專利名稱：氨基－1,2,3,4－四氫化萘衍生物及其組合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基-1,2,3,4-四氫化萘衍生物，含有該衍生物的藥用組合物及其用于治療或預(yù)防運動障礙的方法。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型；前提是R2和R3均為氫時，R1必須為甲基。
已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物能抑制不隨意運動，因此可用于治療或預(yù)防運動障礙，尤其是遲發(fā)性運動障礙。
優(yōu)選以上的式Ⅰ化合物為那些其中R1為甲基或乙基；R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3為氫或鹵素的化合物。
以上的式Ⅰ化合物中更優(yōu)選那些其中R1為甲基或乙基；R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3為氫的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽和(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘。
本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物為(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及包括式Ⅰ化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或媒介物的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防運動障礙的方法，包括給患者所需的治療有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型或(R,S)型；前提是(a)當(dāng)R2和R3均為氫時，R1必須為甲基；(b)當(dāng)手性中心*為(R,S)型時，(S)(-)型的比例必須為50％或更多。
優(yōu)選用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為那些其中R1、R2和R3如上定義而手性中心*為(S)(-)型的化合物。
更優(yōu)選用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為那些其中R1為甲基或乙基；R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3為氫或鹵素的化合物。
特別優(yōu)選用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為那些其中R1為甲基或乙基；R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫代甲基；而R3為氫的化合物。
優(yōu)選用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為那些選自由以下基團組成的化合物N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；
(-)-N-乙基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫代甲基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘及N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
特別優(yōu)選用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽和(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘。
另一個特別優(yōu)選的用在以上所述方法中的式Ⅰ化合物為(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預(yù)防運動障礙藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型；前提是當(dāng)R2和R3均為氫時，R1必須為甲基；該方法包括使式Ⅷ化合物的一個對映體與還原劑反應(yīng)
其中R”為低級烷基。
本文使用的術(shù)語“低級烷基”是指含有1至約4個碳原子的直或支鏈碳氫鏈，因此包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文使用的術(shù)語“低級烷氧基”是指含有1至約4個碳原子的直或支鏈烷氧基取代基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的術(shù)語“鹵素、鹵代或鹵化物”是指氯、溴、碘和氟。
本文使用的術(shù)語“硫代低級烷基”是指含有1至約4個碳原子的直或支鏈硫代烷基取代基，包括硫甲基(-SCH3)、硫乙基(-SCH2CH3)、硫丙基(-SCH2CH2CH3)、硫異丙基(-CH(CH3)2)、硫丁基(-S(CH2)3CH3)、硫代仲丁基(-SCH(CH3)CH2CH3)、硫代叔丁基(-SC(CH3)3)等等。
在說明書中當(dāng)本發(fā)明的化合物能以2-氨基四氫化萘或2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘命名時，它們均稱為2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘衍生物，并由以下說明的環(huán)系所示編號。
其中手性中心*為(R,S)型的式Ⅰ化合物的合成可如圖式A所示來說明圖式A
在醇溶劑中(優(yōu)選甲醇)，用適當(dāng)取代的式Ⅱ的2-四氫萘酮在大約室溫下處理摩爾過量的式Ⅲ的胺鹽(其中X為鹵素，優(yōu)選氯)，然后再用適當(dāng)?shù)倪€原劑處理，如氰基硼氫化鈉，得到式Ⅰ化合物。
另外，其中手性中心*為(R,S)型的式Ⅰ化合物也可通過圖式B所示來合成圖式B
在適當(dāng)有機溶劑如四氫呋喃中，在約為0℃至室溫溫度范圍內(nèi)，用在適宜溶劑如四氫呋喃中的式Ⅳ2-硝基萘的溶液處理摩爾過量的甲硼烷還原劑(由摩爾過量的硼氫化鈉和摩爾過量的醚合三氟化硼制得)，將混合液在室溫至所用溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選在所用溶劑的沸點溫度)，攪拌生成式Ⅴ的2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘。另外，式Ⅳ化合物可用硼氫化鈉還原生成2-硝基-1,2,3,4-四氫化萘，再依次用標(biāo)準(zhǔn)還原劑還原生成式Ⅴ的2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘。然后在如四氫呋喃或四氫呋喃和二氯甲烷的混合液的適當(dāng)有機溶劑中，在約室溫溫度下將式Ⅴ化合物加入到摩爾過量的式Ⅵ的酸(其中R1為氫或CH3)和偶合劑如1,1-羰基二咪唑的混合物中，生成式Ⅶ化合物。然后用摩爾過量的還原劑如甲硼烷在0℃至所用溶劑沸點溫度范圍內(nèi)處理在適當(dāng)有機溶劑如四氫呋喃中的式Ⅶ化合物生成式Ⅰ化合物。
另外，式Ⅰ化合物也可如圖式C所示來合成方案C
用摩爾過量的還原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)處理適當(dāng)取代的式Ⅷ化合物(其中R”為低級烷基，優(yōu)選甲基)和摩爾過量的氯化鎳水合物(優(yōu)選氯化鎳三水合物)的混合物，在醇溶劑如甲醇中，在約0℃至室溫溫度范圍內(nèi)，生成式Ⅰ化合物。雖然本方法可用于制備所有的式Ⅰ化合物，但仍優(yōu)選制備其中R2為甲氧基而R3為氫的式Ⅰ化合物。
應(yīng)該意識到式Ⅰ化合物在氨基-1,2,3,4-四氫化萘環(huán)的2-位上具有不對稱碳原子，因此能夠以(1)對映體((R)或(S))型，或(2)外消旋體(R,S)型(在此被指定為“外消旋(R,S)型”)，或(3)任何比例的(R)型與(S)型的混合物(在此被指定為“(R,S)型”)存在。除非在此另有說明，本發(fā)明只包括(1)(S)型和(2)(R)和(S)型的混合物(即(R,S)型)并且只包括混合物中(S)型的比例為50％或以上的范圍。不同的對映體型可通過下列方法彼此分離(a)分離的對映體可由手性起始原料來合成(例如，式Ⅷ化合物可通過手性層析分離成其分開的各對映體，然后按圖式C中的方法用分離的對映體來制備式Ⅰ化合物，或者使式ⅩⅣ(見圖式E)化合物進行對映選擇的氮丙啶化反應(yīng)，然后利用與在J.Am.Chem.Soc.1993,115,5328-5329和J.Am.Chem.Soc.1993,115,5326-5327中描述的類似方法打開還原環(huán)來制備式Ⅰ化合物，或用式Ⅴ或Ⅶ化合物的分離的對映異構(gòu)體按圖式B的方法來制備式Ⅰ化合物，或(b)(R,S)型或外消旋(R,S)型可通過化學(xué)領(lǐng)域上熟知的常用方法來解決，例如手性層析、非對映的鹽的分級結(jié)晶、酶催化拆分等等。從X-射線結(jié)晶學(xué)的研究可知2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘的(-)-對映體有絕對的S型(見Pemarinis和Hiebe,J.Med.Chem.1983,26,1215),2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘的(+)-對映體有絕對的R型(見Karlsson等，Acta Chemica Scandinavica 1988,B42,231-236)。因此，以S型存在的本發(fā)明的化合物也被指定為S(-)型。
