專(zhuān)利名稱(chēng)：2－(3h)－噁唑酮衍生物及其作為cox－2抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有治療作用的2-(3H)-噁唑酮衍生物，其制備方法以及含其衍生物的藥用組合物。
非甾體抗炎藥作用機(jī)理被認(rèn)為是抑制環(huán)氧合酶(COX)及不斷轉(zhuǎn)化花生四烯酸成前列腺素。環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)同功酶的一致性導(dǎo)致這樣一種假設(shè)，就是COX-2的抑制性，尤其是選擇性的抑制性能減少炎癥，而沒(méi)有傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的胃和腎毒性的副作用。
根據(jù)所述的設(shè)想，我們已發(fā)現(xiàn)某些2-(3H)-噁唑酮衍生物抑制COX-2和選擇性抑制COX-2甚于抑制COX-1。這些衍生物在治療COX-2引起的疾病如炎癥、疼痛、發(fā)燒及哮喘中是有效的，并有良好的耐受性，及較少的副作用(如產(chǎn)生潰瘍作用)。
根據(jù)本發(fā)明提供式(Ⅰ)2-(3H)-噁唑酮化合物
其中R1是烷基或-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5各自獨(dú)立是氫或烷基或芐基；R2是萘基(優(yōu)選2-萘基)，四氫萘基，未取代苯基或由從1-3鹵原子(優(yōu)選氯或氟)或烷基、羥基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基；和
R3是氫或烷基。
所述烷基及烷基部分如相對(duì)于R1至R5基團(tuán)中提到的烷氧基部分通常是“較低級(jí)”烷基，即含可達(dá)6個(gè)，尤其是可達(dá)4個(gè)碳原子，烴鏈可以是支鏈或直鏈。優(yōu)選烷基或烷基部分是甲基。
苯環(huán)上的取代基可以在任何位置。例如，單取代基可以是在2、3或4位上；或雙取代基可以在2和4或3和4位上。
優(yōu)選化合物式(Ⅰ)為這樣的化合物，其中R1是烷基或氨基，R2是由1個(gè)或2個(gè)鹵原子(特別是氯或氟)取代的苯基和R3是氫。
由R2代表的苯基上的取代基可以相同或不同。
非常重要的化合物是3-(4-氟苯)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮、3-(2-氟代苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮、3-(3,4-二氯苯基)4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮和3-(2,4-二氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮。
本發(fā)明也提供制備根據(jù)R1定義的化合物式(Ⅰ)的方法。
本發(fā)明提供制備化合物式(Ⅰ)(其中R1是烷基或-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5均非氫原子)，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅱ)的方法
其中R1a是烷基或-NR4aR5a基團(tuán)，其中R4a和R5a各自獨(dú)立是烷基或芐基，和R2和R3如上述定義，其中包括使氨基甲酸酯式(Ⅴ)與無(wú)水乙酸反應(yīng)
其中R1a、R2和R3如上述定義。
例如，使苯甲酰甲醇式(Ⅲ)
其中R1a和R3如上述定義，與異氰酸酯式(Ⅳ)OCN-R2(Ⅳ)(其中R2如上述定義)反應(yīng)可得到氨基甲酸酯式(Ⅴ)。
苯甲酰甲醇式(Ⅲ)和異氰酸酯式(Ⅳ)之間的反應(yīng)可以通過(guò)加熱這兩種原料的混合物，在任選有機(jī)溶劑如甲苯或二甲苯的存在下，在從80℃-200℃溫度中進(jìn)行。
通過(guò)使锍基衍生物式(Ⅵ)
其中R1a、R2和R3上述定義，與氧化劑，優(yōu)選單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂或3-氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)也可以制備氨基甲酸酯式(Ⅴ)。所述反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物中，在從10℃-40℃溫度中進(jìn)行。
