專利名稱：螺－哌啶衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類氮雜環(huán)化合物，它們可用作速激肽拮抗劑。更特別地，本發(fā)明化合物為螺-取代氮雜環(huán)類衍生物。
國際(PCT)申請WO94/20500(1994年9月15日出版)公開了用作P物質(zhì)拮抗劑的螺氮雜環(huán)衍生物。特別地，WO94/20500涉及含1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷母核的螺環(huán)哌啶衍生物。
我們目前已進一步發(fā)現(xiàn)了一類非肽，它們是有效的速激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑。另外，通過例如常規(guī)肝微粒體分析測得，本發(fā)明化合物顯示出具有很高的肝穩(wěn)定性。
進一步地，由于其具有唯一的環(huán)丙基醚部分，優(yōu)選的一小類本發(fā)明化合物具有很高程度的口服生物藥效率，同時對人NK1受體具有高的親合力。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中R1表示氫、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、氟代C1-6烷氧基C1-4烷基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、氰基、鹵素、NRaRb、SRa、SORa、SO2Ra、OSO2Ra、NRaCOR14、CORa、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或當R2與R1毗鄰時，它們可連接成含一個或兩個選自氮、氧和硫的5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任意地被選自C1-4烷基、CF3、=O或=S的取代基取代；R3表示氫、鹵素、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氰基、SRa、SORa、SO2Ra、NRaRb、NRaCOR14、CORa、CO2Ra、CONRaRb或被氰基、CO2Ra或CONRaRb取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上文定義；R4表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-5鏈烯基、C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上文定義；R5表示氫、鹵素、C1-6烷基、CF3或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6表示氫、CORa、CO2Ra、COCONRaRb、COCO2Ra、任意地被選自下述取代基取代的C1-6烷基CO2Ra、CONRaRb、羥基、CN、CORa、NRaRb、C(NOH)NRaRb、CONH苯基(C1-4烷基)、COCO2Ra、CONHNRaRb、C(S)NRaRb、CONRaC1-6烷基R12、CONR13C2-6鏈烯基、CONR13C2-6炔基、COCONRaRb、CONRaC(NRb)NRaRb、CONRa雜芳基和任意地被一個、兩個或三個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代的苯基；或R6表示式-CH2C≡CCH2NR7R8的基團，其中R7和R8定義如下；或R6表示被含1、2或3個氮原子的5-元或6-元雜環(huán)取代的C1-6烷基，該C1-6烷基可任意地被氧基取代，所述5-元或6-元雜環(huán)可任意地被=O或=S取代或任意地被式ZNR7R8的基團取代，其中Z為C1-6亞烷基或C3-6環(huán)烷基；R7為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R8為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或被C1-4烷氧基、羥基或含選自N、O和S的一個或兩個雜原子的4、5或6元雜脂環(huán)取代的C2-4烷基；或R7、R8及與其相連的氮原子形成4至7元雜脂環(huán)，該雜脂環(huán)任意地被選自羥基或任意地被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的一個或兩個基團取代，該環(huán)任意地含有雙鍵，該環(huán)可任意地含有氧或硫環(huán)原子、基團S(O)或S(O)2或可作為NH或NRc部分的一部分的第二氮原子，其中Rc為任意地被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或R7、R8及與其相連的氮原子形成含6至12個環(huán)原子的非芳族氮雜雙環(huán)系；或Z、R7及與其相連的氮原子形成含4至7個環(huán)原子的雜脂環(huán)，所述雜脂環(huán)可任意地含有氧環(huán)原子；R9和R10各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6烷基、CH2ORe、氧代、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb如上文定義，Re表示氫、C1-6烷基或苯基；R12表示ORa、CONRaRb或雜芳基；R13表示氫或C1-6烷基；R14表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷基或苯基；X為氧原子或兩個氫原子；以及間斷線表示任意的雙鍵。
在特別的小類式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽中，R1表示、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、氟代C1-6烷氧基C1-4烷基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、苯氧基、芐氧基、氰基、鹵素或NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫或C1-4烷基；R3表示鹵素、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或氰基；R4表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫或C1-4烷基；X為兩個氫原子。
在優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R1表示羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯氧基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、氰基、NRaRb、SRa、OSO2Ra，或R1與基團R2一起形成含一個氧原子的5-元飽和環(huán)。
在特別優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R1為C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基或C3-7環(huán)烷氧基，特別是甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、環(huán)丙氧基或環(huán)丁氧基。更特別地，R1為甲氧基或環(huán)丙氧基。
在進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1為環(huán)丙氧基。
在另一優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R2為氫、氟或氯原子，特別是氫原子。
在進一步優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R3為氫、鹵素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、氰基、NRaRb或NRaCOR14(其中R14優(yōu)選地為甲基、甲氧基、三氟甲基或苯基)。
在再一優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R3為鹵原子或氟代C1-6烷氧基，特別是氟、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。更特別地，R3為三氟甲氧基。
在進一步優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R4為氫原子或氟原子。
在另一優(yōu)選地一類式(Ⅰ)化合物中，R5為氫原子。
在進一步優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R6為氫原子。
在再一優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R6為如上文定義的含2或3個氮原子的5-元雜環(huán)取代的C1-6烷基，特別是CH2、CH(CH3)和CH2CH2，更特別是CH2。
特別地，5-元環(huán)為選自下述基團的雜環(huán)
特別優(yōu)選的雜環(huán)選自
在另一優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R9和R10之一為氫，特別是R9和R10兩者均為氫原子。
在進一步優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，X表示兩個氫原子。
優(yōu)選地，由間斷線表示的雙鍵不存在。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(Ⅰa)化合物及其可藥用鹽
其中R1、R2、R3、R4和間斷線如與式(Ⅰ)有關(guān)的定義。
對于式(Ⅰ)化合物，Z(如果存在的話)可為直鏈、支鏈或環(huán)基團。優(yōu)選的Z含有1至4個碳原子，最優(yōu)選1或2個碳原子。特別優(yōu)選的Z基團為CH2。
對于式(Ⅰ)化合物，R7可適當?shù)貫镃1-4烷基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基；R8可適當?shù)貫镃1-4烷基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基；或R7和R8和與其相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪子基或在氮原子上被C1-4烷基取代的哌嗪子基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基。
當基團NR7R8表示含4至7個環(huán)原子的雜脂環(huán)且所述環(huán)含有一雙鍵時，特別優(yōu)選的基團為3-吡咯烷。
當基團NR7R8表示非芳族氮雜雙環(huán)系時，這類環(huán)系可含有6至12個環(huán)原子，優(yōu)選含7至10個環(huán)原子。適當?shù)沫h(huán)包括5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基、6-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]癸基、7-氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸基、7-氮雜雙環(huán)[4.4.1]十一烷基和8-氮雜雙環(huán)[5.4.1]十二烷基，特別是5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基。
當R8表示被含選自N、O和S的一個或兩個雜原子的5或6元雜脂環(huán)取代的C2-4烷基時，適當?shù)沫h(huán)包括吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代或硫代嗎啉代。特別優(yōu)選為含雜脂環(huán)的氮，尤其吡咯烷子基或嗎啉代環(huán)。
特別適宜的ZNR7R8部分包括其中Z為CH2或CH2CH2和NR7R8為氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷子基和嗎啉代的那些基團。
特別地，Z優(yōu)選地為CH2和NR7R8為二甲氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷子基，特別是二甲胺。
當任何變量不止一次地出現(xiàn)在式(Ⅰ)或出現(xiàn)在任何取代基中時，其每種情況下的定義與任何其它情況下的定義是相互獨立的。
正如這里所使用，作為基團或基團部分的術(shù)語“烷基”或“烷氧基”是指直鏈或支鏈基團。適宜烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。適宜烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
正如這里所使用，術(shù)語“氟代C1-6烷基”和“氟代C1-6烷氧基”是指其中一個或多個(特別是1至3)氫原子被氟原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。類似地，術(shù)語“氟代C1-4烷基”是指其中一個或多個(特別是1至3)氫原子被氟原子取代的C1-4烷基。特別優(yōu)選氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特別是CF3、OCF3和OCH2CF3。
這里所指的環(huán)烷基表示如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。適宜的環(huán)烷基烷基可以是如環(huán)丙基甲基。
類似地，這里所指的環(huán)烷氧基表示如環(huán)丙氧基或環(huán)丁氧基。
正如這里所使用，作為基團或基團部分的術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指直鏈或支鏈基團。適宜的鏈烯基包括乙烯基和烯丙基。適宜的炔基為炔丙基。
正如這里所使用，作為基團或基團部分的術(shù)語“雜芳基”是指含1至4個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)。這類基團的特別實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基和四唑基。
當這類使用時，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。除非另外指明，最適當?shù)柠u素為氟和氯，其中優(yōu)選氟。
本發(fā)明范圍內(nèi)的特別化合物包括下列化合物及其藥用鹽(6S,5R)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(±)-(6S*,5R*,3S*)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-7-(1,2,4-三唑基-3-亞甲基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R)-3-(2-烯丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(6S,5R,3S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-氟苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷。
本發(fā)明范圍內(nèi)的進一步特別化合物包括下列化合物及其鹽(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-7-芐基-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3,6-雙(苯基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-7-芐基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮。
本發(fā)明范圍內(nèi)的再進一步特別化合物包括下列化合物及其藥用鹽(3S,5R,6S)-3-(2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷。
在本發(fā)明進一步的方面，式(Ⅰ)化合物可以其可藥用鹽形式制備，特別是以其酸加成鹽形式制備。
作為用于藥物，式(Ⅰ)化合物鹽應(yīng)當是非毒性可藥用鹽。但是，其它鹽也可用于本發(fā)明化合物或其非毒性可藥用鹽的制備。本發(fā)明化合物的適宜可藥用鹽包括酸加成鹽，它們可通過如將本發(fā)明化合物的溶液與可藥用酸溶液混合制得，所述可藥用酸包括鹽酸、富馬酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基鹽也可包含季銨鹽，其中氨基氮原子可帶有適當?shù)挠袡C基團，如烷基、鏈烯基、炔基或芳烷基部分。進一步地，當本發(fā)明化合物帶有酸性部分時，適宜的可藥用鹽可包括金屬鹽，堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)。
所述鹽可通過常規(guī)方法形成，例如將游離堿形式的產(chǎn)物與一個或多個當量的適當酸反應(yīng)，該反應(yīng)在不溶解所述鹽的溶劑或如水的溶劑中進行，所述水可在真空或通過冷凍干燥分離，該水也可在適當離子交換樹脂中，將現(xiàn)存鹽中的陰離子交換成另一種陰離子而分離。
本發(fā)明的范圍包括上述式(Ⅰ)化合物的藥物前體。一般地，這類藥物前體為式(Ⅰ)化合物的官能性衍生物，它們在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)換成所需的式(Ⅰ)化合物。在如H.Bundgaard編輯的“Design ofProdrugs”,Elsevier,1985中描述了選擇和制備適當藥物前體的常規(guī)方法。
藥物前體可以是生物活性物質(zhì)(“母體藥物”或“母體分子”)的藥理惰性衍生物，為了釋放活性藥物，所述藥理惰性衍生物需要在體內(nèi)進行轉(zhuǎn)換，而且該藥理惰性衍生物具有優(yōu)于母體藥物分子的傳遞性能。體內(nèi)轉(zhuǎn)換可以是一些代謝過程的結(jié)果，所述代謝過程如羧酸、磷酸或硫酸酯的化學或酶水解，或者如敏感性還原或氧化。
本發(fā)明范圍包括式(Ⅰ)化合物溶劑化物及其鹽，如水合物。
本發(fā)明化合物具有至少三個不對稱中心，因此可存在對映體和非對映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物應(yīng)當理解為均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其中不存在任意雙鍵優(yōu)選式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物具有3-,5-,6-位立體化學，如實施例124(即3-(S)、5-(R)和6-(S))化合物。其實例如式(Ⅰb)所示
其中不存在任意雙鍵的特別優(yōu)選的一類式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物具有立體化學3-(R)、5-(R)和6-(S)(如實施例214化合物)，即如式(Ⅰc)所示
例如，實施例214的3(R)化合物比其3(S)差向異構(gòu)體(實施例124)具有更大的效力。
應(yīng)當理解，這里所述的各種取代基的優(yōu)選定義可單獨采用或結(jié)合采用，可應(yīng)用于本發(fā)明化合物的定式，也可應(yīng)用于由式(Ⅰa)、式(Ⅰb)和式(Ⅰc)表示的優(yōu)選化合物。
本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包含一種或多種與可藥用載體或賦形劑相關(guān)的式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選地，對于經(jīng)口、非腸道或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥，本發(fā)明組合物可以是單元劑量形式，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、溶液或懸浮液或栓劑。
對于制備固體組合物，如片劑，為了形成含有本發(fā)明化合物的均相混合物或其無毒可藥用鹽的固體預(yù)形成組合物，可將主要活性成分與藥物載體和其它藥物稀料混合。所述藥物載體例如常規(guī)成片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠；所述稀料如水。所謂這些均相預(yù)形成組合物，其含義是指活性成分非常均勻地分散在組合物中，從而組合物可容易地分成等效單元劑量，如片劑、丸劑和膠囊。然后將該固體預(yù)形成組合物分成上述含0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的單元劑量形式。新組合物的片劑或丸劑可含有涂層或含有其它化合物，從而提供能夠具有作用加長的優(yōu)點。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)部配藥和外部配藥成分，后者是前者的包封。兩種成分可通過腸層分開，該腸層用于在胃中阻止崩解并允許內(nèi)部成分與十二指腸接觸或延緩釋放。許多材料可用于腸層或腸衣，這類材料可包括許多聚合物酸及聚合物酸的混合物，所述聚合物酸可含有蟲膠、瓊蠟醇和纖維素乙酸酯。
其中可摻入本發(fā)明新組合物適用于經(jīng)口或通過注射給藥的液體形式包括水合溶液、適當?shù)南阄短菨{、水或油懸浮液，以及含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的香味乳液，還包括酏劑和類似的藥物載體。用于水合懸浮液的適當分散或懸浮劑包括合成或天然樹膠，如黃蓍膠、金合歡膠、硅藻鹽、葡糖聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
可通過注射給藥優(yōu)選的組合物包括那些含有式(Ⅰ)化合物作為活性成分的組合物，所述式(Ⅰ)化合物可含有表面活性劑(或濕潤劑或表面活性劑)或以乳液形式(如油包水或水包油乳液)存在。
特別地，適當?shù)谋砻婊钚詣┌ǚ顷庪x子試劑，如聚氧乙烯山梨醇(如TweenTM20,40,60,80或85)及其它山梨醇(如SpanTM20,40,60,80或85)。含有表面活性劑的組合物可方便地包含0.05至5％的表面活性劑，優(yōu)選0.1至2.5％。人們應(yīng)當可以理解，如果必要的話，可加入其它成分(如甘露糖醇)或其它可藥用載體。
適當?shù)娜橐嚎衫檬匈徶救橐褐苽洌鏘ntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM?；钚猿煞旨瓤扇芙庠陬A(yù)混乳液組合物中，又可溶解在油(如豆油、向日葵油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和與磷脂(如蛋磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)混合所形成的乳液和水中。應(yīng)當可以理解，為了調(diào)節(jié)乳液的張力，可加入其它成分，如甘油或葡萄糖。適宜的乳液可典型地含有高達20％的油，例如5至20％。脂肪乳液可優(yōu)選地含有0.1至1.0μm的油滴，特別是0.1至0.5μm，其pH為5.5至8.0。
特別優(yōu)選的乳液組合物是那些通過將式(Ⅰ)化合物與IntralipidTM或其成分(如豆油、蛋磷脂、甘油和水)混合而制得的乳液組合物。
用于吸入或吹入給藥的組合物可包括可藥用乳液和懸浮液、水合或有機溶劑或其混合物及粉末。液體或固體組合物可含有如上所述的適當可藥用賦形劑。優(yōu)選地，對于局部或系統(tǒng)給藥，組合物可通過經(jīng)口給藥或通過鼻呼吸路線給藥。優(yōu)選地，無菌可藥用溶劑中的組合物可通過利用惰性氣體進行霧化。霧化乳液可由霧化器直接呼吸或者霧化器可與面具、塞條或間歇式正壓呼吸器相連。溶液、懸浮液或粉劑可優(yōu)選地由以適當方式傳遞制劑的裝置，經(jīng)口或鼻給藥。
本發(fā)明進一步提供了制備含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物與可藥用載體或賦形劑相結(jié)合。
式(Ⅰ)化合物在治療許多以存在過度速激肽(特別是P物質(zhì))活性為特種的臨床疾病方面具有相當?shù)膬r值。
由此，例如過度速激肽(特別是P物質(zhì))活性與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。這類疾病包括心境疾病，如抑郁或更特別是抑郁癥，如單獨發(fā)作性或復(fù)發(fā)性主抑郁癥和精神抑郁癥或兩極疾病，如兩極Ⅰ型疾病、兩極Ⅱ型疾病和循環(huán)情感性疾病；焦慮癥，如具有或沒有曠野恐怖的恐慌癥，沒有恐慌癥病史的曠野恐怖，特殊恐怖癥，如特殊動物恐怖癥、社會恐怖癥，強迫觀念與行為疾病，緊張癥，包括創(chuàng)傷后緊張癥和急性緊張癥，以及全身化焦慮癥；情感分裂癥及其它精神病，如精神分裂癥樣疾病、情感分裂疾病、妄想癥、簡短精神疾病、分享性精神疾病及與妄想或幻覺相關(guān)的精神疾病；delerium、癡呆癥和遺忘癥及其它識別或神經(jīng)變性疾病，如阿耳茨海默氏疾病、老年性癡呆、阿耳茨海默氏型癡呆、血管性癡呆及其它癡呆，如由HIV疾病、頭部外傷、帕金森氏疾病、杭廷頓氏疾病、皮克氏疾病、Creutzfeldr-Jakob疾病或多種病原學引起的癡呆；帕金森氏疾病和其它三角骨外運動疾病，如藥療法引起的運動疾病，例如neuroleptic誘導(dǎo)的急性張力障礙、neuroleptic誘導(dǎo)的急性靜坐不能、neuroleptic誘導(dǎo)的延遲性運動障礙和藥療引起的體位震顫；由使用下列藥物引起的與物質(zhì)相關(guān)的疾病酒精、安非他明(或安非他明類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻覺劑、吸入劑和氣溶膠推進劑、煙堿、鴉片樣物質(zhì)、phenylglycidine衍生物、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥和抗焦慮藥，所述與物質(zhì)相關(guān)的疾病包括藥物依賴和濫用、中毒、脫癮、中毒delerium、脫癮delerium、持久性癡呆、精神病、情緒性疾病、焦慮癥、性功能障礙和睡眠疾??；癲癇；Down綜合癥；脫神經(jīng)髓梢疾病，如MS和ALS及其它神經(jīng)病理學疾病，如末梢神經(jīng)病，例如糖尿病和化療引起的神經(jīng)病，以及帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、分節(jié)神經(jīng)痛或肋間神經(jīng)痛及其它神經(jīng)痛；以及由急性或慢性腦血管損傷引起的腦血管疾病，如大腦梗塞形成、蛛網(wǎng)膜下出血或腦浮腫。
神經(jīng)痛(特別是P物質(zhì))活性也涉及感受傷害和疼痛。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療癥狀主要疼痛的疾病，包括軟組織和末梢損傷，如急性外傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌骨骼疼痛(特別是外傷后疼痛)、脊柱疼痛、肌筋膜炎疼痛綜合癥、頭痛、外陰切除術(shù)疼痛和燒傷；深度和內(nèi)臟疼痛，如心痛、肌肉疼、眼睛疼、口腔疼痛(如牙痛)、腹痛、婦科疼痛(如痛經(jīng))，以及勞動性疼痛；與神經(jīng)和根部損傷相關(guān)的疼痛，如與末梢神經(jīng)疾病相關(guān)的疼痛，例如神經(jīng)截留和臂神經(jīng)叢抽出術(shù)、切斷術(shù)、末梢神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、無規(guī)律性面部痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎；與癌癥相關(guān)的疼痛，即癌癥疼痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，如由骨髓或腦干損傷引起的疼痛；坐骨神經(jīng)痛；關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、痛風；以及傷疤疼痛。
速激肽(特別是P物質(zhì))拮抗劑也可用于治療呼吸疾病，特別是那些與過度粘液分泌相關(guān)的疾病，例如慢性妨礙導(dǎo)氣管疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、膽囊纖維化和浮腫、成年導(dǎo)氣管痛苦綜合癥和支氣管痙攣；炎癥性疾病，如炎癥性腸疾病、牛皮癬、纖維組織炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘙癢癥和曬斑；過敏反應(yīng)，如濕疹和鼻炎；過敏性疾病，如毒葛；眼科疾病，如結(jié)膜炎、青春性結(jié)膜炎等；與細胞增生相關(guān)的眼科疾病，如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病；皮膚病，如接觸性皮炎、異位性皮炎、蕁麻疹及其它濕疹樣皮炎。
速激肽(特別是P物質(zhì))拮抗劑也可用于治療腫瘤，包括乳腺癌、神經(jīng)節(jié)胚細胞瘤及小細胞腫瘤，如小細胞肺癌。
速激肽(特別是P物質(zhì))也可用于治療胃腸(GI)疾病，包括炎癥性疾病和GI通道疾病，如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、與內(nèi)臟神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn疾病、過敏性腸綜合癥和嘔吐，包括急性、延遲性或超前性嘔吐，如由化療、放射、毒素、病毒或細菌感染、妊娠、前庭疾病引起的嘔吐，如暈動病、眩暈、頭昏和Meniere疾病、外科、偏頭痛、顱間壓力變化、胃食管反射疾病和胃酸過多癥、暴飲暴食、胃酸分泌過多、梅尼埃爾氏或反胃、燒心和消化不良。
速激肽(特別是P物質(zhì))也可用于治療各種其它與抑郁相關(guān)的體細胞疾病；反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，如肩/手綜合癥；相反免疫反應(yīng)，如移植組織的排異反應(yīng)和與免疫增強或抑制相關(guān)的疾病，如全身性紅斑狼瘡由細胞因子化療引起的血漿外滲，膀胱功能障礙，如膀胱炎、膀胱壓出器反射過度和失禁；纖維組織形成和膠原疾病，如硬皮馬勃屬和嗜酸性片吸蟲??；由血管舒張和血管痙攣疾病引起的血流疾病，如絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和Reynaud疾??；以及與任何上述疾病相關(guān)的疼痛或感受傷害，特別是偏頭痛中的頭痛傳播。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物在治療上述疾病組合方面也具有價值，特別是治療組合的手術(shù)后疼痛和手術(shù)后惡心和嘔吐方面具有價值。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可特別用于治療嘔吐，包括急性、延遲性或超前性嘔吐，如由化療、放射、毒素、妊娠、前庭疾病、運動、手術(shù)、偏頭痛和顱間壓力變化引起的嘔吐。最特別地，式(Ⅰ)化合物可用于治療由抗腫瘤(細胞毒素)劑(包括癌癥化療所使用的常規(guī)藥劑)引起的嘔吐，以及用于治療由其它藥劑(如rolipram)引起的嘔吐。
這類化療藥劑的實例包括烷基化試劑，如氮芥、氮丙啶化合物、磺酸烷基酯和其它具有烷基化作用的化合物，如硝基脲、順鉑和氮烯唑胺；抗代謝藥物，如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，如長春花生物堿及鬼臼毒素衍生物；以及細胞毒性抗菌素。
化療藥劑的特別實例描述在D.J.Stewart in Nausea和Vomiting:Recent Research和Clinical Advances,Eds.J.Kucharczyk et al.,CRC Press Inc.,Boca Raton,Florida,USA(1991)pp177-203，特別是pp188。常用的化療藥劑包括順鉑、氮烯唑胺(DTIC)、放線菌素D、氮芥、鏈脲菌素、環(huán)磷酰胺、卡氮芥(BCNU)、羅氮芥(CCNU)、阿霉素、正定霉素、甲基芐肼、絲裂霉素、阿糖胞甙、表鬼臼毒素吡喃葡糖苷、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、長春堿、長春新堿、爭光霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等人，CancerTreatment Report(1984)68(1),163-172]。
式(Ⅰ)化合物也可用于治療由放射引起的嘔吐，所述放射包括如在治療癌癥中的放射治療或放射嘔吐，以及包括在手術(shù)后惡心和嘔吐的治療中的放射治療。
人們應(yīng)當理解，式(Ⅰ)化合物可以與其它治療藥劑結(jié)合的形式存在，作為緩解嘔吐的同時、分開或順序使用的混合制劑。這類混合制劑可以如成對包裝的形式存在。
本發(fā)明的進一步方面包括與5-HT3拮抗劑或其它抗嘔吐藥物結(jié)合的式(Ⅰ)化合物，所述5-HT3拮抗劑如奧丹西龍、格蘭西龍或曲匹西龍，所述其它抗嘔吐藥物如多巴胺拮抗劑(如胃復(fù)安或多潘立酮)或GABAB受體拮抗劑(如氯苯氨丁酸)。另外，單獨或與其它一種或多種抗嘔吐治療劑結(jié)合的式(Ⅰ)化合物可以與抗炎皮質(zhì)甾類結(jié)合的形式給藥，所述抗炎皮質(zhì)甾類如地塞米松、倍他米松、去炎松、丙酮縮去炎松、9-去氟膚輕松、布地奈德或其它如美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公開的那些抗炎皮質(zhì)甾類。特別優(yōu)選地塞米松(DecadronTM)。再者，式(Ⅰ)化合物可以與化療藥劑結(jié)合的方式給藥，所述化療藥物如上文描述的烷基化試劑、抗代謝藥物、有絲分裂抑制劑或細胞毒性抗菌素。一般地，用于這類結(jié)合的已知治療藥劑的目前所具有的劑量形式均是適合的。
當在F.D.Tattersall等人，J.Pharmacol.,(1993)250,R5-R6描述的由順鉑引起的嘔吐的ferret模型中進行試驗時，可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可減輕由順鉑引起的干嘔和嘔吐。
式(Ⅰ)化合物也可特別用于治療疼痛或感受傷害和/或炎癥及與如神經(jīng)病(如糖尿病和化療引起的神經(jīng)病)、帶狀皰疹后及其它神經(jīng)痛、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和頭痛(包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、成串性頭痛、顳下頜痛和上頜骨竇痛)相關(guān)的疾病。
式(Ⅰ)化合物也可特別用于治療抑郁癥，包括抑郁疾病，如單獨發(fā)作或復(fù)發(fā)性成年抑郁疾病和精神抑郁疾病、抑郁性神經(jīng)官能癥和神經(jīng)官能抑郁癥；憂郁抑郁，包括厭食、體重減輕、失眠癥和早醒癥，以及精神性運動遲緩；非典型抑郁癥(或活性抑郁癥)，包括食欲增加、睡眠過度、精神性運動激動或興奮、焦慮癥和恐怖癥；季節(jié)性情感疾?。换騼蓸O疾病或狂躁抑郁癥，如兩極Ⅰ型疾病、兩極Ⅱ型疾病和循環(huán)性精神病。
本發(fā)明進一步提供了用于治療的式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)進一步或另外的方面，本發(fā)明提供了在制備治療與速激肽(特別是P物質(zhì))過度相關(guān)的生理學疾病藥物的式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防與速激肽(特別是P物質(zhì))過度相關(guān)的生理學疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給用降低速激肽量的式(Ⅰ)化合物或含有式(Ⅰ)化合物的組合物。
根據(jù)本發(fā)明進一步的方面，需要利用本發(fā)明化合物與一種或多種適用于治療特殊疾病的藥物活性劑結(jié)合治療上述任何疾病。式(Ⅰ)化合物和其它藥物活性劑可對患者進行同時、順序或結(jié)合給藥。例如，為了治療呼吸疾病(如哮喘)，式(Ⅰ)化合物可與支氣管擴張藥結(jié)合使用，所述支氣管擴張藥如β2-腎上腺能受體激動劑或?qū)K-2受體起作用的速激肽拮抗劑。式(Ⅰ)化合物和支氣管擴張藥可對患者進行同時、順序或結(jié)合給藥。
類似地，本發(fā)明化合物可與白三烯拮抗劑一起使用，所述白三烯拮抗劑如白三烯D4拮抗劑(如選自歐洲專利申請0480717和0604114及美國專利4,859,692和5,270,324中公開的那些化合物)。這種結(jié)合可特別用于治療呼吸疾病，如哮喘、慢性支氣管炎和咳嗽。
由此本發(fā)明提供了治療呼吸疾病(如哮喘)的方法，該方法包括對需要治療的患者給用有效量的式(Ⅰ)化合物和有效量的支氣管擴張藥。
本發(fā)明也提供了包含式(Ⅰ)化合物、支氣管擴張藥和可藥用載體的組合物。
人們應(yīng)當可以理解，對于治療或預(yù)防偏頭痛，本發(fā)明化合物可與其它抗偏頭痛藥一起使用，所述抗偏頭痛藥如麥角胺或5-HT1激動劑，特別是舒馬坦、naratriptan、zolmatriptan或rizatriptan。
類似地，對于治療動作痛覺過敏，本發(fā)明化合物可與D-天冬氨酸N-甲基酯(如dizocilpine)激動劑一起使用。
對于治療或預(yù)防下泌尿道炎癥性疾病(特別是膀胱炎)，本發(fā)明化合物可與消炎藥(如緩激肽受體拮抗劑)一起使用。
本發(fā)明還提供可含有式(Ⅰ)化合物、支氣管擴張藥和可藥用載體的組合物。
人們應(yīng)當可以理解，對于治療或預(yù)防疼痛或感受傷害，本發(fā)明化合物可與其它止痛藥一起使用，所述止痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、阿司匹林和其它NSAIDs，特別是鴉片樣止痛藥，尤其是嗎啡。特別的消炎藥可包括二氯苯胺苯乙酸、異丁苯丙酸、吲哚美辛、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、吡氧噻嗪和蘇靈大?？捎糜谂c本發(fā)明化合物結(jié)合的適宜鴉片樣止痛藥可包括嗎啡、可待因、二氫可待因、二乙酰嗎啡、二氫可待因酮、氫化嗎啡酮、羥甲左嗎南、羥二氫嗎啡酮、阿芬他尼、丁丙諾啡、布托啡諾、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、美沙酮、亞丁甲羥氫嗎啡、丙氧吩和鎮(zhèn)痛新或其可藥用鹽。這些鴉片樣止痛藥的優(yōu)選鹽包括、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、酒石酸嗎啡、磷酸可待因、硫酸可待因、二酒石酸二氫可待因、鹽酸二乙酰嗎啡、二酒石酸二氫可待因酮、鹽酸氫化嗎啡酮、酒石酸羥甲左嗎南、鹽酸羥二氫嗎啡酮、鹽酸阿芬他尼、鹽酸丁丙諾啡、酒石酸布托啡諾、檸檬酸芬太尼、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、鹽酸亞丁甲羥氫嗎啡、鹽酸丙氧吩napsylate(2-萘磺酸(1∶1)一水合物)丙氧吩和鹽酸鎮(zhèn)痛新。
由此，本發(fā)明的進一步方面提供了含有本發(fā)明化合物和止痛藥及至少一種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明進一步或另外的方面，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明化合物和止痛藥的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防疼痛或感受傷害的混合制劑。
人們應(yīng)當可以理解，對于治療抑郁癥或焦慮癥，本發(fā)明化合物可與其它抗抑郁或抗焦慮的藥劑一起使用。
適宜類型的抗抑郁劑包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶反向抑制劑(RIMAs)血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑和非典型抗抑郁劑。