式Ⅰ化合物的游離堿形式和酸加成鹽形式都是有用的，兩種形式都包括本發(fā)明的范圍內(nèi)。酸加成鹽形式往往是更方便使用的形式；而實際上鹽形式的應(yīng)用本來就等于堿形式的應(yīng)用。能用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括那些當(dāng)與游離堿結(jié)合時能生成藥學(xué)上可接受的鹽的酸，也就是說，鹽的陰離子在鹽的藥學(xué)劑量下對動物機體是相對無害的，因此游離堿基所固有的有益特性不被由陰離子引起的副作用所破壞。在本發(fā)明的實際應(yīng)用中使用游離堿形式或鹽酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽是方便的。但包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽來源于其它的無機酸或有機酸。堿性化合物的酸加成鹽通過本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法以來制備，包括，但不限于此，將游離堿溶解于含有適當(dāng)酸的醇水溶液中，通過蒸發(fā)溶液分離鹽，或通過在有機溶劑中游離堿與酸反應(yīng)，在這種情況下鹽會直接分離，或從第二種有機溶劑中沉淀，或可通過濃縮溶液獲得。雖然優(yōu)選醫(yī)學(xué)上可接受的堿性化合物的鹽，但所有酸加成鹽也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所有的酸加成鹽作為游離堿形式的來源都是有用的，即使特殊的鹽本身只被用作中間體，例如當(dāng)此鹽形成僅僅為了純化或鑒別目的，或在制備醫(yī)學(xué)上可接受的鹽例如離子交換過程中用作中間體。
用于合成式Ⅰ化合物的被適當(dāng)取代的式Ⅱ的2-四氫萘酮衍生物可按照圖式D所述方法來制備。圖式D在如乙醇的適當(dāng)醇溶劑中，在約室溫至所用溶劑沸點范圍內(nèi)(優(yōu)選在所用溶劑的沸點溫度)用摩爾過量的堿金屬(優(yōu)選鈉)處理適當(dāng)取代的式Ⅸ化合物，然后再用水和適當(dāng)?shù)乃?優(yōu)選鹽酸)，在室溫至所用溶劑沸點范圍內(nèi)(優(yōu)選在所用溶劑的沸點溫度)進行處理而生成式Ⅱ化合物。
其中R”為低級烷基、優(yōu)選甲基。
適當(dāng)取代的式Ⅳ的2-硝基萘可由圖式E所示的方法來制備。在適當(dāng)有機溶劑如乙腈中用摩爾過量的鹵化堿金屬(優(yōu)選溴化鈉)處理適當(dāng)取代的式Ⅹ的芐醇衍生物，然后再用摩爾過量的適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎?優(yōu)選BF3·Et2O)處理而生成其中X為鹵素的式Ⅺ化合物。另外，式Ⅺ化合物可通過在約室溫下在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如乙醚和在適當(dāng)?shù)膲A如吡啶存在時，用式SOX2的亞硫酰鹵(其中X為鹵素，例如亞硫酰氯)處理式Ⅹ化合物來制備。圖式E
在如四氫呋喃的適當(dāng)有機溶劑中，在約-10℃至約室溫的溫度范圍內(nèi)用摩爾過量的式Ⅻ的鹵化鎂(其中X1為鹵素)以及催化量的Li2CuCl4，處理式Ⅺ化合物而生成式ⅩⅢ化合物。之后在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如甲苯或乙醇中，在約室溫至所用溶劑沸點溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選所用溶劑的沸點溫度)用催化劑量的酸催化劑，優(yōu)選對甲苯磺酸一水合物處理式ⅩⅢ化合物而生成式ⅩⅣ化合物。再用摩爾過量的碘和硝酸銀的混合液，在如四氫呋喃的適當(dāng)有機溶劑中，在約室溫下處理式ⅩⅣ化合物，接著立刻用摩爾過量的適當(dāng)堿(優(yōu)選吡啶)處理而生成所要求的式Ⅳ化合物。
以上所述的式ⅩⅣ化合物還可由圖式F所示的方法來合成。圖式F
在適當(dāng)?shù)拇既軇┤缫掖贾校玫饶柕倪€原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)在約室溫下處理適當(dāng)取代的式ⅩⅤ的四氫萘酮衍生物而生成式ⅩⅥ的醇。然后在如甲苯的適當(dāng)有機溶劑中，用催化劑量的酸催化劑(優(yōu)選對甲苯磺酸)處理式ⅩⅥ的醇，再在所用溶劑的大約沸點溫度下經(jīng)共沸除水生成所需的式ⅩⅣ化合物。圖式G
在制備式Ⅰ化合物中用作中間體的式Ⅷ化合物可如圖式G所示的類似于Trost等在J.Am.Chem.Soc.104,3226(1982)中所述的方法制備。在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如乙腈中用式(R”)2S2(ⅩⅧ)的硫化物(其中R”為低級烷基，優(yōu)選甲基)，在約0℃至室溫溫度范圍內(nèi)處理摩爾過量的四氟硼酸三甲基氧鎓，接著將該混合物用式ⅩⅨ的胺(其中R1為甲基或乙基)在約室溫下處理生成式Ⅷ化合物。雖然該方法可用于制備所有的式Ⅷ化合物，但仍優(yōu)選制備其中R2為甲氧基而R3為氫的式Ⅷ化合物。
化學(xué)領(lǐng)域中那些常規(guī)和熟知的簡單化學(xué)轉(zhuǎn)化可用于本發(fā)明中間體化合物官能團的有效改變，例如，用低級烷基堿金屬如正丁基鋰處理其中R2為鹵素的式ⅩⅣ化合物，接著又用低級烷基二硫化物即(CH3)2S2處理而生成其中R2為硫代低級烷基的對應(yīng)的式ⅩⅣ化合物。
式Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅤ、ⅩⅦ、ⅩⅧ及ⅩⅨ化合物或者可從商業(yè)上購得或者可通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，或者可由以下實施例中的所述方法來制備。
以下實施例進一步說明本發(fā)明，但并不限于此。除非另有說明。
(ⅰ)溫度為攝氏度(℃)；操作在室溫或環(huán)境溫度下進行，也就是在18-25℃溫度范圍內(nèi)；(ⅱ)蒸發(fā)溶劑是用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下(600-4000帕；4.5-30mmHg)進行；(ⅲ)快速層析是在40μM硅膠上進行，快速層析裝柱由J.T.Baker提供；薄層層析(TLC)在Analtech 0.25mm硅膠GHLF板(Art 21521)上進行，由Analtech,Newark,DE,USA提供；(ⅳ)反應(yīng)的過程以及產(chǎn)品的鑒別及純化由薄層層析(TLC)、高壓液相(HPLC)或氣-液色譜(GLC)中的一種或多種方法來鑒定；(ⅴ)熔點未較正，(dec)表示分解；給出的熔點為那些按說明制備的化合物的熔點；多晶現(xiàn)象在一些制備中可使不同熔點的物質(zhì)分離；(ⅵ)本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通過合成的方法、以及一次或多次微觀分析(元素分析)數(shù)據(jù)、紅外、核磁共振(NMR)或質(zhì)譜來確立；
(ⅶ)收率及反應(yīng)時間只為說明而給出；(ⅷ)化學(xué)符號具有其通常的意義；下列縮寫的意義表示V(體積)、W(重量)、mp(熔點)、L(升)、ml(毫升)、mmol(毫摩爾)、h或hr(小時)、min(分鐘)、g或gm(克)、mg(毫克)、bp(沸點)、mm(毫米)；(ⅸ)除另有說明，給出的溶劑比為體積體積(v/v)比。實施例1N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽*在裝有特氟隆葉片的機械攪拌器及裝有燥石膏管的冷凝器的250ml三頸燒瓶中加入7.1g(39mmol)氯化鎳三水合物和50ml甲醇。向該綠色溶液中加入1.3g(4.86mmol)的反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氫化萘的30ml甲醇溶液，然后用冰-鹽浴冷卻。用45分鐘分次加入硼氫化鈉6.45g(170mmol)。然后移去冰浴，將該黑色多相溶液攪拌過夜(22小時)。用乙酸乙酯稀釋的一等分試樣的TLC分析(硅膠；NH4OH∶甲醇∶CH2Cl2,1∶10∶89)表明主組分在Rf0.42，且沒有原料胺(Rf0.72)。用甲醇將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至一個1升的單頸燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑直至余下殘留的固體。殘留物用100ml水研磨，裝上帶有特氟隆葉片的殘渣攪拌器，再加入200ml乙酸乙酯。攪拌2小時后，將該多相溶液通過CELITE過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌。乙酸乙酯提取液用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)。過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑得到殘余物，將殘余物用CH2Cl2轉(zhuǎn)移至一稍小燒瓶中，如上述方法除去溶劑，將殘余物在減壓器(kugelrohr)上15mmHg下加熱至70℃得到0.93g。然后將該物質(zhì)在0.01mmHg減壓蒸餾得0.81g(75％)無色油狀物，bp105-115℃(空氣浴溫度)。
將該油溶于乙醚中，用醚的HCl處理得到白色沉淀，過濾收集沉淀物、經(jīng)空氣干燥(0.88g)。將該鹽溶于40ml熱異丙醇中，濃縮至10ml，冷至室溫放置。過濾收集生成的固體，用乙醚沖洗，在回流甲醇下0.01mmHg的干燥槍內(nèi)干燥得到0.71g(55％)產(chǎn)物，mp221-222℃。a．按下列步驟制備原料反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氫化萘在一頸口上裝有氮氣插口的冷凝管、瓶頸隔片和磁力攪拌棒的100ml干燥3頸園底燒瓶中加入2.0g(13.5mmol)四氟硼酸三甲基氧鎓。加入11ml乙腈(用分子篩干燥過)，冰浴冷卻下攪拌該溶液。用注射器加入1.3ml(12.6mmol)二甲基二硫化物。將該溶液冷卻下攪拌20分鐘，室溫下攪拌40分鐘，再用冰浴冷卻。加入固體的5,8-二甲氧基-1,4-二氫萘*2.40g(13.52mmol)然后用6ml乙腈稀釋。15分鐘后將溶液在室溫下攪拌1小時，然后再用冰浴冷卻。用移液吸管加入甲胺8ml(40％水溶液)，在室溫下將溶液攪拌過夜(20小時)。用乙酸乙酯將燒瓶中內(nèi)容物移至分液漏斗中。乙酸乙酯提取液依次用水、鹽水洗滌數(shù)次，然后用硫酸鎂干燥。過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去溶劑剩下3.38g固體。在硅膠板上，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)的TLC分析，用UV和碘檢測表明產(chǎn)物在Rf0.50，少量雜質(zhì)在較低的Rf值中以及雜質(zhì)幾乎在溶劑前沿處。該物質(zhì)用50g硅膠以甲醇∶二氯甲烷(3∶97)作為洗脫劑，經(jīng)“快速柱層析(Baker 40μm硅膠)純化。合并含有純產(chǎn)物部分，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑得到1.59g產(chǎn)物，mp82-84℃。反式N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫代甲基-1,2,3,4-四氫化萘另一種分離方法。