通過(guò)已知的方法在每一種方法后可以分離氨基甲酸酯式(Ⅴ)。將氨基甲酸酯與過(guò)量的無(wú)水乙酸加熱至從80℃-120℃的溫度可得到化合物式(Ⅱ)。
本發(fā)明也提供制備化合物式(Ⅰ)其中R1是烷基，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅶ)的方法
其中R1b是烷基和R2和R3如上述定義，使锍基衍生物式(Ⅷ)與氧化劑，優(yōu)選與單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂或3-氯過(guò)氧苯甲酸進(jìn)行反應(yīng)
其中R1b、R2和R3如上述定義。
锍基衍生物式(Ⅷ)和氧化劑之間的反應(yīng)，如先前公開(kāi)的化合物(Ⅵ)，優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物中，在從10℃-40℃溫度中進(jìn)行。
本發(fā)明另外提供制備化合物式(Ⅰ)其中R1是-NR4R5基團(tuán)，即2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅸ)的方法
其中R2、R3、R4和R5如上述定義，使氯磺酰衍生物式(Ⅺ)
其中R2和R3如上述定義，與胺式(Ⅻ)R4-NH-R5(Ⅻ)進(jìn)行反應(yīng)(其中R4和R5如上述定義)。
所述反應(yīng)優(yōu)選在從10℃-40℃溫度中進(jìn)行。
例如，使化合物式(Ⅹ)與氯磺酸優(yōu)選在從80℃-120℃溫度中進(jìn)行反應(yīng)制備氯磺酰衍生物式(Ⅺ)
其中R2和R3如上述定義。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備化合物式(Ⅰ)其中R1是-NR4R5基團(tuán)(其中R4和R5是氫的方法)，即2-(3H)-噁唑酮衍-生物式(ⅩⅢ)的方法
其中R2和R3如上述定義，使相應(yīng)化合物式(Ⅸ)(其中R4和R5如上述定義)，以R4和R5至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)是芐基為條件，如2-(3H)-噁唑酮衍生物式(ⅩⅣ)進(jìn)行脫芐基反應(yīng)
其中R2和R3如上述定義。
脫芐基反應(yīng)優(yōu)選與過(guò)量的三氟乙酸、硫酸或甲磺酸在從0℃-120℃溫度中進(jìn)行。
在制備本發(fā)明化合物所用的式(Ⅲ)和(Ⅵ)中間體可通過(guò)文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法來(lái)制備，例如M.F.Saettone.J.Org.Chem.31,p.1959(1966)。
用適當(dāng)?shù)脑弦灾苽浠衔锸?Ⅱ)的公開(kāi)的相同方法可制備式(Ⅷ)和(Ⅹ)的中間體化合物。
下列生物試驗(yàn)和數(shù)據(jù)將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
全細(xì)胞COX-1和COX-2的測(cè)定，將藥物的儲(chǔ)備溶液(10-3M)溶解于50％二甲亞砜中，并用介質(zhì)進(jìn)一步稀釋。在使用的濃度中，藥物載體不影響酶的活性。抑制人血小板中環(huán)氧合酶-1(COX-1)的活性從至少一周內(nèi)否認(rèn)服用過(guò)任何非甾體抗炎藥物的健康供血者中獲得的外周人血中分離出血小板。用2mg/ml EDTA鈉對(duì)血液進(jìn)行抗凝處理并以180g在室溫離心10分鐘得到富集血小板的血漿。在4℃以2000g離心富集血小板的血漿20分鐘得到血小板粒(pellet)。用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗滌細(xì)胞二次并用Hank氏平衡鹽溶液(HBSS)重懸浮至5×107細(xì)胞。用藥物在37℃預(yù)培養(yǎng)血小板(107)15分鐘并在50μM花生四稀酸存在下繼續(xù)培養(yǎng)15分鐘。應(yīng)用固相免疫分析(ELISA)在上清液中測(cè)定根據(jù)花生四烯酸產(chǎn)生的tromboxane B2。從三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)中獲得結(jié)果以IG50值來(lái)表示。抑制HUV-EC-C細(xì)胞系中環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性用佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA)處理后人內(nèi)皮細(xì)胞系HUV-EC-C選擇地表達(dá)環(huán)氧合酶-2同功酶(Miralpeix et al.,"Agents andActions",44:s274(1995)。