專利名稱：制劑產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是一分子，其特征為通式Ⅰ，其中，X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物，它用于治療或預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩或不一致性。
已知從70年代起，在人體治療中在幾個(gè)適應(yīng)癥范圍使用了含有氫醌磺酸鈣作為有效成分的制劑產(chǎn)品。
這種有效成分被用于幾種劑型中，其中最重要的產(chǎn)品是口服產(chǎn)品(片劑、膠囊)而且它們以由例如OB實(shí)驗(yàn)室(瑞士)生產(chǎn)的廣泛注冊(cè)為Doxium(氫醌磺酸鈣)的名稱廣為人知。
在US 3509207和ES 335945專利中討論了氫醌磺酸鈣(2,5-二羥基苯磺酸的鈣鹽)的生產(chǎn)。
主要的適應(yīng)癥范圍和經(jīng)驗(yàn)綜述如下由Pietrek,G.(Z.Allg.Med.56./1980/1217-1222)對(duì)120名患靜脈擴(kuò)張(初發(fā)性和長(zhǎng)期性靜脈曲張)的病人在3個(gè)月長(zhǎng)期口服Doxium治療后進(jìn)行了檢查。根據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)，病人的病情減輕了(皮著色異常，浮腫，過(guò)重感)。
由Haachen,H.J.和Lorenz,P.(脈管學(xué)(Angiology)1982.7月33(7)480-488)報(bào)道了經(jīng)雙盲試驗(yàn)對(duì)患慢性靜脈機(jī)能不全病人的治療。作為Doxium治療的結(jié)果，病人病情顯著減輕而且根據(jù)體積掃描分析他們的健康也改善了。
由Balmer,A(Schweiz.Rundschau fur Med.Praxis,67(39)1978,1440-1443)對(duì)患上述疾病的病人在外用Doxivenil凝膠治療之前和之后進(jìn)行了檢查。此產(chǎn)品含2％氫醌磺酸鈣和2％類肝素(氫化葡聚糖硫酸鉀)。病人很好地接受了治療，而且他們80-87％的健康狀況好轉(zhuǎn)。
Barras,J.P.和Graf,C.(VASA/1980/9(2)161-164)發(fā)表了對(duì)診斷為視網(wǎng)膜病變糖尿病的患者用口服Doxium三個(gè)月長(zhǎng)期治療的情況。根據(jù)三種不同的分析方法，在其實(shí)驗(yàn)的最后血漿和全血的粘度都降低了。相對(duì)粘度和血細(xì)胞比容值保持不變。
由Sevin,R和Cuendet,J.F.(眼科學(xué)(Ophtalmologica)162:33-40/1971/33-40)檢查了糖尿病病人的毛細(xì)血管的通透性。視網(wǎng)膜病變患者被分成如下四組-僅有微動(dòng)脈瘤，-少量的視網(wǎng)膜出血，-明顯的視網(wǎng)膜出血，-視網(wǎng)膜外出血。
根據(jù)熒光素血管造影分析的結(jié)果，口服施用Doxium對(duì)毛細(xì)血管的病理通透性和毛細(xì)血管的阻力值具有有益的效果。
由Berson,I.(Schweizerische Rundschau fur Med.Praxis(1975.03.11./64(10)299-301)發(fā)表了用Doxiproct栓劑(含250mg氫醌磺酸鈣和40mg利多卡因有效成分)治療痔出血的報(bào)道。兩周中每天服藥兩次，結(jié)果87％的病例檢查有改善。
總結(jié)文獻(xiàn)資料可得出結(jié)論已知的口服使用氫醌磺酸鈣的適應(yīng)癥如下微血管病，尤其是視網(wǎng)膜病變糖尿?。宦造o脈機(jī)能不全；初發(fā)性靜脈曲張；妊娠靜脈曲張；腿部潰瘍；夜間腓腸肌痙攣；踝關(guān)節(jié)水腫。根據(jù)目前已有的資料，它可以作為輔藥用于下面的病例中外周血栓性靜脈炎；血栓形成后綜合癥；浮腫；停滯性皮膚??；痔病。