將實施例1a中所述的由2.40g 5,8-二甲氧基-1,4-二氫萘的氮雜硫苯基化作用(azasulphenylation)得到的粗產(chǎn)物溶解于40ml乙醇中，再用過量的醇的HCl處理。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑得到固體殘留物，將其與200ml乙醚研磨，過濾收集。將該鹽酸鹽加入水中，用乙酸乙酯和2N NaOH處理。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯提取液、干燥(硫酸鎂)。過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑得到固體2.35g(71％)。實施例2(-)-N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽用實施例1中所述的方法，將0.67g(2.53mmol)的(-)-N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘的35ml甲醇液加到3.70g(20mmol)NiCl2·3H2O的35ml甲醇中，用4.00g(105mmol)的NaBH4還原。用乙醚將從乙酸乙酯提取得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至小燒瓶中，濃縮。減壓蒸餾得到0.337g(bp 95-105℃(空氣浴溫度)在0.005mmHg下)。將該油溶于乙醚中，用醚的HCl處理得白色沉淀，過濾收集，空氣干燥得到0.40g。將該鹽溶于25ml熱異丙醇中，濃縮至9ml。過濾收集得到的固體，用甲醇回流的干燥槍干燥得到0.348g,mp228-228.5℃；[α]22D-72°(c=1甲醇)。a.(-)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘原料(-)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘是由實施例1a中的外消旋物質(zhì)通過用己烷/乙醇混合物作為洗脫劑在制備手性O(shè)D HPLC離析柱上洗脫得到的第二種產(chǎn)物。對映體的純度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇，流速每分鐘1ml，測試波長235nm的分析標(biāo)度下測定。含有這種異構(gòu)體的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到0.63g白色固體，mp 86.5-88℃；[α]22D-138°(c=1.04，甲醇)。用醚的HCl處理0.58g的醚溶液得到白色沉淀，過濾收集，用0.005mmHg回流甲醇的干燥槍干燥過夜得到0.62g；mp256-257℃；[α]22D-93°(c=0.875,甲醇)。實施例3(+)N-甲基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽用實施例1中所述的方法，將0.79g(3.0mmol)的(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘的35ml甲醇溶液加入到4.33g(24mmol)NiCl2·3H2O的35ml甲醇液中，用4.00g(105mmol)的NaBH4還原。用乙醚將從乙酸乙酯提取得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至小燒瓶中，濃縮得到0.35g。減壓蒸餾得到0.33g(bp 90-110℃(空氣浴溫度)在0.005mmHg下)。將該油溶于乙醚中，用醚的HCl處理得白色沉淀，過濾收集，空氣干燥得到0.34g。從異丙醇中重結(jié)晶，用甲醇回流的干燥槍干燥得到0.237g,mp 226.5-227℃。將一等分試液溶于均相堿中，TLC(硅膠，1∶10∶89 NH4OH∶甲醇∶CH2Cl2)分析；[α]22D+75.2°(c=0.585，甲醇)。a．(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘原料(+)N-甲基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3S)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘是由實施例1a中的外消旋物質(zhì)通過用己烷/乙醇作為洗脫劑在制備手性O(shè)D HPLC離析柱上作為第一產(chǎn)物洗脫而得到的。對映體的純度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇，流速每分鐘1ml，測試波長235nm的分析標(biāo)度下測定。含有這種異構(gòu)體的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到0.70g白色固體，mp 86.5-88℃；[α]22D+136°(c=0.875，甲醇)。用醚的HCl處理0.66g的醚溶液生成絮狀沉淀，過濾收集，使該物質(zhì)在0.010mmHg回流甲醇的干燥槍中干燥過夜得到0.71g；mp257-257.5℃；[α]22D+94°(c=1.00，甲醇)。實施例4N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽用實施例1中所述的方法，將0.81g(2.88mmol)的反式N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘的35ml甲醇液加入到4.23g(23mmol)NiCl2·3H2O的50ml甲醇中，用3.8g(100mmol)的NaBH4還原。用乙醚將從乙酸乙酯提取得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至小燒瓶中，濃縮得到0.59g。減壓蒸餾得到0.53g(79％)無色液體(bp 95-105℃(空氣浴溫度)在0.005mmHg下)。硅膠上TLC(1∶10∶89 NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.48。將該油溶于乙醚中，用醚的HCl處理得白色沉淀，過濾收集，用甲醇回流的干燥槍干燥得到0.53g,mp 207-208℃。
a．按以下步驟制備原料反式N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘按實施例1a的方法，用2.00g(13.5mmol)的四氫硼酸三甲基氧鎓1.13ml(12.6mmol)的二甲基二硫化物和9ml 70％的乙胺水溶液使2.41g(12.6mmol)的5,8-二甲氧基-1,4-二氫化萘氮雜硫苯基化。將乙酸乙酯提取得到的粗品溶于40ml乙醇和20ml醇的HCl中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空除去溶劑。使殘余物在乙醚和水中分配。用NH4OH處理水相分離出油狀物，刮壁誘發(fā)產(chǎn)生結(jié)晶。過濾收集固體。干燥得2.32g,mp 91-92℃；硅膠上TLC(10∶90 MeOH∶CH2Cl2),Rf0.60。實施例5(-)N-乙基-(2S)2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽用實施例1中所述的方法，將0.92g(3.3mmol)的反式(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘的50ml甲醇液加到4.84g(26.4mmol)的NiCl2·3H2O的45ml甲醇中，用4.4g(125mmol)的NaBH4還原。用乙醚將從乙酸乙酯提取得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至小燒瓶中，濃縮得到0.59g。減壓蒸餾得到0.52g(77％)無色液體(在0.005mmHg下bp 95-105℃(空氣浴溫度))；硅膠上TLC(1∶10∶89NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.46。將該油溶于乙醚中，用醚的HCl處理得到白色沉淀，過濾收集，用甲醇回流的干燥槍干燥得到0.52g,mp227-229℃；[α]22D-68°(c=0.56,甲醇)。a．(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘原料(-)N-乙基-(2R)2-氨基-5,8-二甲氧基-(3R)3-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘是由實施例4a中的外消旋物質(zhì)通過用己烷/乙醇作為洗脫劑在制備手性O(shè)D HPLC離析柱上作為第二產(chǎn)物洗脫而得到的。對映體的純度在99∶1(v/v)己烷∶乙醇,流速每分鐘1ml，測定波長220nm的分析標(biāo)度下測定。含有第二洗脫異構(gòu)體的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得1.01g白色固體，再經(jīng)制備手性O(shè)D HPLC純化至均勻，得0.77g。實施例6N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽在0℃氮氣下用甲硼烷的THF溶液(6.5ml的1.0M溶液)處理N-甲?；?2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(0.59g,2.1mmol)的干燥THF(20ml)溶液，并回流過夜。25小時后，將溶液冷卻至室溫，小心加入水以破壞過量的甲硼烷。30分鐘后，分次加入5ml 6N HCl，將混合液回流1小時。冷至室溫后，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用10ml濃NH4OH的100ml 1N NaOH溶液處理，用乙醚提取。醚層用1N NaOH，水，鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得粗品胺(0.573g)。粗品經(jīng)減壓蒸餾純化(110℃,0.04mmHg)得到無色漿狀物(0.468g,84％)；TLC(硅膠，1∶9 MeOH∶CH2Cl2),Rf0.25。該物質(zhì)用乙醚的HCl處理得到固體，過濾收集，真空干燥得到0.373g(70％)；mp 227-229℃(browning 218-227℃)。