適當?shù)娜ゼ啄I上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)化物和仲胺三環(huán)化物。叔胺三環(huán)化物的適當實例包括阿米替林、氯丙咪嗪、多慮平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪及其可藥用鹽。仲胺三環(huán)化物的適當實例包括氯哌氧、去甲丙咪嗪、麥普替林、去甲替林和普羅替林及其可藥用鹽。
適當?shù)倪x擇性血清素再攝取抑制劑包括氟苯氧丙胺、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其可藥用鹽。
適當?shù)膯伟费趸敢种苿┌ó愡螂?、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉米及其可藥用鹽。
適當?shù)膯伟费趸阜聪蛞种苿┌▎崧蓉惏芳捌淇伤幱名}。
用于本發(fā)明的適當血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法星及其可藥用鹽。
適當?shù)腃RF拮抗劑包括在國際專利申請WO 94/13643、WO94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。
適當?shù)姆堑湫涂挂钟魟┌ò卜撬?、奈法唑酮、氯哌三唑酮和乙氧苯氧甲嗎啉及其可藥用鹽。
適當?shù)囊活惪菇箲]劑包括苯并二氮類和5-HT1A激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑，以及促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。
適當?shù)谋讲⒍☆惏ò⑵者騻}、利眠寧、氯硝安定、chlorazepate、安定、三氟甲安定、氯羥安定、去甲羥基安定和環(huán)丙安定及其可藥用鹽。
適當?shù)?-HT1A受體激動劑或拮抗劑包括特別是5-HT1A受體部分激動劑丁螺旋酮、氟噁克生、吉吡隆和依沙匹降及其可藥用鹽。
由此，在本發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物和抗抑郁或抗焦慮劑以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
在本發(fā)明進一步或另外的方面，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明化合物和抗抑郁劑或抗焦慮劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品可作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防抑郁癥和/或焦慮癥的混合制劑。
人們應(yīng)當可以理解，對于治療或預(yù)防食物障礙，包括肥胖癥、食欲過盛癥和強迫性食物障礙，本發(fā)明化合物可與其它厭食劑一起使用。
由此本發(fā)明提供了在制備用于治療或預(yù)防食物障礙病的藥物中的式(Ⅰ)化合物和厭食劑的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防食物障礙病的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的厭食劑，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含式(Ⅰ)化合物和厭食劑以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
人們應(yīng)當可以理解，式(Ⅰ)化合物和厭食劑可以作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防食物障礙病的混合制劑形式存在。這類混合制劑可以如成對包裝的形式存在。
在本發(fā)明進一步或另外的方面，本發(fā)明提供了一種含有式(Ⅰ)化合物和厭食劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防食物障礙病的混合制劑。
在本發(fā)明進一步的實施方案中，該方案提供了在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥藥物中的式(Ⅰ)化合物和厭食劑的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防肥胖癥的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的厭食劑，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明的另一實施方案中，該方案提供了在制備用于治療或預(yù)防食欲過盛癥藥物中的式(Ⅰ)化合物和厭食劑應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防食欲過盛癥的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的厭食劑，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明進一步的實施方案中，該方案提供了在制備用于治療或預(yù)防強迫性食物障礙藥物中的式(Ⅰ)化合物和厭食劑的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防強迫性食物障礙的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的厭食劑，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明另外的實施方案中，該方案提供了在制備用于減輕肥胖哺乳動物總的身體脂肪質(zhì)量藥物中的式(Ⅰ)化合物和厭食劑的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于減輕肥胖哺乳動物(特別是人)總的身體脂肪質(zhì)量的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的厭食劑，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
用于與本發(fā)明化合物混合的適當厭食劑包括但不局限于阿米雷司、胺苯氯醛、苯丙胺、芐甲苯異丙胺、氯苯丁胺、氯芐苯丙胺、氯苯丁胺酯、氨氯苯噁唑啉、鄰氯苯叔丁胺、環(huán)己異丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基苯丙胺、苯丁嗎酯、氟苯丙胺、苯異色滿胺、芬普雷司、氟苯甲氧胺、氟氨雷司、糠甲基苯丙胺、左旋苯丙胺、醋酸哌芐酯、氯苯咪吲哚、甲基麻黃酮、甲基苯丙胺、去甲偽麻黃堿、噴托雷司、苯雙甲嗎啉、苯甲嗎啉、苯叔丁胺、苯丙醇胺、匹西雷司和西布雷司及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的厭食劑包括苯丙胺及其衍生物，如苯丙胺、芐甲苯異丙胺、氯苯丁胺、氯芐苯丙胺、氯苯丁胺酯、鄰氯苯叔丁胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、N-乙基苯丙胺、氟苯丙胺、芬普雷司、糠甲基苯丙胺、左旋苯丙胺、甲基麻黃酮、甲基苯丙胺、去甲偽麻黃堿、噴托雷司、苯雙甲嗎啉、苯甲嗎啉、苯叔丁胺、苯丙醇胺、匹西雷司和西布雷司及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的適當類厭食劑為鹵代苯丙胺衍生物，包括氯苯丁胺、氯苯丁胺酯、鄰氯苯叔丁胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、匹西雷司和西布雷司及其可藥用鹽。
用于與本發(fā)明化合物混合應(yīng)用的特別優(yōu)選鹵代苯丙胺衍生物包括氟苯丙胺和右芬氟拉明及其可藥用鹽。
人們應(yīng)當可以理解，對于治療或預(yù)防肥胖癥，本發(fā)明化合物可以與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)結(jié)合的形式使用。
本發(fā)明由此提供了一種在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥藥物中式(Ⅰ)化合物和SSRI的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防肥胖癥的方法，該方法包括對需要治療的患者給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的SSRI，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含式(Ⅰ)化合物和SSRI以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
人們應(yīng)當可以理解，式(Ⅰ)化合物和SSRI可以作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防肥胖癥的混合制劑形式存在。這類混合制劑可以如成對包裝的形式存在。
在本發(fā)明進一步或另外的方面，本發(fā)明提供了一種含有式(Ⅰ)化合物和SSRI的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可作為同時、分開或順序用于治療或預(yù)防肥胖癥的混合制劑。
在本發(fā)明的另外實施方案中，該方案提供了在制備用于減輕肥胖哺乳動物(特別是人)總的身體脂肪質(zhì)量藥物中的式(Ⅰ)化合物和SSRI的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了用于減輕肥胖哺乳動物(特別是人)總的身體脂肪質(zhì)量的方法，該方法包括對哺乳動物給用一定量的式(Ⅰ)化合物和一定量的SSRI，使得它們在一起能夠給出有效的結(jié)果。
在本發(fā)明的進一步方面，本發(fā)明提供了一種減輕肥胖哺乳動物(特別是人)總的身體脂肪質(zhì)量藥物組合物，該組合物包含式(Ⅰ)化合物和SSRI以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
用于與本發(fā)明化合物混合的適當選擇性血清素再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其可藥用鹽。
正如這里所使用，“肥胖癥”是指其中哺乳動物具有至少為25.9的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的疾病，所述身體質(zhì)量指數(shù)是通過體重除以身高平方(kg/m2)計算得到。一般地，正常體重的人的BMI為19.9至25.9之間。
這里所指的肥胖可以是任何原因引起的，不論是遺傳原因或是環(huán)境原因。可導(dǎo)致肥胖或是肥胖的原因的疾病實例包括吃得過多和食欲過盛、多囊卵巢疾病、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合癥、Frohlich綜合癥、Ⅱ型糖尿病、GH-不足、正常變種而身材矮小、Turner綜合癥及其它顯示出代謝活性降低或作為總游離脂肪質(zhì)量百分數(shù)的禁止能量消耗增加的病理學疾病，如患有急性成淋巴細胞白血病的兒童。
(肥胖癥的)“治療”是指將哺乳動物的BMI降低至小于大約25.9，并且維持此體重至少6個月。治療可適當?shù)厥共溉閯游锏氖澄锘蚰芰繑z入降低。
(肥胖癥的)“預(yù)防”是指如果在肥胖癥發(fā)作之前進行治療給藥的話，可預(yù)防肥胖癥的發(fā)生。再者，如果已經(jīng)開始在肥胖者上進行治療的話，則可期望這種治療可預(yù)防肥胖癥的藥物后遺癥或預(yù)防肥胖癥的藥物后遺癥的發(fā)展，所述后遺癥如動脈硬化、Ⅱ型糖尿病、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血、該甘油三酯血和膽石病。
因此，一方面，本發(fā)明涉及抑制和/或完全抑制肥胖哺乳動物的脂肪生成，即抑制和/或完全抑制脂細胞中的脂質(zhì)過量聚集，這種過量聚集是人或動物肥胖癥的主要特征，也涉及減輕體重；而另一方面，本發(fā)明涉及緩解疾病的癥狀，如預(yù)防多囊卵巢疾病的發(fā)生或阻止多囊卵巢疾病的發(fā)展，從而使患者不再肥胖，增加胰島素的敏感程度和/或降低或消除糖尿病患者(如患有成年發(fā)作的糖尿病或Ⅱ型糖尿病的患者)對胰島素的需求或使用。
本發(fā)明的進一步方面包括使用式(Ⅰ)化合物，獲得食物生命學(24小時節(jié)奏時間改變)效果，減輕哺乳動物24小時節(jié)奏疾病。本發(fā)明進一步涉及將式(Ⅰ)化合物用于阻斷哺乳動物對光線的時間改變作用。
本發(fā)明進一步涉及將式(Ⅰ)化合物用于提高或改進哺乳動物的睡眠質(zhì)量，特別是增加睡眠效力和提高維持睡眠時間，以及用于預(yù)防和治療睡眠疾病和睡眠紊亂。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于使受驗者24小時節(jié)奏時間提前或時間推遲的方法，該方法包括對受驗者給用適量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
對受驗者進行適量式(Ⅰ)化合物的給藥可用于預(yù)防或治療下列疾病，從而獲得生物壽命學效果和/或緩解24小時節(jié)奏時間干擾睡眠-腥覺時間表紊亂；高速飛行引起的生理節(jié)奏破壞；倒班；工作時間表紊亂的人；住院醫(yī)師、護士、消防人員、警察或其工作需要警覺且晚間或夜間失眠的人們；或者由于工作或責任而剝奪了不同時間睡眠的人們；動物工作者；步兵或其職業(yè)需要高度警覺的其它武裝人員，以及由于職業(yè)行為而剝奪睡眠的人們；潛水艇人員，或者由于研究、探險或海底工作目的而受限制的人員；礦工、探洞者、研究人員或被限制在地下的某些人員；地球周圍軌道中的宇航員、月球空間或行星或太陽系外層執(zhí)行任務(wù)的人員或為此任務(wù)而接受訓(xùn)練的人員；盲人或視力受損人員或者分辨光亮和黑暗能力永久或暫時受損的那些人員；精神病患者；失眠者；需要維持在醫(yī)療、精神病或其它原因引起的不省人事狀態(tài)的那些人員；北極或南極洲的臨床醫(yī)師或居住在光線不正常的氣候中的人們；患有季節(jié)性情感疾病(SAD)、冬季憂郁癥或其它形式憂郁癥的人們；年老者；阿耳茨海默氏疾病患者或患有其它形式癡呆癥的人們；在生理節(jié)奏循環(huán)的適當時間需要藥物劑量治療的患者；患有睡眠時間延遲或提早綜合癥的人們，或患有非24小時睡眠時間綜合癥的人們；以及患有主要或次要失眠癥或與生理節(jié)奏相關(guān)失眠癥的患者。本發(fā)明化合物可用于如預(yù)防或治療與生理節(jié)奏相關(guān)疾病，也可用于預(yù)防或治療與橫跨時間區(qū)域或與循環(huán)倒班工作時間表相關(guān)的腦力和體力疾病。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物生理節(jié)奏疾病，包括時間區(qū)域變化(高速飛行引起的生理節(jié)奏破壞)綜合癥、倒班睡眠紊亂、延遲睡眠時間綜合癥、提前睡眠時間綜合癥以及非24小時睡眠-腥覺疾病，該方法包括對哺乳動物給用有效劑量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種縮短睡眠-醒覺循環(huán)變化后受驗者中生理節(jié)奏限制時間的方法，該方法包括對受驗者給用適當劑量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種緩解旅行者(特別是哺乳動物)高速飛行引起的生理節(jié)奏破壞作用的方法，該方法包括對旅行者給用增加警覺劑量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。本實施方案的目的在于輔助身體進行生理調(diào)節(jié)，以改變穿越數(shù)個時間區(qū)域時的睡眠和飲食習慣。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種重新設(shè)定受驗者內(nèi)部生理節(jié)奏時鐘(例如倒班工作人員將白天改變成黑夜，反之亦然)的方法，該方法包括對受驗者給用適當劑量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明進一步涉及將式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽應(yīng)用于增強或改善睡眠質(zhì)量及預(yù)防或治療哺乳動物睡眠紊亂和睡眠障礙。特別地，本發(fā)明提供了一種通過增加睡眠效率和增加睡眠維持時間而提高或改善睡眠質(zhì)量的方法。另外，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療哺乳動物睡眠紊亂和睡眠障礙的方法，該方法包括給用式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明可用于治療睡眠紊亂，包括入睡和維持睡眠疾病(失眠癥)(“DIMS”)，所述疾病可源于生理原因，如精神病(特別是與焦慮相關(guān))，源于使用或濫用藥物和酒精(特別是在停止服藥階段)、童年發(fā)作DIMS、夜間肌陣攣和多動腿及在老年人中常見的非特殊REM障礙。
在受驗者中，本發(fā)明所提供的下述優(yōu)點可能與提高睡眠質(zhì)量有關(guān)受驗者睡眠時間除以受驗者所期望的睡眠時間之值增加；睡眠潛伏期(需要睡著的時間)降低；睡眠中醒覺的次數(shù)下降；開始睡著后醒覺所花時間減少；總睡眠量增加；REM睡眠量和百分數(shù)增加；REM時間和發(fā)生增加；慢波(slow-wave)(即3或4段)量和百分數(shù)增加；2段睡眠量和百分數(shù)增加；醒覺(特別是早晨)次數(shù)減少；白天警覺性提高以及睡眠的維持時間增加。本發(fā)明所提供的再一優(yōu)點包括認知功能提高和記憶力增強。
本發(fā)明可進一步用于預(yù)防或治療睡眠紊亂和睡眠障礙，包括與失眠癥、睡眠過度、睡眠窒息、發(fā)作性睡眠、夜間肌陣攣、REM睡眠間斷、高速飛行引起的生理節(jié)奏破壞、倒班工人睡眠障礙、死因不明、夜間驚悸、與憂郁或與情緒或情感紊亂相關(guān)的失眠癥、與睡眠(深眠狀態(tài))以及夢游和遺尿血管的機能障礙，以及老年伴隨的睡眠紊亂。睡眠紊亂和睡眠障礙的一般特征在于入睡和維持睡眠或得到安靜或充足睡眠困難。
另外，作為副作用，某些藥物也可造成REM睡眠減少，本發(fā)明也可用于校正這類睡眠紊亂。本發(fā)明在治療綜合癥方面也是有益的，如由與睡眠期間呼吸障礙相關(guān)的非恢復(fù)性睡眠和肌肉疼痛或睡眠窒息表明的纖維肌痛。對于本領(lǐng)域人員應(yīng)當是非常清楚，本發(fā)明不局限于睡眠紊亂和睡眠障礙，也可應(yīng)用于由降低的睡眠質(zhì)量所引起的各種疾病。
式(Ⅰ)化合物可單獨使用或與公知能夠?qū)Ω淖兩砉?jié)奏或增加睡眠效率的其它藥劑混合使用。例如，式(Ⅰ)化合物可與本領(lǐng)域公知的用于抑制或刺激褪黑激素產(chǎn)生的其它化合物結(jié)合使用，如褪黑激素能藥劑、去甲腎上腺素能和含血清素再攝取阻滯劑、α-1-去甲腎上腺素能激動劑、單胺氧化酶抑制劑、β-腎上腺素能阻滯劑和苯并二氮類(如阿替洛爾)；或與其它本領(lǐng)域公知用于刺激褪黑激素產(chǎn)生的化合物結(jié)合使用，包括三環(huán)抗抑郁劑和α-2-腎上腺素能拮抗劑；或與褪黑激素前體結(jié)合使用，如色氨酸、5-羥色氨酸、血清素和N-乙酰基血清素；以及與褪黑激素類似物、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑結(jié)合使用。另外，式(Ⅰ)化合物可與本領(lǐng)域公知用于提高睡眠質(zhì)量及預(yù)防和治療睡眠紊亂和睡眠障礙的其它化合物結(jié)合使用，包括如鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮劑、精神抑制劑、少量安定藥、褪黑激素激動劑和拮抗劑、褪黑激素、褪黑激素能藥劑、苯并二氮類、巴比土酸鹽、5HT-2拮抗劑等，如阿地唑侖、二烯丙巴比妥、螺旋奈哌酮、三唑安定、阿米替林、異戊巴比妥、氯哌氧、苯他西泮、太息安、溴替唑侖、丁氨苯丙酮、丁螺旋酮、仲丁巴比妥、異丁巴比妥、2-乙-3-甲戊酰脲、氯醛尿烷、甜菜堿氯醛、水合氯醛、利眠寧、氯丙咪嗪、氯哌喹酮、氯氮、碳酸雙三氯乙酯、氯氮平、環(huán)丙利眠寧、去甲丙咪嗪、環(huán)庚吡喹醇、安定、二氯醛安替比林、地哇洛、苯海拉明、多慮平、三唑氮、乙氯戊烯炔醇、甲芐咪酯、非諾班、funitrazepam、氟胺安定、氟伏沙明、氟西汀、磷安定、導(dǎo)眠能、三氟甲安定、羥嗪、丙咪嗪、氯羥安定、氯甲西泮、麥普替林、新安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安寧、安眠酮、氨達氟、咪達唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羥基安定、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、環(huán)丙安定、異丙嗪、propofol、普羅替林、夸西泮、瑞氯西泮、洛來米特、速可丙酮、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、甲硫達嗪、曲芐唑酯、反苯環(huán)丙胺、氯哌三唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、三甲丙咪嗪、烏達西泮、丙戊酸鹽、文拉法星、zoleplon、唑拉西泮、唑吡旦及其鹽和結(jié)合物等。
式(Ⅰ)化合物可以與物理治療方法結(jié)合的形式進行給藥，所述物理治療方法如光療或電刺激。特別地，式(Ⅰ)化合物可以與時間序列明光給藥、普通強度光暴露或暴露在暗淡光線或黑暗(或甚至睡眠)一起結(jié)合的方式進行給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，為了獲得治療附加黑暗的另外效果，式(Ⅰ)化合物可在于給藥時使服藥者戴上黑色或紅色防護眼鏡的條件下進行給藥。在本發(fā)明的另一實施方案中，為了避免存在相對于由式(Ⅰ)化合物導(dǎo)致的時間改變的外部授時因子，可使服藥者在給用式(Ⅰ)化合物的時間之外戴上黑色防護眼鏡。類似地，明光暴露可以與式(Ⅰ)化合物結(jié)合的形式使用。
由此，本發(fā)明范圍進一步地提供了式(Ⅰ)化合物可單獨或與其它藥劑結(jié)合使用，從而改變24小時節(jié)奏，或預(yù)防或治療哺乳動物的睡眠疾病和睡眠紊亂。
正如這里所使用，術(shù)語“哺乳動物”包括具有經(jīng)濟重要性的動物，如牛、羊和豬，特別是那些能夠產(chǎn)生肉的動物，以及包括家養(yǎng)動物、運動動物、動物園動物和人類，后者優(yōu)選。
人們應(yīng)當可以理解，當使用這里所述的任何結(jié)合時，式(Ⅰ)化合物和其它活性藥劑應(yīng)當在合理的時間區(qū)間內(nèi)對患者進行給藥。該化合物可與相同的可藥用載體混合，進行同時給藥。它們可以是分開的可藥用載體，如常規(guī)口服劑量形式，它們可進行同時給藥。術(shù)語“結(jié)合”也是指以分開的形式提供化合物且順序給藥的情形。因此，作為實例，一種活性成分以片劑形式給藥，然后在合理的時間間隔內(nèi)，以口服劑量形式(如片劑)或以速溶口服劑量形式給用第二活性成分。術(shù)語“速溶口服劑型”是指自放置到患者的舌頭上始，口服給藥在大約10分鐘內(nèi)溶解。
“合理的時間間隔”是指不超過大約1小時的時間間隔。也就是說，如果以片劑形式供給第一種活性成分，那么第二種活性成分應(yīng)當在1小時時間內(nèi)以相同的劑量形式或另一種能夠提供藥物有效傳遞的劑量形式進行給藥。
本發(fā)明化合物的優(yōu)良藥學性能為其以低劑量用于治療提供了機會，從而減小了無需副作用的危險性。
在治療與速激肽過度的疾病中，適宜的劑量為大約0.001至50mg/kg/天，特別是大約0.01至大約25mg/kg/天，如大約0.05至大約10mg/kg/天。
例如，在治療涉及疼痛感的神經(jīng)傳輸?shù)募膊≈?，適宜的劑量為大約0.001至25mg/kg/天，優(yōu)選大約0.005至10mg/kg/天，特別是大約0.005至5mg/kg/天?；衔锟梢悦刻?至4次的規(guī)律給藥，優(yōu)選每天給藥一次或兩次。
在利用注射制劑進行嘔吐治療中，適宜的劑量為大約0.001至10mg/kg/天，優(yōu)選大約0.005至5mg/kg/天，特別是0.01至1mg/kg/天?；衔锟梢悦刻?至4次的規(guī)律給藥，優(yōu)選每天給藥一次或兩次。
人們應(yīng)當可以理解，用于任何治療的式(Ⅰ)化合物量不僅隨著所選擇的特定化合物或組合物變化，而且隨著給藥路線、所需治療的疾病性質(zhì)以及患者的年齡和現(xiàn)狀變化，這最大程度地取決于臨床醫(yī)生的判斷。
根據(jù)一般方法(A.1)，其中由間斷線表示的雙鍵不存在的式(Ⅰ)化合物可通過還原其中間斷線表示雙鍵的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物而制得，所述相應(yīng)式(Ⅰ)化合物下文是指式(ⅡA)，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和X定義如相關(guān)式(Ⅰ)中的定義。
適宜的還原條件包括利用金屬催化劑進行氫化催化，所述金屬催化劑如鈀、鉑或其氫氧化物或氧化物；優(yōu)選在適當溶劑中進行，所述溶劑如醇類，如甲醇或乙醇，或酯類，如乙酸乙酯，或有機酸類，如乙酸，或其混合物；或者利用三氟乙酸或三乙硅烷進行還原。
類似地，根據(jù)一般方法(A.2)，其中由間斷線表示的雙鍵不存在且X為兩個氫原子的式(Ⅰ)化合物可通過利用上述方法(A.1)中描述的還原條件還原式(ⅡB)化合物而制得，
根據(jù)另一種一般方法(B)，其中間斷線表示雙鍵的式(Ⅰ)化合物(即上述式(ⅡA)化合物)可通過將式(Ⅲ)化合物
其中各個R45為C1-4烷基，優(yōu)選甲基或正丁基，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)而制得，
其中R50為離去基團，如三氟磺酸鹽(-OSO2CF3)或鹵原子，如氯、溴或碘，特別特別是三氟磺酸鹽、溴或碘。
反應(yīng)可方便地在氯化鋰和過渡金屬催化劑(如三苯基膦鈀(O))存在下進行。用于反應(yīng)的適當溶劑包括芳烴類，如甲苯；極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺；或醚類，如二噁烷。反應(yīng)在80℃至溶劑回流溫度之間進行。
根據(jù)另一種一般方法(C)，式(Ⅰ)化合物可通過將其中R6為H的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物(下文是指式(Ⅴ))，
與式(Ⅵ)化合物進行互變反應(yīng)而制得，LG-R6a(Ⅵ)其中R6a為與式(Ⅰ)相關(guān)的式R6基團(除了H)或其前體，LG為離去基團，如烷基-或芳基磺酰氧基(如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)或鹵原子(如溴、氯或碘)；以及如果R6a為前體基團，可將其轉(zhuǎn)變成基團R6(在該方法中，任何活性基團可被保護起來，然后如果需要的話，可進行脫保護)。
該反應(yīng)可以常規(guī)方法進行，例如在酸受體(如碳酸鉀)存在下，于有機溶劑(如二甲基甲酰胺)中進行。
例如在國際專利申請WO95/18124中公開了用于引入基團R6的適當另一種方法。
根據(jù)另一種一般方法(D)，其中R1為C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基或芐氧基的式(Ⅰ)化合物可通過在堿存在條件下，將其中R1為羥基的式(Ⅰ)化合物(下文是指式(Ⅶ))，
與適當?shù)耐榛?、氟代烷基-、鏈烯基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-或芳烷基-鹵化物(特別是碘化物)進行互變反應(yīng)而制得。
適當?shù)膲A包括于適當溶劑(如二甲基甲酰胺)中的堿金屬氫化物(如氫化鈉)。反應(yīng)可方便地在大約室溫下進行。
根據(jù)另一種一般方法(E)，式(Ⅰ)化合物可通過利用適當?shù)拿撍畡?，如于吡啶或三乙胺中的甲磺酰氯或苯磺酰氯，環(huán)化式(Ⅷ)化合物而制得
該反應(yīng)可利用適當?shù)挠袡C溶劑如二氯甲烷(如果需要的話)，在0℃至100℃的溫度下方便地進行，優(yōu)選室溫至80℃。
式(Ⅷ)中間體可特別優(yōu)選地用于控制式(Ⅰ)化合物3-位的立體化學。
根據(jù)進一步的一般方法(F)，其中間斷線表示雙鍵的式(Ⅰ)化合物(即上述式(ⅡA)化合物)可通過利用酸，如三氟乙酸，使式(ⅠⅩ)化合物脫水而制得
該反應(yīng)可利用適當?shù)挠袡C溶劑如二氯甲烷，在0℃至室溫的溫度下方便地進行。
根據(jù)另一種一般方法(G)，其中由間斷線表示的雙鍵不存在的式(Ⅰ)化合物可通過利用含如三-o-甲苯基膦、二甲基甲酰胺和三丁胺，或氯化四丁銨和二甲基甲酰胺的鈀催化劑(如乙酸鈀)以及還原劑(優(yōu)選甲酸或其鹽，如甲酸鉀)進行還原性Heck反應(yīng)，由式(Ⅹ)化合物，
和式(Ⅳ)化合物制得，其中式(Ⅳ)化合物中的Hal為氯、溴或優(yōu)選碘。
根據(jù)另一種一般方法(H)，式(Ⅰ)化合物可由式(ⅩⅩ)化合物，
與萘基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)制得。該反應(yīng)優(yōu)選在低溫下進行，如大約-78℃。
適當方法的進一步詳情將在下文實施例中給出。
如果式(Ⅸ)化合物中的X為兩個氫原子，那么式(ⅡB)化合物可利用上述一般方法(F)制備。
中間體(Ⅴ)可根據(jù)類似于上述一般方法(B)的方式制得，該方法優(yōu)選在式(Ⅲ)化合物的哌啶氮原子上含有氨基保護基團。適當?shù)陌被Ｗo基團包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基和三氯乙氧基羰基，芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基，或者芳烷基，如芐基。保護基團可通過常規(guī)的方法去除，例如叔丁氧基羰基可通過在酸性條件下利用如三氟乙酸去除；含有芐氧基羰基和芐基的叔丁氧基羰基也可通過在存在催化劑(如鈀)的條件下水解去除；三氯乙氧基羰基可利用鋅粉去除。
式(Ⅲ)化合物可通過式(Ⅻ)化合物，
其中R50如上文定義(優(yōu)選為三氟甲磺酸根或溴或碘原子)，與式(R45)3Sn-Sn(R45)3(如六甲基二錫烷)反應(yīng)制得。反應(yīng)可方便地在存在堿(如碳酸鋰)和催化劑(如三苯基膦(O)鈀)的條件下進行。用于反應(yīng)的適當溶劑包括醚類，如四氫呋喃；反應(yīng)可在室溫至100℃溫度下進行，例如在大約60℃下進行。
其中X為兩個氫原子的式(Ⅻ)化合物可通過下述方法制得在存在堿(如六甲基二硅烷氨基化鈉)條件下，使得式(ⅩⅢ)化合物酮烯醇化，
接著與能夠引入使得離去基團的試劑(例如當R50為-OSO2CF3時，使用2-[N,N-雙(三氟甲基磺?；?氨基]-5-氯吡啶或三氟甲磺酸酸酐)反應(yīng)。反應(yīng)可在適當溶劑(例如醚類，如四氫呋喃)中于低溫(如-80℃)下方便地進行。
式(ⅩⅢ)化合物可通過下述反應(yīng)步驟(流程A或流程B)或通過類似的方法(條件是R9和R10不為氧基)，由式(ⅩⅣ)化合物制得
流程A
流程B
在上述方法的優(yōu)選實施方案中，R6為芐基。上述用于制備式(Ⅰ)化合物的方法(A)的還原反應(yīng)可方便地利用氫原子替代芐基。由上述討論可以理解，其中R6為氫原子的式(Ⅰ)化合物是其它式(Ⅰ)化合物特別優(yōu)選的前體。
在另一種方法中，其中X為兩個氫原子的式(Ⅲ)化合物可通過下述反應(yīng)步驟(流程C)或通過類似的方法(條件是R9和R10不為氧基)制得
流程C
在上述方法的另一個優(yōu)選實施方案中，R6可被氨基保護基團(特別是叔丁氧羰基條件)替代，所述保護基團可在還原7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯結(jié)構(gòu)(一般方法(A))之前方便地去除。
式(Ⅶ)化合物可通過利用方法(A)、(B)或(C)，由適當?shù)姆忧绑w(或芐氧基衍生物保護)制得。
其中X為兩個氫原子的式(Ⅷ)化合物可通過利用如于四氫呋喃中的硼氫化物(如硼氫化鋰或三乙基硼氫化鋰)或利用氫化物(如氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋰)，還原其中X為氧原子的式(Ⅰ)化合物制得。
其中X為氧原子的式(Ⅰ)化合物可通過在高溫(如大約80℃)下于適當溶劑(如二甲基甲酰胺)中，利用如乙酸鈀和甲酸鉀，或者優(yōu)選在適當溶劑(例如醇，如甲醇，或酯，如乙酸乙酯，或有機酸，如乙酸，或其混合物)中，利用具有氫氧化鈀/碳或氫氧化鉑/碳的催化氫化，或者利用硼氫化鈉和氯化鎳，還原其中X為氧原子的式(ⅡA)化合物制得。
在另一種方法中，式(Ⅷ)化合物可通過下述方法制得將式(ⅩⅣ)化合物與式(ⅩⅤ)格利雅試劑反應(yīng)，
其中R60為適當?shù)牧u基保護基團，優(yōu)選芐基，Hal為鹵原子，優(yōu)選氯；接著除去保護基團R60。為了控制式(Ⅰ)化合物中的3-位立體化學，特別適宜使用式(ⅩⅤ)手性中間體。
式(ⅩⅤ)化合物可通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法或通過這里描述的實施例中的方法制得。
在進一步的另一種方法中，式(Ⅷ)化合物可通過優(yōu)選在適當溶劑(例如醇，如甲醇，酯，如乙酸乙酯，或有機酸，如乙酸，或其混合物)中，在金屬催化劑(如氫氧化鈀或氫氧化鉑或其氧化物)存在下，利用如催化氫化還原式(ⅩⅥ)化合物而制得，
式(ⅩⅥ)化合物可通過在如上文一般方法(G)中描述的還原Heck條件下，將式(ⅩⅦ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)制得。
式(ⅩⅦ)化合物可通過利用常規(guī)方法，由式(ⅩⅣ)化合物和如由O-三甲基甲硅烷基炔丙醇制得的格利雅試劑反應(yīng)，接著除去羥基保護基團而制得。
根據(jù)另一種方法，式(Ⅷ)化合物可通過下述方法制得在四氫呋喃中，將式(ⅩⅧ)化合物，
與硼烷反應(yīng)，接著利用如過氧化氫和氫氧化鈉進行氧化后處理。
式(ⅩⅧ)化合物可通過利用常規(guī)方法，由式(ⅩⅣ)化合物和由2-芳基-3-溴-1-丙烯制得的格利雅試劑制得。
式(Ⅸ)化合物可優(yōu)選地利用鎂和式(Ⅳ)溴化物，由式(ⅩⅢ)化合物與由式(Ⅳ)化合物制得的格利雅試劑反應(yīng)制得。偶合反應(yīng)可方便地通過利用適當溶劑(例如醚，如乙醚)，在低溫(如大約0℃)下進行。
式(Ⅹ)化合物可通過如下述方法制得在適當溶劑(如二氯甲烷)中，于低溫(如大約-78℃)下，通過利用碘處理，將式(Ⅲ)錫烷轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的碘化物；在高溫(如大約100℃)下，于適當溶劑(如甲苯)中，利用如α,α′-氮雜-異丁腈和氫化三丁基錫處理，從而置換碘而得到式(Ⅹ)化合物。
另外，式(Ⅹ)化合物也可通過下述方法制得在適當溶劑(如四氫呋喃)中，利用上述一般方法(E)描述的脫水條件或利用三苯基膦和二乙基氮雜二羧酸酯，環(huán)化式(ⅩⅨ)化合物，
式(ⅩⅨ)化合物可通過部分還原式(ⅩⅦ)乙炔化合物制得。該反應(yīng)可在鉛毒氣(如Lindlar催化劑)存在下，通過利用金屬催化劑(如鈀/碳酸鈣)催化氫化還原而方便地進行。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，其它適宜的方法也是顯而易見的。
式(ⅩⅩ)化合物可通過式(Ⅶ)化合物與(1-碘-環(huán)丙-1-基)苯基硫化物反應(yīng)制得。
應(yīng)當可以理解，其中R6含有=O或=S的式(Ⅰ)化合物可存在于互變異構(gòu)體形式中。所有這類互變異構(gòu)體形式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。最適當?shù)兀琑6中的=O或=S取代基可為=O取代基。
當它們不能市購時，上述式(Ⅳ)中間體可通過利用本發(fā)明實施例描述的方法，由如相應(yīng)的酚衍生物制得；或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的另外方法制得。
在上述所有合成步驟中，有必要和/或需要保護任何所涉及的分子中的敏感或活性基團。這可通過常規(guī)保護基團的方法獲得，例如在下述文獻中描述的方法Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press,1973和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley &Sons,1991。利用本領(lǐng)域公知的方法，可在常規(guī)的順序步驟中除去保護基團。
通過國際申請WO93/01165說明書第36至39頁提出的方法，可對本發(fā)明所例證的化合物進行試驗。在所述試驗方法中，化合物對NK1受體的IC50活性小于100nM。本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的3(R)小類差向異構(gòu)體對NK-1受體的親合力一般高于相應(yīng)3(S)差向異構(gòu)體的2至5倍。
為了避免疑問，與本發(fā)明說明書全文相關(guān)的命名基于下列結(jié)構(gòu)
下述非限定性實施例被用來說明本發(fā)明化合物的制備。
說明例1(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮將于二氯甲烷(75ml)中的二甲基亞砜(20.80ml,22.90g,29.3mmol)滴加到草酰氯(13.95ml,20.30g,160mmol)的二氯甲烷(350ml)冷卻(-70℃)溶液中。該混合物在-70℃下攪拌15分鐘，然后滴加于二氯甲烷(150ml)中的(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶(由歐洲專利說明書0528495-A描述的方法制得，36.91g,133mmol)?；旌衔镌?70℃下攪拌20分鐘，然后溫熱至-30℃。將混合物冷卻至-50℃，慢慢加入三乙胺(55.95ml,40.45g,400mmol)。混合物溫熱至0℃，利用冰冷二氯甲烷(250ml)稀釋。利用冰冷檸檬酸水溶液(5％,2×300ml)和水(300ml)洗滌混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物(42.3g)，該油狀物可在不進行進一步純化下立即使用。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.5-7.3(5H,m),5.8(1H,br s),4.2(1H,brs),3.4(1H,m),2.6(2H,m),2.0(2H,m),和1.54(9H,s)。
說明例2(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-(2-亞甲基-3-苯氧基丙基)-2-苯基哌啶將3-(氯鎂)-2-(苯氧基甲基)-1-丙烯的THF溶液(0.91M,3ml)(Louw等人，Tetrahedron,48,6087-6104,1992,由2.74mmol 3-氯-2-(苯氧基甲基)-1-丙烯制得)慢慢加入到(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮(說明例1)的THF(3ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入氯化銨飽和溶液(20ml)，利用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物。利用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(100∶0增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.48(2H,d,J6.9Hz),7.35-7.2(6H,m),6.9-6.88(3H,m),5.4(1H,s),5.15(2H,d,J13.7Hz),4.61(2H,s),4.11(2H,m),3.17(1H,m),2.66和2.59(2H,AB d,J14.0Hz),1.95(2H,m),1.79(2H,m)，和1.36(9H,s).m/z(ES+)424(M+1)。