根據(jù)涉及作用方式的文獻(xiàn)資料，氫醌磺酸鈣通過(guò)調(diào)節(jié)病理性毛細(xì)血管壁的功能(增加通透性和降低阻力)起作用。它抑制膠原纖維的降解，降低血漿和血的過(guò)高粘滯性。它間接地抑制了淋巴液的流動(dòng)，作為其結(jié)果，浮腫減輕。在口服給藥500mg氫醌磺酸鈣6小時(shí)后達(dá)到最大血漿濃度值，大約為8μg/ml。在3到10小時(shí)之間經(jīng)歷一平臺(tái)期。在服藥24小時(shí)后其血漿濃度是3μg/ml。血漿的平均半衰期是5小時(shí)。氫醌磺酸鈣以其20-25％比率與血漿肽結(jié)合。它不能通過(guò)大腦和血液之間的屏障而且甚至不能通過(guò)胎盤(pán)屏障。它在母乳中可檢測(cè)到少量。在最初的24小時(shí)里，口服給藥量的約50％通過(guò)尿分泌，而且它通過(guò)糞便分泌的量與此值非常相似。大量的化合物沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何轉(zhuǎn)化就排泄了。
在治療的任意期間，化合物可很好地被接受。其毒性非常低，用小鼠測(cè)試的LD50值是700mg/kg。根據(jù)到目前為止已知的文獻(xiàn)資料，沒(méi)有任何藥物交叉作用。
據(jù)我們的知識(shí)，還沒(méi)有人提出在妊娠期間使用氫醌磺酸鈣-除了治療靜脈曲張之外。其原因可能是，關(guān)于口服制劑產(chǎn)品(Doxium，生產(chǎn)商如OM實(shí)驗(yàn)室，瑞士)的說(shuō)明書(shū)含有如下的陳述，如“建議在妊娠的頭三個(gè)月不使用”。“在懷孕的情況下應(yīng)告知醫(yī)療人員”?！八幬锊煌ㄟ^(guò)胚盤(pán)屏障”。
在妊娠過(guò)程中，可形成幾種臨床情況，其中一種是胚胎發(fā)育遲緩。它意味著，在某一懷孕階段將之與平均發(fā)育比值比較，子宮內(nèi)的發(fā)育停滯了。根據(jù)國(guó)內(nèi)和國(guó)際的統(tǒng)計(jì)資料，胚胎發(fā)育遲緩的發(fā)生率在10-30％之間。大的波動(dòng)歸因于這樣的實(shí)事檢查的要求和儀器狀況只是在過(guò)去的5-10年里才得以確定。目前那些出生重量為2500g的嬰兒不屬于發(fā)育遲緩的新生嬰兒而是屬于早產(chǎn)，尤其是如果是在第37個(gè)懷孕周前出生。在新生嬰兒是在此周期后出生并且超過(guò)2500g出生重量的情況下，診斷和發(fā)育遲緩的事實(shí)只是在這樣的醫(yī)院確立的在出生的過(guò)程中有新生兒學(xué)專家在場(chǎng)，或者新生嬰兒需要強(qiáng)化治療。由于這一原因，統(tǒng)計(jì)資料比實(shí)際的發(fā)病率可能更有意義。
另外的問(wèn)題是，疾病的并發(fā)癥很經(jīng)常地導(dǎo)致子宮內(nèi)壞死，而且產(chǎn)前死亡率和進(jìn)一步損傷的發(fā)病率很高。
根據(jù)到現(xiàn)在為止出版的文獻(xiàn)資料，疾病的發(fā)生可通過(guò)某些素因性的母親的因素引起，例如吸煙，酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、代謝和內(nèi)分泌疾病、慢性腎、肝、肺疾病、妊娠毒血癥、先兆子癇。胎盤(pán)也可能是一可能原因，例如子宮發(fā)育失調(diào)、胎盤(pán)植入困難、其早期老化、或不一致性雙胎懷孕。然而，尚未對(duì)這些因素進(jìn)行徹底的考查，因?yàn)槌讼忍煨缘淖訉m失調(diào)和發(fā)育遲緩的懷孕之外，也可產(chǎn)生正常的懷孕。
有兩種典型形式的子宮內(nèi)發(fā)育遲緩
-發(fā)育遲緩是從懷孕的早期，稱為“早期發(fā)育遲緩”，-在一正常的初期發(fā)育之后，在懷孕的第二或第二階段，胚胎的發(fā)育遲緩或停止。這是“繼發(fā)性發(fā)育遲緩”。
通過(guò)現(xiàn)代的超聲檢查技術(shù)的傳播，使得診斷的確立成為可能。
根據(jù)歐洲(以及匈牙利)超聲聯(lián)合會(huì)的建議，下面5個(gè)參數(shù)的檢查是必須的而且足以對(duì)一病例中關(guān)于胚胎發(fā)育遲緩進(jìn)行確定-胚胎顳骨的直徑，-胚胎頭顱骨的周長(zhǎng)，-胚胎胸廓的周長(zhǎng)，-胚胎胸廓的直徑，-胚胎股骨長(zhǎng)度。