按以下步驟獲得原料a．2-溴-5-甲氧基芐醇在室溫下氮氣中用甲硼烷的THF(65ml的1.0M溶液，65mmol)處理2-溴-5-甲氧基苯甲酸(10.00g,43.3mmol)的干燥THF(40ml)溶液。攪拌4小時后，通過TLC檢測沒有原料存在。用30分鐘時間通過小心加水終止過量甲硼烷的反應(yīng)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在乙醚和5％Na2CO3之間分配。醚層用5％Na2CO3、水和鹽水沖洗，用MgSO4干燥。過濾，除去溶劑得到無色油狀物，固化(9.11g,97％)；TLC(硅膠，CH2Cl2,Rf0.25)。該物質(zhì)不需進一步純化可直接使用。b．2-溴-5-甲氧基芐基溴*將溴化鈉(9.06g,84.0mmol)在室溫和通入N2下加到2-溴-5-甲氧基芐醇(9.11g,42.0mmol)的干燥乙腈(65ml)的溶液中。滴加BF3醚化物(10.3ml,11.9g,84.0mmol)的10ml CH3CN溶液以處理生成的懸浮液，然后加熱回流，23小時后使該內(nèi)容物冷卻、過濾、蒸發(fā)。將殘余物在乙醚和飽和NaHCO3之間分配。醚層用5％NaHCO3、5％NaHSO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾、除去溶劑得到粗品溴化物(11.51g)，為淺黃色固體(注意催淚劑)。粗品溴化物經(jīng)減壓蒸餾(75-90℃,0.03mmHg)得10.60g白色固體，經(jīng)柱層析(160g硅膠，100％CH2Cl2為洗脫劑，快速層析條件下)進一步純化得到7.93g(67％)白色結(jié)晶固體，mp89.5-91℃。TLC(硅膠，CH2Cl2),Rf0.75。c．2-[3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷將2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(3.41ml,4.88g,25.0mmol)的干燥THF(15ml)溶液在室溫下通入N2中慢慢加入到干燥的鎂屑(0.67g,27.5mmol)和約10mg碘中。放熱后，碘顏色消失，將此內(nèi)容物加熱回流，用10分鐘滴加上述的剩余的溴化物溶液?；亓?小時后，將溴化烷基鎂溶液冷卻至室溫，用注射器將其轉(zhuǎn)移至2-溴-5-甲氧基芐基溴(3.50g,12.5mmol)在20ml無水THF的溶液中。用冰鹽浴將內(nèi)容物冷卻至-10℃，用Li2CuCl4在THF(0.45ml的0.1M溶液)中的溶液處理，方便時允許在室溫下攪拌過夜。19小時后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在乙醚和5％NH4Cl之間分配。醚層用5％NH4Cl、水和鹽水洗滌，然后用Mg2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到4.59g淺黃色油狀物。粗品在“快速層析”條件下經(jīng)柱層析(140g硅膠，50％乙醚/石油醚為洗脫劑)純化得到2.31g(58％)無色油狀二噁烷，TLC(硅膠，50％乙醚/石油醚)Rf0.48。得到一種白色固體二聚副產(chǎn)物，1,2-雙(2-溴-5-甲氧基苯基)乙烷(1.02g,41％)；mp 98-101℃。TLC(硅膠，50％乙醚/石油醚)Rf0.63。d．5-溴-8-甲氧基-3,4-二氫化萘將二噁烷6c(2.26g,7.17mmol)和對甲苯磺酸一水合物(約20mg)的干燥甲苯(15ml)溶液加熱至回流。由TLC(硅膠，CH2Cl2)監(jiān)視反應(yīng)，每數(shù)小時分次加入10-20mg pTsOH直至由TLC檢測出原料(Rf0.45)和產(chǎn)物(Rf0.80)的相對量無檢測變化。回流51小時后，將內(nèi)容物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用5％NaHCO3、水、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到1.87g粗品鏈烯，粗品經(jīng)減壓蒸餾(80℃,0.02mmHg)得到無色油狀物1.21g(70％)；TLC(硅膠，CH2Cl2)Rf0.80。e．5-溴-3,4-二氫-8-甲氧基-2-硝基萘*將碘(1.96g,7.73mmol)和亞硝酸銀(1.18g,7.73mmol)的干燥THF(20ml，從鈉中蒸餾出)混懸液在室溫和通入氮氣下劇烈攪拌20分鐘。然后一次加入5-溴-8-甲氧基-3,4-二氫化萘(0.88g,3.68mmol)的15ml THF溶液，再迅速加入干燥吡啶(1.25ml,15.5mmol)。攪拌5分鐘后，將內(nèi)容物過濾，在濾液中加入三乙胺(2ml)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用無水CH2Cl2稀釋，加入三乙胺(4ml)，將混合液在室溫下放置2小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物中用乙酸乙酯吸收，用水、1.5N HCl、5％Na2CO3、水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)除去溶劑得到暗褐色油狀物1.72g。粗品在快速層析條件下用CH2Cl2洗脫經(jīng)柱層析(80g硅膠)純化，產(chǎn)品為可見的橙色帶，得到該硝基鏈烯，為黃色固體(0.74g,71％)；TLC(硅膠，CH2Cl2)Rf0.75。
*見Jew等，Chemistry Letters,1747(1986)通法。f．2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘于0℃將三氟化硼的醚化物(2.5ml,20.0mmol)通過加料漏斗滴加到攪拌的硼氫化鈉(0.66g,17.5mmol)的干燥THF(10ml，從鈉中蒸餾出)的懸浮液中。在0℃下攪拌該淤漿30分鐘，然后升溫至室溫。30分鐘后，滴加以上硝基鏈烯(0.86g,3.0mmol)的THF(15ml)溶液，使該內(nèi)容物回流過夜。冷至室溫后，小心加入水以破壞過量的甲硼烷。1小時后分次加入約7ml 6N HCl，將混合液回流3小時。冷至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，用10ml濃NH4OH在100ml 1N NaOH中的溶液處理殘留物，用乙醚提取。用1N NaOH、水、鹽水洗滌醚層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到粗品胺(0.702g)。粗品經(jīng)減壓蒸餾(120℃,0.05mmHg)純化得到蠟狀固體(0.552g,71％)；TLC(硅膠，1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.20。部分該胺(0.250g,0.97mmol)用醚的HCl處理，過濾收集白色固體，真空干燥得到其鹽酸鹽(0.197g,70％)；mp＞280℃(browning200-280℃)。g．N-甲酰基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘于室溫下向甲酸(98％,0.09ml,2.4mmol)的干燥THF(5ml，從Na中蒸餾出)溶液中一次性加入羰基二咪唑(0.38g,24mmol)。攪拌30分鐘后，滴加2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(0.55g,2.15mmol)的20ml THF溶液，方便時可將生成的溶液攪拌過夜。18小時后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在水和乙醚中分配。有機層用水、鹽水洗滌、用MgSO4干燥，過濾，蒸餾得到粗品氨化物(0.591g,97％)；TLC(硅膠，1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.65。該物質(zhì)不需進一步純化而直接使用。實施例7N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽按實施例6，用10ml的1.0M甲硼烷的THF溶液通過加熱回流24小時還原N-甲?；?2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘450mg(1.81mmol)的20ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到410mg褐色油狀物，經(jīng)減壓蒸餾得320mg(75％)無色油狀物(bp100-110℃(空氣浴溫度)在0.01mmHg下)。將該油310mg溶于乙醚中，用醚的HCl處理得白色沉淀，過濾收集，用0.01mmHg甲醇回流的干燥槍干燥得315mg,mp229-231℃。
按以下步驟制備原料a．5-乙氧基-8-甲氧基-3,4-二氫化萘用0.23g(6.10mmol)NaBH4處理1.34g(6.1mmol)的5-乙氧基-8-甲氧基-1-四氫萘酮*的30ml乙醇溶液。2.5小時后，TLC分析表明無酮存在，真空除去溶劑。將殘留物在水和乙醚中分配，再用MgSO4干燥。過濾，除去溶劑得1.21g黃色油狀物，均相通過TLC(硅膠，乙醚)檢測，Rf0.64。將該醇的30ml甲苯溶液倒入裝有Dean-Stark分水器及冷凝器的燒瓶中。加入催化劑量的對甲苯磺酸，再回流1小時使完全脫水(TLC)。用10ml飽和Na2CO3溶液處理該冷卻的溶液，攪拌，用乙醚稀釋。有機提取液用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾，真空除去溶劑得到殘留物，經(jīng)在0.005mmHg下減壓蒸餾(bp 90℃(空氣浴溫度))，得到1.08g白色固體，mp 59-60℃。