說明例3(5R,6S)-3-亞甲基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷向(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-(2-亞甲基-3-苯氧基丙基)-2-苯基哌啶(說明例2,1.53g,3.62mmol)的THF(20ml)冷卻(-80℃)溶液中加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液,1.45ml,3.62mmol)，后用ZnCl2(0.5MTHF,7.24ml,3.62mmmol)溶液處理。溶液溫熱至室溫，加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.23g,0.2mmol)。通過吹入氮氣使混合物脫氣，加熱回流16小時。冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在乙酸乙酯和2M NaOH之間。利用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，通過硅膠柱色譜純化(利用含比例由0％增加至5％的乙酸乙酯的己烷洗脫)，蒸發(fā)餾份，得到(5R,6S)-3-亞甲基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J8.4Hz),7.32-7.21(3H,m),5.23(1H,s),5.06(1H,m),4.97(1H,m),4.39(2H,AB d,J13.3Hz),3.99(1H,dd,J13.3,4.48Hz),2.83(1H,ABd J15.5Hz),2.7(1H,tdJ12.5,3.93Hz),2.5(1H,ABd,J15.4Hz),2.15(2H,td,J12.,.4Hz),1.69(2H,m),和1.46(9H,s)。m/z(ES+)329(M+2H-tBuOCO)。
說明例4(5R,6S)-3-酮基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷通過(5R,6S)-3-亞甲基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例3,0.665g)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)冷卻(-80℃)溶液吹入臭氧和氧的混合物45分鐘。在利用氮氣清洗溶液之后，加入二甲硫(0.5ml)，然后在室溫下于氮氣氣氛下攪拌16小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物分配在乙酸乙酯和水之間。干燥(MgSO4)有機相，蒸發(fā)，殘留物通過硅膠柱色譜純化(利用含比例由0％增加至10％的乙酸乙酯的己烷洗脫)，蒸發(fā)餾份，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J6.2Hz),7.37-7.26(3H,m),5.3(1H,s),4.15和4.09(2H,AB d,J17.4Hz),3.97(1H,m),2.80(1H,td,J12.9,4.0Hz),2.74和2.48(2H,ABd,J18.1Hz),2.29(2H,m),1.88-1.63(2H,m),和1.44(9H,s)。m/z(ES+)332(M+1)。
說明例5(5R,6S)-3-三氟甲基磺酰氧基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯向1M六甲基二硅烷氨基化鈉的THF冷卻(-80℃)溶液(0.38ml,0.38mmol)加入到(5R,6S)-3-酮基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例4,0.105mg,0.319mmol)的THF(3ml)溶液中。溶液在-80℃下攪拌1小時，然后加入2-[N,N-雙(三氟甲基磺酰氧基)氨基]-5-氯吡啶(0.163g,0.415mmol)的THF(3ml)溶液。溶液在-80℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，之后加入飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯，使反應(yīng)停止。干燥(MgSO4)的有機相通過硅膠柱色譜純化(利用含比例由0％增加至5％的乙酸乙酯的己烷洗脫)，蒸發(fā)餾份，得到標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.4(2H,d,J7.3Hz),7.3-7.22(3H,m),6.01(1H,t,J2.13Hz),5.13(1H,s),4.56和4.26(2H,ABdd,J12.4,1.97Hz),4.10(1H,dt,J12.6,4.22Hz),3.00(1H,m),2.28-2.04(2H,m),1.88-1.76(2H,m)，和1.37(9H,s)。m/z(ES+)464(M+1)。
說明例6(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯向(5R,6S)-3-三氟甲基磺酰氧基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例5，0.482g,1.04mmol)、氯化鋰(0.264g,6.25mmol)、碳酸鋰(0.076g)和六甲基二錫烷(0.96g,2.9mmol)的THF(10ml)脫氣溶液中加入三苯基膦鈀(O)(0.06g)。溶液脫氣，然后在氮氣氣氛下于60℃下加熱5小時。加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，干燥的有機相通過硅膠柱色譜純化(利用含比例由0％增加至5％的乙酸乙酯的己烷洗脫)，蒸發(fā)餾份，得到標題化合物，為結(jié)晶固體。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.25(2H,d,J7.3Hz),7.1-7.0(3H,m),5.83(1H,t,J2.5Hz),4.78(1H,s),4.48和4.02(2H,dd,J12.9,2.3Hz),3.96(1H,dd,J6.16,13.4Hz),2.95(1H,td,J13.3,4.5Hz),1.84(1H,m),1.68(1H,m),1.60(2H,m),1.19(9H,s)，和0.0(6H,s)。
說明例7(2S.3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇將0-三甲基甲硅烷基炔丙醇(24.51ml,20.47g,160ml)慢慢加入到溴化乙基鎂(1M的四氫呋喃溶液，160ml,160mmol)冷卻(-10℃)溶液中。混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。將混合物冷卻至-10℃，在30分鐘內(nèi)，滴加(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮(說明例1,42.3g)的四氫呋喃溶液(200ml)(內(nèi)部溫度低于-5℃)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，注入到水(300ml)和飽和氯化銨水溶液(300ml)中，利用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。利用鹽水(300ml)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，滴加氟化四丁基銨(1M的四氫呋喃溶液，160ml,160mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入水(300ml)，分層，利用乙酸乙酯(2×300ml)萃取水層，利用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為桔黃色油狀物(45g)。該粗材料通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10增加至25∶75)洗脫，得到標題化合物，為琥珀色油狀物(32.2g)。1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.55(2H,m),7.19-7.35(3H,m),5.56(1H,s),4.27(2H,s),3.99-4.03(1H,m),3.25(1H,brs),2.77-2.81(1H,m),2.77(1H,brs),2.12-2.20(1H,m),1.91-1.99(2H,m),1.77-1.83(1H,m),和1.39(9H,s)。
說明例8(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將粗(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇(說明例7，45g)溶解在甲苯(750ml)中，利用氮氣脫氣。加入于甲苯(600ml)中的四(三苯基膦)鈀(O)(2.30g,2.0mmol)，混合物脫氣。在15分鐘內(nèi)，在攪拌和冷卻(內(nèi)部溫度低于25℃)下滴加氫化三丁基錫(35.78ml,38.71g,133mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在四氫呋喃(600ml)中，加入三苯基膦(34.88g,133mmol)。在攪拌和冷卻條件下滴加偶氮而碳酸二乙酯(20.94ml,23.16g,133mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入乙腈(600ml)，利用己烷(8×150ml)萃取混合物，合并己烷餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶0增加至99∶1)洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物(53.64g，從(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶中得到67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.40(2H,m),7.15-7.25(3H,m),5.96(1H,t,J 2.3Hz),4.93(1H,s),4.63(1H,dd,J2.23,12.9Hz),4.22(1H,dd,J2.23,12.9Hz),4.09-4.14(1H,m),3.09-3.17(1H,m),1.95-1.99(1H,m),1.83-1.86(1H,m),1.72-1.76(2H,m),1.40-1.51(6H,m),1.38(9H,s),1.25-1.32(6H,m),和0.86-0.99(15H,m)。
說明例93-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)丙炔酸(2S,3R)-乙酯將正丁基鋰(2.28ml,1.6M己烷溶液，3.64mmol)慢慢加入到丙炔酸乙酯(0.370ml,3.64mmol)的四氫呋喃(10ml)冷卻(-78℃)溶液中。加料完成后，溶液在-78℃下攪拌10分鐘，然后加入于四氫呋喃(10ml)中的(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮(說明例1,1.0g,3.64mmol)，溫度維持低于-75℃?；旌衔镞M一步攪拌10分鐘，溫熱至-60℃，加入冰醋酸(1ml)。將混合物溫熱至室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)中。分離有機相，利用乙酸乙酯(20ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物，為膠狀物(801mg,59％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50(2H,m),7.35(3H,m),5.49(1H,s),4.25(2H,q,J7.12Hz),4.15(1H,m),3.02(1H,m),2.23(2H,m),2.00(2H,m),1.78(1H,m),1.37(9H,s)，和1.29(3H,t,J7.12Hz)。m/z(ES+)374(M+1)。
說明例10(5R.6S)-7-叔丁氧基羰基-6-苯基-3-三丁基甲錫烷基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮利用氮氣將3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)丙炔酸(2S,3R)-乙酯(說明例9,524mg,1.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)的甲苯(10ml)混合物進行脫氣30分鐘。滴加氫化三丁基錫(0.405mM,1.5mmol)，所得混合物在23#下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物收集在乙酸乙酯(50ml)中。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌混合物，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，得到標題化合物，為膠狀物(538mg,0.87mmol,62％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.63(1H,s),7.30(5H,m),5.11(1H,s),4.17(1H,m),3.10(1H,m),2.19(1H,m),1.80(3H,m),1.30-1.50(12H,m),1.40(9H,s),1.02(6H,m),和0.88(9H,t,J7.22Hz)。m/z(ES+)619(M+1)說明例112-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚向4-三氟甲氧基苯酚(35.6g,0.2mol)的氯仿(280ml)冷卻(0℃)溶液中滴加溴(32g,0.2mol)的氯仿(50ml)溶液。溶液在0℃下攪拌1小時,在室溫下攪拌2小時。加入二氯甲烷(200ml)和水(400ml)，利用水(400ml)、鹽水(200ml)進一步洗滌有機相，干燥(MgSO4)。除去溶劑，殘留物通過減壓蒸餾純化，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.38(1H,d,J2.1Hz),7.13(1H,dd,J9.1,2.1Hz),7.03(1H,d,J9.1Hz),和5.53(1H,s)。
說明例122-溴-4-(三氟甲氧基)苯基醚向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(說明例11,7.2g)和碳酸鉀(11.6g,0.084mol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入甲基碘(14.94ml,0.24mol)。溶液在氮氣氣氛下于室溫攪拌1 5小時，同時加入水(400ml)和乙醚(200ml)，利用水(4×200ml)、飽和碳酸氫鈉(2×200ml)、鹽水(200ml)洗滌有機相，真空除去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用含己烷(0-2％)的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(1H,d,J2.8Hz),7.16(1H,dd,J9.0,2.8Hz),6.88(1H,d,J9.0Hz),和3.90(3H,s)。
說明例132-溴-4-三氟甲氧基異丙氧基苯向2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(說明例11,1g,3.9mmol)和碳酸鉀(1.1g,7.8mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入2-溴丙烷(0.55ml,5.9mmol)。溶液在氮氣氣氛下于室溫攪拌14小時，向溶液中加入水(200ml)和乙酸乙酯(3×70ml)，利用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用5％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.38(6H,d,J6.1Hz),4.53(1H,m),6.88(1H,d,J,9Hz),7.12(1H,dd,J8.8,2.6Hz),和7.43(1H,d,J2.8Hz)。
說明例142-溴-4-三氟甲氧基-烯丙氧基苯向2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(說明例11,8g,0.03mol)和碳酸鉀(8.6g,0.06mol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入烯丙基溴(4ml,0.045mol)。溶液在氮氣氣氛下于室溫攪拌4小時，同時加入水(400ml)和乙酸乙酯(3×100ml)，利用水(200ml)、飽和鹽水(200ml)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用5％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.60(2H,dt,J5,1.6Hz),5.33(1H,dq,J10.5,1.4Hz),5.48(1H,dq,J17.3,1.6Hz),6.04(1H,m),6.86(1H,d,J9Hz),7.13(1H,dd,J8.4,2.7Hz),和7.45(1H,d,J2.8Hz)。
說明例152-溴-6-(丙-2-烯基)-4-三氟甲氧基苯酚將2-溴-4-三氟甲氧基烯丙氧基苯(說明例14,8.6g)在200℃下加熱7小時,冷卻的殘留物通過硅膠色譜純化(利用1％乙酸乙酯/己烷洗脫),得到2-溴-6-(丙-2-烯基)-4-三氟甲氧基苯酚,為黃色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.43(2H,d,J6.6Hz),5.13(2H,m),5.60(1H,s),5.98(1H,m),6.98(1H,d,J2.4Hz),和7.24(1H,d,2.4Hz)。
說明例162-溴-6-(2-羥乙基)-4-三氟甲氧基苯酚通過2-溴-6-(丙-2-烯基)-4-三氟甲氧基苯酚(說明例15,5.9g,0.02mol)的二氯甲烷(30ml)和甲醇(30ml)冷卻(-78℃)溶液吹入臭氧和氧混合物4小時。利用氮氣清洗溶液1小時后，加入硼氫化鈉(0.755g)，然后在室溫下攪拌15小時。真空除去溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯和含2M HCl(20ml)的水之間利用飽和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ2.93(2H,t,J5.6Hz),3.98(2H,t,J5.4Hz),6.96(1H,d,J2.5Hz),和7.3(1H,d,J2.4Hz)。
說明例177-溴-5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃向于四氫呋喃(40ml)中的三苯基膦(6.11g,0.0234mol)中加入二乙基偶氮二甲酸酯(3.7ml,0.0234mol)。溶液攪拌30分鐘，同時加入2-溴-6-(2-羥乙基)-4-三氟甲氧基苯酚(說明例16,5.4g,0.018mol)的四氫呋喃溶液，溶液在室溫下攪拌15小時，真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，利用水、飽和鹽水洗滌溶液，干燥(MgSO4)。在真空除去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化(利用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物，為桃紅色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ2.93(2H,t,J5.6Hz),3.98(2H,t,J5.4Hz),6.96(1H,d,J2.5Hz),和7.30(1H,d,J2.4Hz)。
說明例181-芐氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯向4-芐氧基苯酚(5g)和2,2,2-三氟乙氧基-對甲苯磺酸酯(5g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氫化鈉(60％油懸浮液，2.3g)，溶液加熱至110℃16小時。冷卻混合物，利用水稀釋，利用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。利用水、鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物，為固體。m.p.72-74℃。
說明例194-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚將1-芐氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(說明例18,5g)和鈀(10％碳，0.1g)的甲醇(50ml)溶液在50psi下氫化12小時。過濾溶液，真空除去溶劑，得到標題化合物，為無色固體。m.p.60-64℃。
說明例202-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚向4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚(說明例19)的乙酸和氯仿混合物(20ml,1∶1)的冷卻(0℃)溶液中加入溴(0.83g)的氯仿(5ml)溶液。攪拌混合物10分鐘，利用氯仿稀釋，然后利用水(2×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.33(2H,q,J8Hz),6.83(1H,dd,J2.8,8.8Hz),6.97(1H,d,J8.8Hz),和7.10(1H,d,J2.8Hz)。
說明例212-溴-4-(2,2,2-三-氟乙氧基)苯基醚向2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚(說明例20,0.6g)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(1g)和甲基碘(1ml)。回流加熱溶液1小時，然后真空蒸發(fā)。將殘留物分配在乙酸乙酯和水之間，利用水和飽和鹽水進一步洗滌有機相。干燥(MgSO4)后真空除去溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.87(3H,s),4.30(2H,q,J8Hz),6.82-6.92(2H,m),和7.20(1H,d,J3Hz)。
說明例222,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯向2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚(說明例20,0.83g,3.06mmol)和氫化鈉(60％油，0.367g,9.18mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入2,2,2-三氟乙氧基-對甲苯磺酸酯(1.17g,4.6mmol)?；旌衔镌?00℃下加熱10小時，冷卻，利用乙酸乙酯和水稀釋。利用水、飽和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，殘留物通過硅膠色譜純化(利用2％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.32(4H,m),6.89(2H,m),和7.20(1H,d,J4.1Hz)說明例232-溴-1-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(說明例11,5.14g)的二甲基甲酰胺溶液中慢慢加入氫化鈉(0.96g,60％油)。攪拌20分鐘后，通過溶液慢慢通入氯二氟甲烷蒸汽10分鐘?；旌衔镌?0℃下加熱2小時，冷卻，利用水稀釋，利用乙醚(2×100ml)萃取溶液。合并有機相，利用水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜純化(利用己烷洗脫)，得到標題化合物，為固體。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ6.53(1H,t,J7.2Hz),7.17-7.29(2H,m),和7.51(1H,d,J2.5Hz)。
說明例242-溴-1-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯向2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(說明例11,2g)和2,2,2-三氟乙基-對甲苯磺酸酯的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中慢慢加入氫化鈉(2g,60％油)，混合物在110℃下加熱12小時。冷卻混合物，利用水(300ml)稀釋，利用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。利用水、飽和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用乙醚/己烷洗脫(1∶10))，得到標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.40(2H,q,J8Hz),6.95(1H,d,J9Hz),7.15-7.20(1H,m)，和7.48-7.49(1H,m)。
說明例252-溴-4-氟-(2,2,2-三氟乙氧基)苯向2-溴-4-氟酚(4g)和2,2,2-三氟乙氧基-對甲苯磺酸酯(5g)的二甲基甲酰胺(40ml)中慢慢加入氫化鈉(1g,60％油)，混合物在110℃下加熱12小時。冷卻溶液，利用水(500ml)稀釋，利用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。利用飽和碳酸氫鈉、水、飽和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化(利用乙醚/己烷(1∶5)洗脫)，得到標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.36(2H,q,J8Hz),6.91-7.05(2H,m)，和7.33(1H,dd,J8,3Hz)。
說明例264-(甲磺?；?苯酚將于水(290ml)中的過硫酸氫鉀制劑(65.8g,0.108mol)加入到4-(甲基巰基)苯酚(5g,36mmol)甲醇(290ml)冷卻(冰浴)溶液。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌48小時，然后真空濃縮。利用水(100ml)稀釋殘留物，利用二氯甲烷(10×100ml)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機層，真空除去溶劑，得到標題化合物，為清亮油狀物(5.66g,92％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.80-7.75(2H,d,J11.7Hz),7.28(1H,br s),7.01-6.96(2H,d,J11.7Hz),和3.08(3H,s)。
說明例272-溴-4-(甲磺?；?苯酚將溴(0.9ml,17.45mmol)的冰醋酸(10ml)溶液滴加到4-(甲磺?；?苯酚(說明例26,3g,17.45mmol)的攪拌溶液中。所得溶液在室溫下攪拌16小時。滴加溴(0.45ml)的冰醋酸(5ml)溶液，溶液攪拌2小時。真空除去過量的乙酸和溴，利用甲苯共沸殘留物，得到所需化合物，為白色固體(3.54g,81％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.06-8.05(1H,d,J2.3Hz),7.73-7.69(1H,dd,J8.6,2.3Hz),7.06-7.02(1H,d,J8.6Hz)，和3.06(3H,s)。
說明例282-溴-4-(甲磺?；?苯基醚將碳酸鉀(2.31g,16.8mmol)加入到2-溴-4-(甲磺?；?苯酚(說明例27,3.5g,14mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。攪拌所得溶液30分鐘，加入甲基碘(1.04ml,16.8mmol)。攪拌1小時后，將溶液注入到水(200ml)中，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。利用水洗滌合并的有機相，在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，得到白色固體，由乙醚結(jié)晶得到標題化合物(2.02g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.12-8.11(1H,d,J2.2Hz),7.90-7.86(1H,dd,J8.7,2.2Hz),7.04-7.00(1H,d,J8.7Hz),3.99(3H,s)，和3.05(3H,s)。
說明例293-溴-4-(環(huán)丁氧基)三氟苯基醚將2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(說明例11,1.5g,5.83mmol)和環(huán)丁基溴(3.0g,17.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。加入碳酸鉀(4.85g,35mmol)，在50℃下攪拌16小時。冷卻溶液至環(huán)境溫度，將其注入到10％檸檬酸溶液(50ml)中，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。利用水洗滌合并的有機層，在硫酸鈉上干燥。真空除去溶劑，得到油狀物，該油狀物通過硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物，為油狀物(1.65g,91％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(1H,m),7.12-7.07(1H,m),6.73-6.70(1H,d,J9.0Hz),4.71-4.60(1H,m),2.52-2.41(2H,m),2.30-2.18(2H,m)，和1.92-1.55(2H,m)。
說明例302-(2-羥基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)溴苯根據(jù)說明例16的方法，由說明例14化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ2.20(1H,t,J6.3Hz),4.0(2H,q,J5.6Hz),4.13(2H,q,J4.2Hz),6.91(1H,d,J9Hz),7.15(1H,m)，和7.45(1H,d,J2.3Hz)。
說明例312-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)溴苯向2-(2-羥基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)溴苯(說明例30，8.9g,30mmol)的二氯甲烷(80ml)冷卻(-78℃)懸浮液中加入三氟二乙基氨基硫(3.88ml,31.5mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后通過加入水(100ml)驟冷。分離有機層，利用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用15％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為清亮油狀物(1.9g,15％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ4.23(1H,m),4.31(1H,m),4.37(1H,m),4.86(1H,m),6.90(1H,m),7.15(1H,m)，和7.47(1H,t,J0.7Hz)。
說明例32三氟甲磺酸2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基酯向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(說明例11,10g,40mmol)冷卻(0℃)吡啶(20ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(7.2ml,44mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。利用飽和硫酸銅(Ⅱ)(80ml)稀釋反應(yīng)，利用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。利用水(80ml)、飽和鹽水(80ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用己烷洗脫，得到標題化合物，為清亮油狀物(13.1g,85％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.28(1H,m),7.40(1H,d,J9.1Hz),和7.58(1H,d,J2.8Hz)。
說明例332-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)溴苯將三氟甲磺酸2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基酯(說明例32，1.8g,4.6mmol)、乙烯基三丁基錫(1.61g,5.1mmol)和氯化鋰(1.18g,27.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物進行脫氣，之后加入二氯-雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)。在進一步脫氣后，反應(yīng)混合物在110℃下加熱14小時。將溶液分配在水(70ml)和乙酸乙酯(3×50ml)之間。利用鹽水(50ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用己烷洗脫，得到標題化合物，為清亮油狀物(780mg,64％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)65.40(1H,dd,J9.1Hz,J1.8Hz),5.70(1H,dd,J10.5Hz,J0.5Hz),7.0(1H,m),7.16(1H,m),7.44(1H,d,J1.4Hz)，和7.56(1H,d,J8.7Hz)。
說明例342-芐氧基-5-(三氟甲氧基)溴苯將2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(說明例11,5g,20mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入碳酸鉀(5.4g,40mmol)，接著加入芐基溴(3.5ml,30mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌15小時。利用水(150ml)稀釋反應(yīng)，利用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。利用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用2％和5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為清亮油狀物(6.7g,96％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ5.47(2H,s),7.23(1H,d,J9Hz),7.43(1H,dd J8.2,2.9Hz)，和7.75(6H,m)。
說明例352-溴-4-(三氟甲基)苯酚根據(jù)說明例11的方法，由4-(三氟甲基)苯酚制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.06(1H,dd,J8.5,0.5Hz),7.4(1H,dd,J6.5,2.0Hz),7.7(1H,d,J1.7Hz)，和8.93(1H,s)。
說明例361-芐氧基-2-溴-4-(三氟甲基)苯將2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(說明例35，3.85g)和芐基溴(2.36ml)溶解在二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀(6.8g)?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時，利用水(200ml)稀釋反應(yīng)，利用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(99∶1增加至95∶5)洗脫，得到標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ5.21(2H,s),6.98(1H,d,J8.65Hz),7.31-7.51(6H,m),和7.82(1H,d,J1.7Hz)。
說明例37(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-醇在氮氣氣氛下，將2-溴-4-三氟甲氧基苯基醚(說明例12，417mg,1.54mmol)滴加到于乙醚(1ml)中的鎂(41mg,1.7mmol)中，混合物在每次加料后進行簡短的回流加熱。加料一旦完成，混合物回流加熱30分鐘，其間大部分鎂被溶解。將溶液冷卻至室溫，將其滴加到(5R,6S)-3-酮基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例4，212mg,0.64mmol)的乙醚(10ml)冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液(40ml)，利用乙酸乙酯(2×40ml)萃取混合物。用鹽水(20m1)洗滌有機餾份，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到標題化合物，為灰色泡沫狀物(240mg,72％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.52-1.71(3H,m),2.17-2.22(1H,m),2.42(1H,d,J13.5Hz),2.56(1H,d,J13.5Hz),2.77-2.84(1H,m),3.89(3H,s),3.96-4.00(1H,m),4.20(1H,d,J9.5Hz),4.29(1H,d,J9.5Hz),5.78(1H,s),6.90(1H,d,J8.9Hz),7.13-7.16(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.30-7.35(1H,m),和7.62(2H,d,J7.7Hz)。m/z(ES+)524(M+1)。
說明例38Z-(2S,3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇在室溫下，將甲酸(138ml,3.77mmol)加入到(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇(說明例7，473mg,1.43mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(33mg,0.14mmol)、三-o-甲苯基膦(85mg,0.28mmol)、三丁胺(1.12ml,4.87mmol)和2-碘苯基醚(446ml,3.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)攪拌脫氣溶液中，所得混合物在70℃下加熱5小時。冷卻混合物，過濾，利用乙酸乙酯(50ml)稀釋，利用水(100ml)、鹽酸(2M,50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脫，得到標題化合物，為黃色玻璃狀物(220mg,35％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.41(2H,d,J7.6Hz),7.22-7.34(4H,m),7.12(1H,dd,J1.7,7.4Hz),6.94(1H,t,J7.5Hz),6.89(1H,d,J8.2Hz),5.84(1H,s),5.00(1H,s),4.40(1H,d,J12.7Hz),4.15(1H,dd,J6.0,13.1Hz),4.05(1H,d,J12.5Hz),3.86(3H,s),3.44(1H,dt,J5.6,12.3Hz),2.04-2.18(1H,m),1.80-1.96(3H,m),1.28(9H,s),和1.64-1.84(3H,m)。m/z(ES+)440(M+1)。
