專利名稱：：5－(2－(4－(1,2－苯并異噻唑－3－基)－1－哌嗪)乙基)－6－氯－1,3－二氫－2(1h...的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的甲磺酸鹽三水合物(此后稱ziprasidone甲磺酸鹽三水合物)，含ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的藥物組合物和使用ziprasidone甲磺酸鹽三水合物治療精神障礙性疾病的方法。ziprasidone是有效的精神障礙性疾病藥物，因此用于治療包括精神分裂癥、偏頭痛和焦慮在內(nèi)的各種疾病是有效的。美國專利5,312,925涉及ziprasidone鹽酸鹽一水合物，并指出ziprasidone鹽酸鹽一水合物具有充分的吸濕穩(wěn)定性，可以緩解在生產(chǎn)膠囊或藥片過程中有效成分重量改變這一潛在問題。美國專利5,312,925全文在此作為參考。但ziprasidone鹽酸鹽一水合物的水溶性較差，因此更適于制成膠囊或片劑，而不是用注射劑的劑型。ziprasidone甲磺酸鹽三水合物也具有吸濕穩(wěn)定性。ziprasidone甲磺酸鹽三水合物還具有另外的一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)即它具有比ziprasidone鹽酸鹽一水合物明顯增強(qiáng)的水溶性，這一優(yōu)點(diǎn)使它比ziprasidone鹽酸鹽一水合物更適于采用注射劑的劑型。并且，在ziprasidone甲磺酸鹽的四種晶體形態(tài)中，ziprasidone甲磺酸鹽三水合物在室溫下在水介質(zhì)中熱力學(xué)最穩(wěn)定。這使ziprasidone甲磺酸鹽三水合物更適于制備含有水介質(zhì)的穩(wěn)定而劑量精確的藥劑。發(fā)明概要本發(fā)明涉及5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物。本發(fā)明還涉及治療精神障礙性疾病，如精神分裂癥、偏頭痛或焦慮的藥物組合物，此藥物組合物含有一定量的治療所述疾病有效的5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物和藥學(xué)能接受的載體。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物，包括人在內(nèi)的諸如精神分裂癥、偏頭痛或焦慮等精神障礙性疾病的方法，此方法包括給哺乳動(dòng)物使用一定量的、治療所述疾病有效的5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物。圖表說明圖1用強(qiáng)度(Cps)對(duì)衍射角(2θ)表示的ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的X射線粉末衍射光譜。圖2用單晶X射線晶體幾何學(xué)分析法確定的ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的結(jié)構(gòu)。圖3是ziprasidone甲磺酸鹽三水合物(柱晶)的顯微照片。表1是根據(jù)衍射角(2θ6)、d-間距(d-spacing)、最大強(qiáng)度(max.int.)和相對(duì)強(qiáng)度(rel.int.)確定的圖1光譜中的選定峰。表1ziprasidone甲磺酸鹽三水合物X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)<p>發(fā)明的詳細(xì)描述ziprasidone甲磺酸鹽存在四種不同的晶格形式無水ziprasidone甲磺酸鹽(片晶)，ziprasidone甲磺酸鹽二水合物(片晶)，ziprasidone甲磺酸鹽二水合物(針晶)和ziprasidone甲磺酸鹽三水合物(柱晶)。每種晶格形式有不同的特點(diǎn)，如不同的X射線粉末衍射圖譜、不同的單晶X射線衍射和不同的可由顯微照片觀察到的晶體形狀。ziprasidone甲磺酸鹽二水合物的片晶、針晶和無水ziprasidone甲磺酸鹽的片晶與ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的柱晶(圖3)比較要相對(duì)長和薄一些。無水ziprasidone甲磺酸鹽雖然形狀上與ziprasidone甲磺酸鹽二水合物片晶相似，實(shí)際上是不同的。圖3的顯微照片是用裝有鹵素?zé)?、雙目目鏡、偏光濾鏡和帶有Sony彩色打印機(jī)的Sony3ccd攝象機(jī)的Olympus偏光顯微鏡(BH-2型)拍攝的。圖1為ziprasidone甲磺酸鹽三水合物X射線粉末衍射的特征光譜。圖2為用單晶X射線晶體幾何分析法確定的ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的結(jié)構(gòu)。圖1的X射線粉末衍射光譜和圖2的單晶X射線是用SiemensR3RA/v衍射儀測(cè)得的。另外ziprasidone甲磺酸鹽三水合物以其含水量為特性，其含水量的KarlFischer(KF)值為9.6±1.0。ziprasidone甲磺酸鹽二水合物(片晶和針晶)是題為“5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽二水合物”的同時(shí)待審的(co-pending)美國臨時(shí)申請(qǐng)(Pfizer目錄號(hào)PC9573)的主題，同時(shí)在此提出。