*D.W.Johnson和L.H.Mander,Aust.J.Chem1978,31,1561。b．5-乙氧基-8-甲氧基-2-硝基-3,4-二氫化萘按實施例6e，用2.45g(15.88mmol)亞硝酸銀和4.03g(15.88mmol)碘的30ml THF、2.5ml吡啶和(按順序)4.0ml和8.0ml的三乙胺將1.62g(7.94mmol)的5-乙氧基-8-甲氧基-3,4-二氫化萘的20ml THF溶液硝化得到固化的暗色油(2.52g)。經(jīng)層析(80g硅膠，用二氯甲烷洗脫)純化得到1.23g(62％)的黃色固體，mp 90-92℃。c．2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按實施例6f，用0.90g(24mmol)NaBH4的25ml THF和3.42ml(27.7mmol)三氟化硼醚化物還原5-乙氧基-8-甲氧基-2-硝基-3,4-二氫化萘1.15g(4.62mmol)的25ml THF溶液用乙酸乙酯提取得1.20g。經(jīng)硅膠(30g)層析純化，先用10∶90，再用25∶75 CH3OH∶CH2CL2洗脫，得到4.14mg(41％)油狀物，通過TLC均相化。d．N-甲?；?2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘。
按照實施例6g，用360mg(2.21mmol)羰基二咪唑的10ml THF溶液和102mg(2.21mmol)甲酸的3ml THF溶液將2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘408mg(1.84mmol)的20ml THF溶液甲?；嚢柽^夜，TLC分析(硅膠；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主組分在Rf0.53，無原料胺Rf0.06。將除去溶劑的殘留物溶解在乙酸乙酯中，用3N HCl、Na2CO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，真空除去溶劑得到灰白色固體460mg(100％)。實施例8N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽按照實施例6，用9ml 1.0M甲硼烷的THF溶液通過加熱至回流24小時來還原N-甲?；?2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘495mg(1.97mmol)的20ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到460mg黃色油狀物，經(jīng)減壓蒸餾得到364mg無色油狀物(在0.010mmHg下bp120℃(空氣浴溫度))，通過TLC均化(硅膠；1∶5∶94NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)Rf0.25。將該油358mg溶于乙醚中，用醚的HCl處理得到白色沉淀，過濾收集，用0.05mmHg甲醇回流的干燥槍干燥得到364mg,mp229-230℃。
原料按如下步驟制備a．8-甲氧基-5-硫甲基-3,4-氫化萘在備有磁力攪拌棒和有氮氣插口的冷凝器的干燥三頸瓶中加入2.19g(9.16mmol)的5-溴-8-甲氧基-3,4-二氫化萘(根據(jù)實施例6d制備)的25ml干燥THF溶液，將溶液冷卻至-76℃。用注射器加入正丁基鋰4.4ml(11.0mmol)的2.5M THF溶液。90分鐘后加入3.0ml(27mmol)二甲硫，將混合液加熱至室溫，攪拌18小時。用水終止反應(yīng)，用乙醚提取2次。醚提取液用水、鹽水沖洗，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到1.73g黃色油狀物。TLC(硅膠；CH2Cl2)表明在Rf0.72處單組分。在85-95℃(空氣浴溫度)0.01mmHg下減壓蒸餾得到1.69g。b．8-甲氧基-2-硝基-5-硫甲基-3,4-二氫化萘按實施例6e，用1.26g(8.2mmol)亞硝酸銀和2.08g(8.2mmol)碘的20ml THF液、1.3ml吡啶和(依次)2ml和4ml三乙胺將845mg(4.10mmol)的8-甲氧基-5-硫甲基二氫化萘的11ml THF的溶液硝化得到1.05g固體。如上進行第二次實驗得1.13g，兩次合并的2.18g產(chǎn)物用80g硅膠柱層析純化經(jīng)二氯甲烷洗脫。合并含有純品的部分得到1.24g黃色固體，mp 96-97℃。c．2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘*按實施例6f，用0.94g(25mmol)NaBH4的25ml THF和3.55ml(28.6mmol)三氟化硼醚化物還原8-甲氧基-2-硝基-5-硫甲基-3,4-二氫化萘1.20g(4.8mmol)的15ml THF溶液。用乙酸乙酯提取得到1.21g產(chǎn)物，用硅膠30g，以二氯甲烷、10∶90 CH3OH∶CH2Cl2，然后以20∶80CH3OH∶CH2Cl2為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化。合并含有產(chǎn)物部分，除去溶劑得到460mg；TLC分析(硅膠；1∶5∶94 NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2)，Rf0.32。。d．N-甲酰基-2-胺基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘按照與實施例6g類似的方法，但將甲酸加入到羰基二咪唑中而不是將羰基二咪唑加入到甲酸中，用393mg(2.42mmol)羰基二咪唑的10ml THF液和112mg(2.42mmol)甲酸的4ml THF液使2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘451mg(2.02mmol)的20ml THF溶液甲?；嚢柽^夜后，TLC分析(硅膠；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主組分在Rf0.65，無原料胺存在于Rf0.07。將蒸發(fā)除去溶劑得到的殘余物溶解于乙酸乙酯中，用3N HCl,Na2CO3溶液，鹽水沖洗，干燥(MgSO4)。過濾，真空除去溶劑得奶油色固體520mg。實施例9N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽*按照與R.Borsch在Organic Synthesis Ⅵ,p449中的類似方法，在備有磁力攪拌棒，加料漏斗及用Drierite管保護的干冰冷凝管裝置的250ml三頸圓底燒瓶中加入1.40g(20.7mmol)甲胺鹽酸鹽和15ml甲醇。加入氫氧化鉀(85％)0.40g(6.0mmol)，將溶液攪拌20分鐘。用加料漏斗加入2.80g(15.9mmol)8-甲氧基-2-四氫萘酮的8ml甲醇溶液。20分鐘后通過加料漏斗加入NaBH3CN 0.42g(6.68mmol)的甲醇液。3小時后，TLC分析(硅膠；CH2Cl2)表明無原料酮存在。用1.5gKOH(85％)處理反應(yīng)混合液，攪拌30分鐘，通過CELITE過濾，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮。殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH之間分配，有機提取液用鹽水沖洗、干燥(MgSO4)。過濾暗色溶液，真空除去溶劑得暗色固體，減壓蒸餾，在0.15mmHg下bp85-100℃(空氣浴溫度)得油狀物1.20g(37％)。將該油的乙醚溶液用醚的HCl處理得粘性沉淀物，攪拌下生成細粒狀固體，過濾收集1.32g。在60℃，用0.20mmHg的干燥槍干燥后，該物質(zhì)顯示出mp 139-140℃。
*見Arvidsson等，J.Med.Chem1984,26,45-51及Ames等，J.Chem.Soc.1965,2636-2641。
原料8-甲氧基-2-四氫化萘酮如下制備a．8-甲氧基-2-四氫萘酮按J.W.Cornforth和Sir Robert Robinson,JCS 1855(1949)中的方法，在備有磁力攪拌棒、冷凝器及加料漏斗的三頸燒瓶中加入5.6g(243mmol)鈉。從加料漏斗中快速加入1,7-二甲氧基萘5.0g(26.5mmol)的30ml乙醇溶液，致使強烈回流。用加熱罩保持回流直至鈉消耗完，然后冷卻溶液。加入50ml水，再加入55ml濃HCl，將溶液回流30分鐘。用乙醚提取冷卻的溶液數(shù)次，用水洗、真空除去溶劑。用25ml飽和NaHSO3溶液處理殘留物，攪拌溶液生成固體，過濾收集，用乙醚沖洗。用飽和Na2CO3和乙醚處理放入錐形瓶中的固體，攪拌至所有固體消失。該提取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)。過濾，真空濃縮得到2.83g(63％)淺黃色油狀物，固化；通過TLC(硅膠；CH2Cl2)均化，Rf0.25。實施例10N-甲基-2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽按照實施例6，用1.0M甲硼烷-THF(10.5ml,10.5mmol)的THF溶液回流8小時處理粗品甲酰胺10c(1.07g,3.41mmol)得到0.913g灰黃色油狀物。減壓蒸餾(125℃,0.05mmHg)生成0.838g(82％)無色漿狀物；TLC(硅膠；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.15。用醚的HCl處理所得粗品胺得到固體，過濾收集，真空干燥得到0.66g(71％),mp190-192℃。
按以下步驟制備原料a．7-溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基-2-硝基萘按實施例6e，將2-溴-1,4-二甲氧基-5,6-二氫萘*(2.13g,7.9mmol)與碘(4.22g,16.6mmol)、亞硝酸銀(2.54g,16.6mmol)和吡啶(2.7ml,33mmol)反應(yīng)生成亮黃色固體(1.76g,72％),mp 128-132℃；TLC(硅膠，CH2Cl2)Rf0.65。