說明例39(2S,3R,2′R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇和(2S,3R,2′S)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇將氫氧化鈀(Ⅱ)/碳(20％,78mg)加入到Z-(2S,3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇(說明例38，78mg,0.18mmol)和乙酸(2ml)的甲醇(10ml)溶液中，混合物在攪拌條件下于50psi下氫化5小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，利用乙酸乙酯(20ml)稀釋殘留物，利用飽和碳酸鈉溶液(10ml)稀釋，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠制備色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為2′R和2′S差向異構(gòu)體混合物1∶3(22mg,28％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.45-7.61(2H,m,3R和3S異構(gòu)體),7.1 6-7.37(5H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.85-6.98(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，5.17(1H,s,3R異構(gòu)體)，5.04(1H,s,3S異構(gòu)體)，3.96-4.04(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.83(3H,s,3R異構(gòu)體)，3.82(3H,s,3S異構(gòu)體)，3.46-3.84(3H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.04-3.20(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.64-2.40(8H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.32(9H,s,3S異構(gòu)體)，和1.27(9H,s,3R異構(gòu)體)。m/z(ES+)442(M+1)。
說明例402-溴-4-硝基苯酚將溴(27ml)滴加到4-硝基苯酚(50g)冰醋酸(400ml)攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物由二氯甲烷∶己烷結(jié)晶，得到標題化合物，為無色固體(67g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.44(1H,d,J2.6Hz),8.16(1H,dd,J2.6,8.9Hz)和7.13(1H,d,J9.0Hz)。
說明例412-異丙氧基-5-硝基溴苯回流加熱2-溴-4-硝基苯酚(說明例40，2.5g)、2-碘丙烷(2.2g)和碳酸鉀(5g)的丙酮(30ml)混合物18小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入水，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物(2.8克,94％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.46(1H,s),8.20(1H,m),6.93(1H,m),4.75(1H,m),和1.42(6H,d,J7.5Hz)。
說明例422-(二氟甲氧基)-5-硝基溴苯根據(jù)說明例23的方法，由說明例40化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ8.54(1H,d,J2.6Hz),8.22(1H,dd,J9.0,2.6Hz),7.38(1H,d,J9.0Hz),和6.68(1H,t,J71.7Hz)。
說明例433-溴-4-甲氧基苯胺回流加熱3-溴-4-甲氧基硝基苯(15g,64.6mmol)和鐵粉(27.3g,0.49mol)的水(100ml)和冰醋酸(25ml)混合物2小時。冷卻混合物，通過HyfloTM墊過濾，利用25％乙酸/水洗滌。利用乙酸乙酯(2×250ml)萃取濾液，干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(60∶40)洗脫，得到標題化合物，為褐色固體(10.32g,79％)。m/z(ES+)202(M+1)。
說明例443-溴-4-異丙氧基苯胺根據(jù)說明例43的方法，由說明例41化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ6.91(1H,d,J2.7Hz),6.78(1H,d,J8.6Hz),6.57(1H,dd,J2.9,8.8Hz),4.33(1H,m)，和1.32(3H,d,J5.6Hz)。
說明例453-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺根據(jù)說明例43的方法，由說明例42化合物制備標題化合物。
說明例463-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺在攪拌條件下，將4-三氟甲氧基硝基苯(4.1g)懸浮于水(16ml)和濃硫酸(16ml)中，溫熱至80℃。在3小時內(nèi)分批加入溴酸鉀(3.7g)，混合物在80℃下進一步加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，注入到冰(100g)中。利用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在乙酸(2.5ml)和水(10ml)中，加入鐵粉(2.0g)。回流加熱混合物2小時，冷卻至室溫，通過CeliteTM過濾。利用乙酸乙酯萃取濾液，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(3∶1)洗脫，得到標題化合物，為黃色固體。3H NMR(CDCl3)δ6.57(1H,dd),6.9(1H,d),7.06(1H,dd)。
說明例47N-(3-溴-4-甲氧基苯基)三氟乙酰胺將三氟乙酸酐(3.5ml,24.7mmol)慢慢加入到3-溴-4-甲氧基苯胺(說明例43,5g,24.7mmol)和三乙胺(3.44ml,24.7mmol)的二氯甲烷(50ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，利用二氯甲烷(200ml)稀釋，利用水(2×200ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(85∶15增加至75∶25)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(4.4g,60％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.79(1H,d,J2.6Hz),7.58(1H,dd,J2.6,8.9Hz),6.90(1H,d,J8.9Hz),和3.90(3H,s)。
說明例48N-(3-溴-4-異丙氧基苯基)三氟乙酰胺根據(jù)說明例43的方法，由說明例44化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.79(1H,br s),7.76(1H,d,J2.7Hz),7.48(1H,dd,J8.9,2.7Hz),6.92(1H,d,J8.9Hz),4.55(1H,sept,J6.1Hz)，和1.38(6H,d,J6.1Hz)。
說明例49N-[3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺根據(jù)說明例43的方法，由說明例45化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.01(1H,br s),7.94(1H,d,J2.6Hz),7.53(1H,dd,J8.9,2.6Hz),7.26(1H,d,J8.9Hz)，和6.53(1H,t,J73.1Hz)。
說明例50N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺根據(jù)說明例47的方法，由說明例46化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ8.24(1H,br s),7.97(1H,d,J2.6Hz),7.59(1H,dd,J8.9,2.6Hz)，和7.34(1H,d,J8.9Hz)。
說明例51N-甲基-3-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺將氫化鈉(60％礦物油分散液,870mg,21.7mmol)加入到N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺(說明例50,6.3g,18.0mmol)的DMF(50ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌20分鐘，在5分鐘內(nèi)加入甲基碘(1.35ml,21.7mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌45分鐘，在室溫下攪拌4小時。加入水(100ml)，利用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。利用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(3∶1增加至1∶1)洗脫，得到標題化合物，為黃褐色油狀物(1.20g,25％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.11(1H,dq,J8.9,1.2Hz),6.86(1H,d,J2.8Hz),6.56(1H,dd,J8.9,2.8Hz)，和2.83(3H,s)。
說明例52N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(甲基)三氟乙酰胺將氫化鈉(60％礦物油分散液，0.48g,12mmol)加入到N-(3-溴-4-甲氧基苯基)三氟乙酰胺(說明例43,2.98g,10mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中。混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(0.75ml,1.70g,12mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。利用水(4×50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(50∶50增加至30∶70)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(2.72g,87％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.46(1H,d,J2.4Hz),7.18(1H,dd,J8.7,2.4Hz),6.91(1H,d,J8.7Hz),3.94(3H,s)，和3.32(3H,s)。
說明例53N-(3-溴-4-異丙氧基苯基)-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)說明例52的方法，由說明例48化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(1H,d,J2.5Hz),7.13(1H,dd,J8.8,2.5Hz),6.90(1H,d,J8.8Hz),4.59(1H,sept,J6.1Hz),3.32(3H,s)，和1.41(6H,d,J6.1Hz)。
說明例54N-[3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)說明例52的方法，由說明例49化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(1H,d,J2.5Hz),7.26(2H,m),6.58(1H,t,J72.6Hz)，和3.35(3H,s)。
說明例55N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)說明例47的方法，由說明例51化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.59(1H,d,J2.3Hz),7.39(1H,br d,J9Hz),7.27(1H,br d,J9Hz)，和3.36(3H,s)。
說明例562-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基氨基)溴苯將硼烷-二甲基硫配合物(2M THF溶液，6.7ml,13.4mmol)加入到N-(3-溴-4-甲氧基苯基)三氟乙酰胺(說明例52，2.0g,6.7mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，回流加熱混合物18小時。冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.1g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ6.93(1H,d,J2.9Hz),6.80(1H,d,J 8.8Hz),6.62(1H,dd,J8.8,2.9Hz),3.82(3H,s),和3.71(3H,m)。m/z(ES+)284,286(M+1)。
說明例57N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺將乙酐(1.26ml,13.4mmol)加入到2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基氨基)溴苯(說明例56,2.1g)和三乙胺(1.9ml,1.37g,13.4mmol)的二氯甲烷冷卻(0℃)溶液中，回流加熱混合物18小時。冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。加入1,2-二氯乙烷(20ml)，回流加熱混合物24小時。再加入乙酐(0.6ml)和三乙胺(0.95ml)，回流加熱混合物24小時，冷卻，利用二氯甲烷(100ml)稀釋。利用水(3×50ml)和鹽水(50ml)稀釋混合物，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。利用乙酸乙酯研磨殘留物，收集固體，真空干燥得到標題化合物，為白色固體(1.28g,59％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.44(1H,d,J2.5Hz),7.17(1H,dd,J8.7,2.5Hz),6.93(1H,d,J8.7Hz),4.29(2H,q,J8.8Hz),3.94(3H,s),和1.90(3H,m)。m/z(ES+)326,328(M+1)。
說明例582-乙氧基-5-(三氟甲氧基)溴苯將2-溴-4-三氟甲氧基苯(說明例11，1g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中，加入碳酸鉀(1.07g)。加入碘乙烷(0.78ml)，混合物在室溫下攪拌。加入水(150ml)和乙酸乙酯，分層。利用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(100∶0增加至95∶5)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(1.02g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t,J7.0Hz),4.09(2H,q,J7.0Hz),6.85(1H,d,J9.0Hz),7.11(1H,m)，和7.43(1H,m)。
說明例592-(三氟甲硫基)溴苯利用氮氣清洗2-溴苯硫酚(2g)和三乙胺(2.2ml)的N,N-二甲基甲酰胺溶液5分鐘，加入甲基紫羅堿二氯化物，利用三氟甲基碘氣體飽和混合物。40分鐘后將混合物注入到冰中，利用乙醚萃取，干燥(MgSO4)有機層，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(0.8g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.30-7.42(2H,m)和7.70-7.81(2H,m)。
說明例602-溴-1-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯根據(jù)說明例22的方法，由說明例35化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ4.45(2H,q,J7.9Hz),6.97(1H,d,J8.6Hz),7.58(1H,dd,J10.7,1.5Hz),和7.85(1H,d,J1.4Hz)。
說明例611-異丙氧基-2-溴-4-(三氟甲基)苯根據(jù)說明例41的方法，由說明例35化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J6.1Hz),4.64(1H,septet,J6.1Hz),6.94(1H,d,J8.8Hz),7.49(1H,dd,J8.9,2.1Hz)，和7.78(1H,d,J1.9Hz)。
說明例62
2-芐氧基溴苯將芐基溴(27.5ml)加入到2-溴酚(10g,58mmol)和碳酸鉀(64g)的DMF(70ml)混合物中，混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物注入到水中，利用乙酸乙酯(2×)洗滌。利用水洗滌合并的有機餾份，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(98∶2)洗脫，得到標題化合物(2.9g)。1H NMR(250MHz,CDCl2)δ7.58-7.20(7H,m),6.94(1H,d,J7.9Hz),6.84(1H,t,J7.9Hz)，和5.16(2H,s)。
說明例633-溴-4-甲氧基苯羧酰胺將草酰氯(1.13ml,1.65g,13mmol)慢慢加入到3-溴-4-甲氧基苯甲酸(3g,13mmol)和DMF(1滴)的二氯甲烷(50ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中，混合物在0℃下攪拌10分鐘，再在室溫下攪拌2小時。通過混合物吹入氨10分鐘，加入二氯甲烷，利用水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體(2.80g,86％)。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.23(1H,d,J2.2Hz),8.08(1H,br s),8.03(1H,dd,J8.6,2.3Hz),7.47(1H,br s),7.30(1H,d,J8.6Hz)，和4.03(3H,s)。
說明例643-溴-4-羥基苯甲酸甲酯將硫酸(濃，10ml)加入到3-溴-4-羥基苯甲酸(10.0g,46mmol)的甲醇(100ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌72小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯(250ml)中。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×250ml)洗滌混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體(8.83g,83％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.19(1H,d,J2.0Hz),7.92(1H,dd,J8.5,2.0Hz),7.05(1H,d,J8.5Hz),5.91(1H,s)，和3.90(3H,s)。
說明例653-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯將氯二氟乙酸乙酯(1.12ml,8.7mmol)加入到3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(說明例64,2.0g,8.7mmol)和碳酸鉀(1.2g,8.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物中，混合物在65℃下加熱16小時。冷卻混合物，加入水(100ml)，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(1.20g,49％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.31(1H,d,J2.0Hz),8.22(1H,dd,J8.5,2.0Hz),7.05(1H,m),6.61(1H,t,J73,Hz)，和3.93(3H,s,)。
說明例663-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯將氫化鈉(60％礦物油分散液，520mg,13.0mmol)加入到3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(說明例64,3.0g,13.0mmol)的N,N′-二甲基甲酰胺(100ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中，混合物在0℃下攪拌15分鐘，加入于N,N′-二甲基甲酰胺(50ml)中的2,2,2-三氟乙基甲苯磺酸鹽(6.61g,26.0mmol)，混合物在100℃下攪拌16小時。減壓濃縮混合物至一半體積，將其注入到氫氧化鈉水溶液(1M,300ml)中，利用乙酸乙酯(2×350ml)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(1.37g,34％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.27(1H,d,J2.1Hz),7.99(1H,dd,J2.1,8.6Hz),6.92(1H,d,J8.6Hz),4.42-4.52(2H,quartet,J7.9Hz)，和3.91(3H,s)。
說明例673-溴-4-(環(huán)丁氧基)苯甲酸甲酯將3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(說明例64，2.3g,10mmol)、溴環(huán)丁烷(2.0g,15mmol)和碳酸鉀(2.42g,17.5mmol)的DMF(25ml)混合物在室溫下攪拌3天，然后在70℃下攪拌6小時。冷卻混合物，利用水(150ml)稀釋，利用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。利用氫氧化鈉水溶液(1M,25ml)洗滌有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為膠狀物(1.15g)。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.77(1H,m),1.88-1.93(1H,m),2.22-2.31(2H,m),2.46-2.60(2H,m),3.89(3H,s),4.75,(1H,app.pent,J7.0Hz),6.74(1H,d,J8.6Hz),7.91(1H,dd,J8.6,2.1Hz),和8.23(1H,d,J2.1Hz)。
說明例683-溴-4-(環(huán)丁氧基)苯羧酰胺將氫氧化鈉水溶液(4M,4ml)加入到3-溴-4-(環(huán)丁氧基)苯甲酸甲酯(說明例67，1.15g,4mmol)的甲醇(15ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，加入水(25ml)，利用乙酸乙酯(2×10ml)洗滌混合物。利用鹽酸(5M)酸化水層，利用二氯甲烷(2×25ml)萃取所得懸浮液。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮于含DMF(3滴)的二氯甲烷(15ml)中，加入草酰氯(0.44ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。在攪拌條件下，將殘留物溶解在THF(5ml)中，濃縮水合氨(50ml)。收集沉淀，利用水洗滌，得到標題化合物(0.91g)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.60-1.88(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.43-2.51(1H,m),3.34(3H,s),4.83(1H,app.pent,J7.1Hz),7.00(1H,d,J8.6Hz),7.33(1H,br s),7.84(1H,dd,J 8.6,2.1Hz),8.09(1H,br s)，和8.10(1H,d,J2.1Hz)。
說明例692-溴-4-(三氟甲氧基)芐腈在0℃下，將亞硝酸鈉(2.76g,40mmol)水(15ml)溶液滴加到2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(10.2g,40mmol)的濃鹽酸(20ml)和水(50ml)混合物的懸浮液中?；旌衔镌?℃下攪拌45分鐘，然后在65℃下，滴加于水(80ml)中的氰化鉀(11.4g,176mmol)和硫酸銅(Ⅱ)(6.4g,40mmol)混合物?；旌衔镌?5℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，通過HyfloTM墊過濾，利用二氯甲烷(2×200ml)洗滌。分相，利用二氯甲烷(100ml)萃取水相。干燥合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(75∶25)洗脫，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.12-7.15(1H,m),7.56(1H,s)，和7.72(1H,d,J8.6Hz)。
說明例70(2-溴苯)甲基亞砜將于水(40ml)中的臭氧(9.7g)慢慢加入到2-溴硫苯甲醚(5g,24.6mmol)和碳酸氫鈉(16g)的丙酮(20ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時，然后加入水和二氯甲烷。分層，干燥(MgSO4)有機相，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20增加至40∶60)洗脫，得到標題化合物(6.1g)。m/z(ES+)219(M+1)。
說明例71(2-溴苯)甲基砜將于水(40ml)中的臭氧(OxoneTM,9.7g)慢慢加入到2-(溴苯基)甲基亞砜(說明例70，24mmol)和碳酸氫鈉(16g)的丙酮(20ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中。混合物在60℃下加熱2小時，然后加入水和二氯甲烷。分層，干燥(MgSO4)有機相，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(100∶0增加至70∶30)洗脫，得到標題化合物(4.1g)。m.p.106-107℃,m/z(ES+)235,237(M+1)。
說明例72(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(三氟乙酰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例111的方法，由實施例139化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.71-1.81(3H,m),2.05-2.28(3H,m),2.05-2.28(3H,m),3.24-3.36(1H,m),5.55(1H,s),6.79-6.83(1H,d,J12.3Hz),7.19-7.32(4H,m)，和7.42-7.49(3H,m)。m/z(ES+)445(M+1)。
說明例733-溴-4-羥基苯基乙醇酸甲酯將于氯仿(25ml)中的溴(16.59g,104mmol)滴加到4-羥基苯基乙醇酸甲酯(17.25g,104mmol)和乙酸(10ml)的氯仿(140ml)攪拌冷卻(0℃)混合物中，混合物在0℃下攪拌1小時，利用二氯甲烷(100ml)稀釋，利用水(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體(25.43g,100％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.39(1H,d,J2.0Hz),7.12(1H,dd,J8.3,2.0Hz),6.96(1H,d,J8.3Hz),5.54(1H,brs),3.70(3H,s)，和3.54(2H,s)。
說明例743-溴-4-甲氧基苯基乙醇酸甲酯將甲基碘(2.05ml,4.68g,33mmol)加入到3-溴-4-羥基苯基乙醇酸甲酯(說明例73，7.35g,30mmol)和碳酸鉀(8.29g,60mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)混合物中，混合物在室溫下攪拌16小時。加入水(100ml)，利用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。利用氫氧化鈉水溶液(1M,2×100ml)、水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體(7.65g,100％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(1H,d,J2.1Hz),7.18(1H,dd,J8.4,2.1Hz),6.85(1H,d,J8.4Hz),3.88(3H,s),3.70(3H,s)，和3.49(2H,s)。
說明例75(3S,5R,6S)-7-(4-氯丁-2-炔-1-基)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將1,4-二氯丁炔(0.2ml)加入到(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-氟苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例19,100mg)和碳酸鉀(140mg)的二甲基甲酰胺(1ml)混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，利用水(20ml)稀釋混合物，利用乙醚(3×5ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(100mg)。m/z(ES+)m/z 506(M+1)。
說明例76(3S,5R,6S)-7-(4-疊氮基丁-2-炔-1-基)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將疊氮化鈉(15ml)加入到(3S,5R,6S)-7-(4-氯丁-2-炔-1-基)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例75，100mg)的二甲基亞砜(1ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜，利用水(20ml)稀釋，利用乙醚(3×5ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色油狀物(98mg)。m/z(ES+)m/z 513(M+1)。
說明例771-二甲氨基-4-(三氟甲氧基)苯回流加熱1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.41g)、三(二甲氨基)硼烷(1.43g)、叔丁醇鈉(1.34g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(18mg)和鄰甲苯基膦(12mg)的甲苯(30ml)混合物4小時。冷卻混合物，利用水(30ml)洗滌，利用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(99∶1增加至95∶5)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(600mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ2.95(6H,s),6.66(2H,d,J9Hz),和7.08(2H,d,J8.5Hz)。m/z(ES+)m/z206(M+1)。
說明例782-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)溴苯將溴(0.15ml)滴加到1-二甲氨基-4-(三氟甲氧基)苯(說明例77，600mg)和碳酸鈉(620mg)的氯仿(15ml)攪拌冷卻(0℃)混合物中。攪拌混合物1小時，利用水稀釋。利用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(99∶1增加至95∶5)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(300mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ2.79(6H,s),7.06(1H,d,J9Hz),7.14(1H,dd,J6,1.5Hz),和7.44(1H,d,J2.0Hz)。m/z(ES+)m/z 270,272(M+1)。
說明例79(2R,3R)-1-(苯基甲氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-醇將(2R,3R)-3-羥基-2-苯基哌啶二苯甲酰基酒石酸鹽(由歐洲專利說明書0528495-A描述的方法制備，35.6g,0.1mol)慢慢加入到芐基氯甲酸酯(21.4ml,25.6g,0.15mol)、二氯甲烷(50ml)和水合氫氧化鈉(1M,500ml)的混合物中劇烈攪拌混合物1稀釋，然后進一步慢慢加入于二氯甲烷(50ml)中的芐基氯甲酸酯(8.0ml,9.56g,56mmol)。劇烈攪拌混合物過夜，分層，利用二氯甲烷(100ml)萃取水層。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。利用己烷研磨殘留物，收集固體，真空干燥，得到標題化合物，為無色油狀物(29.53g,95％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.47-7.24(10H,m),5.44(1H,d,J5.7Hz),5.14(1H,d,J12.4Hz),.5.07(1H,d,J12.4Hz),4.09(2H,m),3.09(1H,m),和1.88-1.58(6H,m)。
說明例80
(±)-1-(苯基甲氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-酮將于二氯甲烷(50ml)中的二甲基亞砜(9.1ml,10.0g,128.6mmol)慢慢加入到草酰氯(6.9ml,10.2g,80.4mmol)的二氯甲烷(500ml)冷卻(-75℃)溶液中?；旌衔镌?75℃下攪拌15分鐘，然后慢慢加入(2R,3R)-1-(苯基甲氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-醇(說明例79，20.0g,64.3mmol)。混合物在-75℃下攪拌1小時，然后加入三乙胺(27ml,19.5g,192.9mmol)?；旌衔镌?75℃下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。利用檸檬酸水溶液(1M)、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物(19.56g,98％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.39-7.20(10H,m),5.74(1H,br s),5.17(2H,br s),4.13(1H,br s),3.40(1H,br m),2.47(2H,m),和1.94(2H,m)。
說明例81(±)-(2S*,3R*)-3-(3-羥基丙炔-1-基)-1-(苯基甲氧基羰基)-2-苯基哌啶-3-醇根據(jù)說明例7的方法，由說明例80化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.56(2H,d,J6.0Hz),7.31(8H,m),5.66(1H,s),5.15(1H,d,J12.5Hz),.5.09(1H,d,J12.5Hz),4.12(2H,s),4.08(1H,m),3.55(2H,br s),3.20(1H,m),2.91(1H,m),和2.34-1.35(3H,m)。
說明例82(±)-(5R*,6S*)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)說明例8的方法，由說明例81化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.39-7.14(10H,m),5.91(1H,t,J2.4Hz),5.15(1H,d,J12.5Hz),.5.01(1H,d,J12.5Hz),4.99(1H,s),4.60(1H,dd,J12.8,2.4Hz),4.22(1H,m),4.14(1H,dd,J12.8,2.4Hz),3.31(1H,m),2.01-1.70(4H,m),和1.54-0.82(27H,m)。
說明例83(±)-(5R*,6S*)-3-碘-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯在-78℃下，將碘(2.08g,8.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入到(±)-(5R*,6S*)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例82,5.0g,7.8mmol)的攪拌溶液中。攪拌混合物1小時，利用飽和亞硫酸鈉溶液(10ml)驟冷。在溫熱至室溫之后，利用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物收集在乙腈(100ml)中，利用己烷(3×100ml)洗滌。利用乙腈(3×50ml)萃取己烷洗滌液。減壓蒸發(fā)合并的乙腈餾份，得到黃色油狀物，利用己烷研磨該黃色油狀物，得到標題化合物，為白色固體(2.27g,61％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.40(2H,d,J7.4Hz),7.20-7.33(8H,m),6.36(1H,t,J2.2Hz),5.16(1H,s),5.12(2H,s),4.49(1H,dd,J2.2和12.6Hz),4.16(1H,dd,J2.2和12.6Hz),4.13-4.19(1H,m),3.08-3.18(1H,m),2.00-2.12(1H,m),1.70-1.84(3H,m)。m/z(ES+)476(M+1)。
說明例84(±)-(5R*,6S*)-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯在100℃下，將(±)-(5R*,6S*)-3-碘-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例83，1.11g,2.34mmol)、α,α′-偶氮-異丁腈(38mg,0.23mmol)和氫化三丁基錫(0.75ml,2.80mmol)的甲苯溶液(10ml)加熱5小時，冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物收集在乙腈(50ml)中，利用己烷(3×50ml)洗滌。利用乙腈(50ml)萃取己烷洗滌液。減壓蒸發(fā)合并的乙腈餾份，得到油狀物，純化該油狀物，利用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(665mg,81％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.2Hz),7.20-7.31(8H,m),6.00(1H,dt,J6.2,2.3Hz),5.87(1H,bd,J6.2Hz),5.15(1H,s),5.15(1H,d,J12.5Hz),5.09(1H,d,J12.5Hz),4.61(1H,dt,J13.3,1.9Hz),4.32(1H,dt,J13.2,2.1Hz),4.16(1H,dd,J13.1,5.7Hz),3.08-3.18(1H,m),2.00-2.10(1H,m),和1.70-1.90(3H,m)。m/z(ES+)350(M+1)。
說明例85