此前所述的正在進(jìn)行的(co-pending)美國臨時(shí)申請(qǐng)的全文在此作為參考的。在大氣溫度下的水介質(zhì)中，ziprasidone甲磺酸鹽三水合物是四種ziprasidone甲磺酸鹽形式中熱力學(xué)最為穩(wěn)定的形式。因此，ziprasidone甲磺酸鹽三水合物是優(yōu)選的含水制劑的甲磺酸鹽形式。需特別指出的是，甲磺酸鹽三水合物特別適用于胃腸外給藥的含水制劑。無水甲磺酸鹽在暴露于空氣(潮濕)中時(shí)是吸濕性的。這使得難于制成制劑，因?yàn)樵谥苽渲苿┻^程中有效成分重量發(fā)生變化。用使不同晶型的混合物達(dá)到平衡的一系列橋連實(shí)驗(yàn)可以測(cè)定三種ziprasidone甲磺酸鹽水合物晶體的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性。在此橋連實(shí)驗(yàn)中，使200mg試樣在大氣溫度(22-25℃)下，在水(4ml)中達(dá)到平衡。測(cè)定兩個(gè)各含有90/10(w/w)和10/90(w/w)兩種不同的ziprasidone甲磺酸鹽的多晶型物混合物的試樣(柱晶對(duì)二水合物(片晶)，柱晶對(duì)二水合物(針晶)，二水合物(針晶)對(duì)二水合物(片晶))。平衡后(12-13天)，測(cè)定固體的多晶化轉(zhuǎn)變并且用HPLC檢測(cè)上層清液以測(cè)定其溶解度。測(cè)定發(fā)現(xiàn)，晶型互變的穩(wěn)定性遵循所觀察到的晶型溶解性的變化趨勢(shì)，如以下表2所示。ziprasidone甲磺酸鹽三水合物比ziprasidone甲磺酸鹽二水合物更具熱力學(xué)優(yōu)越性。四種ziprasidone甲磺酸鹽晶型的每一種都比ziprasidone鹽酸鹽一水合物有更好的溶解性，后者在大氣溫度下的溶解度為0.08mg/ml。四種ziprasidone甲磺酸鹽晶型的溶解度列于表2。表2ziprasidone甲磺酸鹽多晶型物的水溶性可以從游離堿(ziprasidone)制備ziprasidone甲磺酸鹽三水合物，此游離堿的制備參考上述的美國專利5,312,925第4欄，第22-43行的記載，此專利公開的內(nèi)容在此全文作為參考。當(dāng)欲采用注射劑型應(yīng)用時(shí)，優(yōu)選在無熱原、無微粒的條件下制備制劑。可以用0.45μm的Millipore尼龍濾層過濾得到無微粒的溶劑和試劑。將游離堿(ziprasidone)與水和有機(jī)溶劑的混合物混合，有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃，在有機(jī)溶劑/水的比率(v/v)約為3∶7到27∶3，溫度范圍從10℃到30℃，優(yōu)選大氣溫度(大約22-25℃)的條件下混合。優(yōu)選使用THF/水比率為4∶7.5(v/v每單位游離堿)。將混合物邊攪拌邊加熱到約50℃。然后制備稀釋的甲磺酸(1∶4w/w酸/水)溶液以提供1.2當(dāng)量的酸，將其緩慢地，優(yōu)選以在30到60分鐘內(nèi)加入到含游離堿的化合物中。在避光的條件下將反應(yīng)混合物加熱到回流(大約65℃)并持續(xù)30分鐘。在將混合物加熱后，再將其緩慢冷卻到大氣溫度。在冷卻過程中，ziprasidone甲磺酸鹽三水合物將開始從混合物中結(jié)晶出。一旦混合物冷卻到大氣溫度，將其攪拌至少一小時(shí)以保證完全結(jié)晶。此三水合物晶體呈現(xiàn)為大的淡黃色的六邊棱柱晶體。將此三水合物晶體用多層濾布從混合物中過濾，然后連續(xù)地用適量的THF/水(65/35,v/v)溶液和水清洗。在大氣溫度下干燥后，此晶體的水含量KarlFischer值范圍為8.9-10.1％KF(三水合物的理論KF值為9.6％)。ziprasidone甲磺酸鹽三水合物可以口服或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。對(duì)于需要使用水的胃腸外給藥優(yōu)選使用無菌注射用水(SWI)。優(yōu)選肌肉注射給藥。用于肌肉注射的組合物優(yōu)選ziprasidone甲磺酸鹽三水合物與丁基次硫酸β環(huán)糊精載體組合，優(yōu)選按三水合物與載體以1∶10的比率制備組合物。按與本申請(qǐng)同時(shí)提出的題為“包合物的制備方法”(PfizerdocketnumberPC9563)和“芳香雜環(huán)化合物的包合物”(PfizerdocketnumberPC8838)的未決(co-pending)美國臨時(shí)申請(qǐng)中記載的方法制備含有ziprasidone甲磺酸鹽三水合物與丁基次硫酸β環(huán)糊精的組合物。這兩個(gè)同時(shí)待審(co-pending)美國臨時(shí)申請(qǐng)都在此全文作為參考。ziprasidone甲磺酸鹽三水合物的有效劑量取決于預(yù)定的給藥途徑、將治療的癥狀和病人的年齡、體重等其它因素。在以下的劑量范圍中，“mgA”指游離堿(ziprasidone)的毫克數(shù)?？诜┝康耐扑]范圍是一次或分次按5-300mgA/天，優(yōu)選40-200mgA/天，尤其優(yōu)選40-80mgA/天的劑量服用。胃腸外用藥，如注射的推薦劑量范圍是2.5mgA/天到160mgA/天，優(yōu)選5-80mgA/天。用以下例子說明本發(fā)明，但它并不局限于實(shí)施例中的細(xì)節(jié)。除非另外指出，以下實(shí)施例中的制備在無微粒、無熱原的條件下進(jìn)行。