專利名稱：芳基雜環(huán)化合物鹽的包合復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含芳基哌嗪基-C2或-C4亞烷基雜環(huán)化合物鹽和環(huán)糊精的組合物。
方面背景藥物劑型的配制常受到所用藥物的不良水溶性和/或穩(wěn)定性影響，由此可能嚴重制約其在治療中的應(yīng)用。相反，藥物溶解性和穩(wěn)定性通過適宜制劑的改善將使藥物療效增強。業(yè)已有許多用于改善藥物溶解性和穩(wěn)定性的方法，例如使用有機溶劑、乳化劑、脂質(zhì)體和膠束，調(diào)節(jié)制劑溶劑體系的pH值和介電常數(shù)，化學(xué)修飾，以及藥物與適宜配位劑如環(huán)糊精形成復(fù)合物。
環(huán)糊精，有時被稱作α-糊精(Schardinger’s dextrins)，是由Villiers在1891年首先作為淀粉芽孢桿菌的馬鈴薯淀粉水解液而被分離得到。Schardinger在1903-1911期間奠定了環(huán)糊精化學(xué)的基礎(chǔ)。然而，實驗室規(guī)模僅能生產(chǎn)少量的環(huán)糊精并且其昂貴的產(chǎn)品成本使工業(yè)生產(chǎn)無法采用環(huán)糊精。近年來，環(huán)糊精生產(chǎn)得到極大改進并且可純化，因此環(huán)糊精變得很廉價，由此使環(huán)糊精的工業(yè)應(yīng)用成為可能。
環(huán)糊精是所含羥基基團位于其外表面并有位于中心的空腔的環(huán)狀低聚糖。它們的外表面為親水性并通常因此溶于水，但空腔卻為親脂特性的。最常見的環(huán)糊精是分別由6、7和8個以α-1,4-連接的葡萄糖單元所組成的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精?？涨淮笮∪Q于上述單元的數(shù)量。
環(huán)糊精能夠通向空腔中過攝入整個分子(“客分子”)或分子的某部分來與多種疏水性分子形成包合型復(fù)合物。所得復(fù)合物的穩(wěn)定性取決于客分子與環(huán)糊精空腔的吻合程度。通過烷基化(例如甲基-和-乙基-β-環(huán)糊精)或羥烷基化(α-、β-和γ-環(huán)糊精的羥乙基衍生物)或伯羥基的多糖取代(如葡糖基-和麥芽糖基-β-環(huán)糊精)可制備常規(guī)環(huán)糊精衍生物。Gramera等人(美國專利3459731,1969、8日頒布)在20年前已公開了由β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷加成制備羥丙基β-環(huán)糊精及其制劑以及β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷加成制備羥乙基β-環(huán)糊精的內(nèi)容。
雖然環(huán)糊精已被用于改善許多化合物的溶解度、溶解速度和/或穩(wěn)定性，但同時也發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精對于多種藥物來說既不適用也不能產(chǎn)生有益作用。參見J.Szejtli，藥物制劑中的環(huán)糊精第Ⅱ章制藥工藝24-38,8,1991。
通常認為，溶解在環(huán)糊精含水介質(zhì)中的藥物鹽通過簡單解離作用可形成帶電的藥物分子和抗衡離子，并且正是該解離(荷電)型藥物分子成為客分子并與環(huán)糊精形成包合復(fù)合物。其結(jié)果將肯定是處于特定環(huán)糊精內(nèi)的指定藥物鹽之間不出現(xiàn)平衡溶解度的差異。因此，如果繪制某種介于特定環(huán)糊精水溶液中的藥物的溶解度-相圖(即，繪制在環(huán)糊精濃度作用下的介于含水環(huán)糊精中藥物鹽的平衡溶解度)，則從不同藥物的鹽可繪出相同斜率的線。
本發(fā)明特別是基于下文所述的對與環(huán)糊精形成包合復(fù)合物的化合物溶解度的測定，而這樣的包合復(fù)合物與未復(fù)合藥物相比具有很高的水溶性。
本發(fā)明還以出乎意料并且令人驚奇的發(fā)現(xiàn)為依據(jù)，該發(fā)現(xiàn)是在某種環(huán)糊精中，本發(fā)明所采用的芳基-雜環(huán)化合物的特定鹽具有不同的溶解度。存在于特定環(huán)糊精水溶液中的某種芳基雜環(huán)化合物的特定鹽比介于相同環(huán)糊精中的該芳基雜環(huán)化合物的其它鹽具有更高的溶解度。一些鹽顯示出預(yù)料外的優(yōu)異溶解度。雖然不是全部，但本發(fā)明所用鹽中的許多在繪出的溶解度-相圖中表現(xiàn)出它們各自所特有的斜率。
