專利名稱：含有vx478之類的hiv蛋白酶抑制劑并含維生素e－tpgs之類的水溶性維生素e化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有HIV蛋白酶抑制的新型藥物制劑及其在醫(yī)藥治療方面的應(yīng)用，該制劑具體包括3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺?；鵠(2-甲丙基)-氨基]-2-羥基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氫-3-呋喃基酯(也稱之為VX478或141W94)和維生素E。
本發(fā)明屬于藥物科學(xué)領(lǐng)域，特別是藥物輸送領(lǐng)域，具體涉及HIV蛋白酶抑制劑的輸送。
HIV蛋白酶的抑制劑具有對抗人免疫缺損病毒(HIV)，即獲得性免疫缺損綜合癥(艾滋病)及相關(guān)病癥(如艾滋病相關(guān)復(fù)合癥(ARC))的發(fā)病因子的很強(qiáng)活性。抑制蛋白酶的化合物之例子包括公開于下述專利文獻(xiàn)中的化合物WO94/05639,WO95/24385,WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO/US94/13085,WO/US94/12562,US93/59O38,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,WO95/32185，和US Patent No.5,256,783，特別是(S)-N(αS)-((1R)-2((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁基氨基甲?；?八氫-2-(1H)-異喹啉基)-1-羥乙基)苯乙基)-2-喹那啶氨基琥珀酰胺單甲磺酸酯(saquinavir)、N-(2(R)-羥基-1(S)-2,3-二氫化茚基)-2(R)-(苯甲基)-4(S)-羥基-5-[1-[4-(3-吡啶甲基)-2(S)-(N-叔丁基氨基甲?；?哌嗪基]]戊酰胺(indinavir)、10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-二(苯甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸、5-噻唑甲基酯(ritonavir)、(N-(1,1-二甲基)十氫-2-[2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-異喹啉甲酰胺單甲磺酸酯(nelfinavir)及相關(guān)化合物。
尤其是下式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)所示的3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羥基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氫-3-呋喃基酯，[(3-(S)-N-(3-四氫呋喃氧羰基)氨基-1-(N,N,-異丁基-4-氨基苯磺酰)氨基-2-(S)-羥基-4-苯基丁烷，4-氨基-N-(2(R)-羥基-4-苯基-3-(S)-(四氫呋喃-3-(S)-基氧羰基氨基)丁基)-N-異丁基苯磺酰胺(也稱之為VX478或141W94)。
公開于WO94/05639(列入本文作為參考)的式(Ⅰ)化合物，是一種特別有效的HIV-1和HIV-2抑制劑，因此特別優(yōu)選該式(Ⅰ)化合物。
一種HIV蛋白酶抑制劑可能有很強(qiáng)抗HIV作用，但當(dāng)然一個(gè)基本條件是，在施用于患者時(shí)，該HIV蛋白酶抑制劑以足以產(chǎn)生治療效果之量和持續(xù)時(shí)間到達(dá)作用部位，而又不致于引起過強(qiáng)的、不可避免的毒性。因此和其它藥品一樣，所述HIV蛋白酶抑制劑的生物藥效率需加以測定，以便推斷出為其安全性符合上述標(biāo)準(zhǔn)需給患者之藥量。