HUV-EC-C細(xì)胞生長(zhǎng)于含有10％胎牛血清、100μg/ml肝素和50μg/ml內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)補(bǔ)體(ECGS)的Ham氏F12K介質(zhì)中。用HUV-EC-C傳代19-27完成試驗(yàn)。將細(xì)胞(2×104)接種在96孔平板中并在試驗(yàn)開(kāi)始之前，除去生長(zhǎng)因子靜止48小時(shí)。用50nM TPA在37℃處理靜止的HUV-EC-C細(xì)胞6小時(shí)以導(dǎo)入COX-2同功酶。然后改變培養(yǎng)介質(zhì)并在37℃用藥物培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。然后加入花生四烯酸(50μM)并進(jìn)一步培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。應(yīng)用固相免疫分析(ELISA)在上清液中測(cè)定根據(jù)花生四烯酸產(chǎn)生的前列腺素E2。從三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)中獲得結(jié)果以IC50的平均值來(lái)表示。致潰瘍活性動(dòng)物使用體重約120-150g雄性Wistar(Interfauna.U.K.,Ltd.)。在室溫(22±1℃)下并使其保持在12:12小時(shí)的明-暗循環(huán)中。試驗(yàn)前可隨意喂水但使動(dòng)物禁食18小時(shí)。
方法用9-17小時(shí)實(shí)施試驗(yàn)。經(jīng)口服途徑給予化合物并在用藥6小時(shí)后處死動(dòng)物。切除每只鼠的胃，剖開(kāi)并輕輕清洗。應(yīng)用參數(shù)標(biāo)度(Cosen和Mazure)粗視評(píng)定糜爛程度，評(píng)價(jià)腺胃中潰湯的數(shù)目及大小。這樣，用損害指數(shù)對(duì)每個(gè)胃分類(lèi)并與作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)而口服Ketorolac100mg/kg誘發(fā)的胃損傷(gastrolesivity)對(duì)比。在每種試驗(yàn)中隨機(jī)處理?？寡谆钚?輔助關(guān)節(jié)炎)使用隨意喂養(yǎng)食物和水的體重175-200g的雄性Wistar大鼠。在0天，動(dòng)物在左后爪接受Mycobacterium tuberculosis在石蠟油(0.5mg/鼠)中的懸浮液的intraplantar注射。一組8只非關(guān)節(jié)炎對(duì)照大鼠僅注射石蠟油(0.5mg/鼠)。誘發(fā)關(guān)節(jié)炎后第11和14天，使用水體積描述器測(cè)定每只鼠左后爪的體積。選擇在所述時(shí)間內(nèi)爪體積增加的動(dòng)物。將具有相同平均爪體積和約相同標(biāo)準(zhǔn)誤差的8只鼠分組。
每日一次口服給予試驗(yàn)化合物7天(14-20天)。非并節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎對(duì)照鼠單獨(dú)接受溶媒7天。在最后劑量(21天)20小時(shí)后測(cè)量后爪體積。每隔一天測(cè)定體重。
對(duì)每一治療組，考慮到關(guān)節(jié)炎和非關(guān)節(jié)炎溶媒對(duì)照以抑制炎癥(爪體積)的百分?jǐn)?shù)表示其結(jié)果。藥物全細(xì)胞COX-1和COX-2的測(cè)定，將藥物的儲(chǔ)備溶液(10-3M)溶解于50％二甲亞砜中，并用介質(zhì)進(jìn)一步稀釋。在使用的濃度，藥物溶媒不影響酶的活性。
體內(nèi)測(cè)定中，按5ml/kg的容量的溶媒(0.1％吐溫80+0.5％甲基纖維素溶于蒸餾水中)給予所有藥物。結(jié)果由生物測(cè)定得到的結(jié)果表示于表1、2和3中。
表1抑制COX-1和COX-2
(*)見(jiàn)表4中結(jié)構(gòu)。消炎痛為1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，非甾體抗炎藥物。(**)結(jié)果表示為IC50值。
表2抗炎活性
表3致潰瘍活性