在芳基雜環(huán)ziprasidone的具體情況中發(fā)現(xiàn)，存在于環(huán)糊精水溶液中的一系列不同的ziprasidone鹽的溶解度次序(如溶解度增加的次序)與相同鹽在水中溶解度的次序截然不相關(guān)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案中提供了包括環(huán)糊精和具有下式的化合物(在此稱為“芳基-雜環(huán)”)的藥用可接受鹽在內(nèi)的組合物物質(zhì)
其中，Ar是苯并異噻唑基或其氧化物或二氧化物，它們分別任選性被一個氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；
n為1或2；和X和Y與和它們相連的苯基共同構(gòu)成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；3-羥基吲唑基；吲哚基；任選性地被一個至三個(C1-C3)烷基、或一個氯、氟或苯基取代的羥吲哚基，該苯基任選性地被一個氯或氟取代；苯并唑基；2-氨基苯并唑基；苯并唑酮基(benoxazolyl)；2-氨基苯并唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。上述化合物公開在美國專利4831031中，該文獻在此引入作為參考。
上述組合物中的優(yōu)選族是其中的X和Y與和它們相連的苯基構(gòu)成羥吲哚的一族；該族中優(yōu)選的是羥吲哚部分為6-氯羥吲哚-5-基。
另一族優(yōu)選的組合物是Ar為苯并異噻唑的一族。
另一優(yōu)選的組合物族是n為1族組合物。
優(yōu)選的芳基-雜環(huán)化合物是ziprasidone，其結(jié)構(gòu)如下
該物質(zhì)在上文提及的美國專利4831031中已被公開，它可用作精神抑制藥并因此用于抗精神病。
還優(yōu)選的組合物物質(zhì)包括ziprasidone的藥物可接受鹽和環(huán)糊精。
其中，該鹽選自甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、besylate(苯磺酸鹽)、天冬氨酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽。
并且其中的環(huán)糊精選自γ-環(huán)糊精、SBECD和HPBCD。
本發(fā)明提供了包括芳基雜環(huán)化合物藥物可接受鹽和環(huán)糊精的組合物物質(zhì)。該組合物可通過口服(例如片劑或膠囊)或腸胃外(例如注射)或吸入給予需此藥的哺乳動物。
此處和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“組合物物質(zhì)”包括，特別是，芳基雜環(huán)化合物和環(huán)糊精的組合物，該組合物可以是干燥的物理混合物、干燥的包合復(fù)合物和已溶解的包合復(fù)合物水溶液。例如，一種包括物理地將芳基-雜環(huán)化合物與干燥環(huán)糊精混合的干混物。優(yōu)選實施方案之一中的一種組合物包括凍干或通過其它類型干燥(例如，在真空器或其它適當(dāng)裝置中)的水溶液，這樣的組合物含有經(jīng)環(huán)糊精復(fù)合的芳基雜環(huán)化合物并隨后可再溶的干燥預(yù)制包合復(fù)合物。一種也可含有水溶液本身即芳基-雜環(huán)化合物加環(huán)糊精加水的組合物。因此不論是預(yù)制的還是就地形成或體內(nèi)形成的包合復(fù)合物都屬于“組合物物質(zhì)”的范圍內(nèi)。
芳基雜環(huán)化合物有利地相對較多地溶解在環(huán)糊精水溶液中，并且因此在作為水溶液對患者進行腸胃外給藥時可以使用相對較小的注射體積。
環(huán)糊精和芳基雜環(huán)化合物的物理混合物十分適用并且屬于本發(fā)明范圍。暴露在胃腸道透明液或頰腔唾液下時，環(huán)糊精和芳基雜環(huán)化合物的混合物，例如填充在膠囊內(nèi)或壓縮成片劑的口服給藥用混合物，將形成包合復(fù)合物并因此比未復(fù)合藥物有助于提高生物利用度。環(huán)糊精的用量可以是超過全部藥物復(fù)合所需的量，這是因為一旦與含水液體接觸時過量的環(huán)糊精有助于劑型溶解。
另一方面，本發(fā)明提供溶液形式(如注射或鼻內(nèi)給藥形式)的適宜人類患者給藥并含有存在于環(huán)糊精內(nèi)的ziprasidone鹽包合復(fù)合物的組合物。特別是，在一個優(yōu)選實施方案中，當(dāng)由該包合復(fù)合物提供的ziprasidone(或其它芳基雜環(huán)化合物)量是以水中40％w/v的環(huán)糊精濃度計算時包合復(fù)合物可提供至少2.5mgA/ml量的ziprasidone。
更優(yōu)選水中40％w/v時能夠提供至少10mgA/ml ziprasidone的包合復(fù)合物。