有關(guān)“生物藥效率”的定義可在“藥物學(xué)”(Remington,17th Ed.,P1424)一書中找到，現(xiàn)摘引如下，“生物藥效率是表示從施藥劑型到達(dá)總循環(huán)的藥物輸送時(shí)間(速度)和總量(程度)之度量的絕對術(shù)語”影響藥品生物藥效率的因素很多。藥品在被吸收之前必需首先進(jìn)入溶液，因此關(guān)鍵因素是藥品的溶解速度。一般類型的藥品中HIV蛋白酶抑制劑物理性能差，溶解性和潤濕性均低，因而溶解速度很慢。因此此種藥物的單純片劑或膠囊生物藥效率很低，為達(dá)到治療效果所需用藥量很高。
現(xiàn)有口服HIV蛋白酶抑制劑制劑是粉末形式或片劑。但由于上述原因，這些口服制劑中的HIV蛋白酶抑制劑一般溶解性較差，因此生物藥效率差。例如式(Ⅰ)化合物在室溫下水溶解性只有0.095mg/ml，并且隨pH值的變化也不明顯(

圖1)，此外，式(Ⅰ)化合物潤濕性也差。因此用標(biāo)準(zhǔn)配制技術(shù)來配制該化合物很困難，而且無論什么情況下其生物藥效率均很低。
因此為了賦予很多優(yōu)點(diǎn)，例如低量施藥而能達(dá)到同樣治療效果，用較少給藥次數(shù)而所需劑量較小，以改善患者的順應(yīng)性等，對HIV蛋白酶抑制劑的生物藥效率加以改進(jìn)是本領(lǐng)域一個(gè)重要目標(biāo)。
為避免制劑溶解速度受限，并促進(jìn)生物藥效率，我們將式(Ⅰ)化合物配成適宜于口服的溶液。我們發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物在聚乙二醇400(PEG400)中的溶液濃度為10mg/ml時(shí)，口服生物藥效率為25-30％(表1)，但是如果式(Ⅰ)化合物在PGE400中濃度較高(每克溶液250mg式(Ⅰ)化合物)，則生物藥效率降至10mg/ml濃度溶液所能達(dá)到的一半，所能達(dá)到的最大濃度(Cmax)也急劇下降(表1)。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，如果將式(Ⅰ)化合物配成含d-Alpha維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E-TPGS)的溶液給藥，則該式(Ⅰ)化合物的生物藥效率會(huì)極大改善。
維生素E-TPGS是維生素E的水溶性形式，已被用作促進(jìn)親脂物質(zhì)乳化的賦形劑，有非離子型表面活性劑的作用，并能用于改善某些藥物的生物藥效率。
在The Lancet,1991.338,212-214中，Sokol R.J.等人指出，維生素E-TPGS與環(huán)胞霉素一起給藥能改善環(huán)胞霉素的生物藥效率。
WO95/31217(Dumex Ltd)指出維生素E可用作基本上不溶于水的藥品的溶劑和/或乳化劑，尤其是配制局部用制劑。在第7-8頁和12頁上具體提到維生素E-TPGS用作乳化劑，以配制含高濃度α-維生素E作為脂質(zhì)層的制劑。局部給藥制劑的例子已披露過含維生素E-TPGS，例如其實(shí)施例1-5，一般含脂質(zhì)層(α-維生素E)及藥物，而用量低于制劑總量25％w/w的維生素E-TPGS用作乳化劑。該文獻(xiàn)未涉及HIV蛋白酶抑制劑的配制。
在本申請優(yōu)先權(quán)日以后，而申請日以前公開的WO96/36316(Abbott Laboratories)中，指出維生素E-TPGS可用作自乳化預(yù)濃縮制劑，以提高親脂化合物的輸送能力，所述自乳化預(yù)濃縮制劑含有a)親脂藥物(環(huán)胞霉素是具體例)，b)維生素E-TPGS，和c)親脂相。所公開的制劑典型例，例如實(shí)施例2和4，含不到14％w/w維生素E-TPGS作為乳化劑，含脂質(zhì)層和藥物。這些例子未涉及HIV蛋白酶抑制劑的制劑。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過將其配制成含水溶性維生素E衍生物，尤其是維生素E-TPGS的液體制劑，能明顯提高HIV蛋白酶抑制劑的生物藥效率。
我們意想不到的發(fā)現(xiàn)，含有a)HIV蛋白酶抑制劑，和b)水溶性維生素E衍生物，其比例為約1∶0.5至約1∶10w/w的制劑，就其生物藥效率來說，性能非常優(yōu)良。