Z-(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇將鈀/碳酸鈣、鉛毒氣(如Lindlar催化劑，2g)加入到(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇(說明例7，32g,96.6mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛(1大氣壓)下攪拌。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為油狀物(32g,100％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.42(2H,d,J7.6Hz),7.35-7.25(3H,m),5.83(1H,d,J12.3Hz),5.68(1H,dt,J12.3,6.0Hz),5.06(1H,s),4.27(1H,m),4.12(2H,m),3.32(1H,m),3.13(1H,s),2.28(1H,t,J5.9Hz),2.02(1H,m),1.92-1.78(3H,m)，和1.32(9H,s)。m/z(ES+)334(M+1)。
說明例86(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將于THF(100ml)中的二乙基偶氮二羧酸酯(18.2ml,115mmol)滴加到Z-(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-2-苯基哌啶-3-醇(說明例85,32g,96mmol)和三苯基膦(30.2g,115mmol)的THF(700ml)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(23.4g,77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.4Hz),7.27(2H,t,J7.4Hz),7.20(1H,t,J7.4Hz),6.03(1H,dt,J6.1,2.0Hz),5.68(1H,dt,J6.1,2.0Hz),5.06(1H,s),4.61(1H,dt,J13.1,2.0Hz),4.32(1H,dt,J13.1,2.0Hz),4.08(1H,m),3.05(1H,m),2.05(1H,m),1.75(3H,m)，和1.37(9H,s)。m/z(ES+)316(M+1)。
說明例87(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(4-氟苯基)哌啶-3-酮根據(jù)說明例1的方法，由(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-(4-氟苯基)哌啶(根據(jù)國際申請WO94/19323描述的方法制備)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),1.99(2H,m),2.48(2H,m)3.31(1H,m),4.05(1H,br s),5.62(1H,brs),7.04(2H,t,J7.4Hz)，和7.21(2H,dd,J7.5,8.9Hz)。
說明例88(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-醇根據(jù)說明例7的方法，由說明例87化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.40(9H,s),1.64(1H,m),2.04(2H,m),2.1(1H,m),2.75(1H,td,J13.4,3.6Hz),3.03(1H,br s),3.47(1H,br s),3.96(1H,dd,J14.8,4.7Hz),4.25(2H,s),5.58(1H,s),6.96(2H,t,J6.7Hz),和7.53(2H,dd,J8.5,5.4Hz)。
說明例89Z-(2S.3R)-1-叔丁氧基羰基-3-(3-羥基丙炔-1基)-2-(4-氟苯基)哌啶-3-醇根據(jù)說明例85的方法，由說明例88化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),1.77(1H,m),1.90(1H,m),2.03(1H,m),3.19(2H,dd,J11.3,5.9Hz),4.06(1H,dd,J13.7,6.04Hz),4.18(1H,dd,J5.73,1.2Hz),4.30(1H,dd,J14.0,7.4Hz),5.10(1H,s),5.68(1H,m),5.85(1H,dt,J12.3,1.3Hz),7.00(2H,t,J8.9Hz),和7.41(2H,dd,J8.71,5.6Hz)。
說明例90(5R,6S)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)說明例86的方法，由說明例89化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),1.75(3H,m),1.99(1H,m),3.04(1H,td,J11.7Hz),4.08(1H,dd,J13.2Hz),4.27(1H,dt,J12.9Hz),4.60(1H,dt,J13.2,1.8Hz),5.00(1H,s),5.87(1H,d,J6.16Hz),5.99(1H,d,J8.6Hz),6.95(2H,t,J8.7Hz),和7.40(2H,dd,J8.7,5.8Hz)。
說明例91(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-醇在氮氣氣氛下,將2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基醚(說明例12,417mg,1.54mmol)分批加入到于乙醚(1ml)中的鎂(41mg,1.7mmol)中，混合物在每次加料后進行簡短的回流加熱。加料一旦完成，混合物回流加熱30分鐘，其間大部分鎂被溶解。將溶液冷卻至室溫，將其滴加到(5R,6S)-3-酮基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例4，212mg,0.64mmol)的乙醚(10ml)冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，在室溫下過夜。加入飽和氯化銨水溶液(40ml)，利用乙酸乙酯(2×40ml)萃取混合物。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到標題化合物，為灰色泡沫狀物(240mg,72％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.52-1.71(3H,m),2.17-2.22(1H,m),2.42(1H,d,J13.5Hz),2.56(1H,d,J13.5Hz),2.77-2.84(1H,m),3.89(3H,s),3.96-4.00(1H,m),4.20(1H,d,J9.5Hz),4.29(1H,d,J9.5Hz),5.78(1H,s),6.90(1H,d,J8.9Hz),7.13-7.16(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.30-7.35(1H,m),和7.62(2H,d,J7.7Hz)。m/z(ES+)524(M+1)。
說明例92(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-烯和(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將三氟乙酸(1ml)加入到(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-醇(說明例91，240mg,0.46mmol)的二氯甲烷(10ml)冷卻(0℃)溶液中。溶液在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入飽和碳酸鉀水溶液。利用乙酸乙酯(2×40ml)萃取該混合物，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(160∶8∶1)洗脫，得到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-烯(29mg,16％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.56-1.65(2H,m),2.05-2.12(1H,m),2.22-2.26(1H,m),2.41(1H,dd,J14.0,1.6Hz),2.76(1H,dd,J14.0,1.9Hz),2.87(1H,dt,J12.2,2.7Hz),3.23-3.28(1H,m),3.59(1H,s),3.79(3H,s),6.58(1H,d,J2.7Hz),6.98(1H,d,J8.9Hz),6.83-6.85(1H,m),7.13(1H,s),7.15-7.26(3H,m),和7.43-7.45(2H,m),m/z(ES+)506(M+1)和(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(69mg,37％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.2Hz),7.30-7.2(3H,m),7.13-7.09(1H,dd,J9.0Hz),6.89(2H,s+d),6.64(1H,t,J2.04Hz),5.16(1H,s),4.96和4.56(2H,ABdd,J12.1和2Hz),4.11(1H,m),3.86(3H,s),3.08(1H,m),2.1(1H,m),1.87-1.77(3H,m),和1.37(9H,s),m/z(ES+)506(M+1)。
說明例933-溴-2-苯基丙-1-烯將2-苯基丙-1-烯(14.16g,0.12mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(13.5g,72mmol)和α,α′-偶氮異丁腈(1.5mg)的四氯化碳(7.5ml)混合物放置在170℃的預(yù)熱油浴(內(nèi)部溫度升至110℃)中。在此溫度下強烈攪拌漿狀液2小時。然后冷卻到環(huán)境溫度，過濾混合物，利用四氯化碳洗滌，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(320mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(7.85-7.81(2H,m),7.75-7.63(3H,m),5.89(1H,s),5.82(1H,s),和4.72(2H,s)。
說明例94(2S.3R)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-(2-苯基丙-1-烯-3-基)哌啶-3-醇由于THF(4ml)中的3-溴-2-苯基丙-1-烯(說明例93，150mg,0.76mmol)和金屬鎂(24mg,1mmol)制備格利雅試劑。冷卻溶液至-30℃，加入(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮(說明例1，161mg,0.59mmol)的THF(1ml)溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時，然后加入飽和氯化銨水溶液(10ml)。利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取混合物，干燥(Na2SO4)合并的有機餾份。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(52mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.44-7.20(10H,m),5.43(1H,s),5.25(1H,s),5.12(1H,s),4.06-4.03(1H,m),3.34-3.30(1H,m),3.08-2.94(3H,m),2.47-2.43(1H,m),1.93-1.86(2H,m),1.70-1.64(2H,m),和1.38(9H,s)。m/z(ES+)394(M+1)。
說明例95(2S,3R,2′R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-苯基丙-1-醇將(2S,3R)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-(2-苯基丙-1-烯-3-基)哌啶-3-醇(說明例94，46mg,0.12mmol)溶解在THF(5ml)中，冷卻至0℃。在5分鐘內(nèi)加入硼烷-四氫呋喃配合物(1.0M THF溶液，0.36ml,0.36mmol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。加入氫氧化鈉水溶液(4M,0.5ml)和過氧化氫水溶液(30％,0.5ml)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。利用水(10ml)稀釋混合物，利用乙酸乙酯(15ml)萃取。干燥(Na2SO4)有機層，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(13mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(2H,m),7.34-7.19(8H,m),5.29(1H,s),4.03-3.98(1H,m),3.83-3.70(2H,m),3.29-3.19(1H,m),3.15-3.03(1H,m),2.41-2.30(3H,m),2.12-1.95(2H,m),1.78-1.73(2H,m),1.45-1.41(1H,m),和1.31(9H,s)。m/z(ES+)412(M+1)。
說明例96(4S)-4-芐基-3-(2-甲氧基苯基)乙?；?1,3-噁唑烷-2-酮將硫酰氯(6.91ml)慢慢加入到2-甲氧基苯基乙酸(13.77g,0.083mol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)的甲苯(50ml)溫熱(50℃)溶液中，混合物在50℃下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在四氫呋喃(50ml)中。向(4S)-4-芐基噁唑烷-2-酮(14.7g,83mmol)的四氫呋喃(80ml)中慢慢加入正丁基鋰(1.6M,52ml,83mmol)冷卻(-20℃)溶液，混合物溫熱至0℃。在20分鐘內(nèi)，向該溶液中慢慢加入上述酰氯四氫呋喃溶液。將混合物溫熱至室溫，攪拌72小時。加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水和鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10增加至50∶50)洗脫，得到標題化合物(12.8g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.37-7.15(7H,m),6.92(2H,m),4.71(1H,m),4.30(1H,d,J17.6Hz),4.26-4.17(4H,m),3.82(3H,s),3.29(1H,dd,J13.4,3.1Hz),和2.81(1H,dd,J13.39.4Hz)。
說明例97(2′R,4S)-4-芐基-3-[3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)]丙?；?1,3-噁唑烷-2-酮將于二氯甲烷中的四氯化鈦(1M,37.2ml)加入到(4S)-4-芐基-3-(2-甲氧基苯基)乙?；?1,3-噁唑烷-2-酮(說明例96，12.1g,37.2mmol)的二氯甲烷(100ml)冷卻(-80℃)溶液中，混合物溫熱至室溫。冷卻混合物至-80℃，加入二異丙基乙胺(7.0ml,39.4mmol)?；旌衔餃責嶂?℃1小時，加入芐氧基甲基氯(10.3ml,74.4mmol)，混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物注入到飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯中，利用水和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標題化合物(9.14g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.36-7.21(14H,m),6.9-6.85(2H,m),5.80(1H,dd J9.33Hz和4.45Hz),4.69(1H,m),4.63(2H,s),4.16-4.06(3H,m),3.85(3H,s),3.74(1H,dd J9.3Hz和4.5Hz),3.30(1H,dd J13.5Hz和3.14Hz),和2.83(1H,dd J13.5Hz和9.2Hz)。
說明例98(2S)-3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇將硼氫化鋰(0.366g,16.8mmol)加入到(2′R,4S)-4-芐基-3-[3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)]丙?；?1,3-噁唑烷-2-酮(說明例97，6.8g,15.3mmol)的四氫呋喃(100ml)和水(0.3ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。加入氫氧化鈉水溶液(1M,100ml)和乙酸乙酯(200ml)，分層。利用水和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(3.4g)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.38-7.13(5H,m),6.94-6.85(2H,m),4.56(2H,s),4.06-3.98(1H,dd J10.7Hz和7.03Hz)，和3.90-3.52(7H,m)。
說明例99(2R)-3-芐氧基-1-氯-2-(2-甲氧基苯基)丙烷將(2S)-3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(說明例98,2克，7.4mmol)和三苯基膦(2.12g,8.1mmol)的四氯化碳(10ml)溶液在100℃油浴中加熱5小時。小心加入甲醇(1ml)，混合物冷卻至室溫并攪拌16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(100∶0增加至95∶5)洗脫，得到標題化合物(1.5g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.37-7.2(7H,m),6.96-6.86(2H,m),4.54(2H,s),3.92(2H,m)，和3.81-3.73(7H,m)。
說明例100(2S,3R,2′R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-[3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-苯基哌啶在60℃下，利用(2R)-3-芐氧基-1-氯-2-(2-甲氧基苯基)丙烷(說明例99，0.45g,1.55mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液處理鎂(0.1g,4.2mmol)的四氫呋喃(1ml)懸浮液3小時。冷卻混合物，加入于四氫呋喃(1ml)中的(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-2-酮(說明例1)。混合物在室溫下攪拌1小時，分配在乙酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間，利用水和飽和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5)洗脫，得到標題化合物(0.115g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.48(2H,d J6.8Hz),7.36(1H,d J4.5Hz),7.30-7.16(9H,m),6.88(1H,t J7.4Hz),6.84(1H,d J8.0Hz),5.17(1H,s),4.53(2H,s),4.00(1H,dd),3.83-3.68(5H,m),3.67(2H,m),3.27(1H,s),3.02(1H,td J3.0Hz和12.0Hz),2.35(1H,dd J14.7Hz和6.12Hz),2.20(1H,dd J14.6Hz和6.2Hz),2.04(1H,m),1.76(2H,m),和1.28(9H,s)。m/z(ES+)532(M+1)。
說明例101(2S,3R,2′R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇在10％氫氧化鈀/碳(50mg)存在下，將(2S,3R,2′R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-3-[3-芐氧基-2-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-苯基哌啶(說明例100，0.115g)的乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)溶液在50psi下氫化1小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5增加至75∶25)洗脫，得到標題化合物(0.073g)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.48(2H,d J7.2Hz),7.30-7.16(5H,m),6.91(1H,t J7.5Hz),6.86(1H,d J7.9Hz),5.19(1H,s),4.00(1H,dd J13.0Hz和4.7Hz),3.82(3H,s),3.79-3.62(3H,m),3.09(1H,m),2.69(2H,vbs),2.33(1H,dd J14.7Hz和5.6Hz),2.08(1H,dd J14.9Hz和6.4Hz),1.98(1H,m),1.73(3H,m),1.27(9H,s)。m/z(ES+)442(M+1)。
說明例1022-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯將芐基溴(66.17ml,95.35g,0.56mol)加入到4-(三氟甲氧基)苯酚(90.26g,0.51mol)和碳酸鉀(140.97g,1.2mol)的二甲基甲酰胺(160ml)混合物中，混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物注入到水(1.51)中，利用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，利用碳酸鈉水溶液(飽和，500ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體(133.5g,99％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.39(5H,m),7.14(2H,d,J9.0Hz),6.95(2H,d,J9.0Hz),和5.05(2H,s)。
說明例1032-芐氧基-5-(三氟甲氧基)碘苯將于氯仿中的碘(71.96g,0.28mol)加入到2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯(說明例102，73.06g,0.27mol)和三氟乙酸銀(71.57g,0.32mol)的二氯甲烷混合物中，混合物在室溫下攪拌18小時。通過硅藻土過濾混合物，利用硫代硫酸鈉水溶液(5％,2×21)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(108.03g)，含有11％未反應(yīng)的2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)碘苯。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.67(1H,d,J2.8Hz),7.40(5H,m),7.16(1H,dd,J8.9,2.8Hz),6.82(1H,d,J8.9Hz)，和5.14(2H,s)。
說明例1041-芐氧基-4-(二氟甲氧基)苯將氯二氟乙酸乙酯(25ml,0.20mol)加入到于二甲基甲酰胺(200ml)中的4-(芐氧基)苯酚(20.10g,0.10mol)和碳酸鉀(41.90g,0.30mol)中。混合物在80℃下攪拌18小時。加入另外的氯二氟乙酸乙酯(12.7ml,0.10mol)和碳酸鉀(27.74g,0.20mol)，混合物在80℃下攪拌6小時。再加入另外的氯二氟乙酸乙酯(12.7ml,0.10mol)和碳酸鉀(27.74g,0.20mol)，混合物在120℃下攪拌15小時。冷卻混合物，注入到水(1000ml)中，利用乙酸乙酯(500ml)萃取。利用飽和氫氧化鈉(1M,500ml)和鹽水(500ml)洗滌有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(90∶10)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(6.67g,27％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ5.05(2H,s),6.42(1H,t,J74Hz),6.94(2H,m)，7.06(2H,m),和7.31-7.44(5H,m)。
說明例1052-芐氧基-5-(二氟甲氧基)碘苯根據(jù)說明例103的方法,由說明例104化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ5.13(2H,s),6.40(1H,t,J74Hz),6.80(1H,d,J8.9Hz),7.07(1H,dd,J8.9,2.8Hz),7.33(1H,m),7.40(2H,m),7.48(2H,m),7.60(1H,d,J2.8Hz)。
說明例1065-氟-2-羥基碘苯將氯胺-T三水合物(50g,178mmol)加入到4-氟苯酚(20g,178mmol)和碘化鈉(26.7g,178mmol)的二甲基甲酰胺(250ml)冷卻(0℃)溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時，注入到水(1000ml)中。利用鹽酸(1M)酸化混合物，利用乙醚(4×200ml)萃取。利用硫代硫酸鈉水溶液(5％,3×100ml)、水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物，為白色固體(7.8g,18％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ5.08(1H,s),6.90-7.01(2H,m),和7.37(1H,dd,J7.6,2.9Hz)。
說明例1072-芐氧基-5-氟碘苯根據(jù)說明例36的方法，由說明例106化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ5.10(2H,s),6.78(1H,dd,J9.0,4.6Hz),6.94-7.01(1H,m),和7.30-7.56(6H,m)。
說明例1085-芐氧基-2-異丙氧基硝基苯將2-溴丙烷(4.51ml,5.90g,48mmol)加入到4-芐氧基-2-硝基苯酚(J.Biol.Chem.,1985,260,3440,2.94g,12mmol)和碳酸鉀(9.95g,72mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)混合物中，混合物在50℃下攪拌22小時。冷卻混合物，利用水(100ml)稀釋，利用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。利用氫氧化鈉水溶液(1M,4×100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為桔黃色油狀物(3.40g,99％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.41-7.33(6H,m),7.12(1H,dd,J9.1,3.1Hz),7.02(1H,d,J9.1Hz),5.05(2H,s),4.52(1H,hept,J6.1Hz),和1.35(6H,d,J6.1Hz)。
說明例1095-芐氧基-2-異丙氧基苯胺將三氯化鈦(于20-30％鹽酸中的10％溶液，50ml)加入到5-芐氧基-2-異丙氧基硝基苯(說明例108，2.78g,9.7mmol)的乙酸(50ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物注入到冰冷氫氧化鈉水溶液(4M,400ml)中，利用二氯甲烷(8×100ml)萃取混合物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為黑色油狀物(1.74g,71％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.42-7.25(5H,m),6.71(1H,d,J8.7Hz),6.41(1H,d,J2.9Hz),6.30(1H,dd,J8.7,2.9Hz),4.97(2H,s),4.38(1H,hept,J6.0Hz),3.6(2H,brs)，和1.32(6H,d,J6.0Hz)。
說明例1105-芐氧基-2-異丙氧基碘苯將于水(2.5ml)中的亞硝酸鈉(589mg,8.5mmol)滴加到5-芐氧基-2-異丙氧基苯胺(說明例109,2.05g,8.4mmol)的硫酸(2M,14ml)攪拌冷卻(0℃)懸浮液，混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后滴加到碘化鉀(2.50g,15.1mmol)的攪拌冷卻(0℃)水(10ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌90分鐘,然后加入水(50ml)。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。利用水合硫代硫酸鈉(10％,2×50ml)、鹽酸(2M,2×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為膏狀固體(1.49g,48％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.42-7.30(6H,m),6.90(1H,dd,J9.0,2.9Hz),6.77(1H,d,J9.0Hz),4.98(2H,s),4.41(1H,hept,J6.1Hz),和1.35(6H,d,J6.1Hz)。
說明例111(3S,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例212,290mg,0.59mmol)溶解在甲苯(5ml)中，加入一份碳酸銀(179mg,0.65mmol)。在室溫下于1分鐘內(nèi)加入(1-碘環(huán)丙-1-基)苯基硫(Cohen T.和MatzJ.R.,J.Am.Chem.Soc.1980,102,6902)(180mg,0.65mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時，然后加入另一份碳酸銀(179mg,0.65mmol)和(1-碘環(huán)丙-1-基)苯基硫(180mg,0.65mmol)。再在55℃下攪拌混合物3小時，冷卻，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(90∶10增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(120mg,32％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.55-7.44(4H,m),7.36-7.23(7H,m),7.13-7.02(2H,m),5.16(1H,br s),4.09(1H,t,J6Hz),4.03-3.92(1H,m),3.67-3.49(2H,m)，2.94-2.79(1H,m),2.26(1H,dd,J7.9,12.9Hz),2.15-2.01(2H,m),1.76-1.59(3H,m),1.53-1.45(4H,m)，和1.36(9H,s)。m/z(ES+)642(M+1)。
說明例112(3R,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例111的方法，由(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例212)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.57(2H,app.d,J7.6Hz),7.45(2H,app.d,J7.7Hz),7.36-7.19(7H,m),7.16-7.06(2H,m),5.28(1H,br s),4.13(1H,app.t,J7.8Hz),3.96(1H,br.d,J13Hz),3.80-3.60(2H,m),2.79(1H,br.t,J13Hz),2.50(1H,dd,J13,7.9Hz),2.17(1H,dt,J13,4.6Hz),1.80(1H,dd,J12,9.8Hz),1.75-1.38(7H,m),和1.44(9H,s)。m/z(ES+)642(M+1)。
說明例113(3S,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例111的方法，由(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例216)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.53-7.22(13H,m),5.13(1H,s),4.11(1H,m),3.97(1H,m),3.59(2H,m),2.89(1H,m),2.28(1H,dd,J12.7,7.6Hz),2.08(2H,m),1.68(3H,m),1.75-1.48(4H,m),和1.34(9H,s)。m/z(ES+)626(M+1)。
說明例114(3R,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例111的方法，由實施例225化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.57(2H,d,J7.6Hz),7.46(2H,d,J7.2Hz),7.35-7.20(7H,m),7.03(2H,m),6.44(1H,t,J74.3Hz),5.27(1H,s),4.12(1H,m),3.96(1H,m),3.70(2H,m),2.80(1H,m),2.49(1H,m),2.18(1H,m),1.82(1H,m),1.75-1.26(7H,m),和1.44(9H,s)。m/z(ES+)624(M+1)。
說明例115(3R,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例111的方法，由實施例223化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.43-1.65(5H,m),1.80(1H,dd,J12.5,9.6Hz),2.12(1H,m),2.47(1H,dd,J7.8,12.8Hz),2.77(1H,td,J13.2,9.5Hz),3.65(1H,qn,J8.6Hz),3.73(1H,t,J8.3Hz),3.95(1H,dd,J9.67Hz),4.10(1H,m),5.23(1H,s),7.00(2H,t,J8.76Hz),7.10(2H,s),7.29(6H,m),7.47(2H,d,J8.5Hz),和7.53(2H,dd,J8.9,5.8Hz)。
說明例116四環(huán)丙基錫將于四氫呋喃(18ml)中的環(huán)丙基溴(3.3ml)滴加到于四氫呋喃(2ml)中的鎂(1.1g)中，加熱混合物，直至自持回流開始。混合物在65℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，滴加氯化錫(Ⅳ)(2.4ml)?；旌衔镌?5℃下加熱16小時，冷卻，利用氯化銨水溶液(飽和，30ml)稀釋。利用乙醚(3×20ml)萃取混合物，利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ-0.38(4H,m),0.37(8H,m),和0.57(8H,m)。
說明例1173-碘-4-(4-甲氧基芐氧基)苯甲腈將碘(21g,84mmol)加入到4-氰基苯酚(10.0g,84mmol)和碳酸氫鈉(7.06g,84mmol)的水(100ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌24小時。收集固體，利用水洗滌，真空干燥。將固體溶解在四氫呋喃(100ml)中，加入三苯基膦(14.4g,55mmol)和4-甲氧基芐甲醇(8.3g,60mmol)。慢慢加入偶氮二甲酸乙酯(8.5ml,55mmol)，混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物注入到碳酸氫鈉溶液(飽和，200ml)中，利用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(3.38g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.05(1H,d,J2.0Hz),7.57(1H,dd,J2.0,8.5Hz),7.38(2H,d,J6.8Hz),6.79-6.96(3H,m),5.14(2H,s)，和3.82(3H,s)。
說明例118(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例219的方法，由說明例117化合物和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.48-7.57(4H,m),7.20-7.34(5H,m),6.89-7.01(3H,m),5.29(1H,s),5.07(1H,s),4.22-4.32(1H,m),3.90-3.99(1H,m),3.81(3H,s),2.76(1H,dt,J12.0,4.3Hz),2.50-2.57(1H,m),1.91-2.23(2H,m),1.60-1.66(5H,m),和1.42(9H,s)。
說明例119(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(叔丁氧基羰基)氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將二(叔丁基)二碳酸酯(698mg,3.2mmol)加入到(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例274，533mg,1.6mmol)和二異丙基乙胺(0.556ml,3.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌16小時。利用碳酸氫鈉溶液(飽和，50ml)洗滌混合物，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠色譜純化，得到標題化合物，為無色固體(465mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.72(1H,d,J1.9Hz),7.54-7.60(3H,m),7.22-7.36(4H,m),5.33(1H,m),4.26(1H,dd,7.2,8.7Hz),3.94-3.98(1H,m),3.81-3.88(1H,m),3.69-3.75(1H,m),2.77(1H,dt,J3.5,12.6Hz),2.64(1H,dd,J8.3,13.0Hz),2.25(1H,dt,J8.1,13.1Hz),1.89(1H,dd,J8.6,13.0Hz),1.71-1.77(3H,m),1.56(9H,s),和1.46(9H,s)。
說明例120(3R,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例111的方法，由(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例216)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),1.40-1.72(7H,m),1.84(1H,m),2.16(1H,m),2.51(1H,m),2.80(1H,m),3.71(2H,m),3.97(1H,m),4.15(1H,m),5.29(1H,s),和7.22-7.59(13H,m)。m/z(ES+)570(M+1-C4H8)。
說明例121