最優(yōu)選水中為40％w/v時能夠提供至少15mgA/ml ziprasidone的包合復(fù)合物。
作為本發(fā)明的另一方面，提供了ziprasidone的甲磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)和酒石酸鹽。
所謂“mgA”是指以游離堿計算的ziprasidone(或其它芳基-雜環(huán)化合物)重量，(ziprasidone的分子量=4129)。
上文和權(quán)利要求書中的短語“以水中40％的環(huán)糊精濃度計”是指一個標準，相比于該標準可得到特定環(huán)糊精中某包合復(fù)合物ziprasidone的溶解度，此溶解度在此十分有用。但該短語不以任何方式限定本發(fā)明。例如，假設(shè)制備水中含有最高達40％w/v(“w/v”基于水中環(huán)糊精的重量“w”,“v”是指溶液總體積)的特定環(huán)糊精X的試驗溶液，并且該試驗溶液在平衡溶解度下可提供濃度為10mgA/ml的ziprasidone鹽Y。因此，用于制備40％試驗溶液的該(干燥或非溶劑化)包合復(fù)合物(即包合在環(huán)糊精X內(nèi)的ziprasidone鹽Y的包合復(fù)合物)是優(yōu)選包合復(fù)合物，因為它超過了2.5mgA/ml的標準。假設(shè)ziprasidone鹽X的溶解度相圖為線性并穿過坐標原點，則存在于相同環(huán)糊精X內(nèi)的鹽Y的包合復(fù)合物(例如在濃度為20％環(huán)糊精水溶液中)將會提供5mgA/ml(ziprasidone)。用于制備第二種溶液的包合復(fù)合物同樣是優(yōu)選的，即使采用的是水中不同濃度的環(huán)糊精來測定ziprasidone鹽的溶解度。
從另一角度來看，濃度為40％w/v的環(huán)糊精試驗水溶液提供了一個判斷點，用來測定ziprasidone某鹽的環(huán)糊精包合復(fù)合物在某種環(huán)糊精中是否可以提供至少2。5mgA/ml的ziprasidone。如果這種測定結(jié)果是肯定的，則用該鹽和該環(huán)糊精所得的任意包合復(fù)合物是優(yōu)選的。
此處和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“鹽”應(yīng)理解為芳基雜環(huán)化合物(包括ziprasidone)的藥物可接受酸加成鹽。所用的鹽可以是無水或一種或多種溶劑化物形式(例如水合物)，還包括它們的混合物。鹽也可以不同的多晶型形式出現(xiàn)。例如，待決美國臨時申請60/016537(在此引入作為參考)公開了ziprasidone的甲磺酸鹽三水合物。待決美國臨時申請60/016757(在此引入作為參考)公開了ziprasidone的甲磺酸鹽二水合物。
此處和權(quán)利要求書中所用的“產(chǎn)品溶液”是指存在于環(huán)糊精內(nèi)的芳基-雜環(huán)化合物(包括ziprasidone)鹽的包合復(fù)合物的水溶液，該溶液是藥物可接受的和患者易于使用。
不同芳基-雜環(huán)化合物的鹽在特定環(huán)糊精水溶液中具有不同溶解度的事實對于環(huán)糊精(包括那些已知的)通常來說是適當(dāng)?shù)?。適用的環(huán)糊精包括α-、β和γ-環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)、羥乙基-β-環(huán)糊精(HEBCD)、有一個或多個葡萄糖或麥芽糖經(jīng)酶促作用附著在環(huán)糊精環(huán)上的接枝環(huán)糊精、乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精、二羥丙基環(huán)糊精和磺烷基醚環(huán)糊精。取代度并不重要，并且上述環(huán)糊精可基本具有任何本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的取代度(每個完整環(huán)糊精分子)。本發(fā)明中環(huán)糊精混合物和單一類型的環(huán)糊精都可用于制備劑型。
本發(fā)明優(yōu)選采用β-環(huán)糊精磺丁基醚(SBECD)、羥丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)和γ-環(huán)糊精。腸胃外給藥則優(yōu)選HPBCD和SBECD?？诜o藥則優(yōu)選γ-環(huán)糊精。HPBCD是本領(lǐng)域熟知的，參見，例如Janssen Biotech N。V。中的文章R 81216，其標題為“Encapsin HPB”。SBECD也是已知的并且已在Stella等人的美國專利5376645和5134127中公開，這些文獻的全文在此引入作為參考。