這樣，本發(fā)明第一個(gè)方面，提供一種含a)HIV蛋白酶抑制劑，和b)水溶性維生素E衍生物，其比例為約1∶0.5至約1∶10w/w的口服藥物制劑。
我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，含a)HIV蛋白酶抑制劑，b)至少20％w/w維生素E-TPGS之類的水溶性維生素E衍生物的制劑，即使其HIV蛋白酶抑制劑濃度很高時(shí)，仍有良好的生物藥效率。
我們發(fā)現(xiàn)HIV蛋白酶抑制劑和水溶性維生素E衍生物的制劑，不需要親脂相，這樣降低了成本，且配制更為方便。無親脂相，并有以高得多的濃度溶解HIV蛋白酶抑制劑的能力，而對生物藥效率又無不良影響，意味著可以使制劑體積更小、更方便、更廉價(jià)、且更容易地制造之。
因此本發(fā)明更進(jìn)一步(或另一方面)提供含a)HIV蛋白酶抑制劑，和含b)至少20％水溶性維生素E衍生物，而不含親脂相的口服藥物制劑。
還有一個(gè)方面，本發(fā)明提供含a)HIV蛋白酶抑制劑，b)至少20％水溶性維生素E衍生物，其中a)與b)之比是約1∶0.5至約1∶10w/w的口服藥物制劑。
優(yōu)選的水溶性維生素E衍生物是維生素E-TPGS。
本發(fā)明優(yōu)選制劑含約10％至約60％w/w水溶性維生素E衍生物，優(yōu)選維生素E-TPGS，更優(yōu)選含約20％至約50％，比如約30％至約50％w/w，例如約30％。
優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑是式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明制劑中HIV蛋白酶抑制劑與水溶性維生素E衍生物之比優(yōu)選約1∶0.5至約1∶3，例如1∶0.67至約1∶2.6w/w，更優(yōu)選約1∶1.3至約1∶3。
水溶性維生素E衍生物，尤其是維生素E-TPGS，在室溫下是臘狀固體。雖然HIV蛋白酶抑制劑化合物可以只與水溶性維生素E衍生物相混給患者施藥，但優(yōu)選還加入其它藥物賦形劑，以改善制劑的物理性質(zhì)，例如加入能與所述水溶性維生素E衍生物相混溶的親水性非水溶劑，以配成更適宜于丸粒制劑，例如填入明膠軟膠囊中的可流動(dòng)液體。而且，我們還發(fā)現(xiàn)，加入與水溶性維生素E衍生物相混溶的親水性非水溶劑，能提高HIV蛋白酶抑制劑的溶解性，使之能進(jìn)一步降低輸送有效劑量所需的制劑體積。優(yōu)選的可藥用溶劑是聚乙二醇和丙二醇，也可用聚乙烯吡咯烷酮。加入聚乙二醇和丙二醇到HIV蛋白酶抑制劑和維生素E-TPGS的制劑中，得到可流動(dòng)液體物，適宜于填入明膠軟膠囊，這代表本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選特征。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物與維生素E-TPGS,PEG400和丙二醇混合制劑時(shí)，與只與維生素E-TPGS混合制劑相比，式(Ⅰ)化合物的生物藥效率并未受到不良影響。
按照優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供含(a)HIV蛋白酶抑制劑，(b)水溶性維生素E衍生物，和(c)與所述水溶性維生素E衍生物相混溶的親水性非水溶劑，其中(a)與(b)之比是約1∶0.5至約1∶10w/w的口服藥物制劑。
優(yōu)選親水性非水溶劑選自聚乙二醇、丙二醇、和聚乙烯吡咯烷酮。更優(yōu)選所述溶劑是聚乙二醇，例如聚乙二醇400與丙二醇的混合物。所述溶劑在本發(fā)明制劑中的量可以是約15％至約95％范圍，例如約25％至約60％w/w。
按照優(yōu)選方式，本發(fā)明提供主要由(a)HIV蛋白酶抑制劑、(b)維生素E-TPGS,(c)聚乙二醇，和(d)丙二醇組成的口服藥物制劑。