如表1所示，化合物式(Ⅰ)是選擇性的和有效的COX-2抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物抑制COX-2活性比抑制COX-1活性更有效，而對(duì)照(reference)化合物消炎痛是有效的和選擇性的COX-1抑制劑。由于其低的COX-1活性，化合物式(Ⅰ)表現(xiàn)出重要的抗炎活性(見(jiàn)表2)和比常用的非甾體抗炎藥有明顯低的有害副作用的優(yōu)點(diǎn)[如，胃腸毒性(見(jiàn)表3)，腎副作用、減少出血時(shí)間和阿斯匹林敏感個(gè)體引起的哮喘]。
本發(fā)明提供化合物式(Ⅰ)用于治療人或動(dòng)物，特別是治療疼痛、發(fā)燒或炎癥，抑制前列腺素類(lèi)(prostanoid)引起的平滑肌收縮或預(yù)防結(jié)腸直腸癌的治療方法。
本發(fā)明也提供在生產(chǎn)治療疼痛、發(fā)燒或炎癥，抑制前列腺素類(lèi)引起平滑肌收縮或預(yù)防結(jié)腸直腸癌的藥物中化合物式(Ⅰ)的用途。
化合物式(Ⅰ)用于緩解各種病癥的疼痛、發(fā)燒和炎癥，包括風(fēng)濕熱、與流行性感冒或其它病毒感染有關(guān)的癥狀、感冒、低部背和預(yù)部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、由外科和牙科手術(shù)引起的損傷和關(guān)節(jié)炎，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。它們也可用于治療皮膚炎癥疾病如牛皮癬、濕疹、高熱和皮炎。此外，這樣的化合物也可用于預(yù)防結(jié)腸直腸癌。
化合物式(Ⅰ)也抑制前列腺素類(lèi)引起的平滑肌收縮，因此可用于治療病經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和支氣管炎。
化合物式(Ⅰ)可用于替代常用非甾體抗炎藥物，特別是治療患有胃腸疾病患者禁用的非甾體抗炎藥物，包括消化性潰瘍、胃炎、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、Crohn氏病、炎癥性腸道綜合癥和過(guò)敏性腸炎綜合癥、胃腸出血和凝血紊亂、腎病(如受損的腎功能)、先前作過(guò)手術(shù)或服用過(guò)抗凝劑的患者和對(duì)非甾體抗炎藥物誘發(fā)哮喘敏感的患者。
所述化合物可進(jìn)一步用于治療有炎癥疾病如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、糖尿?、裥汀⒅匕Y肌無(wú)力、肉樣瘤病、腎病綜合癥、貝切特氏綜合癥、多肌炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、齦炎和心肌局部缺血。
本發(fā)明化合物是環(huán)氧合酶-2酶抑制劑和用于治療環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的上述列舉的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供藥用組合物，其中包括活性成分，至少一種2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅰ)和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選所述的組合物是以口服、表皮、吸入、直腸、透皮、鼻腔或非腸道的適當(dāng)給藥形式。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑與活性化合物或化合物混合形成熟知的本發(fā)明組合物，實(shí)際所使用的賦形劑取決于組合物所采用的給藥方式。本發(fā)明組合物優(yōu)選采用口服給藥。
在這方面，組合物的口服給藥可采取形式有片劑、膠囊、錠劑或泡騰顆粒劑或液體制劑如酏劑、糖漿劑或懸浮液，全部含有一種或多種本發(fā)明化合物。用本領(lǐng)域熟知的方法制備這樣的制劑。例如，將2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅰ)與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
在組合物制備中所使用的稀釋劑包括與活性成份相容的液體和固體稀釋劑，若有需要也可與調(diào)色劑或調(diào)味劑一起混合。片劑或膠囊一般含有活性成分在10和500mg之間，優(yōu)選從15mg-100mg。也可將化合物摻入到用本領(lǐng)域熟知的適當(dāng)天然或合成的聚合物包衣的丸粒中產(chǎn)生延緩釋放的特性或?qū)⒕酆衔飺饺肫瑒┲挟a(chǎn)生相同的特性。