ziprasidone鹽包合復(fù)合物的優(yōu)選系列包括(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、苯磺酸鹽(besylate)、天冬氨酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽(乙基磺酸鹽)或甲磺酸鹽(甲基磺酸鹽)；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽。
更優(yōu)選的ziprasidone鹽包合復(fù)合物系列包括(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽，；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽。
進一步優(yōu)選的ziprasidone鹽包合復(fù)合物系列包括(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽。
更進一步優(yōu)選ziprasidone鹽包合復(fù)合物包括ziprasidone甲磺酸鹽或酒石酸鹽分別與SBECD復(fù)合。
最優(yōu)選ziprasidone甲磺酸鹽與SBECD復(fù)合。
本發(fā)明的包合復(fù)合物可口服或腸胃外給藥，如上所述。
如上所述，本發(fā)明基于對于特定環(huán)糊精而言，芳基-雜環(huán)混合物鹽(例如ziprasidone鹽)在該環(huán)糊精中的溶解度取決于所用的具體鹽。即，不同的芳基-雜環(huán)化合物鹽(包括ziprasidone)在同樣的環(huán)糊精中表現(xiàn)出(有時是廣泛地)不同的溶解性。這種溶解度的改變現(xiàn)象對于腸胃外給藥尤其重要，這是由于它可以通過選擇具有相對較高環(huán)糊精溶解度的鹽來提高環(huán)糊精中負載的芳基-雜環(huán)化合物。提高了的負載能夠達到通過腸胃外釋放指定劑量芳基-雜環(huán)化合物的容積卻減小了注射體積。從另一角度看，由于在增加鹽在環(huán)糊精水溶液中的溶解度的同時，用于溶解指定重量芳基-雜環(huán)化合物所需的環(huán)糊精重量將減少，當(dāng)假設(shè)ziprasidone的負載為恒定時，通過選擇適宜的易溶鹽可減小注射用體積。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員了解，注射時的痛苦與所用的注射體積成正比。因此可減小患者對腸胃外給藥的抱怨。所以，以較小的注射體積給藥ziprasidone代表了該領(lǐng)域中的一個顯著進步。例如，在許多情況下，本發(fā)明提供了ziprasidone包合復(fù)合物的治療溶液，該溶液可提供單劑注射體積少于2ml的最高每天一次ziprasidone。
附圖簡述附

圖1是溶解度相圖，該圖是水中一系列ziprasidone鹽作為SBECD濃度函數(shù)的最大平衡溶解度曲線。
縱坐標(Y-軸)是藥物溶解度(單位是毫摩爾)并且橫坐標(X-軸)是SBECD濃度(也是毫摩爾)。
所用符號解釋如下表
詳細討論患者所使用的芳基-雜環(huán)化合物量為有效量，通常在口服或腸胃外給藥的單劑或分裝劑量中為5-500mgA。具體的給藥劑量將取決于所治療的具體條件。特別對于ziprasidone來說，口服劑量的推薦范圍是每單劑或分裝劑量為5-300mgA/天，優(yōu)選40-200mgA/天，更優(yōu)選40-80mgA/天。ziprasidone注射方式的腸胃外給藥的常規(guī)推薦治療范圍是2.5mgA/天160mgA/天，優(yōu)選5-80maA/天，并且取決于某些因素，例如患者的體重和病況。制備至少可提供2.5mgA/ml ziprasidone的含水環(huán)糊精復(fù)合物意味著上述腸胃外給藥的治療范圍的下限值(2.5mgA/天和5mgA/天)可通過單劑或分裝均每日2次的劑量來達到，每次給藥包括注射1ml 2.5mgA/ml。下文將證明本發(fā)明提供了具有釋放極高濃度ziprasidone的包合復(fù)合物。
特定制劑中的環(huán)糊精量為生物利用度改善量。即使當(dāng)混合物形式的劑型中含有少量環(huán)糊精時，它仍能夠通過在體內(nèi)形成包合復(fù)合物來提高生物利用度。通常，制劑中的環(huán)糊精量是這樣的摩爾比例環(huán)糊精∶藥物介于0.1∶1和100∶1之間，優(yōu)選在0.25∶1和10∶1之間，更優(yōu)選介于0.5∶1和5∶1之間。如果制劑是水溶液，它可含有寬范圍濃度的環(huán)糊精，例如從5wgt％(w/v)-100wgt％。在高濃度環(huán)糊精下，制劑變得略粘稠并且適宜作為酏劑或糖漿劑適用于口服給藥。