*根據(jù)M.Braun,Tetrahedron 40,4585(1984)的方法制備。b．2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按照實施例6f，使硝基烯烴10a(1.70g)與硼氫化鈉(1.23g,32.5mmol)和三氟化硼醚化物(4.6ml,5.25g,37mmol)的THF液反應(yīng)生成1.53g淡黃色油狀物。減壓蒸餾(130℃,0.04mmHg)得1.20g(75％)無色漿狀物；TLC(硅膠；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.15。用醚的HCl處理0.2g的部分，收集，真空干燥得鹽酸鹽(0.132g,59％)；mp＞270℃。c．N-甲?；?2-氨基-7-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按照實施例6g，將胺10b(1.00g,4.19mmol)加入到98％甲酸(0.17g,4.6mmol)和羰基二咪唑(0.75g,4.6mmol)的THF混合液中生成灰白色固體(1.07g,81％)；TLC(硅膠；1∶9 MeOH∶CH2Cl2)Rf0.65。該物質(zhì)不需進一步純化而直接應(yīng)用。實施例11N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽按實施例6，用6ml 1.0M甲硼烷的HTF液通過加熱回流48小時還原N-甲酰基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘458mg(1.46mmol)的15ml THF液，將從乙醚提取液中得到的殘渣減壓蒸餾得346mg(52％)無色油狀物(bp 125-135℃(空氣浴溫度)在0.005mmHg下)。用10ml醚的HCl處理該油的5ml乙醇溶液得到粘性沉淀物。用100ml乙醚稀釋，研磨得白色固體，過濾收集，用0.05mmHg回流甲醇的干燥槍干燥得246mg,mp 173-175℃。
按以下步驟制備原料a．3-溴-2,5-二甲氧基苯甲醇將8.27g(33.75mmol)的3-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛*的40ml THF溶液和20ml水冷卻至10℃，再分次加入3.83g(101.2mmol)NaBH4進行處理。室溫下保持攪拌直至TLC分析(硅膠；1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明無原料醛存在。30分鐘后真空除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水中分配。用鹽水洗滌及干燥(Na2SO4)后，真空濃縮乙酸乙酯提取液得到8.34g(99％)白色固體，mp 59-60℃；TLC(被引證)Rf0.12。
*根據(jù)J.S.Swenton和P.W.Raynolds,J.Am.Chem.Soc100,6188(1978)的方法制備。b．3-溴-2,5-二甲氧基芐基氯向8.18g(33.11mmol)的3-溴-2,5-二甲氧基芐醇和0.8ml吡啶的100ml乙醚溶液中滴加8.5ml(116mmol)亞硫酰氯的20ml乙醚溶液。室溫攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰中。將乙醚提取液用鹽水洗、干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮得到7.59g無色油狀物。將其中一部分3.9g用3∶7 CH2Cl2∶己烷經(jīng)硅膠柱層析純化得到3.62g白色固體。c．2-[3-(3-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷將2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷5.52g(28.32mmol)的25ml干燥THF溶液加入到0.72g(29.67mmol)鎂屑和10mg碘中，加熱回流2小時。將冷卻的溶液滴加到-10℃的3-溴-5,8-甲氧基芐基氯3.58g(13.49mmol)的25ml THF溶液中。然后加入0.70ml(0.7mmol)0.1M四氯銅酸二鋰的THF液。1.5小時后TLC分析(硅膠；1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明無原料芐基氯(Rf0.65)存在，主組分在Rf0.54及少量組分在Rf0.35存在，以及一些基線物質(zhì)。真空除去溶劑，將殘留物在乙醚和5％氯化銨中分配。將乙醚提取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，過濾，真空除去溶劑。將該物質(zhì)在0.010mmHg(空氣浴溫度120-160℃)下減壓蒸餾得到2.93g無色油狀物，其為Rf0.35組分(大部分)及Rf0.54組分(少量)及罐底殘留物(0.75g)(Rf0.58組分)的混合物。這些蒸餾的物質(zhì)的組分用140g硅膠，以1∶4乙酸乙酯∶二氯甲烷為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析分離得到1.15g(25％)標(biāo)題二噁烷，為后洗脫物質(zhì)。第一洗脫的物質(zhì)Rf0.54證明是芐基氯的均偶合產(chǎn)物。d．6-溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基萘將1.10g(3.19mmol)的2-[3-(3-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙基]-1,3-二噁烷和300mg對甲苯磺酸的10ml無水乙醇溶液回流48小時，其間TLC分析(硅膠，1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明無二噁烷存在。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘留物在乙醚和5％碳酸鈉之間分配。醚提取物用鹽水洗，用Na2SO4干燥，過濾，真空除去溶劑。殘留物在0.005mmHg下減壓蒸餾得0.85g(99％)無色油狀物，bp 95℃(空氣浴溫度)，經(jīng)TLC(出處同上)均化，Rf0.74。e．6-溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基-2-硝基萘將亞硝酸銀1.00g(6.56mmol)和碘1.67g(6.56mmol)的15ml THF溶液攪拌30分鐘，然后冷至5℃。滴加0.84g(3.13mmol)6-溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基萘和1.04g(4.2mmol)吡啶的15ml THF溶液，將反應(yīng)混合液加熱至室溫30分鐘。通過CELITE過濾，向濾液中加入1ml三乙胺，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶解在30ml二氯甲烷中，用2ml三乙胺處理，攪拌2.5小時。然后真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯提取液用亞硫酸氫鈉溶液、水、1NHCl、5％碳酸鈉和鹽水沖洗二次、干燥(硫酸鈉)。過濾，真空除去溶劑得到0.90g褐色固體。用75g硅膠，以二氯甲烷為洗脫劑經(jīng)柱層析得純品0.64g(65％),mp121-123℃；TLC(硅膠，CH2Cl2)Rf0.66。f．2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按照實施例6f，用0.66g(17.56mmol)NaBH4的25ml THF液及2.5ml(20.26mmol)三氟化硼醚化物還原在25ml THF中的6-溴-3,4-二氫-5,8-二甲氧基-2-硝基萘1.06g(3.37mmol)。乙醚提取物得到1.05g，再在0.005mmHg下減壓蒸餾得0.46g(45％)無色油狀物(bp 125-135℃(空氣浴溫度))，經(jīng)TLC(硅膠，1∶9甲醇∶二氯甲烷)均化，Rf0.26。g．N-甲?；?2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基四氫化萘按實施例6g中所述的類似方法，只是將甲酸加入到羰基二咪唑中而不是將羰基二咪唑加入到甲酸中，用312mg(1.92mmol)羰基二咪唑的10ml THF溶液及88mg(1.92mmol)甲酸的4ml THF溶液使14mlTHF二氯甲烷(1∶1)中的2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘458mg(1.60mmol)甲酰化。攪拌20小時。將除去溶劑后的殘留物溶解在乙醚中，用3N HCl、Na2CO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，真空除去溶劑得到白色固體470mg(94％)，經(jīng)TLC(硅膠，1∶9甲醇∶二氯甲烷)均化，Rf0.73。實施例12(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘擬將(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按以下步驟制備使(-)(2S)-2-苯甲胺基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(按Karlsson等，Acta Chemica Scandinavica 1988,B42,231-236中的方法制備)在帕爾裝置中在10％鈀碳存在下被氫化生成(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘。按實施例6g中方法使(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘甲?；?-)-N-甲?；?(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘，它可按實施例6中方法依次被還原生成(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘。實施例13(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽按照實施例6,于0℃將(-)-N-甲?；?(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(810mg,3.95mmol)的25ml THF溶液用10分鐘加入到22ml甲硼烷(1.0M在THF中)的15ml THF溶液中，加熱回流20小時。冷卻后，滴加10ml水，再加入50ml 6N HCl，將溶液在室溫下攪拌過夜。用50％氫氧化鈉堿化至pH14之后，用乙酸乙酯提取得到762mg褐色油狀物。減壓蒸餾得661mg無色油狀物，在0.015mmHg下bp95-100℃(空氣浴溫度)。將該油655mg溶于乙醚中，用醚的HCl處理得到白色沉淀，過濾收集，用0.02mmHg甲醇回流的干燥槍干燥得到632mg,mp 201-203℃,[α]22D-68℃(C=0.75，甲醇)。