在以下實(shí)施例中，用THF表示四氫呋喃，用SWI表示注射用無菌水。實(shí)施例15-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的凈化向清潔干燥的搪瓷罐中加入46.8kg的5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮和2816.4L的THF。將混合物漿體加熱到回流并保持45分鐘以形成渾濁溶液。使溶液通過33-英寸預(yù)涂以助濾劑的sparkler過濾，并通過Fulflo過濾器(ParkerHannifinCorp.生產(chǎn)，Indiana,Lebanon)回到位于低處的清潔干燥的搪瓷罐中。用真空蒸餾的方法將濾液濃縮，冷卻到5℃并攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)物用離心分離機(jī)上的過濾裝置收集并用冷的(0-5℃)THF清洗。將產(chǎn)物收集并在真空45℃的條件下干燥，得到40.5kg產(chǎn)品。HPLC測(cè)量測(cè)定此產(chǎn)品具有101.5％的純度(與標(biāo)準(zhǔn)相比在100±2％的典型范圍內(nèi))。實(shí)施例25-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物將1000g5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，7500mlSWI和4000mlTHF加入到裝有加熱套、懸掛式機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度探頭的22升的三頸圓底長頸瓶中以得到漿狀反應(yīng)物。用鋁箔覆蓋層使長頸瓶中的內(nèi)容物避光。將漿狀反應(yīng)物邊攪拌邊加熱到50℃。將188ml甲磺酸與812mlSWI混合得到稀釋的甲磺酸，將其通過滴液漏斗緩慢加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)物加熱到回流(大約65℃)得到深紅色的溶液。在回流狀態(tài)下將反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘。30分鐘后關(guān)斷加熱套使反應(yīng)物在攪拌下緩慢冷卻。反應(yīng)混合物以攪拌冷卻過夜(約18小時(shí))。在冷卻過程中，產(chǎn)物結(jié)晶成大的微黃色的六邊棱柱晶體。在大氣條件下將混合物攪拌1小時(shí)。用帶有多層布濾的Buchner漏斗將產(chǎn)物分離，并連續(xù)用1500mlLTHF/SWI(65/35,V/V)和1000mLSWI清洗。將晶體平鋪在玻璃皿中并在大氣條件下干燥至KarlFischer值為大約9.6％。將產(chǎn)物用裝有0.027H盤的微量樣品粉碎機(jī)(Mikro-Samplmill)(PulverizingMachineryDivisionofMikropulCorp.制造，NewJersey,Summit，)在14000rpm的轉(zhuǎn)速下粉碎，得到945g產(chǎn)物。核磁測(cè)定產(chǎn)品結(jié)構(gòu)為5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物。13CNMR(DMSO-d6):13CNMR(DMSO-d6):δ177.1(0),163.0(0),153.0(0),145.0(0),132.4(0),129.0(1),127.8(0),127.7(1),127.1(0),126.5(0),125.6(1),124.991),122.1(1),110.6(1),55.9(2),51.7(2),47.5(2),40.7(3),36.2(2),27.9(2).1HNMR(DMSO-d6):δ10.5(s,1H)；9.8(br.s,1H)；8.2(d,J=8.2Hz,1H)；8.1(d,J=8.2Hz,1H)；7.6(m,1H),7.5(m,1H)；7.3(s,1H),6.9(s,1H)；4.2(m,2H)；3.7(m,2H)；3.5(m,2H),3.4(m,2H)；3.1(m,2H)；2.4(s,3H)。HPLC對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)定顯示一個(gè)峰，其保留時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)值相對(duì)應(yīng)。HPLC條件列于下表3。表3</tables>實(shí)施例35-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮無水甲磺酸鹽將350g5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，7000ml異丙醇加入到裝有加熱套、懸掛式機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度探頭的12升的三頸圓底長頸瓶中以得到漿狀反應(yīng)物。將漿狀反應(yīng)物邊攪拌邊加熱到50℃。65.9ml的甲磺酸通過滴液漏斗緩慢加入到50℃的反應(yīng)混合物中。隨著漿狀反應(yīng)物變濃，顏色變淺，能觀察到微小溫升使反應(yīng)物溫度變?yōu)?5℃。將反應(yīng)物在大氣條件下蒸餾以去除25％的體積(1750ml)。將其冷卻到大氣溫度并攪拌過夜。將產(chǎn)物用燒結(jié)玻璃漏斗分離并用新鮮異丙醇清洗。