如前所述，本發(fā)明適于式Ⅰ所示的芳基-雜環(huán)化合物。但是為了簡便，下文將直接用ziprasidone作為該類型芳基雜環(huán)化合物的代表物質(zhì)。該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)當(dāng)能夠理解適宜ziprasidone的技術(shù)將適宜該類物質(zhì)的其他物質(zhì)。
ziprasidone的藥物可接受酸加成鹽可通過用約一化學(xué)當(dāng)量或略微過量的藥物可接受酸來處理ziprasidone游離堿溶液或懸浮液的本領(lǐng)域常規(guī)工藝來制備。上述鹽可利用常規(guī)方法進行分離，例如當(dāng)鹽自發(fā)沉淀(如作為晶體物質(zhì))時可過濾分離，或如果鹽是無定形的，則分離可特別采用濃縮和/或加入非溶劑化物。例如，制備本發(fā)明所用鹽可通過首先稱重一定量的ziprasidone游離堿并向其中加入溶劑，典型的溶劑有四氫呋喃(THF)、水、低級醇、兩種或多種溶劑的混合物。所用溶劑取決于它是否想將鹽從懸浮液或溶液中分離出來。如果想將鹽從溶液中分離，則該溶劑可在攪拌下加熱至60-70℃以易于溶解。然后將約1摩爾當(dāng)量或略微過量(通常最高為1.5∶1=酸∶堿)的相應(yīng)所需抗衡離子在攪拌下加入，加熱通常持續(xù)約2小時或更長時間，隨后冷卻該溶液至室溫數(shù)小時，通常在攪拌下放置過夜。該固體可隨后過濾收集并用冷的溶劑混合物洗滌。
可通過已知的常規(guī)方法制備ziprasidone的藥物可接受酸加成鹽的包合復(fù)合物。即，可通過將一定量的并最高達到其相應(yīng)平衡溶解度(或較少地取決于產(chǎn)物溶液所需強度)的ziprasidone鹽直接加入到預(yù)制的溶于水中的環(huán)糊精溶液(或其他適宜的藥物可接受含水介質(zhì))中而就地制得所需ziprasidone藥物可接受鹽的包合復(fù)合物。包括水(或其他藥物可接受介質(zhì)，例如緩沖液)、環(huán)糊精和溶于其中的ziprasidone鹽在內(nèi)的組合物應(yīng)能夠充分形成一種病人可直接腸胃外使用的產(chǎn)品溶液。用滅菌水制備的產(chǎn)品溶液可用于患者的即時給藥而不需要調(diào)至所需的等滲條件，或可在5℃下儲存兩年或更長時間。
另外，位于環(huán)糊精內(nèi)的ziprasidone的包合復(fù)合物可首先通過干燥，一般為凍干來進行分離。經(jīng)分離的包合復(fù)合物儲存可在室溫下長達兩年或更長時間，并在需要時再溶為產(chǎn)品溶液。當(dāng)需要產(chǎn)品溶液時可將經(jīng)分離的包合復(fù)合物溶解在水中(或其他含水介質(zhì))，并達到足夠的量以生成患者所需強度的口服或腸胃外給藥溶液。如果選擇腸胃外給藥作為給藥途徑，則優(yōu)選肌肉注射方式。
包合在例如環(huán)糊精、SBECO和HPBCD中的不同ziprasidone鹽的溶解度試驗是通過與包合在等量含水環(huán)糊精中各鹽的平衡溶解度相比而進行的?？稍O(shè)計和進行許多不同的試驗方案。下列方案是本發(fā)明所采用的使用了40％環(huán)糊精水溶液的試驗方案。該方案還適用于環(huán)糊精水溶液的其他濃度，例如附圖1中所用的濃度。從Wacker Chemie購得HPBCD。每摩爾β-環(huán)糊精具有6.5的平均磺丁基取代度的SBECD可按照美國專利5376645實施例3所述的路線來制備。
將200g環(huán)糊精加入到裝有近250ml去離子水和磁攪拌棒的500ml燒杯中可制得40％(w/v)的環(huán)糊精(ABECD或HPBCD)水溶液。攪拌內(nèi)容物直至環(huán)糊精完全溶解在水中，通常約1個小時已足夠。該溶液隨后被轉(zhuǎn)移到500ml容積的燒瓶內(nèi)并加入去離子水至刻度。將體積5ml的溶液吸入到帶有螺紋蓋的10ml玻璃管中。將過量的固體ziprasidone試驗樣品和磁攪拌子放入該管內(nèi)。在室溫下將該管內(nèi)容物攪拌4天以達到充分的平衡。將磁攪拌子取出后，樣品中存在不溶固體，這表示在此條件下溶液達到飽和。將內(nèi)容物經(jīng)Millex-GS0.2μm過濾器濾至一個潔凈的帶有螺紋蓋的管內(nèi)并利用HPLC法檢測藥物濃度。
作為HPLC分析ziprasidone溶解度的例子，溶解的ziprasidone量是利用C18 Puresil(Waters Associates注冊的商標)柱和恒溶劑成分的流動相(由60％0.05M磷酸二氫鉀緩沖液和40％的甲醇組成)在40℃下以2ml/分的流速測定。檢測波長229nm下的UV吸收值。將HPLC峰高(或峰面積)與從標準曲線上選取的峰高(或峰面積)進行比較可輕易地定量分析，其中該標準曲線為濃度與已知濃度標準物的峰高(或峰面積)相比的曲線。通常，將ziprasidone的標準濃度選擇在濃度-UV檢測器所得吸收值曲線的線性范圍內(nèi)。在將管內(nèi)試驗溶液過濾后所得的飽和平衡溶液可能需要稀釋成一系列形式以位于標準曲線的線性范圍內(nèi)，而稀釋液可通過加入等溶劑成分的流動相來實現(xiàn)。