6-氟-2-甲氧基碘苯將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，26ml,42mmol)加入到3-氟苯基醚(5.0g,40mmol)的THF(150ml)攪拌冷卻(-78℃)溶液中，混合物在-78℃下攪拌2.5小時。滴加于THF(50ml)中的碘(11.1g,43mmol)，混合物溫熱至室溫。加入水(200ml)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(100ml)和乙醚(300ml)，分層，利用乙醚(200ml)萃取水層，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(99∶1)洗脫，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(7.65g,77％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.27(1H,dt,Jd6.6Hz,Jt8.2Hz),6.71(1H,t,J8.2Hz),6.62(1H,d,J8.2Hz),和3.90(3H,s)。
實施例1(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將于甲苯(25ml)中的(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例6；3.07g,6.43mmol)、氯化鋰(0.163g)、2-溴-4-三氟甲氧基苯甲醚(說明例12；2.07g,7.7mmol)進行脫氣，然后加入三苯基膦鈀(O)(0.37g)。將溶液進行徹底脫氣，然后加熱至110℃14小時。將溶液分配在水和乙酸乙酯之間，干燥過的有機相進行硅膠色譜柱純化(利用含乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，所述乙酸乙酯的比例由0％增加至4％)，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.2Hz),7.30-7.2(3H,m),7.13-7.09(1H,dd,J9.0Hz),6.89(2H,s+d),6.64(1H,t,J2.04Hz),5.16(1H,s),4.96和4.56(2H,ABdd,J12.1,2Hz),4.11(1H,m),3.86(3H,s),3.08(1H,m),2.1(1H,m),1.87-1.1.77(3H,m),和1.37(9H,s)。m/z(ES+)506(M+1)。
實施例2(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例1；2.7g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，在10分鐘內(nèi)加入無水三氟乙酸(25ml)，然后蒸發(fā)至干，進行硅膠柱色譜純化(利用含甲醇/水合氨(25∶1)的二氯甲烷溶液洗脫，所述甲醇/水合氨的比例由0％增加至5％)，得到標題化合物.1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.35(2H,dd,J8.4,1.58Hz),7.20-7.10(3H,m),7.00(1H,dd,J8.89,1.89Hz),6.77(1H,d,J8.97Hz),6.64(1H,d,J2.58Hz),6.12(1H,t,J2.11Hz),4.85和4.26(2H,ABdd,J11.91,2.0Hz),3.75(4H,s),3.26(1H,bd),2.83(1H,td,J12.1,2.75Hz),和2.06-1.63(4H,m)。m/z(ES+)406(M+1)。
該材料的樣品以乙酸鹽形式由乙醚結(jié)晶，.p.278-286℃。
實施例3(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將于含乙酸(9ml)的甲醇(90ml)中的(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例2；1.4g)、10％氫氧化鈀/碳(0.25g)混合物在50psi下氫化16小時。過濾并蒸發(fā)溶液，殘留物由己烷結(jié)晶兩次，得到標題化合物，m.p.91-104℃。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.54(2H,m),7.33-7.36(3H,m),),6.90(1H,dd,J8.9,2.07Hz),6.68(1H,d,J8.9Hz),6.17(1H,d,J2.7Hz),4.08(1H,t,J7.8Hz),3.75(1H,m),3.69(4H,s+d),3.24(1H,bd),3.12(1H,dd,J10.3,8.03Hz),2.82(1H,td,J12.4,2.6Hz),2.16-1.80(6H,m),和1.55-1.64(2H,m)。m/z(ES+)408(M+1)。
實施例4(±)-(3S*,5R*,6S*)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例1、2和3類似的方法，利用外消旋(5R*,6S*)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(3.07g,0.149mmol)作為起始原料，制備標題化合物；所述起始原料可根據(jù)說明例2-6所描述的方法，以(±)-1-叔丁氧基羰基-2-苯基哌啶-3-酮(說明例1)為起始原料而制備。1H NMR(250Mz)δ1.55-1.64(2H,m),1.85(2H,d,J9.9Hz),2.10-2.14(2H,m),2.80(1H,m),3.10-3.28(2H,m),3.69(1H,s),3.76-3.86(2H,m),4.11(1H,m),6.17(1H,d,J2.7Hz),6.68(1H,d,J8.9Hz),6.89-6.94(1H,m),7.33-7.36(3H,m)，和7.50-7.54(2H,m)。m/z(ES+)408(M+1)。
實施例5(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-7-(1,2,4-三唑基-3-亞甲基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例3，0.15g,0.369mmol)和K2CO3(0.254g,1.84mmol)的二甲基羧酰胺(2ml)溶液加入到N-甲?；?2-氯-氨基腙(0.055g,0.405mmol)的二甲基羧酰胺(0.5ml)溶液中。溶液在室溫下攪拌2小時，溶液在140℃油浴中加熱2小時。將冷卻的溶液注入乙酸乙酯和水的混合物,利用飽和鹽水洗滌有機相并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘留物在含硅膠的柱上純化(利用含1-5％的甲醇∶氨(SG0.88)(96∶4)二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.91(1H,s),7.55(2H,bs),7.34-7.33(3H,m),6.92(1H,d,J8.8Hz),6.69(1H,d,J8.9Hz),6.13(1H,s),4.09(1H,t,7.89Hz),3.84(1H,s),3.77(1H,t,J9.15Hz),3.71(3H,s),3.48-3.39(2H,m),3.10-3.01(2H,m),2.36(1H,t J12.0Hz),2.17-2.06(3H,m),1.86(2H,m),和1.62(2H,m)。m/z(ES+)489(M+1)。
實施例6(5R,6S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例13化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.25(3H,d,J2.6Hz),1.27(3H,d,J2.6Hz),1.66(1H,m),1.78(1H,dd,J13.5,4.5Hz),1.96(1H,m),2.08(1H,m),2.83(1H,dt,J12.6,2.8Hz),3.30(1H,d,J10.4Hz),3.79(1H,s),4.33(1H,dd,J12,2.1Hz),4.45(1H,m),4.86(1H,dd,J12,2Hz),6.10(1H,t,2.1Hz),6.69(1H,d,J2.5Hz),6.73(1H,d,J9.1Hz),6.96(1H,d,J8.6Hz),7.17(3H,m),和7.37(2H,d,6.4Hz)。m/z(ES+)434(M+1)。
實施例7(5R,6S)-3-(2-烯丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯鹽酸鹽根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例14化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯,可制備標題化合物，m.p.234-245℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.73(1H,d,J12.4Hz),1.81(1H,m),1.92(1H,dt,J13,3.9Hz),2.03(1H,m),2.43(1H,dd,J16.3,5.9Hz),2.60(1H,dd,J16.6,5.3Hz),3.02(1H,m),3.26(1H,m),3.89(1H,d,J13.4Hz),4.34(1H,d,J12.4Hz),4.43(1H,m),4.57(1H,dd,J17,1.6Hz),4.80(1H,d,J10.1Hz),5.34(1H,m),5.42(1H,s),7.36(5H,m),8.99(1H,bs),和9.68(1H,bs)。
實施例8(5R,6S)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例17化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.68(1H,m),1.80(1H,dd,J13.3,4.33Hz),1.95(1H,m),2.11(1H,m),2.80(1H,td,J12.5,2.7Hz),3.17(2H,t,J8.8Hz),3.28(1H,m),3.80(1H,s),4.32(1H,dd,J2.2,12Hz),4.63(2H,t,J8.8Hz),4.80(1H,dd,J12,2.1Hz),6.23(1H,t,J2.1Hz),6.41(1H,d,J1.61Hz),6.88(1H,d,1.2Hz),7.17(3H,m),和7.37(2H,m)。m/z(ES+)418(M+1)。
實施例9(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例21化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.64(1H,m),1.79(1H,dt,J13.4,4.2Hz),2.00(2H,m),2.82(1H,dt,J12.4,2.8Hz),3.26(1H,m),3.70(3H,s),3.75(1H,s),4.21(2H,dq,J8.3,2.5Hz),4.3(1H,dd,J11.9,2.2Hz),4.84(1H,dd,J11.9,2.1Hz),6.12(1H,t,J2.1Hz),6.41(1H,t,J1.7Hz),6.72(2H,d,J1.7Hz),7.15(3H,m),和7.35(2H,m)。m/z(ES+)420(M+1)。
實施例10(5R,6S)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例22化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.60(1H,m),1.80(1H,dt,J13.5和4.3Hz),1.97(1H,m),2.02(1H,m),2.83(1H,dt,J12.4和2.7Hz),3.28(1H,m),3.78(1H,s),4.08(2H,m),4.22(2H,q,J8Hz),4.36(1H,dd,J11.9和2.2Hz),4.84(1H,dd,J11.9和1.9Hz),6.16(1H,t,J2.1Hz),6.45(1H,t,1.7Hz),6.72(2H,d,J1.7Hz),7.15(3H,m)，和7.36(2H,m)。m/z(ES+)488(M+1)。
實施例11(5R,6S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例23化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.8-1.9(1H,m),1.9-2.1(1H,m),3.04-3.12(1H,m),3.26-3.36(1h,m),4.33(1H,d,J12Hz),4.60(1H,s),4.91(1H,d,J12Hz),6.41(1H,s),7.08(1H,d,J3Hz),7.16(1H,t,J7.3Hz),7.25-7.4(5H,m),和7.45-7.47(2H,m)。m/z(ES+)442(M+1)。
實施例12(5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯鹽酸鹽根據(jù)實施例1和2的方法，由說明例24化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。m/z(ES+)474(M+1)。
實施例13(3S,5R,6S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例6化合物制備標題化合物，m.p.85-88℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,t,J6.4Hz),1.65(1H,t,J12.3Hz),1.80(2H,d,J11.7Hz),2.04(3H,m),3.06(2H,q,J9Hz),3.30(1H,m),3.79(1H,m),4.15(1H,t,J7.8Hz),4.49(1H,s),4.55(1H,m),6.12(1H,s),6.99(1H,d,9Hz),7.06(1H,m),7.46(3H,m),7.56(2H,m),9.0(1H,bs),和9.65(1H,bs)。m/z(ES+)436(M+1)。
實施例14(3S,5R,6S)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例8化合物制備標題化合物，m.p.303-305℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.81(3H,m),2.0(3H,m),3.09(3H,t,J8.9Hz),3.22(2H,m),3.57(1H,m),4.06(1H,t,J7.9Hz),4.35(2H,dt,J8.9,4Hz),4.46(1H,s),6.17(1H,s),7.03(1H,s),7.47(3H,m)，和7.54(2H,m)。m/z(ES+)420(M+1)。
實施例15(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例9化合物制備標題化合物，m.p.126-128℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.77(3H,m),1.99(3H,m),3.17(1H,t,J10.2Hz),3.59(3H,s),4.09(1H,t,J7.7Hz),4.47(1H,q,J8.9Hz),6.05(1H,s),6.82(2H,s),7.47(3H,m),和7.57(2H,m)。m/z(ES+)422(M+1)。
實施例16(3S,5R,6S)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例10化合物制備標題化合物，m.p.210-212℃。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.88(1H,t,J11.7Hz),2.04(2H,m),2.27(3H,m),3.35(2H,t,J9.9Hz),3.48(1H,m),3.96(1H,m),4.37(1H,t,J7.9Hz),4.73(3H,q,J2.9Hz),7.09(1H,dd,J9.0,2.9Hz),7.23(1H,d,9.1Hz),7.67(3H,m),和7.77(2H,m)。m/z(ES+)490(M+1)。
實施例17(3S,5R,6S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例11化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.67(1H,t,J12Hz),1.74-1.84(2H,m),2.00-2.18(3H,m),3.07(1H,m),3.14(1H,t,J8Hz),3.3(1H,m),3.81(1H,qn,J9Hz),4.1 5(1H,t,J8Hz),4.51(1H,s),6.10(1H,s),7.16(1H,t,J7.3 Hz),7.23(2H,s),7.40-7.54(3H,m),和7.58-7.60(2H,m)。m/z(ES+)444(M+1)。
實施例18(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例12化合物制備標題化合物，m.p.209-211℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.69(1H,m),1.70-1.88(2H,m),2.0-2.14(3H,m),3.06-3.12(2H,m),3.24-3.32(1H,m),3.77(1H,m),4.16(1H,t,J8Hz),4.51(1H,s),4.74-4.78(2H,m),6.19(1H,s),7.11-7.20(2H,m),7.44-7.48(3H,m),和7.56-7.58(2H,m)。m/z(ES+)476(M+1)。
實施例19(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基-5-三氟苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例1、2和3的方法，由說明例25化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.69(1H,m),1.81(1H,dd,J8.5,8Hz),1.92-2.07(2H,m),2.74(1H,dt,J12,2.7Hz),3.11(1H,t),3.15(1H,m),3.58(1H,s),3.73(1H,qn,J8Hz),4.02(1H,t,J8Hz),4.16(2H,q,J8Hz),5.95(1H,dd,J9.6,3Hz),6.56-6.69(2H,m),7.18-7.27(3H,m)，和7.39-7.41(2H,m)。m/z(ES+)410(M+1)。
實施例20(5R,6S)-3-(5-甲磺?；?2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例28化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250Mz,CDCl3)δ7.86-7.83(1H,dd,J8.8,2.4Hz),7.59-7.58(1H,d,J2.4Hz),7.49-7.43(2H,m),7.31-7.20(3H,m),7.05-7.02(1H,d,8.8Hz),6.69-6.68(1H,m),5.17(1H,s),5.00-4.94(1H,dd,J12.1,2.06Hz),4.68-4.62(1H,dd,J12.1,2.06Hz),4.15-4.11(1H,m),3.95(3H,s),3.18-3.01(1H,m),3.03(3H,s),2.13-2.06(1H,m),1.92-1.79(3H,m),和1.37(9H,s)。m/z(ES+)500(M+1)。
實施例21(5R,6S)-3-(5-甲磺?；?2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例20化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ10.33(1H,br s),7.78-7.73(1H,dd,J8.7,2.4Hz),7.55-7.45(2H,m),7.32-7.31(1H,d,J2.4Hz),7.28-7.21(3H,m),6.92-6.89(1H,d,J8.7Hz),6.05-6.03(1H,m),5.34(1H,s),4.91-4.86(1H,m),4.46-4.41(1H,m),4.16-4.12(1H,m),3.82(3H,s),3.53-3.49(1H,m),2.97(3H,s),2.56-2.50(1H,m),和2.1-1.95(3H,m)。m/z(ES+)400(M+1)。
實施例22(3S,5R,6S)-3-(5-甲磺?；?2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例21化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(1H,dd,J8.7,2.3Hz),7.54-7.50(2H,m),7.39-7.29(3H,m),7.06-7.05(1H,d,J2.3Hz),6.85-6.82(1H,d,J8.7Hz),4.13-4.07(1H,m),3.86-3.74(1H,m),3.74(3H,s),3.70(1H,s),3.27-3.22(1H,m),3.19-3.11(1H,m),2.87(3H,m),2.88-2.78(1H,m),和2.14-1.56(6H,m)。m/z(ES+)402(M+1)。
實施例23(5R,6S)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由2-(三氟甲氧基)碘苯和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.56-7.43(3H,m),7.34-7.17(6H,m),6.51-6.49(1H,m),5.14(1H,s),4.95-4.89(1H,dd,J12.2,2.0Hz),4.61-4.55(1H,dd,J12.2,2.0Hz),4.18-4.11(1H,m),3.20-3.15(1H,m),2.12-2.08(1H,m),1.90-1.78(3H,m),和1.35(9H)。m/z(ES+)420(M+1-C4H8)。
實施例24(5R,6S)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例23化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.39-7.35(2H,m),7.25-7.06(6H,m),6.90-6.87(1H,m),6.04-6.03(1H,m),4.87-4.82(1H,dd,J12.0,2.0Hz),4.38-4.33(1H,dd,J12.0,2.0Hz),3.79(1H,s),3.31-3.25(1H,m),3.05-2.95(1H,br s),2.85-2.75(1H,m),2.14-1.94(2H,m),和1.85-1.64(2H,m)。m/z(ES+)376(M+1)。
實施例25(3S,5R,6S)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例24化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.76(1H,br s),9.04(1H,br s),7.62-7.51(5H,m),7.27-7.25(2H,m),7.12-7.07(1H,m),6.23-6.21(1H,d,J7.5Hz),4.52(1H,s),4.15-4.11(1H,m),3.80-3.74(1H,m),3.39-3.26(1H,m),3.22-3.17(1H,m),3.10-3.04(1H,m),2.14-2.08(3H,m),和1.83-1.67(3H,m)。m/z(ES+)378(M+1)。
實施例26(5R,6S)-3-[2-環(huán)丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例29化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(2H,m),7.28-7.20(3H,m),7.06-7.02(1H,m),6.96-6.94(1H,m),6.70-6.67(1H,d,J8.9Hz),6.64-6.63(1H,m),5.15(1H,s),5.00-4.94(1H,m),4.66-4.59(2H,m),4.15-4.11(2H,m),3.10-3.08(1H,m),2.48-2.44(2H,m),2.20-2.10(3H,m),1.88-1.67(4H,m),和1.36(9H,s)。
實施例27(5R,6S)-3-[2-環(huán)丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例26化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(2H,m),7.23-7.10(3H,m),6.97-6.92(1H,m),6.68-6.67(1H,d,J2.3Hz),6.60-6.56(1H,d,J9.0Hz),6.16-6.14(1H,m),4.90-4.85(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.60-4.49(1H,m),4.33-4.27(1H,dd,J12.0,2.1Hz),3.76(1H,s),3.31-3.24(1H,m),2.87-2.76(1H,m),2.48-2.36(2H,m),和2.19-1.62(8H,m)。m/z(ES+)446(M+1)。
實施例28(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例27化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.69(1H,br s),9.00(1H,br s)7.58-7.57(2H,m),7.48-7.43(3H,m),7.07-7.05(1H,m),6.81-6.79(1H,d,J9.0Hz),6.13(1H,s),4.67-4.63(1H,m),4.51-4.48(1H,m),4.19-4.15(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.41-3.36(1H,m),3.09-3.04(2H,m),2.40-2.36(2H,m),2.12-1.96(5H,m),和1.80-1.60(5H,m)。m/z(ES+)448(M+1)。
實施例29
(5R,6S)-3-(2-(2-氟代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法,由說明例31化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.84(3H,m),2.09(1H,m),3.12(1H,dt,J12Hz,J 5.1Hz),4.11(1H,m),4.18(1H,q,J4.6Hz),4.27(1H,q,J4.7Hz),4.60(1H,dd,J12.2Hz,J2.1Hz),4.69(1H,m),4.82(1H,m),4.95(1H,dd,J12.3Hz,J2.1Hz),5.14(1H,s),6.65(1H,t,J2.1Hz),6.85(1H,d,J9Hz),6.95(1H,d,J2.4Hz),7.09(1H,d,J8.1Hz),7.24(3H,m),和7.45(2H,d,J7.5Hz)。
實施例30(5R,6S)-3-(2-(2-氟代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯鹽酸鹽在環(huán)境溫度下于1N甲醇HCl中攪拌實施例29化合物15小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配在飽和碳酸鉀水溶液(50ml)和乙酸乙酯(3×50ml)之間，利用鹽水(50ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用于二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到標題化合物，為白色固體(180mg,68％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.86(2H,m),2.02(2H,m),3.14(1H,m),3.40(1H,m),4.21(1H,m),4.28(1H,m),4.33(1H,d,J12.5Hz),4.58(1H,d,J11.7Hz),4.71(1H,m),4.84(1H,m),4.94(1H,d,J12.4Hz),6.44(1H,s),6.94(1H,d,J2.5Hz),7.08(1H,d,J9.1Hz),7.30(3H,m),7.45(2H,d,J6.6Hz),9.07(1H,寬峰),和9.70(1H,寬峰)。m/z(ES+)438(M+1)。
實施例31(3S,5R,6S)-3-(2-(2-氟代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例30化合物制備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6300K)δ1.70(1H,m),1.80(2H,m),1.95(1H,m),2.09(2H,m),3.07(2H,m),3.73(1H,d,J12.8Hz),3.82(1H,m),4.17(1H,m),4.22(1H,m),4.33(1H,d,J11.3Hz),4.51(1H,d,J11.6Hz),4.65(1H,m),4.75(1H,m),7.01(1H,d,J9Hz),7.12(1H,d,J10.8Hz),7.18(2H,m),7.39(1H,m),7.46(2H,m),7.55(1H,d,J7.4Hz),8.93(1H,m),和9.53(1H,m)。m/z(ES+)440(M+1)。
實施例32(5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例33化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.86(2H,m),2.12(1H,m),3.22(1H,m),4.12(1H,q,J7.1Hz),4.18(1H,m),4.37(1H,dd,J12.6Hz,J2.2Hz),4.7(1H,dd,J12.6Hz,J2.0Hz),5.1(1H,s),5.28(1H,d,J11.1Hz),5.61(1H,d,J17.4Hz),6.03(1H,t,J2.1Hz),6.66(1H,m),6.85(1H,m),7.11(1H,m),7.28(3H,m),7.46(2H,m),和7.50(1H,d,J8.6Hz)。
實施例33(5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例30的方法，由實施例32化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ1.67(1H,m),1.81(2H,m),2.83(1H,dt,J3Hz,J12.3Hz),3.26(1H,m),3.74(1H,s),4.28(1H,dd,J2.4Hz,J12.6Hz),4.68(1H,dd,J2.2Hz,J12.4Hz),5.06(1H,dd,J1.2Hz,J11Hz),5.47(1H,dd,J1.1Hz,J17.3Hz),5.57(1H,t,J2.2Hz),5.92(1H,m),6.60(1H,s),7.01(1H,d,J8.6Hz),7.28(4H,m),和7.40(2H,m)。
實施例34(3S,5R,6S)-3-(2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例33化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.12(3H,t,J7.5Hz),1.61(2H,m),1.90(2H,m),2.12(2H,m),2.58(2H,q,J7.6Hz),2.77(1H,dt,J2.5Hz,J12.2Hz),3.16(1H,m),3.27(1H,m),3.61(1H,m),3.73(1H,s),4.05(1H,t,J8.1Hz),4.56(1H,寬峰),5.88(1H,d,J1.63Hz),6.85(1H,dd,J1.2Hz,J8.3Hz),7.03(1H,d,J8.4Hz),7.36(3H,m)，和7.54(2H,m)。m/z(ES+)406(M+1)。
實施例35(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例34化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),1.65(1H,m),1.76(2H,m),2.08(1H,m),3.11(1H,m),4.08(1H,m),4.60(1H,dd,J12.2 Hz,J2Hz),4.92(1H,dd,J12.1Hz,J1.8Hz),5.08(1H,s),5.1(2H,q,J11.5Hz),6.65(1H,s),6.94(2H,d,J8.9Hz),7.08(1H,d,J9Hz),7.18(2H,t,J8.1Hz),7.25(3H,m),7.38(5H,m)。
實施例36(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例30的方法，由實施例35化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.70(2H,m),1.94(1H,m),2.05(1H,m),2.77(1H,td,J12.5Hz,J2.8Hz),2.93(1H,寬峰),3.25(1H,m),3.70(1H,s),4.34(1H,dd,J14.5Hz,J2Hz),4.99(1H,s),6.14(1H,t,J2Hz),6.67(1H,d,J2.7Hz),6.80(1H,d,J9Hz),6.98(1H,dd,J9Hz,J2Hz),7.17(3H,m),和7.26-7.47(7H,m)。m/z(ES+)482(M+1)。
實施例37(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例36化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.67(1H,t,J12.1Hz),1.80(2H,d,J11.5Hz),2.05(3H,m),3.06(2H,t,J8.1Hz),3.30(1H,m),3.77(1H,m),4.13(1H,t,J7.8Hz),4.48(1H,m),6.03(1H,d),6.80(1H,d,J8.8Hz),6.92(1H,dd,J8.9Hz),7.45(3H,m),和7.56(2H,m)。m/z(ES+)394(M+1)。
實施例38(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷向(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(實施例37，290mg,0.7mmol)的水(3ml)溶液中加入碳酸鈉固體，直至pH為10。向該溶液中加入二氯甲烷(2ml)，接著加入二叔丁基碳酸氫酯(170mg,0.8mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌16小時。利用水(40ml)稀釋反應(yīng)混合物，分離有機層。利用鹽水(50ml)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得到標題化合物，為白色固體(320mg,96％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),1.73(2H,m),1.81(1H,m),2.18(2H,m),2.50(1H,m),2.81(1H,m),3.62(1H,t,J7.2Hz),3.92(1H,m),3.98(1H,d,J13.2Hz),4.23(1H,m),5.33(1H,s),6.75(1H,d,J8.5Hz),6.94(2H,m),7.25(1H,m),7.31(2H,m),和7.55(2H,d,J7.8Hz)。
實施例39(3S,5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例33的方法，由實施例144化合物和乙烯基三丁基錫制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.76(2H,m),2.10(2H,m),2.43(1H,m),2.90(1H,m),3.69(2H,m),4.0(1H,d,J13.5Hz),4.12(1H,d,J7.1Hz),4.22(1H,m),5.18(1H,s),5.38(1H,dd,J10.9Hz,J1.2Hz),5.59(1H,dd,J17.2Hz,J1.2Hz),6.96(1H,m),7.04(1H,m),7.15(1H,m),7.32(3H,m),7.45(1H,d,J8.2Hz),和7.56(2H,m)。
實施例40(3S,5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例2的方法，由實施例39化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.62(2H,d,J11.1Hz),1.88(2H,d,J9.5Hz),2.10(2H,m),2.78(1H,dt,J12.2Hz,J2.5Hz),3.17(1H,m),3.25(1H,dt,J9.9Hz,J2.1Hz),3.66(1H,m),3.72(1H,s),4.06(1H,d,J8Hz),5.29(1H,dd,J10.9Hz,J1.3Hz),5.49(1H,dd,J17.2Hz,J1.3Hz),6.04(1H,d,J1.5Hz),6.83(1H,m),6.92(1H,d,J7.6Hz),7.36(4H,m),和7.50(2H,m)。m/z(ES+)404(M+1)。
實施例41(5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由2-甲氧基氯苯和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.27(9H,s),1.75-1.90(3H,m),2.09-2.12(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.86(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.61(1H,dd,J12.0和2.1Hz),4.97(1H,dd,J12.0和2.1Hz),5.16(1H,s),6.19(1H,s),6.88-6.92(2H,m),7.04(1H,d,J8.1Hz),7.16-7.27(4H,m),和7.46(2H,d,J7.4Hz)。
實施例42(5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例41化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ2.02-2.23(4H,m),3.27(1H,t,J12.7Hz),3.57-3.60(1H,m),3.77(3H,s),4.49(1H,s),4.51(1H,d,J12.3Hz),4.93(1H,d,J12.3Hz),6.31(1H,s),6.89(2H,d,J4.4Hz),6.99(1H,d,J8.3Hz),7.26-7.38(4H,m),和7.46(2H,d,7.4Hz)。
實施例43(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸化物根據(jù)實施例3的方法，由實施例42化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ1.87-1.95(3H,m),2.07-2.20(3H,m),3.23(1H,t,J12.6Hz),3.33-3.38(1H,m),3.49-3.53(1H.m),3.67(3H,s),4.14(1H,t,J7.8Hz),4.42(1H,s),6.49(1H,d,J7.7Hz),6.79(1H,t,J7.4Hz),6.95(1H,d,J7.4Hz),7.19(1H,t,J8.7Hz),和7.48-7.54(5H,m)。