將晶體平鋪在玻璃皿中并在大氣條件下干燥至KarlFischer值約為0.5％。得到420.3g產(chǎn)物。HPLC對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)顯示一個(gè)與標(biāo)準(zhǔn)保留時(shí)間相對(duì)應(yīng)的峰。HPLC(條件顯示在表3)測(cè)定的產(chǎn)品純度為99.8％。實(shí)施例45-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽二水合物(針晶)將5g5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，37.5ml水和20mlTHF加入到裝有加熱套、懸掛式機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度探頭的150mL的三頸圓底長頸瓶中以得到漿狀反應(yīng)物。用鋁箔覆蓋層使長頸瓶中的內(nèi)容物避光。將漿狀反應(yīng)物邊攪拌邊加熱到65℃。將1ml甲磺酸與4mlSWI混合得到稀釋的甲磺酸，將其通過滴液漏斗緩慢加入到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)物加熱到回流(大約65℃)得到深紅色的溶液。在回流狀態(tài)下將反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘。30分鐘后，將針形多晶型物的種晶加入到反應(yīng)溶液中。結(jié)晶開始后，不再加溫使反應(yīng)物在攪拌下緩慢冷卻。在冷卻到50℃的過程中，在長頸瓶中可觀察到稠的微粉紅的漿狀反應(yīng)物。加水(20ml)到長頸瓶中以稀釋此漿狀反應(yīng)物。將其在環(huán)境條件下攪拌1小時(shí)。用帶有紙濾的Buchner漏斗將產(chǎn)物分離，將所得固體在環(huán)境條件下干燥至KarlFischer值約為6.6％。得到產(chǎn)物6.03g。HPLC(條件顯示在表3)檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.8％。實(shí)施例55-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽二水合物(片晶)將25g5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，375ml水加入到裝有加熱套、懸掛式機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度探頭的500毫升的三頸圓底長頸瓶中以得到漿狀反應(yīng)物。用鋁箔覆蓋層使長頸瓶中的內(nèi)容物避光。將漿狀反應(yīng)物邊攪拌邊加熱到50-55℃。5ml的甲磺酸通過滴液漏斗緩慢加入到反應(yīng)混合物中?？捎^察到的漿狀反應(yīng)物變濃，顏色變淺。將反應(yīng)物加熱到回流(大約100℃)并攪拌約1小時(shí)。然后停止加熱，使反應(yīng)物攪拌冷卻。在環(huán)境條件下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)。用帶有紙濾的Buchner漏斗將產(chǎn)物分離，將所得固體在環(huán)境條件下干燥至KarlFischer值約為6.2％。得到產(chǎn)物32.11g。HPLC(條件顯示在表3)測(cè)定產(chǎn)物純度為98.7％。權(quán)利要求1.5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮甲磺酸鹽三水合物。2.一種用于治療精神障礙性疾病的藥物組合物，其含有一定量權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體，此化合物對(duì)于治療所述精神障礙性疾病是有效的。3.治療哺乳動(dòng)物精神障礙性疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物一定量權(quán)利要求1所述的治療所述精神障礙性疾病有效的化合物。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述精神障礙性疾病為精神分裂癥、偏頭痛或焦慮。5.權(quán)利要求3的方法，其中所述精神障礙性疾病為精神分裂癥。6.權(quán)利要求3的方法，其中所述給藥方式是胃腸外給藥。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述胃腸外給藥方法是肌肉內(nèi)注射。全文摘要本發(fā)明涉及5－(2－(4－(1,2－苯并異噻唑－3－yl)－1－哌嗪)乙基)－6－氯－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮甲磺酸鹽三水合物,含有所述甲磺酸鹽三水合物的藥物組合物,和用所述的甲磺酸鹽三水合物治療精神障礙性疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/495GK1216990SQ97194243公開日1999年5月19日申請(qǐng)日期1997年3月26日優(yōu)先權(quán)日1996年5月7日發(fā)明者弗蘭克·R·布希,卡羅爾·A·羅斯申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司