上述方法還可用于測定其他環(huán)糊精濃度下的ziprasidone鹽的平衡溶解度，完成該試驗并將所得數(shù)據(jù)繪制成不同ziprasidone鹽的溶解度相圖，可以肯定的是，各鹽的溶解度相圖為線性但斜率不同，由此證實了處于相同環(huán)糊精溶液內(nèi)的不同iprasidone鹽可表現(xiàn)出不同的平衡溶解度。附圖1圖示了不同ziprasidone鹽所得到的溶解度相圖。
利用上述HPLC方法(包括柱和等溶劑成分流動相)可測定多種ziprasidone鹽分別在40％HPBCD和40％SBECD中的平衡溶解度。結(jié)果如表1所示。表1:ziprasidone鹽在水和40％環(huán)糊精溶液中的溶解度
注μgA和mgA是指ziprasidone以游離堿計的重量(分別μg或mg)，分子量=412.9；NT=未測定β-環(huán)糊精磺丁基醚(SBECD)的分子量2163；40％(w/v)=400g/L=0.18M羥丙基β-環(huán)糊精的摩爾分子量(HPBCD):1309；40％(w/v)=400g/L=0.31M
表1表明對于特定ziprasidone鹽樣品和試驗環(huán)糊精溶液，將ziprasidone甲磺酸鹽溶解在40％SBECD中可獲得最高的溶解度。為釋放治療劑量的ziprasidone，例如，給予患者80mg/天的治療劑量，如果通過注射給藥，所需的40％溶液體積可根據(jù)下式計算80mg/天×1ml/44mgA=1.8ml/天因此本發(fā)明提供了適宜治療用的ziprasidone鹽包合復(fù)合物?？梢钥隙ǎ摪蠌?fù)合物以少于2ml的注射體積釋放出所需的ziprasidone治療劑量。
如附圖1所示，ziprasidone鹽溶解度是水中環(huán)糊精濃度的線性函數(shù)。因此該領(lǐng)域技術(shù)人員能夠發(fā)現(xiàn)，特定ziprasidone鹽溶解在環(huán)糊精水溶液中的最高量可直接從上述溶解度相圖中測出(即選用適宜曲線作為標準曲線)，或者，若適宜曲線的斜率(和如果不經(jīng)過原點時的y截矩)已被算出則可計算出該量。
如上所述，包合復(fù)合物可制成口服或腸胃外(通常為肌肉內(nèi)給藥)給藥的制劑，皮下、靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給藥也是適宜的。如果需要調(diào)節(jié)等滲張性壓則可通過加入等滲調(diào)節(jié)劑來完成。上述產(chǎn)品溶液能直接用于腸胃外給藥。ziprasidone加環(huán)糊精的干混物應(yīng)可作為單位劑量的包裝出售并可溶解在水中以供口服給藥使用。ziprasidone加環(huán)糊精、若需要再加干填充劑的干混物可用作制備膠囊的填充物。利用常規(guī)壓縮法可將ziprasidone加環(huán)糊精加任選的常規(guī)賦形劑(例如粘合劑、填充劑和潤滑劑)制成片劑。
下列實施例進一步公開和說明本發(fā)明實施例1將SBECD溶解在藥物可接受的含水介質(zhì)如水內(nèi)從而制得300mg/mlSBECD溶液。將ziprasidone甲磺酸鹽溶解在SBECD溶液中并使?jié)舛冗_到27.3mg/ml(20mgA/ml)。該溶液經(jīng)0.2μm過濾器過濾滅菌。經(jīng)濾液裝入玻璃管內(nèi)制成產(chǎn)品溶液，該溶液可口服給藥或以肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下途徑給藥。實施例2按照實施例1制備產(chǎn)品溶液。將裝有產(chǎn)品溶液的玻璃管放入冷凍干燥器內(nèi)并將產(chǎn)品溶液凍干。將管和它們的凍干內(nèi)容物儲存在室溫下直至使用。使用時可將它們用滅菌水或藥物可接受緩沖水溶液再溶，從而通過口服或肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給藥。
下列實施例用來說明如何計算可釋放特定劑量并使體積最小的具體包合復(fù)合物的劑量。
實施例3制劑Ⅰ:40％(w/v)SBECD中40mgA/ml的ziprasidone甲磺酸鹽表1表明為達到20mgA的劑量，應(yīng)注射約5.0ml上述產(chǎn)品溶液。對于最大劑量，應(yīng)注射1.8ml。
實施例4制劑Ⅱ:40％(w/v)SBECD中20mgA/ml的ziprasidone酒石酸鹽為達到20mgA的劑量，應(yīng)注射0.8ml上述溶液。
為達到40mgA的劑量，應(yīng)注射1.5ml上述溶液。