通過(guò)使用彩色多普勒超聲檢查技術(shù)，甚至也可進(jìn)行某些循環(huán)系統(tǒng)的測(cè)量，它們是診斷確定的基礎(chǔ)。作為這些資料的結(jié)果，近些年日益明顯的是，發(fā)育遲緩的胚胎的血細(xì)胞比容值高而碳水化合物和脂的儲(chǔ)備被消耗了。在發(fā)育遲緩的胚胎的胎盤(pán)上經(jīng)歷了多病灶的血栓形成和早期壞死，它們導(dǎo)致胎盤(pán)的早熟。
從50年代起就致力于胚胎發(fā)育遲緩的治療。曾嘗試升高母親的碳水化合物水平，或與此平行的施用低劑量胰島素、氨茶堿以增加母親的循環(huán)，使用放置于母親腹壁上的真空罩以降低大氣壓，或使用含水楊酸鹽的藥物以降低母親的血液粘度(或凝聚)。在后面的一些方法中，由Shen J.等人(英國(guó)臨床藥物學(xué)雜志(Br.J.Chin.Pharmacol.)35.,1993.,No.6.664-67)考查并發(fā)表了施用乙酰水楊酸鹽的情況，他對(duì)那些受妊娠驚厥(先兆子癇)和遲緩的胚胎發(fā)育危害的懷孕者給藥。已確立，在每一個(gè)檢查的病例中乙酰水楊酸鹽進(jìn)入了胚胎，而且母親和胚胎的血液濃度并沒(méi)有任何明顯的差別。沒(méi)有報(bào)道任何與胚胎發(fā)育遲緩有關(guān)的作用。由S.Campbell(第六屆世界產(chǎn)科學(xué)與婦科學(xué)超聲大會(huì)，鹿特丹，10月27-31,1996。摘要p.256，第517篇論文)對(duì)上述預(yù)測(cè)的臨床模式用多普勒超聲掃描方法檢查了子宮動(dòng)脈。在服用預(yù)防量阿斯匹林的情況下沒(méi)有報(bào)道任何與胚胎發(fā)育遲緩相關(guān)的結(jié)果。這與事實(shí)是一致的-專家是熟知的-，上面所列的治療沒(méi)有一種引起發(fā)育遲緩的胚胎重量增加，因此它們中沒(méi)有一種得到廣泛的應(yīng)用。
作為對(duì)上面的總結(jié)可得出結(jié)論，疾病的素因性因素是已知的，診斷的成立已部分解決，而治療方法的有效性還很差。
在研究工作中致力于治療，我們的目的是實(shí)現(xiàn)一種藥物治療，其適合于-發(fā)育遲緩胚胎的治療，-預(yù)測(cè)的發(fā)育遲緩胚胎的預(yù)防，-在不一致性(不同發(fā)育速度的多胎妊娠)的情況下改進(jìn)發(fā)育遲緩胚胎的狀況。
在實(shí)驗(yàn)中我們意外地認(rèn)識(shí)到，氫醌磺酸鈣適合于上面的治療，盡管它不通過(guò)胚盤(pán)屏障，而且不能直接在胚胎中檢測(cè)到。與前面的藥物治療相反，這是令人驚奇的，因?yàn)榭茖W(xué)家尋找這樣的產(chǎn)品，它能直接通過(guò)其存在影響胚胎的狀態(tài)。這一認(rèn)識(shí)對(duì)研究工作的其它方面也是令人驚奇的，母親“供方”的增加被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)懷孕最重要的，因而向懷孕者的機(jī)體中供給碳水化合物或葡萄糖。然而這些嘗試并沒(méi)有得到結(jié)果。
因此，本發(fā)明的主題是一分子，其特征是如通式Ⅰ所示，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2或其代謝物的應(yīng)用，適合于治療或預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩和治療或預(yù)防不一致性。分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于第一張圖中。
本發(fā)明另一目的是應(yīng)用氫醌磺酸鈣治療或預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩和治療或預(yù)防不一致性。
因此上面的有效成分適合于在早期階段治療已發(fā)生的胚胎發(fā)育遲緩或預(yù)防它。以前討論過(guò)素因性因素，因此在其較早期累積發(fā)生的情況下更可能發(fā)生疾病。如果在以前懷孕中只有一例發(fā)生發(fā)育遲緩，則不應(yīng)推測(cè)發(fā)生再次發(fā)育遲緩。但是，在有兩個(gè)或更多個(gè)發(fā)育遲緩的新生嬰兒后，在再次懷孕的情況下非?？赡軐⒃俅萎a(chǎn)生臨床情況。