適合口服的液體組合物可以是溶液、懸浮液或氣溶膠形式。所述的溶液可以是2-(3H)-噁唑酮與如蔗糖或山梨醇混合形成糖漿的水-醇溶液。所述的懸浮劑可包括不溶的或與水和其它可接受的溶劑與懸浮劑或調(diào)味劑一起混合于本發(fā)明的活性化合物中的微膠囊的形式。
吸入給藥的組合物可以是裝在適當(dāng)吸入器中的溶液、懸浮液或細(xì)粉的形式。
非腸道注射的組合物可在水或適當(dāng)非腸道注射液體中微乳化或微懸浮化的形式來(lái)制備。
在人體治療中，2-(3H)-噁唑酮衍生物的劑量取決于所需的療效及療程；成人劑量一般在每日15mg和500mg之間。一般講，醫(yī)生將根據(jù)所治療患者的年齡和體重決定服用的劑量。
2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅰ)可用于治療上述任何病癥的方法中，其中包括對(duì)需要此種治療的對(duì)象給予有效劑量的衍生物式(Ⅰ)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1a)在100℃攪拌4-甲基磺酰苯甲酰甲醇(3g；0.014mol)mp 133-135℃，和4-氟苯異氰酸酯(5ml；0.044mol)的混合物1小時(shí)。冷卻后，用二異丙醚(30ml)處理得到的固體，經(jīng)過(guò)濾收集并用10％甲醇乙醚的混合液洗滌，得到白色固體的4-甲基磺酰苯甲酰甲基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯(3.5g)mp 198-200℃(分解)。
b)將上述化合物(3g；0.0085mol)的無(wú)水乙酸(30ml)溶液回流沸騰8小時(shí)。真空除去溶劑，用乙腈(10ml)和二異丙醚(20ml)的混合物結(jié)晶殘留物，然后從乙醇和二氯甲烷的混合物中重結(jié)晶。得到3-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(1.9g)，mp 170-172℃。所述化合物具有另一結(jié)晶型mp 152-153℃。實(shí)施例2a)將4-甲基硫苯甲酰甲醇(1g；5.5mmol)和4-溴苯基異氰酸酯(1.08g；5.4mmol)的無(wú)水二甲苯(10ml)溶液回流沸騰5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并過(guò)濾出固體。用二異丙醚洗滌得到白色固體的4-甲基硫苯甲酰甲基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯(1.8g)。
b)將上述氨基甲酸酯(1.8g；4.7mmol)的無(wú)水乙酸(18ml)溶液回流沸騰16小時(shí)。真空除去溶劑并用丙酮處理殘留物。過(guò)濾出生成的白色固體物，得到3-(4-溴苯基)-4-(4-甲基硫苯基)-2-(3H)-噁唑酮(1g)。
c)向上述化合物(1g；2.7mmol)的甲醇(3ml)和二氯甲烷(17ml)的溶液中緩慢加入單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水化物(2.13gl 4.3mmol)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后用4M碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。從二氯甲烷-乙醇中重結(jié)晶殘留物得到3-(4-溴苯基)4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.63g)mp 217-219℃。實(shí)施例3a)將苯甲酰甲基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯(9.6g,35mmol)的無(wú)水乙酸(96ml)的溶液回流16小時(shí)。減壓除去溶劑并結(jié)晶固體物，過(guò)濾收集并用乙醚洗滌。得到3-(4-氟苯基)-4-苯基-2-(3H)-噁唑酮(7.8g),mp145-147℃。