為達到60mgA的劑量，應(yīng)注射2.3ml上述溶液。實施例5-ziprasidone甲磺酸鹽將lgziprasidone游離堿加至20ml異丙醇中，隨后加入140mg甲磺酸。數(shù)分鐘后，形成的懸浮液變粘稠并由于出現(xiàn)沉淀顏色略微變淡。經(jīng)5μm的聚四氟乙烯膜過濾收集該鹽。實施例6-ziprasidone乙磺酸鹽將lgziprasidone游離堿加至45mlTHF和1ml水中并將混合物在攪拌下加熱至60℃?；旌衔镌?0℃下維持2小時，在此期間全部游離堿都被溶解。加熱156mg乙磺酸并在60℃下繼續(xù)攪拌2小時。此期間混合物從淡橙色變?yōu)闇啙?，此時停止加熱，鹽開始沉淀出來。將混合物冷卻至室溫并在連續(xù)的攪拌下過夜。然后按照實施例5所述過濾方法進行收集。實施例7-ziprasidone酒石酸鹽將lgziprasidone游離堿加至60ml水中并將所得懸浮液在攪拌下加熱到50℃并持續(xù)3小時。將900mgL-酒石酸加入其中。在50℃下加熱并持續(xù)攪拌6個多小時，并且然后將混合物在40℃下攪拌過夜。冷卻所得溶液并按照實施例5的過濾方法進行收集。
權(quán)利要求
1．一種組合物，包括下式化合物的藥物可接受鹽
和環(huán)糊精，其中，Ar是苯并異噻唑基或其氧化物或二氧化物，它們可分別被一個氟、氨、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基任選地取代；n為1或2；和X和Y與和它們相連的苯基共同構(gòu)成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；3-羥基吲唑基；吲哚基；任選地被一個至三個(C1-C3)烷基、一個氯、氟或苯基取代的羥吲哚基，該苯基任選性地被一個氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
2．權(quán)利要求1中的組合物，其中包括上述化合物和所述環(huán)糊精的干燥混合物。
3．權(quán)利要求1中的組合物，其中包括上述化合物與所述環(huán)糊精的干燥包合復(fù)合物。
4．權(quán)利要求1中的組合物，其中包括上述藥物與所述環(huán)糊精所形成的包合復(fù)合物的水溶液。
5．權(quán)利要求1中的組合物，其中X和Y與和它們連接的苯基共同構(gòu)成羥吲哚。
6．權(quán)利要求1中的組合物，其中Ar為苯并異噻唑基。
8．權(quán)利要求1中的組合物，其中n為1。
9．權(quán)利要求1中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自γ-環(huán)糊精、HPBCD和SBECD。
10．權(quán)利要求9中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自HPBCD和SBECD。
11．一種組合物，其中含有包合在環(huán)糊精內(nèi)的下式化合物藥物可接受鹽的包合復(fù)合物
其中Ar為苯并異噻唑或其氧化物或二氧化物，它們分別任選地被一個氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；n為1或2，和X和Y與和它們相連的苯基共同構(gòu)成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；3-羥基吲唑基；吲哚基；任選地被一個至三個(C1-C3)烷基、一個氯、氟或苯基取代的羥吲哚基，該苯基任選地被一個氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
12．權(quán)利要求11的組合物，其中X和Y與和它們連接的苯基共同構(gòu)成羥吲哚。
13．權(quán)利要求11中的組合物，其中Ar為苯并異噻唑基。
14．權(quán)利要求11中的組合物，其中n為1。
15．權(quán)利要求11中的組合物，其中該化合物為ziprasidone。
16．權(quán)利要求11中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自γ-環(huán)糊精、HPBCD和SBECD。
17．權(quán)利要求16中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自HPBCD和SBECD。
18．一種含有位于環(huán)糊精內(nèi)的ziprasidone藥物可接受鹽的包合復(fù)合物的組合物。
19．權(quán)利要求18中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自HPBCD和SBECD。
20一種包括位于環(huán)糊精內(nèi)的ziprasidone藥物可接受鹽的包合復(fù)合物的組合物，以水中40％環(huán)糊精濃度計，該包合復(fù)合物能夠提供至少2.5mgA/mL量的ziprasidone。