以更為優(yōu)選的方式，本發(fā)明提供主要由(a)3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺?；鵠(2-甲丙基)-氨基]-2-羥基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氫-3-呋喃基酯，[3-(S)-N-(3-四氫呋喃氧羰基)氨基-1-(N,N,-異丁基-4-氨基苯磺酰)氨基-2-(S)-羥基-4-苯基丁烷，(b)維生素E-TPGS，(c)聚乙二醇，和(d)丙二醇組成的藥物制劑。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選制成膠囊形式，更優(yōu)選明膠軟膠囊。
本發(fā)明包括抑制HIV蛋白酶的化合物，具體如式(Ⅰ)化合物的藥物學(xué)中可接受的鹽、酯、或其酯的鹽，或當(dāng)以安全和治療有效量對人類受治者給藥后，能提供(直接或間接)有抗病毒活性的代謝物或其殘留物的任何其它化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽、酯、或其酯的鹽。
所述抑制HIV蛋白酶的化合物可由下述專利公開的方法制備WO95/24385,WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO94/13085,WO/US94/12562,US93/59038,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,WO95/32185，美國專利No.5,256,783；5,475,136；5,461,067；5,484,926；5,476,874；5,475,027；5,482,947；和5,475,013這些文獻(xiàn)列入本文作為參考。
式(Ⅰ)化合物可按WO94/05639公開的方法制備，該文列入本文作為參考。
水溶性維生素E衍生物可由適當(dāng)?shù)孽セㄖ苽?。適宜的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如可按美國專利No.2680649和5234695所述，將聚乙二醇1000與結(jié)晶d-Alpha維生素E琥珀酸的酸基進(jìn)行酯化反應(yīng)，而制得維生素E-TPGS。
本文所謂“溶劑”指能溶解HIV蛋白酶抑制劑化合物，使之形成溶液，而又基本上不破壞膠囊殼的藥物學(xué)上或醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑或共溶劑。
含300至1000個(gè)聚乙二醇單體單元(CH2CH2O)的聚乙二醇可優(yōu)選用作溶劑，平均分子量在300-1000之間，含約300至400乙二醇單體單元的聚乙二醇亦可優(yōu)選用作溶劑。
其它適宜溶劑或共溶劑包括(但不限于)丙二醇、乙醇、甘油、和山梨醇。溶劑和共溶劑的適宜濃度范圍是0.1％至10％，加入0-10％水可作為共溶劑。
本文中所謂“親脂相”指一種或多種疏水成分，例如甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯，以及植物油等。
若本發(fā)明制劑為膠囊，則適宜的膠囊殼可由明膠制成，并可以含有增塑劑，例如anidrisorb，甘油或山梨醇、可含水，防腐劑，著色劑(一種或多種)，及遮光劑(一種或多種)。可參考“藥制學(xué)的Remington實(shí)踐”一書(作者M(jìn)artin和Cook，第12版)，見該書第467-469頁，標(biāo)題“彈性膠囊”下有關(guān)可很快溶于胃腸道的明膠膠囊及此種膠囊的制造的敘述，這些資料列入本文作為參考。還可參考美國專利No.2899361和2928128所述明膠軟膠囊及其制造，兩專利亦列入本文作為參考。其它參考文獻(xiàn)有“工業(yè)藥劑學(xué)的理論與實(shí)踐”一書(作者Lackman,Lieberman和Kanig,1970年，由Lea和Febiger,Philadelphia,Pennsylvania出版)，見該書第359-389頁(列入本文作為參考)有關(guān)明膠軟膠囊技術(shù)的討論。