原料按以下步驟獲得a．(-)-N-甲?；?(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘按照實施例6g，用906mg(5.59mmol)羰基二咪唑的15ml THF溶液和257mg(5.59mmol)甲酸的3ml THF溶液使在10ml THF和20ml二氯甲烷中的(-)(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(商業(yè)上提供)甲酰化。攪拌過夜，TLC分析(硅膠；10∶90 CH3OH∶CH2Cl2)表明主組分在Rf0.71，無原料胺在Rf0.22存在。將除去溶劑得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl、NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾，真空除去溶劑得到白色固體850mg(89％),mp140-141℃。實施例14按照制藥工藝中熟知常用的方法，擬制備下列含有式Ⅰ化合物的代表性的藥物劑量形式。
(a)片劑mg/片式Ⅰ化合物…………………………………………………………50.0甘露醇，USP………………………………………………………223.75Croscarmellose sodium………………………………………………6.0玉米淀粉………………………………………………………………15.0羥丙基甲基纖維素(HPMC),USP………………………………………2.25硬脂酸鎂………………………………………………………………3.0(b)膠囊mg/膠囊式Ⅰ化合物……………………………………………………………10.0甘露醇，USP…………………………………………………………488.5Croscarmellose Sodium……………………………………………15.0硬脂酸鎂……………………………………………………………1.5(c)注射劑用于靜脈注射的無菌水溶液可通過將式Ⅰ化合物溶解在含有羥丙基甲基纖維素(0.5％重量比)和吐溫80(0.1％重量比)的蒸餾水中制得。例如可制備含有下列組分的水溶液式Ⅰ化合物…………………………………………………………3.5g/L羥丙基甲基纖維素(HPMC),USP……………………………………1.0g/L吐溫80(聚氧乙烯脫水山梨醇-油酸酯)………………………5.0g/L在腦中某些基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)的紊亂被稱為錐體束外紊亂，它顯示出兩種類型的不隨意運動。第一種引起過度的運動，即運動機能亢進。第二種引起運動缺乏，即運動肌能減退。這些運動障礙包括，但不限于此，肌陣攣、Tourette綜合征、舞蹈病、手足徐動癥、舞蹈病手足徐動癥、杭延頓氏舞蹈病、張力阻礙如全身性肌張力障礙、局部性肌張力障礙、Meinge綜合征及斜頸。另外還有由使用精神安定劑類藥物及抗帕金森氏病藥物(如左旋多巴)引起的不隨意運動障礙。這些不隨意運動障礙包括，并不只限于此，帕金森氏病、急性肌張力障礙和遲發(fā)性運動障礙。已發(fā)現(xiàn)對敏感的cebus猴子給予抗精神(精神安定劑)藥物(如氟哌啶醇)引起的運動障礙反應(yīng)包括連續(xù)的反應(yīng)即從如在肌陣攣的肌群的極快速收縮到肌張力障礙的緩慢扭曲運動。在人體中可見的不隨意運動和由于給予精神安定藥使敏感的cebus猴產(chǎn)生的不隨意運動的相似點為1．給予精神安定藥物治療后見到的肌群極快速的收縮與在肌陣攣中見到的類似。
2．給予精神安定藥物治療后見到的舔舌運動可以是Tourette氏綜合癥發(fā)病時見到的聲帶抽搐的延續(xù)。
3．給予精神安定藥物治療后可見的面部和手足的主要不隨意運動與舞蹈病的運動極其相似。
4．給予精神安定藥物治療后可見的手足和軀干的緩慢扭動運動與手足徐動癥中見到的運動極為相似。舞蹈病和手足徐動癥通常同時發(fā)生，被稱為舞蹈手足徐動癥。
5．給予精神安定藥物治療后可見的緩慢扭動運動也與何杰金氏病的舞蹈病樣的運動類似。
6．給予精神安定藥物治療后可見的持續(xù)性非正常體位與多種肌張力障礙類似，包括a．全身性肌張力障礙導(dǎo)致的奇怪體位，b．單一身體部位的局部肌張力障礙，c．包括磨頜及扮鬼臉的Meinge癥，d．包括頭和頸的持續(xù)性扭轉(zhuǎn)和偏斜的斜頸。
7．給予精神安定藥治療后可見的不隨意運動與帕金森氏癥、急性肌張力障礙和遲發(fā)性運動障礙中發(fā)現(xiàn)的不隨意運動極為相似。
基于在人中見到的不隨意運動和由給予精神安定藥物對敏感的猴引起的不隨意運動的相似性，我們相信某一化合物抑制敏感cebus猴身上發(fā)生的不隨意運動的能力與其在治療或預(yù)防哺乳動物、特別是人的運動障礙的作用有關(guān)。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的有代表性的化合物的實例具有有價值的藥理性質(zhì)。特別是發(fā)現(xiàn)它們可抑制由精神安定藥物對敏感的cebus猴引起的不隨意運動以及在治療或預(yù)防運動障礙，如肌陣攣、Tourette綜合征、舞蹈病、手足徐動癥、舞蹈病手足徐動癥、何杰金氏病、帕金森氏病、遲發(fā)性運動障礙及肌張力障礙(包括全身性肌張力障礙、局部肌張力障礙、急性肌張力障礙、Meinge綜合征及斜頸)，特別是緩慢性運動障礙的作用。
當(dāng)對已經(jīng)發(fā)展為運動紊亂的患者給予本發(fā)明的化合物時，用本發(fā)明化合物治療可能具有補救或治療意義。當(dāng)為防止運動障礙的發(fā)生，對預(yù)期將發(fā)生運動障礙的患者給予本發(fā)明的化合物，例如對病人給予精神安定類藥物或抗帕金森氏病藥物時，治療也可為預(yù)防性或預(yù)見性的。本發(fā)明的化合物可以單獨給藥，或與精神安定藥或抗帕金森氏病藥物一起作為聯(lián)合藥物給藥。
本發(fā)明有代表性的化合物的實例的藥物性質(zhì)由下列常用的生物學(xué)實驗方法來說明。
首先，將對本發(fā)明的外消旋化合物按以下描述方法進行多巴胺拮抗劑活性試驗，如果發(fā)現(xiàn)這些化合物有活性(見表1)，則根據(jù)以下說明的“氟哌啶醇致敏的cebus猴的運動障礙”試驗(見表2)方法進行致敏的cebus猴試驗。但如果發(fā)現(xiàn)這些外消旋化合物作為多巴胺拮抗劑無活性時(見表1)，則可將它們或其對應(yīng)的S(-)對映體直接進行表3中所述的“抑制鹵代吡啶醇誘發(fā)的對氟哌啶醇敏感的cebus猴的運動障礙”試驗。多巴胺拮抗作用試驗1．對阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀爬的拮抗作用將重約20g的雌性Swiss-Webster小鼠禁食約24小時，然后通過腹腔內(nèi)(ip)、口服(po)或皮下(sc)給不同劑量的媒介物或一定劑量范圍的待測化合物(N=20每組試驗的鼠數(shù))。30分鐘后皮下注射1.25mg/kg的阿樸嗎啡后，放入攀爬籠中、這些籠子9cm寬、15cm深、30cm高。一面墻有27根間隔為1cm的水平橫檔。給予阿樸嗎啡13分鐘后連續(xù)觀察每只小鼠1分鐘，記錄其前爪達到的最高及最低橫檔。兩個分值的平均值即為該白鼠的得分值。最高及最低的可能值分別為27和0。2．阿樸嗎啡誘發(fā)老鼠游泳紊亂的標(biāo)準(zhǔn)化在上面試驗的1分鐘攀爬的觀察期后，將每支白鼠立即放入到一環(huán)狀游泳槽內(nèi)2分鐘，數(shù)“游泳”的次數(shù)。該槽高15cm、直徑28cm。直徑為10.5cm、高為17cm的環(huán)狀障礙物放在槽的中央，形成了一個8.75cm寬的環(huán)狀游泳通道。水深5.5cm，水溫保持室溫。在槽的底部及槽180度分開的側(cè)面作上記號，小鼠每次從一個記號游到另一個記號則計數(shù)為一次“游泳”，所有小鼠游泳次數(shù)的平均值即用作該次試驗的分值。通過頭頂?shù)溺R子觀察小鼠，記錄每支小鼠游180度的次數(shù)。一直觀察待測藥物對小鼠的副作用，如流涎、發(fā)抖、興奮、豎毛等。
表1總結(jié)了在“阿樸嗎啡誘發(fā)小鼠游泳紊亂的標(biāo)準(zhǔn)化試驗”中測定的本發(fā)明的代表性化合物，以及其對應(yīng)的(R)(+)對映體的實例(實施例3)的結(jié)果。在這里我們僅報導(dǎo)了阿樸嗎啡誘發(fā)小鼠游泳紊亂的結(jié)果，雖然也發(fā)現(xiàn)在該試驗中有活性的化合物在拮抗阿樸嗎啉誘導(dǎo)的攀爬試驗中也是有活性的。
表1
在氟哌啶醇致敏的cebus猴的運動障礙本試驗用成年雌性或雄性cebus猴。每星期給試驗猴口服1mg/kg的氟哌啶醇，直到發(fā)生運動障礙反應(yīng)。這些運動障礙反應(yīng)包括下列頰-口運動的任何一種或幾種反復(fù)性舌前突、反復(fù)咬或舔籠子的欄桿；下列舞蹈手足徐動癥樣運動各種臂和腿的扭曲和/或反射運動、軀干或頸的彎曲。當(dāng)這些運動障礙反應(yīng)確實出現(xiàn)了數(shù)周時，這些猴子被認為是“致敏的”，可用于對其它藥物如本發(fā)明的化合物誘發(fā)的運動障礙反應(yīng)試驗。給藥間隔要至少兩周。將本發(fā)明的代表性化合物按表2中指明的劑量口服給藥。給藥后，立即將猴送回原來的籠子。然后兩位觀察者1-3小時輪換持續(xù)觀察每只猴子給藥后6-7小時的運動障礙反應(yīng)。每30分鐘觀察者記錄出現(xiàn)的反應(yīng)類型及其嚴重程度。對于如舌前突的反復(fù)反應(yīng)，觀察者記錄1分鐘樣本中這種運動的次數(shù)。
表2總結(jié)了本發(fā)明的代表化合物在氟哌啶醇致敏的cebus猴的運動障礙試驗中獲得的測定結(jié)果。