實施例44(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例35，3.88g)溶解在乙酸乙酯(15ml)和甲醇(15ml)中。加入氫氧化鈀/碳(1.00g)，懸浮液在氫氣氣氛(50psi)下攪拌72小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過中壓液相硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脫，得到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(191mg),1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J7.3Hz),7.33(2H,t,J7.3Hz),7.26(1H,d,J7.3Hz),7.05(1H,br s),6.96(2H,m),6.82(1H,d,J9.4Hz),5.43(1H,s),4.27(1H,m),4.01(1H,m),3.95(1H,m),3.73(1H,m),2.73(2H,m),2.33(1H,m),1.87-1.58(4H,m)；和1.50(9H,s).和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(2.3g),1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),1.73(2H,m),1.81(1H,m),2.18(2H,m),2.50(1H,m),2.81(1H,m),3.62(1H,t,J7.2Hz),3.92(1H,m),3.98(1H,d,J13.2Hz),4.23(1H,m),5.33(1H,s),6.75(1H,d,J8.5Hz),6.94(2H,m),7.25(1H,m),7.31(2H,m)，和7.55(2H,d,J7.8Hz)。
實施例45(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(叔丁氧基羰基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例36化合物和(5R,6S)-3-三叔丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.33(9H,s),1.72-1.83(3H,m),2.03-2.11(1H,m),3.06-3.15(1H,m),4.07-4.11(1H,m),4.64(1H,dd,J11.5,15.5Hz),4.96(1H,dd,J2,12Hz),5.09(1H,s),5.16(2H,dd,J11.5,15.5Hz),6.66(1H,t,J2Hz),7.02(1H,d,8.5Hz),7.16-7.27(3H,m),7.32(1H,d,J2Hz),和7.34-7.49(8H,m)。m/z(ES+)566(M+1)。
實施例46(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例44的方法，從實施例45化合物，制備標題化合物。(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.51(9H,s),1.58-1.75(2H,m),1.82-1.88(2H,m),2.33(1H,dt,J4,13Hz),2.70(1H,dd,J8.6,13Hz),2.79(1H,dt,J3,13Hz),3.84(1H,qn),3.93-3.97(2H,m),4.31(1H,t,J9Hz),5.44(1H,s,),6.89(1H,d,J9Hz),7.23-7.35(5H,m),和7.58-7.60(2H,m)。m/z(ES+)478(M+1)。和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷，1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),1.72-1.82(3H,m),2.10-2.21(2H,m),2.53(1H,dd,J9,13Hz),2.79-2.88(1H,m),3.65(1H,qn,J8.6Hz),3.94-3.98(2H,m),4.24(1H,dd,J7,9Hz),5.33(1H,s,),6.83(1H,d,J9Hz),7.01(1H,s),7.23-7.34(5H,m),和7.55(2H,d,J7.5Hz)。m/z(ES+)478(M+1)。
實施例47(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯將三氟乙酸(1ml)加入到(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烷醇(說明例37，240mg,0.46mmol)的二氯甲烷(10ml)冷卻(0℃)溶液中。溶液在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入飽和碳酸鉀水溶液。利用乙酸乙酯(2×40ml)萃取混合物，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(160∶8∶1)洗脫，得到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-烯(29mg,16％),1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.56-1.65(2H,m),2.05-2.12(1H,m),2.22-2.26(1H,m),2.41(1H,dd,J14.0,1.6Hz),2.76(1H,dd,J14.0,1.9Hz),2.87(1H,dt,J12.2,2.7Hz),3.23-3.28(1H,m),3.59(1H,s),3.79(3H,s),6.58(1H,d,J2.7Hz),6.98(1H,d,J8.9Hz),6.83-6.85(1H,m),7.13(1H,s),7.15-7.26(3H,m),和7.43-7.45(2H,m),m/z(ES+)506(M+1)和(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(69mg,37％),1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.2Hz),7.30-7.2(3H,m),7.13-7.09(1H,dd,J9.0Hz),6.89(2H,s+d),6.64(1H,t,J2.04Hz),5.16(1H,s),4.96和4.56(2H,ABdd,J12.1和2Hz),4.11(1H,m),3.86(3H,s),3.08(1H,m),2.1(1H,m),1.87-1.77(3H,m),和1.37(9H,s),m/z(ES+)506(M+1)。
實施例48(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯和(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將三乙硅烷(100(1,0.6mmol)加入到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-烯(實施例47，14mg,0.03mmol)的三氟乙酸(1ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。加入另外的三乙硅烷(100(1,0.6mmol)，混合物在室溫下攪拌15小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與甲苯(2×10ml)共沸。加入飽和碳酸鈉水溶液，利用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(120∶8∶1)洗脫，得到膠狀物(6mg)。該膠狀物的HPLC分析[HIPRB柱(250×4.6mm)；于25mM KH2PO4中的40％MeCN,0.2％三乙胺，pH3.1,210nm]顯示其含有(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯、(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物(比例為1.5∶2.5∶1)。
實施例49(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將三乙硅烷(252(1,1.6mmol)加入到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例47，32mg,0.08mmol)的三氟乙酸(2ml)溶液中，混合物在50℃下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與甲苯(2×10ml)共沸。加入飽和碳酸鈉水溶液，利用二氯甲烷(4×20ml)萃取混合物，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(120∶8∶1)洗脫，得到膠狀物(6mg)。該膠狀物的HPLC分析[HIPRB柱(250×4.6mm)；于25mM KH2PO4中的40％MeCN,0.2％三乙胺，pH3.1,210nm]顯示其含有(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物(比例為2∶1)。
實施例50(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在0℃下，將甲磺酰氯(10ml,0.14mmol)加入到攪拌著的三乙胺(42ml,0.3mmol)和說明例39(19mg,0.043mmol)的二氯甲烷(2ml)中。將混合物溫熱至室溫，攪拌18小時，利用二氯甲烷(20ml)稀釋，利用鹽酸(2M,10ml)和飽和碳酸鈉水溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物收集在四氫呋喃(3ml)中，利用氫化鈉(60％油分散液，100mg)回流加熱18小時，冷卻，將其注入到鹽酸溶液(2M,20ml)中，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。利用飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為1∶33R和3S差向異構(gòu)體混合物(8mg,44％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J7.6Hz,3R異構(gòu)體)，7.57(2H,d,J7.5Hz,3S異構(gòu)體),7.05-7.34(5H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.80-6.98(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，5.37(1H,s,3R異構(gòu)體)，5.25(1H,s,3S異構(gòu)體)，4.31(1H,t,J7.4Hz,3R異構(gòu)體),4.21(1H,t,J7.2Hz,3S異構(gòu)體)，3.95-4.04(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.82(3H,s,3R異構(gòu)體)，3.81(3H,s,3S異構(gòu)體)，3.64-3.81(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，2.85(1H,dt,J5.9和12.1Hz,3S異構(gòu)體)，2.67(1H,dt,J4.9,12.7Hz,3R異構(gòu)體)，2.59(1H,dd,J7.3和12.7Hz,3R異構(gòu)體)，2.37(1H,dd,J8.0和12.6Hz,3S異構(gòu)體)，2.21(1H,dd,J9.1,12.6Hz,3S異構(gòu)體)，2.08-2.23(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.93(1H,dd,J10.4,12.4Hz,3R異構(gòu)體)，1.64-1.78(3H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.47(9H,s,3R異構(gòu)體)，和1.38(9H,s,3S異構(gòu)體)。m/z(ES+)424(M+1)。
實施例51(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例2的方法，由實施例50化合物制備標題化合物，為(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.51-7.59(2H,m,3R和3S異構(gòu)體),7.32-7.45(3H,m,3R和3S異構(gòu)體)，7.05-7.13(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.97(1H,d,J7.6Hz,3R異構(gòu)體),6.81(1H,t,J7.5Hz,3R異構(gòu)體)，6.71-6.82(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.69(1H,t,J7.5Hz,3S異構(gòu)體)，6.43(1H,d,J7.6Hz,3S異構(gòu)體)，4.09(1H,t,J7.8Hz,3S異構(gòu)體)，3.94(1H,t,J7.6Hz,3R異構(gòu)體)，3.67-3.87(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.68(4H,s,3S異構(gòu)體)，3.63(3H,s,3R異構(gòu)體)，3.53(1H,s,3R異構(gòu)體)，3.17-3.25(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，2.75-2.84(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，和1.55-2.37(8H,m,3R和3S異構(gòu)體)。m/z(ES+)324(M+1)。
實施例52
(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮在60℃下，利用氮氣將于甲苯(10ml)中的(5R,6S)-7-叔丁氧基羰基-6-苯基-3-三丁基甲錫烷基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(說明例10；538mg,0.87mmol)、2-溴-4-三氟甲氧基苯甲醚(說明例12，244mg,0.90mmol)和氯化鋰(230mg,5.4mmol)混合物進行脫氣30分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(O)(100mg)，混合物在氮氣下加熱16小時。冷卻混合物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙腈(50ml)中，利用己烷(4×20ml)洗滌，然后利用10％甲醇氟化鉀溶液處理。攪拌混合物30分鐘，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，干燥(Na2SO4)有機相，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行硅膠色譜純化，得到標題化合物，為膠狀物(200mg,0.39mmol,44％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.60(1H,s),8.02(1H,d),7.40(2H,m),7.26(4H,m),6.93(1H,d,J9.11Hz),5.28(1H,s),4.20(1H,m),3.91(3H,s),3.18(1H,m),2.32(1H,m),1.89(3H,m),和1.39(9H,s)。
實施例53(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮利用氮氣將于N,N′-二甲基羧酰胺(1ml)中的(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(實施例52，100mg,0.19mmol)和乙酸鈀(10mg)混合物進行脫氣30分鐘。加入甲酸鉀(42mg,0.50mmol)，混合物在80℃下加熱16小時。將混合物注入到水(10ml)中，利用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行硅膠色譜純化，得到標題化合物，為無色固體(44mg,0.08mmol,44％)。1H NMR顯示其為1∶1(3S,5R,6S)-和(3R,5R,6S)-立體異構(gòu)體的混合物，通過利用KR60柱進行制備性液體色譜純化分離，利用含0.1％DEA的5％乙醇/己烷洗脫，得到(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.53(2H,m),7.26-7.39(3H,m),7.14(1H,dd,J2.59,8.96Hz),7.02(1H,d,J2.59Hz),6.88(1H,d,J8.96Hz),5.35(1H,s),4.00-4.05(1H,m),3.85(3H,s),3.70(1H,t,J11.02Hz),2.70-2.97(2H,m),2.38-2.50(1H,m),2.22(1H,dd,J11.32,12.97Hz),1.72-1.92(3H,m)，和1.46(9H,s)；和標題化合物(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.53(2H,m),7.26-7.39(3H,m),7.13(1H,dd,J2.91,8.97Hz),6.90(1H,d,J2.91Hz),6.83(1H,d,J8.97Hz),5.31(1H,br s),4.02-4.10(1H,m),3.92(1H,t,J10.56Hz),3.64(3H,s),2.91-3.02(1H,m),2.67(1H,dd,J10.04,12.98Hz),2.29-2.52(2H,m),1.80-1.87(3H,m),和1.36(9H,s)。
實施例54(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例53化合物制備標題化合物，m.p.248-250℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.90(1H,br s),9.30(1H,br s),7.42-7.60(5H,m),7.19(1H,d,J7.17Hz),6.93(1H,d,J7.17Hz),4.70(1H,br s),4.42-4.48(1H,m),3.30-3.33(1H,m),3.11-3.15(1H,m),2.29-2.36(1H,m),和1.94-2.03(5H,m)。m/z(ES+)422(M+1)。實測值C,55.94；H,5.06；N,3.06.C22H22F3NO4.HCl.H2O理論值C,55.53；H,5.30；N,2.94％。
實施例55(5R,6S)-N-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}三氟乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例47化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.83(1H,br s),7.53(1H,dd,J8.9,2.7Hz),7.47(2H,m),7.23(3H,m),7.13(1H,d,J2.7Hz),6.97(1H,d,J8.9Hz),6.67(1H,t,J2.1Hz),5.15(1H,s),4.94(1H,dd,J12,2.1Hz),4.58(1H,dd,J12,2.1Hz),4.12(1H,m),3.87(3H,s),3.11(1H,m),2.11(1H,m),1.88-1.82(3H,m)，和1.36(9H,s)。m/z(ES+)533(M+1)。
實施例56(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]三氟乙酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例55化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.94(1H,br s),7.41(1H,dd,J8.9,2.7Hz),7.36(2H,m),6.91(1H,d,J2.7Hz),6.80(1H,d,J 8.9Hz),6.18(1H,t,J2.0Hz),4.83(1H,dd,J11.8,2.0Hz),4.32(1H,dd,J11.8,2.0Hz),3.78(3H,s),3.77(1H,m),3.27(1H,m),2.81(1H,m),2.20-1.95(2H,m),1.88-1.79(2H,m),和1.69(1H,m)。m/z(ES+)433(M+1)。
實施例57(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]三氟乙酰胺根據(jù)實施例3的方法，由實施例56化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ7.44(2H,m),7.32(1H,dd,J8.8,2.5Hz),7.27-7.16(5H,m),6.87(1H,d,J8.8Hz),6.78(1H,d,J2.5Hz),3.97(1H,t,J7.5Hz),3.64(3H,s),3.63(1H,m),3.01(1H,m),2.93(1H,m),1.89-1.73(3H,m),和1.59-1.48(2H,m)。m/z(ES+)435(M+1)。
實施例58(5R,6S)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例43化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.46(2H,m),7.23(3H,m),6.79(1H,d,J8.7Hz),6.64(2H,m),6.43(1H,d,J2.8Hz),5.13(1H,s),4.92(1H,dd,J12.0,2.0Hz),4.56(1H,dd,J12.0,2.0Hz),4.12(1H,m),3.78(3H,s),3.12(1H,m),1.87-1.81(4H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)437(M+1)。
實施例59
(3S,5R,6S)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例58化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.52(2H,m),7.27(3H,m),6.68(1H,d,J8.4Hz),6.55(1H,d,J2.7Hz),6.52(1H,dd,J8.4,2.7),5.25(1H,s),4.18(1H,m),4.00(1H,m),3.77(1H,m),3.74(3H,s),3.67(1H,m),2.91(1H,m),2.35(1H,m),2.38-2.32(2H,m),2.20-2.09(3H,m),和1.38(9H,s)。m/z(ES+)439(M+1)。
實施例60N-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}氨基甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯將碳酸鉀(200mg,1.4mmol)和氯甲酸鉀酯(70μL,86mg,0.9mmol)加入到(3S,5R,6S)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例59，100mg,0.23mmol)的丙酮(4ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，加入水(50ml)。利用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為固體(80mg,70％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.56(2H,m),7.35-7.21(4H,m),7.01(1H,d,J2.5Hz),6.79(1H,d,J8.8Hz),6.60(1H,br s),5.27(1H,s),4.22(1H,m),4.00(1H,m),3.79(3H,s),3.74(3H,s),3.81-3.66(2H,m),2.89(1H,m),2.39-2.06(3H,m),1,37(3H,m),和1.38(9H,s)。m/z(ES+)497(M+1)。
實施例61N-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}-N-(甲基)氨基甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯將氫化鈉(60％礦物油分散液，16mg,0.4mmol)加入到N-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}氨基甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯(實施例60，80mg,0.16mmol)的DMF(8ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入碘甲烷(50μL,114mg,0.8mmol)攪拌混合物3小時。加入水(100ml)，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(70∶30)洗脫，得到標題化合物，為無色泡沫狀物(67mg,83％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(2H,m),7.32-7.21(4H,m),7.02(1H,br s),6.81(1H,d,J9.2Hz),5.02(1H,s),4.20(1H,m),4.00(1H,m),3.81(3H,s),3.77-3.67(2H,m),3.62(3H,br s),3.2(3H,s),2.87(1H,m),2.35(1H,m),2.22-2.08(2H,m),1.74(3H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)511(M+1)。
實施例62N-[4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)氨基甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯根據(jù)實施例2的方法，由實施例61混合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.49(2H,m),7.33-7.26(3H,m),6.91(1H,br s),6.69(1H,d,J8.7Hz),6.1 5(1H,m),4.09(1H,m),3.79(1H,m),3.69(3H,s),3.68(1H,s),3.64(3H,brs),3.25-3.15(2H,m),3.08(3H,s),2.28(1H,m),2.15-2.02(2H,m),1.90-1.83(2H,m),1.62-1.55(2H,m),1.26(1H,m).)。m/z(ES+)411(M+1)。
實施例63(5R,6S)-N-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例52化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.49-7.20(5H,m),7.12(1H,dd,J8.7,2.0Hz),6.91(1H,d,J8.7Hz),6.89(1H,d,J2.0Hz),6.63(1H,s),5.16(1H,s),4.93(1H,d,J12.0Hz),4.57(1H,d,J12.0Hz),4.12(1H,m),3.89(3H,s),3.31(3H,s),3.11(1H,m),2.13(1H,m),1.82(3H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)547(M+1)。
實施例64(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例63化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.47(2H,d,J7.5Hz),7.34(3H,m),7.19(1H,dd,J8.9,2.0Hz),6.99(1H,d,J8.9Hz),6.85(1H,d,J2.0Hz),6.26(1H,t,J1.9Hz),4.95(1H,dd,J12.3,1.9Hz),4.51(1H,dd,J12.3,1.9Hz),4.47(1H,s),3.82(3H,s),3.44(1H,m),3.24(3H,s),3.23(1H,m),和2.34-1.95(4H,m)。m/z(ES+)447(M+1)。實測值C,59.47；H,5.43；N,5.80。C24H25F3N2O3.HCl理論值C,59.69；H,5.43；N,5.80％。
實施例65(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例64化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ1.80-2.00(3H,m),2.10-2.20(3H,m),3.17(3H,s),3.22-3.33(2H,m),3.48-3.60(1H,m),3.75(3H,s),3.97(1H,t,J9.2Hz),4.15(1H,t,J8.3Hz),4.41(1H,s),5.79(1H,m),6.96(1H,d,J8.8Hz),7.15(1H,dd,J8.8,2.4Hz),和7.50-7.56(5H,m)。m/z(ES+)449(M+1)。
實施例66(5R,6S)-N-{4-異丙氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例53化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.46(2H,d,J7.4Hz),7.24(3H,m),7.08(1H,dd,J8.8,2.5Hz),6.95(1H,d,J2.5Hz),6.88(1H,d,J8.8Hz),6.60(1H,s),5.15(1H,s),4.94(1H,d,J12.3Hz),4.61(2H,m),4.12(1H,m),3.31(3H,s),3.12(1H,m),2.10(1H,m),1.84(3H,m),和1.36(15H,m)。m/z(ES+)575(M+1)。
實施例67(5R,6s)-N-[4-異丙氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例66化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.36(2H,d,J6.6Hz),7.17(3H,m),6.97(1H,dd,J8.8,2.6Hz),6.77(1H,d,J8.8Hz),6.66(1H,d,J2.6Hz),6.11(1H,t,J2.1Hz),4.86(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.51(1H,sept,J6.0Hz),4.30(1H,dd,J12.0,2.1Hz),3.77(1H,s),3.31(1H,m),3.25(3H,s),2.83(1H,m),2.14-1.64(5H,m),和1.31(6H,d,J6.0Hz)。m/z(ES+)475(M+1)。
實施例68(3S,5R,6S)-N-[4-異丙氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例67化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.63-7.44(5H,m),7.05(1H,dd,J8.8,2.5Hz),6.93(1H,d,J8.8Hz),5.98(1H,d,J2.5Hz),4.89(2H,br s),4.59(1H,sept,J5.8Hz),4.43(1H,s),4.23(1H,m),3.98(1H,m),3.44(1H,m),3.21(2H,m),3.15(3H,s),2.32-1.76(6H,m),1.30(3H,d,J5.8Hz)和1.29(3H,d,J5.8Hz)。m/z(ES+)477(M+1)。實測值C,60.61；H,6.14；N,5.46。C26H31F3N2O3.HCl理論值C,60.87；H,6.29；N,5.46％。
實施例69(5R,6S)-N-{4-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例54化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J7.4Hz),7.29-7.17(5H,m),7.03(1H,s),6.59(1H,s),6.52(1H,t,J73.0Hz),5.15(1H,s),4.91(1H,d,J12.2Hz),4.56(1H,d,J12.2Hz),4.12(1H,m),3.33(3H,s),2.12(1H,m),1.84(3H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)583(M+1)。
實施例70(5R,6S)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例69化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.65-1.69(1H,m),1.80-2.05(4H,m),2.80-2.87(1H,m),3.27(3H,s),3.41(1H,s),4.29-4.32(1H,m),4.81-4.85(1H,m),6.14(1H,s),6.23(1H,t,J73Hz),6.74(1H,s),7.08(2H,s),7.15-7.22(3H,m),和7.37(2H,d,J6.5Hz)。m/z(ES+)483(M+1)。
實施例71(3S,5R,6S)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例70化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δδ1.83-1.96(3H,m),2.14-2.30(3H,m),3.18(3H,s),3.23-3.35(2H,m),3.50-3.54(1H,m),4.00(1H,quin,J9.3Hz),4.19(1H,t,J8.5Hz),4.42(1H,s),5.70(1H,s),6.75(1H,t,J73Hz),7.19(2H,s),和7.50-7.57(5H,m)。m/z(ES+)485(M+1)。
實施例72(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例57化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(2H,d,J7.5Hz),7.24(3H,m),7.12(1H,dd,J8.7,2.6Hz),6.93(1H,d,J8.7Hz),6.87(1H,d,J2.6Hz),6.64(1H,t,J2.0Hz),5.17(1H,s),4.94(1H,dd,J12.0,2.0Hz),4.58(1H,d,J12.0,2.0Hz),4.29(2H,m),4.13(1H,m),3.90(3H,s),3.10(1H,m),2.12(1H,m),1.87(3H,s),1.82(3H,m),和1.37(9H,s)。m/z(ES+)561(M+1)。
實施例73(5R，6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例72化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J6.8Hz),7.16(3H,m),7.01(1H,dd,J8.7,2.6Hz),6.81(1H,d,J8.7Hz),6.60(1H,d,J2.6Hz),6.08(1H,t,J2.1Hz),4.85(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.23(3H,m),4.29(2H,m),3.80(3H,s),3.77(1H,s),3.29(1H,m),2.83(1H,m),2.06-1.65(5H,m),和1.79(3H,s)。m/z(ES+)461(M+1)。
實施例74(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺根據(jù)實施例3的方法，由實施例73化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CD3OD)δ7.64(2H,m),7.52(3H,m),7.12(1H,dd,J8.8,2.5Hz),6.98(1H,d,J8.8Hz),6.24(1H,d,J2.5Hz),4.88(2H,br s),4.47(1H,s),4.36-4.22(3H,m),4.02(1H,m),3.78(3H,s),3.47(1H,m),3.39(1H,m),3.23(1H,m),2.35-1.86(6H,m)和1.70(3H,s)。m/z(ES+)463(M+1)。實測值C,60.39；H,5.99；N,5.63.C25H29F3N2O3.HCl理論值C,60.18；H,6.06；N,5.61％。
實施例75(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]苯甲酰胺將苯甲酰氯(40μL,0.34mmol)加入到攪拌著的(3S,5R,6S)-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例59，98mg,0.22mmol)和吡啶(200μL,2.47mmol)的二氯甲烷(3ml)冷卻溶液中。混合物攪拌15分鐘，然后加入水(20ml)和乙醚(30ml)。分層，水層利用乙醚(10ml)萃取。利用硫酸銅(Ⅱ)水溶液(0.5M,2×20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(75∶25)洗脫，得到標題化合物，為無色玻璃狀物(102mg,84％).1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.07(1H,br s),8.0-7.85(2H,m),7.65-7.18(10H,m),6.84(1H,d,J8.8Hz),5.43(1H,br s),4.28(1H,t,J7.8Hz),4.03-3.68(3H,m),3.82(3H,s),2.94-2.79(1H,m),2.30-2.05(2H,m),1.80-1.60(4H,m),和1.38(9H,s)。m/z(ES+)543(M+1)。
實施例76(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)苯甲酰胺將(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]苯甲酰胺(實施例75，100mg,0.18mmol)加入到氫化鈉(60％礦物油分散液，22mg,0.55mmol)的DMF(3ml)冷卻(0℃)懸浮液中。然后加入甲基碘(79mg,0.55mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(10ml)，利用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物。利用水(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫，得到標題化合物，為無色玻璃狀物(95mg,93％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(2H,m),7.38-7.05(8H,m),6.90-6.75(2H,m),6.64(1H,d,J9.6Hz),5.15(1H,br s),4.07-3.92(2H,m),3.75(3H,s),3.75-3.60(1H,m),3.41(3H,s),3.40-3.25(1H,m),2.98-2.82(1H,m),2.27(1H,dd,J13,9Hz),2.11-1.96(1H,m),1.78-1.60(4H,m),和1.38(9H,s)。m/z(ES+)557(M+1)。
實施例77(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例76化合物制備標題化合物。m.p.275-280℃。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.62-7.52(5H,m),7.28-7.02(5H,m),6.91(1H,br d,J8.6Hz),6.74(1H,d,J8.6Hz),5.98(1H,br s),4.40(1H,s),4.01(1H,t,J8.0Hz),3.82(1H,app.quin,J9.8Hz),3.64(3H,s),3.41(1H,dd,J12,4.2Hz),3.28(3H,s),3.19(1H,dt,J13,3.2Hz),3.13-3.05(1H,m),2.30-2.08(2H,m),和1.96-1.65(4H,m)。m/z(ES+)457(M+1)。實測值C,69.80；H,6.75；N,5.45.C29H32N2O3.HCl理論值C,70.60；H,6.75；N,5.68％.