本發(fā)明的膠囊可以是任何形狀，適宜的形狀可以是細(xì)長狀，例如橢圓形、卵形、或兩端圓形的圓柱形。適宜含約10至1500mg式(Ⅰ)化合物使用，優(yōu)選膠囊含25mg,50mg,150mg，或200mg式(Ⅰ)化合物。具體來說，各膠囊所含式(Ⅰ)化合物溶液的濃度為10-1000mg/ml，最優(yōu)選濃度25-500mg/ml。本文所謂濃度意指每ml溶液中式(Ⅰ)化合物的mg數(shù)。所述明膠軟膠囊可從各供貨廠商中挑選，使之能容納下述實(shí)施例的體積，提供本文所述濃度。優(yōu)選膠囊為北美，RP Scherer生產(chǎn)的12號(hào)大小的長橢圓形，或3號(hào)大小的卵形白色不透明明膠軟膠囊。
本發(fā)明的優(yōu)選制劑含溶液總重的約1％至約50％抑制HIV蛋白酶的化合物(優(yōu)選式(Ⅰ)化合物)，和溶液總重約5％至約100％的維生素E-TPGS、溶液總重15％至95％的聚乙二醇，以及溶液總重約0.1％至約10％的丙二醇。該制劑還可供含約0％至10％的水。
本文所謂式(Ⅰ)化合物的“藥物學(xué)有效量”意指本文所公開的這類膠囊的一粒或多粒，每粒膠囊優(yōu)選含25mg,50mg,150mg，或300mg式(Ⅰ)化合物，初診患者劑量為式(Ⅰ)化合物約100mg至3000mg，接著用100mg至5000mg。此后根據(jù)患者的不同情況，維持給藥劑量100mg至5000mg式(Ⅰ)化合物。適宜的劑量制例如以每日二次服1200mg式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明制劑還可配成適宜于直接口服的各種形式，包括液體形式，例如糖漿，懸浮液，或溶液。本發(fā)明制劑還可包括此種制劑作為常規(guī)賦形劑使用的藥物學(xué)上可接受的其它載體。因此，例如糖漿可以包含糖類糖漿、山梨醇、氫化葡萄糖漿，或人造甜味劑，例如天冬酰胺、糖精鈉、醋磺胺(acesulfame)K等等。懸浮液可以包含甲基纖維素、微晶纖維素、羥甲基纖維素鈉，或分散性纖維素。溶液可以包括液體葡萄糖、果糖或木糖醇。
本發(fā)明的制劑可以使用藥物工業(yè)中制備制劑共同使用的方法和技術(shù)來制備。
本發(fā)明的制劑可采用常規(guī)方法制備，例如將各成分在一個(gè)或多個(gè)容器中適當(dāng)混合，使用確定的藥物學(xué)技術(shù)將各成分溶解或配成懸浮液。抑制HIV蛋白酶的化合物可溶于液化乳化劑-溶劑混合物中，該混合物加熱至約65℃以促使其溶解?；衔锿耆芙夂螅杉尤氡嫉剿萌芤褐?。清澈流動(dòng)性的溫度28-35℃之間的最終溶液適宜于填充進(jìn)明膠軟膠囊中。當(dāng)溶于水中時(shí)，這樣的制劑形成生物藥效率得到改善的清澈溶液。
本發(fā)明的制劑中，式(Ⅰ)化合物的所需量取決于很多因素，包括被治療病癥的嚴(yán)重程度，受治者的年齡等條件，最終要由主治醫(yī)生自行決定。但總的來說，適宜的有效劑量可以是每天每公斤受治者體重在5-100mg范圍內(nèi)，以8-70mg/kg較有利，而優(yōu)選8-50mg/kg。優(yōu)選將所需劑量以單位劑量形式分成一劑、二劑、三劑、四劑或更多再分劑量服用，例如每個(gè)單位劑量型含25-500mg活性成分。
本發(fā)明的制劑可用來治療或預(yù)防人類反轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括HIV感染，以及由此種感染引起的臨床病癥，例如艾滋病、ARC、進(jìn)行性全身化淋巴節(jié)病(PGL)，以及HIV血清陽性和艾滋病抗體陽性癥狀。
本發(fā)明制劑可用于與適宜治療HIV感染的其它治療劑相結(jié)合進(jìn)行治療，例如疊氮胸苷、zalcitabine、lamivudine、didanosine、stavudine、5-氯-2′,3′-二脫氧-3′-氟尿苷和(2R,5S)-5-氟-1-[2-(羥甲基)1,3-氧雜硫醇-5-基]胞嘧啶之類的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；nevirapine、TIBO和α-APA之類的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；saquinavir,indinavir和ritonavir之類的HIV蛋白酶抑制劑；可溶性CD4之類的其它抗HIV劑；白細(xì)胞介素Ⅱ、紅細(xì)胞生成素、tucaresol之類的免疫調(diào)節(jié)劑；以及α-干擾素之類的干擾素。