21．權(quán)利要求20中的組合物，其中所述環(huán)糊精選自HPBCD和SBECD。
22權(quán)利要求20中的組合物，其中ziprasidone的提供量至少為10mgA/mL。
23．權(quán)利要求22中的組合物，其中ziprasidone的提供量至少為15mgA/mL。
24．權(quán)利要求21中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone的酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽分別與HPBCD復(fù)合。
25．權(quán)利要求24中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽。
26．權(quán)利要求25中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽。
27．權(quán)利要求26中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲磺酸鹽和酒石酸鹽。
28．權(quán)利要求27中的組合物，其中該包合復(fù)合物為與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲磺酸鹽。
29．一種含有ziprasidone藥物可接受鹽和環(huán)糊精的組合物，其中該鹽選自甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽或甲磺酸鹽；以及其中所述的環(huán)糊精選自γ-環(huán)糊精SBECD和HPBCD。
30．權(quán)利要求29中的組合物，其中該組合物是含于環(huán)糊精內(nèi)所述鹽的包合復(fù)合物。
31．權(quán)利要求30中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽，以及(2)其中所述環(huán)糊精選自γ-環(huán)糊精、HPBCD和SBECD。
32．權(quán)利要求31中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自(1)分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽；和(2)分別與HPBCD復(fù)合的ziprasidone酒石酸鹽、乙磺酸鹽和甲磺酸鹽。
33．權(quán)利要求32中的組合物，其中該包合復(fù)合物選自分別與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲磺酸鹽和酒石酸鹽。
34．權(quán)利要求33中的組合物，其中該包合復(fù)合物為與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲磺酸鹽。
35．權(quán)利要求29中的組合物，其包括所述鹽和所述環(huán)糊精的干燥混合物。
36．一種為ziprasidone藥物可接受鹽在環(huán)糊精內(nèi)的包合復(fù)合物的組合物，其中該包合復(fù)合物是與SBECD復(fù)合的ziprasidone甲磺酸鹽。
37．一種選自ziprasidone乙磺酸鹽、ziprasidone甲磺酸鹽和ziprasidone酒石酸鹽的鹽。
38．權(quán)利要求37中的鹽，該鹽為ziprasidone乙磺酸鹽。
39．權(quán)利要求37中的鹽，該鹽為ziprasidone甲磺酸鹽。
40．權(quán)利要求37中的鹽，該鹽為ziprasidone酒石酸鹽。
全文摘要
一種含有復(fù)合在環(huán)糊精內(nèi)的芳基－雜環(huán)化合物(例如ziprasidone)藥物可接受鹽的組合物。優(yōu)選環(huán)糊精為SBECD和HPBCD。該組合物可以是干燥混合物、干燥包合復(fù)合物或水溶液。該鹽/環(huán)糊精的包合復(fù)合物在水中復(fù)合物達到40%W/V的時候能夠有效提供至少2.5mgA/ml量的ziprasidone。優(yōu)選不同的ziprasidone鹽,包括其甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
文檔編號A61K47/48GK1216923SQ97194242
公開日1999年5月19日 申請日期1997年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月7日
發(fā)明者凱文·C·約翰遜, 金睿淑, 拉維·M·尚克爾 申請人:美國輝瑞有限公司