312mg(2.47mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和504mg(4.50mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)在6.6ml二甲基甲酰胺和6.6ml乙腈的混合物中攪拌過(guò)夜。真空除去所有的揮發(fā)組分，將殘余物溶解在水中，用稀鹽酸將得到的溶液調(diào)節(jié)到pH7，通過(guò)吸濾過(guò)濾出形成的沉淀，濾液用二氯甲烷提取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
收率650mg(73％)熔點(diǎn)246-248℃(分解)。
實(shí)施例28-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽在60℃將5.00g(12.6mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在95ml的4N鹽酸/二噁烷(1∶1)中攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙醇中重結(jié)晶。
收率4.45g(理論值的82％)熔點(diǎn)280℃(分解)。
實(shí)施例38-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽將250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一當(dāng)量的甲磺酸。溶液在室溫下攪拌30分鐘，傾入20ml乙醇中。通過(guò)吸濾過(guò)濾出形成的沉淀并干燥。
收率201mg(理論值的65％)熔點(diǎn)118-124℃。
實(shí)施例48-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲苯磺酸鹽將250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一當(dāng)量的甲苯磺酸。溶液在室溫下攪拌30分鐘，傾入20ml乙醇中。通過(guò)吸濾過(guò)濾出形成的沉淀并干燥。
收率309mg(理論值的86％)熔點(diǎn)222-230℃。
實(shí)施例58-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟乙酸鹽將200mg(0.50mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸懸浮在3ml乙醇中，加入一當(dāng)量的三氟乙酸。將形成的溶液回流加熱30分鐘，然后冷卻。通過(guò)吸濾過(guò)濾出形成的沉淀用乙醚洗滌。
收率208mg(理論值的81％)熔點(diǎn)170-178℃。
實(shí)施例6
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將400mg(1.01mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)丙炔酸乙酯在120℃在7.5ml甲基乙二醇中攪拌1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物與水?dāng)嚢?，通過(guò)吸濾過(guò)濾。得到的粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。
收率302mg(理論值的61％)熔點(diǎn)180-182℃。
實(shí)施例7
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將100mg(0.25mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、59mg(0.30mmol)4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-酮和30mg碳酸氫鉀在140℃在2ml二甲基甲酰胺中加熱30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在二氯甲烷中，混合物用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的殘余物與水一起攪拌，通過(guò)吸濾過(guò)濾并干燥。
收率99mg(理論值的77％)熔點(diǎn)175℃(分解)。
實(shí)施例8
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(3-氧代-丁基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將300mg(0.76mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和0.63ml(7.6mmol)甲基乙烯基酮在5ml甲基乙二醇中回流加熱2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物,殘余物與水一起攪拌，通過(guò)吸濾過(guò)濾。
收率245mg(理論值的69％)熔點(diǎn)158-160℃。
實(shí)施例9
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-氰基乙基)-2,8-二氮雜二雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將400mg(1.01mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)乙腈在7.5ml甲基乙二醇中在120℃加熱1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物與水一起攪拌，通過(guò)吸濾過(guò)濾。得到的粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。
收率136mg(理論值的91％)熔點(diǎn)250℃。
實(shí)施例10
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-氧代丙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸類似于實(shí)施例7通過(guò)與氯丙酮反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)74-75℃。
實(shí)施例11
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-乙氧基羰基乙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸類似于實(shí)施例8通過(guò)與丙烯酸乙酯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)148-150℃。
實(shí)施例12
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、150mg(0.69mmol)N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸-N-羧酸酐和12.5mgN,N-二甲基氨基吡啶溶解在7.5ml二甲基甲酰胺中。將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。向殘余物中加入20ml 4N鹽酸/二惡烷(1∶1)，混合物在60℃加熱3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物在乙腈中重結(jié)晶。
收率164mg(理論值的52％)熔點(diǎn)245℃(分解)實(shí)施例138-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((R)-丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實(shí)施例12，通過(guò)與N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸N-羧酸酐反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)213℃(分解)實(shí)施例148-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-纈氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實(shí)施例12，通過(guò)與N-叔丁氧基羰基-L-纈氨酸N-羧酸酐反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)255℃(分解)實(shí)施例158-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-苯丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實(shí)施例12，通過(guò)與N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸N-羧酸酐反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)230℃(分解)實(shí)施例168-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-亮氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實(shí)施例12，通過(guò)與N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸N-羧酸酐反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)270-274℃(分解)實(shí)施例178-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯
在室溫下將200mg(0.625mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯、86mg(0.683mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和150mg(1.34mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在6ml乙腈中攪拌48小時(shí)。隨后蒸發(fā)混合物，殘余物在15ml氯仿和20ml飽和碳酸鈉溶液之間分配。分離有機(jī)相，水相再次用氯仿提取，在用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)合并的提取物。為了純化，殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/乙醇/25％氨水溶液洗脫。
收率140mg熔點(diǎn)231℃(分解)。
實(shí)施例188-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
將14.32g(45mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、6.31g(50mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和10.22g(101mmol)三乙胺在270ml乙腈中沸騰回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下靜置幾小時(shí)，通過(guò)吸濾過(guò)濾出結(jié)晶的固體，用乙腈漂洗并干燥。得到15.6g米色固體(理論值的82％)。
熔點(diǎn)209-210℃實(shí)施例198-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鈉
將2.12g(5mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和0.21g(5.2mmol)氫氧化鈉在10ml乙醇中回流加熱2小時(shí)。真空汽提大部分乙醇，殘余物中加入己烷，通過(guò)吸濾濾出生成的固體并干燥。得到2.07g米色固體(理論值的98.9％)。
熔點(diǎn)235℃(分解)實(shí)施例208-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯步驟a3-溴-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯
在用冰冷卻下，將772g 3-溴-2,4,5-三氟-苯甲?；渭又?460ml甲醇和340g三乙胺中。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物溶解在水和二氯甲烷中。再次用二氯甲烷提取水。有機(jī)相用碳酸鈉干燥，真空濃縮。真空蒸餾得到的殘余物。
收率752.4g；熔點(diǎn)122℃/20mbar步驟b3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯
將269g 3-溴-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯、108g氰化銅(Ⅰ)和400ml二甲基甲酰胺回流加熱5小時(shí)。真空蒸餾出所有揮發(fā)組分。分餾生成的混合物得到133g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)88-89℃/0.01mbar。
步驟c3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸
將156g 960ml 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸在960ml冰醋酸、140ml水和69ml濃硫酸的混合物中的溶液回流加熱8小時(shí)。蒸餾出乙酸，用水處理生成的殘余物。通過(guò)吸濾過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌和干燥。
收率118.6g白色固體。
熔點(diǎn)187-190℃。
步驟d3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酰基氯
在室溫下將111g 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸、84g草酰氯和幾滴二甲基甲酰胺在930ml無(wú)水二氯甲烷中攪拌5小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，真空蒸餾殘余物。
收率117.6g黃色油狀物。
步驟e2-(3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯
在50-55℃溫度之間將55g 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲?；仍?0ml甲苯中的溶液滴加至36.5g 3-二甲基氨基丙烯酸乙酸和26.5g三乙胺在140ml甲苯中的溶液中。在50℃攪拌2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物無(wú)需純化用于下一步驟。
步驟f2-(3-氰基-2,4,5-三氟苯甲?；?-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯
在20℃將30g冰醋酸滴加至步驟e的粗產(chǎn)物。然后滴加15.75g環(huán)丙胺在30ml甲苯中的溶液。將反應(yīng)混合物在30℃攪拌1小時(shí)。在加入200ml水后攪拌混合物15分鐘。分離出有機(jī)相，用100ml水提取，用碳酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物無(wú)需純化用于下一步驟。
步驟g8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
在室溫下將步驟f的粗產(chǎn)物、27.6g碳酸鉀和80ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入750ml冰/水中，通過(guò)吸濾過(guò)濾出沉淀，用80ml冷甲醇洗滌并干燥。
收率47g標(biāo)題化合物熔點(diǎn)209-211℃。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物
其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、羧基烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧或硫。
2．制備任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于根據(jù)需要在酸結(jié)合劑存在下使如下式(Ⅱ)的化合物
其中R1和Y具有如權(quán)利要求1中給出的含義，和X表示鹵素，尤其是氟或氯，與如下式(Ⅲ)的2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)，
其中R2具有上述定義，如果需要，隨后斷裂羧酸酯；如果需要，其中R2表示氫的式(Ⅰ)化合物隨后N-烷基化、N-鏈烯基化或N-酰基化。
3．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎(chǔ)羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
4．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結(jié)構(gòu)式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團(tuán)，其中R3表示甲基或乙基，或一般結(jié)構(gòu)式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團(tuán)，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團(tuán)-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎(chǔ)羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
5．8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其酯。
6．含有權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物。
7．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物在制備藥物中的用途。
8．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的任選取代的8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物:其中R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1211984SQ97192523
公開(kāi)日1999年3月24日 申請(qǐng)日期1997年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月23日
發(fā)明者S·巴特爾, T·杰特施, T·希姆勒, H·G·拉斯特, W·哈倫巴赫, E·黑仁, F·皮爾羅, M·謝爾, M·斯特格曼, H·P·斯圖普, H·G·維茨斯泰恩 申請(qǐng)人:拜爾公司