這些結(jié)合治療成分可以分開同時(shí)給藥，或制成合劑，或者可以不同時(shí)間給藥，例如依次給藥，使之達(dá)到結(jié)合效果。
圖1表示式(Ⅰ)化合物隨pH變化的溶解性。
下面的例子用于說明本發(fā)明，但并不試圖限制其合理范圍。
實(shí)施例1按如下所述制備液體制劑1)組成成分含量(mg/囊)式(Ⅰ)化合物 150.0維生素E-TPGS 400.0聚乙二醇400NF 200.5丙二醇USP 39.52)制備方法將4kg維生素E-TPGS(購自Eastman化學(xué)公司)加熱50℃直至液化。在該液化維生素E-TPGS中加入熱至50℃的2.005kg聚乙二醇400(PEG400)(低含醛量，即小于10ppm，購自Union Carbide或Dow化學(xué)公司)，并使其充分混合形成均一溶液。將所得溶液加熱至65℃，將1.5kg式(Ⅰ)化合物溶于上述溶液中。加入室溫的0.395kg丙二醇，混合至形成均一溶液。將該溶液冷至28-35℃，然后將其脫氣。該混合物優(yōu)選在28-35℃，用膠囊填充機(jī)，將其以相當(dāng)于150mg無揮發(fā)化合物之量填入12號(hào)大小長橢圓形白色不透明明膠軟膠囊中。所述膠囊殼干燥至恒定濕度3-6％，殼體硬度7-10牛頓，并放置于適宜容器中。
實(shí)施例2在大鼠和比哥獵犬體內(nèi)試驗(yàn)式(Ⅰ)化合物的藥物動(dòng)力學(xué)經(jīng)靜脈或口服，以10mg/kg,24.1mg/kg，和50mg/kg之劑量，給Hsd:Sprague Dawley SD大鼠施用溶于PEG400的式(Ⅰ)化合物后，測試其藥物動(dòng)力學(xué)。也就其與D-alpha維生素E PEG1000琥珀酸酯(TPGS)，和維生素E-TPGS、PEG400和丙二醇的混合物在Hsd大鼠和比哥獵犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行測試。大鼠藥物動(dòng)力學(xué)將溶于PEG400的式(Ⅰ)化合物分別以10mg/kg和50mg/kg之劑量經(jīng)套管靜脈注射給四只Hsd大鼠一組的各受試組給藥，或分別以10mg/kg,24.1mg/kg和50mg/kg之劑量以強(qiáng)飼法給藥。四只其它鼠以11mg/kg的平均劑量各自飼以含式(Ⅰ)化合物與PEG400和維生素E-TPGS溶液的膠囊。給藥后2分鐘至7小時(shí)，于不同時(shí)間抽取血樣。其式(Ⅰ)化合物的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)歸納入表1中。比哥獵犬藥物動(dòng)力學(xué)比哥獵犬體內(nèi)式(Ⅰ)化合物的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)歸納入表2中。
表1大鼠體內(nèi)不同制劑的式(Ⅰ)化合物藥物動(dòng)力學(xué)
各組數(shù)據(jù)均為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差；a抽取的最早時(shí)間，濃度不外推至起始值；b以靜脈注射10mg/kg數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理的F值；Cmax觀察到的最大濃度，從各個(gè)體觀察值計(jì)算出；Tmax觀察到最大濃度的時(shí)間，從各個(gè)體觀測值計(jì)算出；AUC 濃度時(shí)間曲線以下的面積，分別測定各動(dòng)物個(gè)體；F由口服AUC/靜脈AUC測定的生物藥效率；所有百分比均為w/w。
表2以每膠囊含150mg式(Ⅰ)化合物的不同制劑給藥比哥獵犬體內(nèi)式(Ⅰ)化合物的藥物動(dòng)力學(xué)