b)在100℃加熱上述化合物(4.0g,15.7mmol)和氯磺酸(2.1ml,31.6mmol)混合物4小時(shí)，冷卻和然后傾入冰水中。用乙酸乙酯提取沉淀的固體物，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。向殘留物中加入濃氫氧化銨(40ml)，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)溶液，減壓除去溶劑并從乙醇中重結(jié)晶殘留物。得到3-(4-氟苯基)-4-(4-氨基磺?；?苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.89g),mp 211-213℃。實(shí)施例4a)將4-(N,N-二芐基氨基磺酰基)苯甲酰甲基N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸酯(2.6g；4.46mmol)的無(wú)水乙酸溶液回流沸騰6小時(shí)。減壓除去溶劑，用乙醚處理得到的油狀物。結(jié)晶出3-(3,4-二氯苯基)-4-[4-(N,N-二芐氨基磺酰)苯基]-2-(3H)-噁唑酮(2.0g),mp 128-130℃。
b)在100℃攪拌上述化合物(2g,3.54mmol)的甲磺酸(15ml)溶液半小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，過(guò)濾收集沉淀的固體，然后用乙醇處理。過(guò)濾出不溶固體物并將溶液通過(guò)含硅膠層析柱，二氯甲烷-甲醇95∶5為洗脫劑。得到3-(3,4-二氯苯基)-4-[4-(N,N-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(0.9g),mp 158-161℃。
根據(jù)實(shí)施例公開(kāi)的方法，但用適當(dāng)原料可制備表4中其它的2-(3H)-噁唑酮衍生物式(Ⅰ)。
表4
下列實(shí)施例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物及其制備方法。實(shí)施例5根據(jù)下列配方制備每片含50mg的3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰-苯基)-2-(3H)-噁唑酮(活性成分)10000片活性成分 500g微晶纖維素390g噴霧干燥乳酸 1.990g羧甲基淀粉80g硬脂酰富馬酸鈉20g膠體二氧化硅 20g方法全部粉末過(guò)孔徑0.6mm篩，然后在適當(dāng)混合器中混合20分鐘和用9mm圓平斜角沖頭壓成300mg片劑。所述片劑崩解時(shí)間是約3分鐘。實(shí)施例6根據(jù)下列配方制備每粒含100mg 3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮(活性成分)的100000粒膠囊活性成分10kg乳糖一水合物20kg玉米淀粉2kg硬脂酸鎂0.4kg膠體二氧化硅0.2kg方法上述成分過(guò)60目篩，并裝入適當(dāng)混合器，裝入100000粒明膠膠囊。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)2-(3H)-噁唑酮化合物
其中R1是烷基或-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5各自獨(dú)立是氫或烷基或芐基；R2是萘基，四氫萘基，未取代苯基或由1-3個(gè)鹵原子或烷基、羥基、烷氧基或三氟甲基取代的苯基；和R3是氫或烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是2-萘基或由1或2個(gè)鹵原子取代的苯基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是由1-3個(gè)氯或氟原子取代的苯基。
4．根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的化合物，其中烷基或烷基部分含有1-6個(gè)碳原子。
5.3-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；3-(2-氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；3-(3,4-二氯苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮；和3-(2,4-二氟苯基)-4-(4-氨基磺酰苯基)-2-(3H)-噁唑酮。
全文摘要
2－(3H)－噁唑酮化合物式(Ⅰ)其中R
文檔編號(hào)A61P11/00GK1218459SQ97194660
公開(kāi)日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月21日
發(fā)明者C·普伊杜蘭, F·普霍爾諾格拉, D·費(fèi)爾南德茲福爾納 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾-普羅迪斯制藥有限公司