根據(jù)可能的機(jī)能，在有效成分的作用下，在母親和胚胎邊界的胎盤(pán)的供血增加了，因而對(duì)胚胎的氧和營(yíng)養(yǎng)的供給增強(qiáng)了。在胎盤(pán)的絨毛區(qū)，充血和小血栓的形成停止了。盡管母親和胚胎的血管并不混合，通過(guò)改善母親的血量和血壓，胚胎的血流量和血壓也加強(qiáng)了。
根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在不一致性的情況下，服用有效成分對(duì)在先前發(fā)育中發(fā)育遲緩的雙生兒-B或-C的發(fā)育有有益的作用。根據(jù)一可能的機(jī)制，陽(yáng)性結(jié)果是由于胎盤(pán)中氧和營(yíng)養(yǎng)的供給改善，使雙生兒-B或-C得到發(fā)育。
此機(jī)制與正式的適應(yīng)癥的機(jī)制無(wú)關(guān)，這不能從其中推斷出來(lái)。這得到了事實(shí)的支持在對(duì)患先兆子癇(與其相伴的是母親的浮腫、蛋白尿和高血壓)的病人檢查后作者宣稱，氫醌磺酸鈣并不降低母親的蛋白尿和高血壓，而且血小板的轉(zhuǎn)化是有利的。在上面的臨床情況中(參閱大量的研究)并沒(méi)敘述或考慮目前在胚胎發(fā)育遲緩方面必須的變化(Lege Artis Medicine 4月07,1994,902-910頁(yè))。
為了支持在新的適應(yīng)癥領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)分成三組的懷孕者進(jìn)行了氫醌磺酸鈣試驗(yàn)。在屬于第一組的病人的情況下，胚胎發(fā)育遲緩的診斷是通過(guò)超聲分析方法，根據(jù)前述的測(cè)量如胚胎顳骨直徑、胚胎頭顱骨的周長(zhǎng)、胚胎胸廓的周長(zhǎng)、胚胎胸廓的直徑、胚胎股骨的長(zhǎng)度以及通過(guò)胚胎心血管的檢查，即-分析臍帶動(dòng)脈血流的“聲圖下”面積并給出同一動(dòng)脈的阻力指數(shù)；-胚胎主動(dòng)脈下流分支狀況的測(cè)量；-分析胚胎動(dòng)脈的腦血管中層血流的“聲圖下”面積并給出同一動(dòng)脈的阻力指數(shù)(這些分析適用于從懷孕的第28周)。
屬于第二組的病人是不一致性雙胞胎懷孕者，診斷是根據(jù)上述方法作出的。
在屬于第3組病人的情況下，由于素因性因素的累積發(fā)生，可預(yù)期胚胎發(fā)育遲緩。在這一組中，出現(xiàn)了正常和雙胞胎懷孕。
第1組-診斷的胚胎發(fā)育遲緩根據(jù)上述分析后所得的診斷，144個(gè)懷孕者屬于此組。病人每天接受3×1的Doxium膠囊(每個(gè)膠囊500mg氫醌磺酸鈣)。
最少的治療周期為2周，最好6-10周。
治療在懷孕的第2-3階段開(kāi)始。除了上述胚胎分析和在進(jìn)行治療后的心血管狀況的確定之外，以每周一次的頻率測(cè)量羊膜液的量并且還要確定胎盤(pán)的成熟度。根據(jù)以上參數(shù)，如果胚胎發(fā)育的程度和胚胎的重量值達(dá)到了孕齡的特征值，我們便開(kāi)始維持治療。維持劑量是每天2×1 Doxium膠囊。
根據(jù)我們對(duì)胚胎身高和功能分析的結(jié)果(非應(yīng)激試驗(yàn)，心血管參數(shù))，在那些病例中孕婦的分娩是可能的，除了發(fā)育遲緩之外，胚胎的功能狀況是懷孕終止的原因。在很多病例中Doxium的作用是最明顯的并導(dǎo)致了成熟重量或10-90％范圍的新生兒重量-對(duì)到期或接近到期分娩是有益的，條件是-治療在第32到34個(gè)妊娠周之前開(kāi)始并且-胚胎發(fā)育遲緩與母體的疾病和/或發(fā)育中的胚胎發(fā)育遲緩和/或干產(chǎn)無(wú)關(guān)。
第2組-不一致性胚胎雙胎懷孕在此組中考查了23個(gè)懷孕者。診斷和對(duì)病人的控制如在第1組中所述進(jìn)行。
初始劑量是每日3×2 Doxium片劑(每個(gè)膠囊250mg氫醌磺酸鈣)。維持劑量是每天2×2 Doxium片劑。
我們的結(jié)果與在第一組中所寫(xiě)的情況一樣好。在兩組中新生嬰兒-沒(méi)有血濃縮；-血小板凝結(jié)的升高不是特征性的；-血液粘度是正常的；-氧的飽和是生理學(xué)的；-在治療只持續(xù)了8-10周的病例中，碳水化合物、脂和肽的代謝不需任何校正。