各組數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差；Cmax觀察到的最大濃度，從各個(gè)體觀測值計(jì)算出；Tmax觀察到最大濃度的時(shí)間，從各個(gè)體觀測值計(jì)算出；AUC 濃度時(shí)間曲線以下的面積，分別對各動(dòng)物個(gè)體進(jìn)行測定；所有百分比均以w/w計(jì)。
表3給犬口服式(Ⅰ)化合物(300mg)后所測得的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±SD,n=3)制劑 Cmax Tmaxt1/2AUC(0至24h)(μg/mL) (h) (h) (h×μg/mL)干填充 00 0 0PVP懸浮液a0.03±0.01b3.0±0 1.2±0.10.12±0.04bPEG4003.85±1.251.1±0.94.2±1.712.2±1.4620％Vit E-TPGS5.41±0.691.7±0.63.6±0.822.1±4.5225％Vit E-TPGS5.03±0.441.7±0.62.0±0.820 6±4.8530％Vit E-TPGS8.24±0.121.3±0.62.0±0.723.5±4.9740％Vit E-TPGS6.92±0.941.7±0.61.9±0.624.4±4.5550％Vit E-TPGS7.63±1.461.7±0.62.5±1.326.8±8.27(CTM)an=1b對300mg劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。
權(quán)利要求
1．一種口服藥物制劑，含有a)HIV蛋白酶抑制劑，和b)水溶性維生素E衍生物，二者之比為約1∶0.5至約1∶10w/w。
2．一種口服藥物制劑，含有a)HIV蛋白酶抑制劑，和b)不存在親脂相的情況下含至少20％水溶性維生素E衍生物。
3．一種口服藥物制劑，含有a)HIV蛋白酶抑制劑，和b)至少20％水溶性維生素E衍生物，其中a)與b)之比是約1∶0.5至約1∶10w/w。
4．一種口服藥物制劑，含有a)HIV蛋白酶抑制劑，b)水溶性維生素E衍生物，和c)能與所述水溶性維生素E衍生物相混溶的親水性非水溶劑，其中a)與b)之比是約1∶0.5至約1∶10w/w。
5．權(quán)利要求4所述藥物制劑，含有至少20％水溶性維生素E衍生物。
6．前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物制劑，其中a)與b)之比是約1∶0.5至約1∶1.3w/w。
7. 前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述藥物制劑，其中所述水溶性維生素E衍生物是維生素E-TPGS。
8. 權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述親水性非水溶劑是聚乙二醇、丙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
9．一種口服藥物制劑，主要由a)HIV蛋白酶抑制劑，b)維生素E-TPGS、c)聚乙二醇、和d)丙二醇組成。
10．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羥基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氫-3-呋喃基酯。
11．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，制成膠囊形式。
12. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)之制劑的制備方法，該方法包括將HIV蛋白酶抑制劑溶解在水溶性維生素E衍生物中。
全文摘要
介紹含有HⅣ蛋白酶抑制劑的藥物制劑,具體包 含3S－[3R
文檔編號(hào)A61K31/425GK1225587SQ97193229
公開日1999年8月11日 申請日期1997年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月22日
發(fā)明者A·K·羅伊, L·G·蒂爾曼 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司