表2
抑制氟哌啶醇對氟哌啶醇致敏的cebus猴誘發(fā)的運動障礙為測試本發(fā)明的代表化合物抑制精神安定藥物誘發(fā)的運動障礙的能力，將該化合物以表3中表明的劑量給藥，同時口服標(biāo)準(zhǔn)劑量0.25mg/kg氟哌啶醇。該氟哌啶醇的劑量一般使所有試驗猴在1或2小時內(nèi)產(chǎn)生運動障礙反應(yīng)，該反應(yīng)一般持續(xù)數(shù)小時。用如上所述的致敏的cebus猴作為受試驗者。在同時服過氟哌啶醇及待測化合物后，按以上“氟哌啶醇致敏的cebus猴的運動障礙”實驗中所述的步驟進行試驗。
表3中總結(jié)了本發(fā)明的代表化合物在抑制氟哌啶醇對氟哌啶醇致敏的cebus猴誘發(fā)的運動障礙試驗中獲得的結(jié)果。
表3
>表1-3的結(jié)果表明本發(fā)明化合物治療運動障礙的活性成分為S(-)型(例如實施例2)，而R(+)型(例如實施例3)對任何顯示出的多巴胺拮抗作用活性及對運動障礙的產(chǎn)生有效應(yīng)。也表明對于本發(fā)明的(R,S)型化合物，其所含的S(-)對映體為抑制對應(yīng)R(+)對映體的運動障礙活性的足夠有效的運動障礙的抑制劑。
本發(fā)明化合物的代表實例，實施例2化合物抑制運動障礙即由氮基四氫化萘衍生物(例如這里所述的實施例10)或給予各種抗精神(安定類)藥物如氯丙嗪、硫利噠嗪、氟哌啶醇等引起的運動障礙的能力通過利用以上說明的“抑制氟哌啶醇對氟哌啶醇致敏的cebus猴誘發(fā)的運動障礙”實驗來確定，但在適當(dāng)?shù)牡胤?，用適當(dāng)?shù)倪\動障礙的氨基四氫化萘或精神安定藥物的劑量(口服mg/kg)替代氟哌啶醇的口服0.25mg/kg劑量。表4總結(jié)了在該次實驗過程中獲得的測定實施例2化合物的結(jié)果。
表4
本發(fā)明的化合物一般給予包括人在內(nèi)的哺乳動物，但不限于此。顯而易見，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說，可以將本發(fā)明的化合物與其它在藥物上相容的治療或預(yù)防制劑和/或藥物同時給藥。一般本發(fā)明的代表化合物在實驗室試驗動物中沒有表現(xiàn)出明顯的毒性。
本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域熟知的常用的制藥方法制備成藥物用途的物質(zhì)；也就是說，通過調(diào)配含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或媒介物等藥物一起配制成供口服的液體或固體形式、供胃腸外給藥、局部給藥、直腸給藥或氣溶膠吸入劑等劑型。
供口服的固體制劑包括壓制片、小丸、粉劑及顆粒劑。在這些固體制劑中，活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖混合。這些制劑還可以含除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑。
供口服給藥的液體制劑包括含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水及液體石蠟的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑及酏劑。除惰性稀釋劑外，這些組分還可含有輔助劑如濕潤劑及懸浮劑，甜味劑、香味劑、芳香劑及防腐劑。根據(jù)本發(fā)明，供口服的化合物還包括可吸收物質(zhì)如明膠的膠囊，該膠囊含有該活性組分以及(或無)稀釋劑或輔料。
本發(fā)明供胃腸外給藥的制劑包括無菌的水、水的有機溶液、懸浮液及乳劑。有機溶劑或懸浮介質(zhì)的實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、以及如油酸乙酯的可注射有機酯。這些組分還包括如穩(wěn)定劑、防腐劑、增濕劑、乳化劑及分散劑的輔助劑。
本發(fā)明供局部給藥或供氣溶膠吸入給藥的制劑包括將本發(fā)明的化合物溶解或混懸在藥學(xué)上可接受的溶媒如水、水-醇液、甘油、油溶液或油-水乳液等媒介物中。
本發(fā)明供直腸給藥的制劑包括通過用如可可豆脂、硬化油、甘油脂或飽和脂肪酸等適當(dāng)?shù)妮d體制成的栓劑。
如果需要的話，可將本發(fā)明的化合物進一步制成緩釋或靶向傳遞系統(tǒng)的制劑，如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體及微球劑。
在這些制劑中活性組分的比例是變化的以使達到一適當(dāng)?shù)膭┝?。對特殊患者的給藥劑量依據(jù)臨床醫(yī)師判定而變化，所用標(biāo)準(zhǔn)如下給藥途徑、療程、患者的體重及身體狀況及其患者對活性成份效力的敏感性。因此活性組分的有效劑量由臨床醫(yī)生在考慮所有標(biāo)準(zhǔn)后再對患者的行為作出最佳判斷來確定?？傊?，本發(fā)明化合物的給藥劑量范圍大約在0.01-100mg/kg體重。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型；或為其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，前提是R2和R3均為氫時，R1必須為甲基；
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫甲基；R3為氫或鹵素。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3為氫。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，選自從(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽和(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘組成的基團。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
6．包括根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑、稀釋劑或溶媒的藥用組合物。
7．治療或預(yù)防運動障礙的方法，它包括給予患者所需的有效治療劑量的式Ⅰ化合物
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型或(R,S)型；或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；前提是(a)當(dāng)R2和R3均為氫時，R1必須為甲基；(b)當(dāng)手性中心*為(R,S)型時，(S)(-)型的比例必須為50％或更多。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中手性中心*是(S)(-)型。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R2為氫、溴、甲氧基、乙氧基或硫甲基，R3為氫或鹵素。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R3為氫。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中化合物選自由(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽和(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘組成的基團。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的(-)-N-甲基-2(S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中化合物選自由下列組成的基團N-甲基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-乙基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；(-)-N-乙基-(2S)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-5-硫甲基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-5-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；N-甲基-2-氨基-6-溴-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽；(-)-N-甲基-(2S)-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘及N-甲基-2-氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽。
14．根據(jù)權(quán)利要求7的方法,其中運動障礙為遲發(fā)性運動障礙。
15．制備式Ⅰ化合物的方法
其中R1為甲基或乙基；R2為氫、鹵素、低級烷氧基或硫代低級烷基；R3為氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；手性中心*為(S)(-)型；或為其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，前提是R2和R3均為氫時，R1必須為甲基；包括使式Ⅷ化合物的單對映體
其中R”為低級烷基，與還原劑反應(yīng)。
16．根據(jù)權(quán)利要求7-14中任一項定義的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防運動障礙藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的氨基四氫化萘衍生物,含有該衍生物藥用組合物以及利用其治療或預(yù)防運動障礙的方法,其中:R
文檔編號A61K31/135GK1212682SQ9719265
公開日1999年3月31日 申請日期1997年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月1日
發(fā)明者E·J·瓦拉瓦, B·米格勒 申請人:曾尼卡有限公司