第3組-預(yù)測(cè)的胚胎發(fā)育遲緩對(duì)此考查選擇了93個(gè)懷孕者，在這些病例中發(fā)現(xiàn)有素因性因素的累積發(fā)生。對(duì)病人的控制如在第一組中所述進(jìn)行。在懷孕的第14周開(kāi)始服用Doxium(每天2×2 Doxium片劑，維持劑量與前面所述的相同)，并且在出生兩周前停止。
根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在考查的范圍里沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育遲緩。
作為我們的結(jié)果的總結(jié)-氫醌磺酸鈣有效地適用于治療或預(yù)防上述疾病；-根據(jù)治療組，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疾病的禁忌證；-在受治療的病人的病例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何藥物交叉作用。
如果給藥周期不多于兩周，建議最低的每日氫醌磺酸鈣劑量是500mg而最高劑量是3000mg。
對(duì)于病人此解決辦法的優(yōu)點(diǎn)-建議在新的適應(yīng)癥范圍應(yīng)用一有效成分，該成分在人體中的應(yīng)用已經(jīng)試驗(yàn)了20多年；-制劑產(chǎn)品沒(méi)有任何或只有非常有限的副作用；-有效成分不能通過(guò)胚盤(pán)，它不加重胚胎機(jī)體的負(fù)擔(dān)；-在那些到現(xiàn)在為止只有很有限的成功治療的領(lǐng)域中它給出了好的治療結(jié)果；-在懷孕的第2或第3周期開(kāi)始服此藥即使只是為了預(yù)防也足夠了。
權(quán)利要求
1．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于治療胚胎發(fā)育遲緩的用途。
2．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2或其代謝物用于預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩的用途。
3．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于治療不一致性的用途。
4．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于預(yù)防不一致性的用途。
5．服用氫醌磺酸鈣，以治療胚胎發(fā)育遲緩。
6．服用氫醌磺酸鈣，以預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩。
7．服用氫醌磺酸鈣，以治療不一致性。
8．服用氫醌磺酸鈣，以預(yù)防不一致性。
9．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)在胚胎發(fā)育遲緩的情況下使用的藥物的用途。
10．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)用來(lái)預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩的藥物的用途。
11．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)在不一致性情況下使用的藥物的用途。
12．具有通式Ⅰ的分子，其中X的意義從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子，n的值；1或2，或其代謝物用于生產(chǎn)用于預(yù)防不一致性的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明的主題是一分子,其特征是通式Ⅰ,其中X的意義:從治療的觀點(diǎn)上看是適當(dāng)?shù)?或2價(jià)金屬離子,n的值:1或2,或其代謝物用于治療或預(yù)防胚胎發(fā)育遲緩或不一致性的用途。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1232390SQ9719264
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月30日
發(fā)明者L·沃吉克, T·比杜, T·潑克, G·巴爾多克, Z·阿格尼 申請(qǐng)人:拜奧蓋制藥公司