實施例78(5R,6S)-3-[5-甲氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例51化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.40(2H,m),7.31-7.20(3H,m),7.09(1H,dq,J8.8,1.5Hz),6.55(1H,dd,J8.8,2.9Hz),6.44(1H,t,J2.1Hz),6.38(1H,d,J2.9Hz),5.13(1H,br s),4.88(1H,dd,J12,2.1Hz),4.55(1H,dd,J12,2.2Hz),4.17-4.08(1H,m),3.20-3.05(1H,m),2.83(3H,s),1.90-1.50(5H,m),和1.35(9H,s)。
實施例79(5R,6S)-3-[5-甲氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氧雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例78化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.42-7.30(2H,m),7.25-7.13(3H,m),6.98(1H,dq,J8.8,1.4Hz),6.38(1H,dd,J8.8,2.9Hz),5.99-5.97(2H,m),4.80(1H,dd,J13,2.1Hz),4.31(1H,dd,J13,2.3Hz),3.78(1H,s),3.68(1H,br.s),3.33-3.20(1H,m),2.82(1H,dd,J12,3.0Hz),2.75(3H,s),2.15-1.60和(5H,m)。m/z(ES+)405(M+1)。
實施例80(3S,5R,6S)-3-[5-甲氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例79化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.60-7.50(2H,m),7.40-7.35(3H,m),6.91(1H,br d,J7.5Hz),6.30(1H,dd,J8.8,2.8Hz),5.28(1H,d,J2.9Hz),4.10(1H,t,J8.0Hz),3.98(1H,s),3.82-3.72(1H,m),3.40-2.85(5H,m),2.57(3H,s),和2.30-1.55(6H,m)。m/z(ES+)407(M+1)。
實施例81(5R,6S)-N-甲基-N-{3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯基}三氟乙酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例55化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.40(2H,m),7.35-7.15(5H,m),7.06(1H,br s),6.54(1H,t,J2Hz),5.16(1H,br s),4.90(1H,br.d,J12Hz),4.55(1H,br d,J12Hz),4.18-4.08(1H,m),3.35(3H,s),3.20-3.04(1H,m),2.20-2.05(1H,m),1.95-1.70(3H,m),和1.35(9H,s)。
實施例82(5R,6S)-N-甲基-N-[3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)-4-(三氟甲氧基苯基)]三氟乙酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例81化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(2H,m),7.25-7.05(5H,m),6.73(1H,br s),6.08(1H,t,J2.1Hz),4.81(1H,dd,J2.0,12Hz),4.30(1H,dd,J12,2.0Hz),3.80(1H,s),3.28(3H,s),2.83(1H,dt,J12,2.9Hz),和2.25-1.60(6H,m)。m/z(ES+)501(M+1)。
實施例83(3S,5R,6S)-N-甲基-N-[3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例82化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.65-7.40(5H,m),7.28(1H,dd,J6.1,1.0Hz),7.22(1H,br d,J6.1Hz),5.89(1H,br s),4.44(1H,s),4.22(1H,t,J5.8Hz),3.93(1H,app.quin,J6.5Hz),3.42(1H,dd,J8.8,2.7Hz),3.35(1H,t,J6.2Hz),3.22(1H,dd,J9.0,2.2Hz),3.16(3H,s),2.26-2.15(3H,m),和1.95-1.75(3H,m)。m/z(ES+)503(M+1)。實測值C,53.10；H,4.69；N,5.06.C24H24F6N2O3.HCl理論值C,53.50；H,4.68；N,5.20％。
實施例84(5R,6S)-3-[2-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例58化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.45(3H,t,J7.0Hz),1.73-1.93(3H,m),2.06-2.16(1H,m),3.05-3.18(1H,m),3.98-4.19(3H,m),4.61(1H,dd,J12.2,2.2Hz),4.97(1H,dd,J12.2,2.2Hz),5.15(1H,s),6.64(1H,t,J2.1Hz),6.84(1H,d,J9.0Hz),6.93(1H,d,J2.7Hz),7.07(1H,bd,J8.15Hz),7.18-7.32(3H,m),和7.44-7.51(2H,m)。m/z(ES+)520(M+1)。
實施例85(5R,6S)-3-[2-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例84化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J7.0Hz),1.67(1H,bd,J15.3Hz),1.78(1H,td,J13.4,4.3Hz),1.93-2.16(2H,m),2.83(1H,td,J12.6,2.9Hz),3.27(1H,bd,J12.4Hz),3.83(1H,s),3.94(2H,q,J7.0Hz),4.34(1H,dd,J12.0,2.2Hz),4.89(1H,dd,J12.0,2.2Hz),6.12(1H,t,J2.1Hz),6.67(1H,d,J3.0Hz),6.73(1H,d,J9.0Hz),6.98(1H,d,J8.8Hz),7.10-7.23(3H,m),和7.32-7.39(2H,m)。m/z(ES+)420(M+1)。
實施例86(3S,5R,6S)-3-[2-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例85化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,t,J7.0Hz),1.66-1.84(3H,m),2.01-2.10(3H,m),3.03-3.12(2H,m),3.24-3.32(1H,m),3.79(1H,q),3.96(2H,q,J7.0Hz),4.14(1H,t,J8.0Hz),4.48(1H,br s),6.17(1H,br s),6.95(1H,d,J9.0Hz),7.08(1H,br d,J9.0Hz),7.41-7.49(3H,m),和7.54-7.59(2H,m)。m/z(ES+)422(M+1)。
實施例87(5R,6S)-3-[2-(三氟甲硫基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例59化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。m/z(ES+)492(M+1)。
實施例88(5R,6S)-3-[2-(三氟甲硫基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例87化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.66(1H,m),1.76-1.86(1H,m),1.96-2.11(2H,m),2.82(1H,td,J12,3Hz),3.26(1H,br d,J10.3Hz),3.75(1H,s),4.30(1H,dd,J12.3,2.2Hz),4.81(1H,dd,J12.3,2.2Hz),5.66(1H,t,J2.0Hz),6.70(1H,dd,J7.3,1.8Hz),7.18-7.32(4H,m),7.39(1H,dd,J5.8,1.5Hz),和7.58(1H,d,J7.4Hz)。m/z(ES+)392(M+1)。
實施例89(3S,5R,6S)-3-[2-(三氟甲硫基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例88化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ1.54-1.64(2H,m),1.81-2.21(5H,m),2.81(1H,td,J12.2,2.5Hz),3.21-3.32(2H,m),3.66(1H,s),4.07(1H,t,J8.2Hz),4.20-4.32(1H,m),6.20(1H,dd,J7.6,2.0Hz),7.08-7.18(2H,m),7.30-7.43(3H,m),和7.48-7.62(3H,m)。m/z(ES+)394(M+1)。
實施例90(5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例60化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.86(3H,m),2.10(1H,m),3.18(1H,m),4.11(1H,m),4.43(2H,dq,J7.8,3.9Hz),4.64(1H,dd,J12.2,2.2Hz),4.96(1H,dd,J12.2,2.0Hz),5.15(1H,s),6.67(1H,t,J2.1Hz),6.90(1H,d,J8.6Hz),7.27(4H,m),7.36(1H,d,J2.1Hz),7.45(1H,d,J7.3Hz),和7.55(1H,d,J8.8Hz)實施例91(5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例90化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.79(2H,m),1.90(1H,m),2.24(1H,m),2.83(1H,td,J12.6,2.6Hz),3.47(1H,d,J10.7Hz),3.93(1H,s),4.33(2H,q,J7.9Hz),4.40(1H,dd,J12.2,2.2Hz),4.90(1H,dd,J12.2,2.0Hz),6.16(1H,t,J2.0Hz),6.81(1H,d,J8.6Hz),7.01(1H,d,J2.0Hz),7.18(3H,m),和7.74(3H,m)。m/z(ES+)458(M+1)。
實施例92(3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例91化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.72(3H,m),2.10(3H,m),3.11(1H,t,J8.4Hz),3.80(1H,m),4.15(1H,t,J8.0Hz),4.49(1H,s),4.83(2H,dq,J8.8,4.9Hz),6.58(1H,s),7.21(1H,d,J8.7Hz),7.44(3H,m)，和7.56(4H,m)。m/z(ES+)460(M+1)。
實施例93(5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例61化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.93(2H,m),1.31(15H,m),1.83(2H,m),2.30(1H,m),3.14(1H,m),4.61(2H,m),4.98(1H,dd,J12.3,2.0Hz),5.15(1H,s),6.78(1H,d,J2.1Hz),7.22(1H,d,J8.4Hz),7.44(2H,m),和7.55(5H,m)。
實施例94(5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例93化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,dd,J8.8Hz),1.85(2H,m),2.01(2H,m),3.12(1H,m),3.33(1H,m),4.37(1H,d,J14.2Hz),4.60(1H,s),4.72(1H,septet,J6.0Hz),4.94(1H,d,J12.3Hz),6.41(1H,t),7.17(2H,m),7.30(3H,m),7.47(2H,d,J6.4Hz),和7.53(1H,d,J8.5Hz)。
實施例95(3S,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例94化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,dd,J8.8,5.9Hz),1.79(2H,m),2.06(2H,m),3.07(2H,t,J10.2Hz),3.81(1H,qn),4.14(1H,t,J7.9Hz),4.46(1H,s),4.66(1H,septet,J6.0Hz),6.52(1H,s),7.09(1H,d,J8.6Hz),7.44(5H,m),和7.56(2H,d,J6.5Hz)。
實施例96(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將鎂切屑(128mg)置于干燥燒瓶中，以最小量的四氫呋喃覆蓋。加入二溴乙烷(0.1ml)并加熱反應(yīng)。在觀察到泡沫時，滴加環(huán)丙基溴(0.4ml)的四氫呋喃(10ml)溶液，維持穩(wěn)定回流。然后反應(yīng)在65℃下加熱1小時，將混合物冷卻至室溫，加入溴化鋅(1.6g)的四氫呋喃(5ml)溶液，形成白色沉淀。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。加入[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(11)(50mg)，攪拌反應(yīng)5分鐘。加入(3S,5R,6S)-3-(5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例144,300mg)，溶液在室溫下攪拌16小時，然后在65℃下攪拌1小時。冷卻混合物，利用飽和氯化氨水溶液(20ml)稀釋，利用二氯甲烷(3×20ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過中壓液相硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(121mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.64(2H,m),0.97(2H,dt,J8.1,1.4Hz),1.36(9H,s),1.78(1H,m),1.92(1H,m),2.16(1H,m),2.48(1H,m),3.66(1H,t,J8.6Hz),4.07(3H,m),4.22(1H,t,J6.9Hz),5.22(1H,s),6.99(3H,m),7.30(3H,m),和7.56(2H,d,J7.5Hz)。
實施例97(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例96化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ0.56(2H,m),0.88(2H,d,J8.1Hz),1.72(1H,m),1.80(2H,m),1.94(1H,m),2.14(3H,m),3.15(2H,t,J8.2Hz),4.18(2H,m),4.51(1H,s),5.92(1H,s),7.02(2H,m),7.51(3H,m),和7.60(2H,d,J6.3Hz)。
實施例98(5R,6S)-3-(2-芐氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例62化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.43-6.90(14H,m),6.65(1H,t,J2.1Hz),5.15(1H,d,J11.5Hz),5.09(1H,d,J11.5Hz),5.07(1H,s),4.95(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.648(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.10(1H,m),3.13(1H,m),2.04(1H,m),1.76(3H,m),和1.32(9H,s)。m/z(ES+)498(M+1)。
實施例99(3S,5R,6S)-3-(2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例98化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J7.5Hz),7.32(2H,t,J7.5Hz),7.24(1H,t,J7.5Hz),7.13(1H,d,J7.7Hz),7.08(1H,t,J7.7Hz),6.85(1H,t,J7.7Hz),6.76(1H,d,J7.7Hz),5.79(1H,s),5.36(1H,s),4.24(1H,dd,J8.9,7.1Hz),3.96(1H,m),3.92(1H,dd,J8.9,7.2Hz),3.68(1H,m),2.83(1H,m),2.47(1H,m),2.22(1H,m),2.09(1H,m),1.75(3H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)410(M+1)。
實施例100(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在10分鐘內(nèi),將高溴化四丁銨(118mg)加入到(3S,5R,6S)-3-(2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例99，100mg,0.24mmol)的二氯甲烷(3ml)/甲醇(2ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。將殘留物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為泡沫狀物(76mg,64％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(2H,d,J7.5Hz),7.33(2H,t,J7.5Hz),7.26(1H,t,J7.5Hz),7.21(1H,d,J2.4Hz),7.17(1H,dd,J8.4,2.4Hz),6.66(1H,d,J8.4Hz),6.20(1H,br s),5.33(1H,s),4.21(1H,dd,J9.1,7.1Hz),3.98(1H,m),3.91(1H,dd,J9.1,6.6Hz),3.59(1H,m),2.84(1H,m),2.48(1H,m),2.14(2H,m),1.74(3H,m),和1.36(9H,s)。m/z(ES+)488,490(M+1)。
實施例101(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將2-溴丙烷(0.053ml)加入到于DMF(5ml)中的(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例100，69mg,0.14mmol)和碳酸鉀(157mg)的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌3天。冷卻混合物，將其注入到水中，用乙酸乙酯(2x)萃取，用水洗滌該合并的有機餾份，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(68mg,91％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(2H,d,J7.4Hz),7.34-7.23(5H,m),6.72(1H,d,J8.5Hz),5.20(1H,s),4.50(1H,hept,J6.2Hz),4.23(1H,t,J8.2Hz),4.00(1H,m),3.73(1H,m),3.63(1H,t,J8.2Hz),2.89(1H,m),2.38(1H,m),2.15(2H,m),1.74(3H,m),1.40(9H,s),1.34(3H,d,J6.2Hz),和1.32(3H,d,J6.2Hz)。m/z(ES+)530,532(M+1)。
實施例102
(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例2的方法，由實施例101混合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(2H,m),7.37-7.31(3H,m),7.12-7.09(1H,dd,J8.6,2.4Hz),6.62-6.60(1H,d,J8.6Hz),6.35-6.34(1H,d,J2.4Hz),4.42-4.36(1H,m),4.09-4.04(1H,t,J7.9Hz),3.84-3.73(1H,m),3.65(1H,s),3.24-3.21(1H,m),3.10-3.06(1H,m),2.85-2.78(1H,m),2.14-1.96(2H,m),1.87-1.76(3H,m),1.63-1.55(2H,m),和1.28-1.24(6H,m)。m/z(ES+)430,432(M+1)。
實施例103(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在回流溫度下，將(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔-丁氧羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例101，226mg,0.43mmol)和氰化酮(Ⅰ)(227mg,2.54mmol)的DMF(4ml)溶液加熱17小時。冷卻混合物，將其注入到乙二胺水溶液(10％,50ml)中，利用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。利用乙二胺(10％,50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機餾份，合并，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷(4ml)中，利用二碳酸二叔丁基酯(110mg,0.50mmol)處理，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過快速硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20增至70∶30)洗脫，得到標題化合物(92mg,45％)。m/z(ES+)477(M+1)。
實施例104(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例3的方法，由實施例103化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ1.27(6H,m),1.73-1.97(3H,m),2.19(3H,m),3.23(1H,m),3.39(1H,m),3.53(1H,m),3.76(1H,m),4.17(1H,t,J8.1Hz),4.39(1H,s),4.61(1H,p,J6.0Hz),6.49(1H,s),6.88(1H,d,J8.7Hz),7.32(1H,m),和7.47(5H,m)；m/z(ES+)377(M+1)。實測值C,66.59；H,6.80；N,6.51。C24H28N2O2.HCl.H2O理論值C,66.89；H,7.25；N,6.50％。
實施例1054-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯甲酸(5R,6S)-甲基酯根據(jù)實施例1的方法，由說明例65化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.98(1H,dd,J2.1,8.6Hz),7.85(1H,d,J2.1Hz),7.47(2H,m),7.25(4H,m),6.62(1H,t,J2.1Hz),6.55(1H,t,J73Hz),5.16(1H,s),4.97(1H,dd,J2.,12.3Hz),4.62(1H,dd,J2.1,12.3Hz),4.13(1H,m),3.92(3H,s),3.18(1H,m),2.12(1H,m),1.85(3H,m),和1.37(9H,s)。
實施例1063-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(5R,6S)-甲基酯根據(jù)實施例1的方法，由說明例66化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.97(1H,dd,J8.67,2.14Hz),7.80(1H,d,J2.1Hz),7.44(2H,m),7.17-7.30(3H,m),6.85(1H,d,J8.7Hz),6.67(1H,t,J2.1Hz),5.15(1H,s),4.98(1H,dd,J2.0,12.2Hz),4.67(1H,dd,J2.,12.2Hz),4.36-4.51(2H,m),4.13(1H,m),3.90(3H,s),3.14(1H,m),2.08(1H,m),1.79-1.89(3H,m),和1.36(9H,s)實施例1074-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯根據(jù)實施例3的方法，由實施例105化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.96(2H,m),7.56(2H,m),7.30(3H,m),7.13(1H,d,J5.9Hz),6.59(1H,t,J73Hz),5.22(1H,s),4.23(1H,m),3.98(1H,m),3.89(3H,s),3.77(2H,m),2.89(1H,m),2.47(1H,m),2.19(2H,m),1.75(3H,m),和1.37(9H,s)。
實施例1083-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-4-(2.2.2-三氟乙氧基)苯甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯根據(jù)實施例3的方法，由實施例106化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.96(1H,m),7.83(2H,m),7.22-7.36(4H,m),6.82(1H,d,J8.4Hz),5.22(1H,s),4.38-4.52(2H,m),3.94(1H,m),3.88(3H,s),3.74(1H,m),2.85-2.93(1H,m),2.46-2.54(1H,m),2.10-2.22(1H,m),1.76-1.81(3H,m),和1.38(9H,s)。
實施例109(3S,5R,6S)-{4-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}羧酰胺利用氨氣飽和4-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯(實施例107,730mg,1.41mmol)的甲醇(100ml)冷卻(0℃)溶液，溶液在密封管中與80℃下加熱16小時。冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(50∶50)洗脫，得到標題化合物，為無色固體(410mg,58％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.25(1H,br s),8.00(1H,dd,J2.1,8.6Hz),7.64(2H,m),7.30(3H,m),7.15(1H,d,J8.6Hz),6.57(1H,t,J73Hz),5.78(1H,br s),5.53(1H,br s),4.34(1H,t,J8.8Hz),4.10(2H,m),3.68(1H,t,J8.8Hz),2.75(1H,m),2.30(3H,m),1.65(3H,m),和1.47(9H,s)。
實施例110(3S,5R,6S)-{3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}羧酰胺根據(jù)實施例109的方法，由實施例108化合物制備標題化合物。m/z(ES+)535(M+1)。
實施例111(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將三氟乙酸酸酐(252μl,1.8mmol)滴加到(3S,5R,6S)-{4-(二氟甲氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}羧酰胺(實施例109,410mg,0.82mmol)和吡啶(332μl,4.1mmol)的1,4-二噁烷(20ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物注入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，利用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(75∶25)洗脫，得到標題化合物，為膠狀物(347mg,87％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50(4H,m),7.25(4H,m),7.15(1H,d,J8.6Hz),6.60(1H,t,J73Hz),5.13(1H,br s),4.16(1H,m),4.03(1H,m),3.67(2H,m),2.94(1H,m),2.42(1H,m),2.13(2H,m),1.75(3H,m),和1.47(9H,s)。
實施例112(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例111的方法，由實施例110化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.48-7.56(4H,m),7.22-7.36(3H,m),6.84(1H,d,J8.5Hz),5.14(1H,s),4.42(2H,q,J7.8Hz),4.25(1H,m),4.00(1H,m),3.67-3.84(2H,m),2.84-3.00(1H,m),2.40-2.56(1H,m),2.02-2.18(2H,m),1.64-1.75(3H,m),和1.37(9H,s)。
實施例113(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例111化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.78(1H,br s),9.05(1H,br s),7.70(1H,dd,J2.0,8.5Hz),7.50(5H,m),7.31(1H,t,J73Hz),7.20(1H,d,J8.5Hz),6,58(1H,d,J2.0Hz),4.51(1H,brs),4.14(1H,t,J8.1Hz),3.78(1H,m),3.28(1H,m),3.07(1H,m),2.09(3H,m),和1.70(3H,m)。m/z(ES+)385(M+1)。
實施例114(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例2的方法，由實施例112化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.60(1H,br s),8.96(1H,br s),7.66(1H,dd,J6.7,1.9Hz),7.44-7.54(5H,m),7.18(1H,d,J8.7Hz),6.66(1H,d,J1.9Hz),4.81-4.88(2H,m),4.50(1H,m),4.16(1H,t,J8.0Hz),3.72(1H,m),3.26(2H,m),3.06(1H,brm),1.99-2.17(3H,m),和1.60-1.81(3H,m)。m/z(ES+)417(M+1)。
實施例115(5R,6S)-{4-(環(huán)丁氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}羧酰胺根據(jù)實施例1的方法,由說明例68化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H,s),1.70-1.93(4H,m),2.14-2.21(3H,m),2.42-2.34(3H,m),3.07-3.20(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.66-4.75(2H,m),5.00(1H,dd,J12.3,2.0Hz),5.16(1H,br.s),6.20(2H,br.s),6.67(1H,br.s),6.74(2H,d,J8.5Hz),7.20-7.29(3H,m),7.47(2H,d,J8.0Hz),7.60(1H,d,J2.2Hz),和7.64(1H,dd,J8.5,2.2Hz)。
實施例116(3S,5R,6S)-{4-(環(huán)丁氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}羧酰胺將三氟乙酸(0.5ml)加入到(5R,6S)-{4-(環(huán)丁氧基)-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}羧酰胺(實施例115，0.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶10∶1)洗脫。將殘留物溶解在甲醇(25ml)和乙酸(0.5ml)的混合物中，加入鈀/碳(50mg)，混合物在50psi氫氣氣氛下攪拌兩天。過濾混合物，進一步加入部分氫氧化鈀/碳(50mg)，混合物在50psi氫氣氣氛下攪拌24小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷(15ml)中，加入三乙胺(0.14ml)和二碳酸二叔丁基酯(130mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為膠狀物(210mg)。1H NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.64-1.93(5H,m),2.08-2.27(4H,m),2.39-2.48(3H,m),2.74-2.80(1H,m),3.64(1H,app.t,J9.0Hz),3.93(1H,br d,J12.7Hz),3.98-4.09(1H,m),4.35(1H,app.t,J8.6Hz),4.69(1H,app.pent,J7.0Hz),5.68(1H,br s),6.73(1H,d,J8.6Hz),7.21-7.25(1H,m),7.30-7.34(2H,m),7.62(2H,d,J7.7Hz),7.90(1H,d,J8.5Hz),和8.06(1H,br s)。
實施例117(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(環(huán)丁氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例111的方法，由實施例116化合物制備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.38(9H,s),1.67-1.81(4H,m),1.86-1.95(1H,m),2.09-2.22(4H,m),2.41(1H,dd,J12.9,8.3Hz),2.44-2.54(2H,m),2.87-2.95(1H,m),3.65(1H,app.t,J8.4Hz),3.68-3.76(1H,m),4.01(1H br.d,J13.1Hz),4.26(1H,app.t,J8.4Hz),4.68(1H,app.pent,J7.1Hz),5.16(1H,br s),6.71(2H,d,J8.5Hz),7.23-7.27(1H,m),7.33(2H,app.t,J7.1Hz),7.42(1H,d,J1.9Hz),7.45(1H,dd,J8.4,1.9Hz),和7.54(2H,d,J7.7Hz)。m/z(ES+)489(M+1)。
實施例118(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(環(huán)丁氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例117化合物制備標題化合物，m.p.(MeOH/叔丁基甲基酯)252-254℃。1H NMR(D2O)δ1.59-1.82(3H,m),1.87-1.96(3H,m),2.04-2.23(3H,m),2.26-2.41(2H,m),3.11-3.24(1H,m),3.24-3.37(2H,m),3.47(1H,br d,J10.3Hz),3.74(1H,app.pent,J8.6Hz),4.14(1H,app.t,J8.2Hz),4.34(1H,s),4.60(1H,app.pent,J7.1Hz),6.40(1H,d,J1.9Hz),6.66(1H,d,J8.7Hz),7.27(1H,dd,J8.6,1.9Hz),和7.35-7.52(5H,m)。m/z(ES+)389(M+1)。實測值C,66.82；H,7.01；N,6.38。C25H25N2O2.HCl.1.25H2O理論值C,67.10；H,7.10；N,6.26％。
實施例119(5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由說明例69化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),1.82-1.94(3H,m),2.12-2.16(1H,m),3.18-3.24(1H,m),4.13-4.16(1H,m),4.48(1H,d,J11.7Hz),4.91(1H,d,J11.7Hz),5.13(1H,s),6.85(1H,s),6.89(1H,s),7.20-7.29(4H,m),7.43(2H,d,J7.2Hz),和7.74(1H,d,J8.6Hz)。
實施例120(5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氧雜-螺[4.5]癸-3-烯鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例119化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ1.96-2.18(3H,m),3.19-3.29(1H,m),3.49-3.56(1H,m),4.49(1H,d,J12.5Hz),4.91(1H,d,J12.5Hz),6.44,1H,s),6.81(1H,s),7.17-7.19(1H,m),7.33-7.38(4H,m),7.42-7.45(2H,m),和7.61(1H,d,J8.7Hz)。
實施例121(3S,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將環(huán)丙基甲基溴(0.078ml,0.8mmol)加入到(3S,5R,6S)-3-[2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例44，330mg,0.67mmol)和碳酸鉀(103mg,0.75mmol)的DMF(5ml)混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。加入水(20ml)，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取混合物。干燥合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物(150mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.31-0.35(2H,m),0.61-0.65(2H,m),1.20-1.29(1H,m),1.37(9H,s),1.72-1.84(3H,m),2.09-2.18(2H,m),2.41-2.47(1H,m),2.83-2.91(1H,m),3.39(1H,br s),3.62-3.68(1H,m),3.77-3.84(2H,m),3.98-4.02(1H,m),4.27-4.32(1H,m),5.21(1H,s),6.74-6.77(1H,m),6.99-7.04(2H,m),7.21-7.33(3H,m),和7.56(1H,d,J 7.5Hz)。
實施例122(3S,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例121化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ0.29-0.28(2H,m),0.56-0.58(2H,m),1.14-1.18(1H,m),1.78-2.02(2H,m),2.16-2.26(3H,m),3.18-3.28(2H,m),3.48-3.55(1H,m),3.74-3.79(2H,m),4.18-4.22(1H,m),4.40(1H,s),6.20(1H,s),6.92(1H,d,J 9.0Hz),7.02-7.06(1H,m),和7.45-7.53(6H,m)。
實施例123(3S,5R,6S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將氫化鈉(60％礦物油分散液，10mg)加入到(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例46，100mg)的DMF(2ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?，直至產(chǎn)生泡沫，加入甲基碘(0.4ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(10ml)，利用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為黃色油狀物(102mg)。m/z(ES+)492(M+1)。
實施例124(3S,5R,6S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例2的方法，由實施例123化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ1.18(2H,s),1.54(2H,d,J11.1Hz),1.87(1H,d,J12.2Hz),2.04(2H,d,J12.0Hz),2.73(1H,t,J12.4Hz),3.10(1H,dd,J8.0,10.4Hz),3.18(1H,d,J11.7Hz),3.65(3H,s),4.02(1H,t,J7.6Hz),6.52(1H,d,J2.1Hz),6.69(1H,d,J8.6Hz),7.25(4H,m)，和7.43(3H,m)。
實施例125(3S,5R,6S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(1,2,4-三唑基-3-甲基)-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例5的方法，由實施例124化合物制備標題化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.9(2H,t,J7.3Hz),1.29(2H,s),1.35(1H,q,J7.35Hz),1.54(1H,dt,J9.8,4Hz),1.62(2H,m),2.00(2H,m),2.15(1H,d,J12.3Hz),3.11(1H,m),3.74(3H,s),3.82(1H,m),4.08(1H,t,J8.0Hz),6.52(1H,s),6.77(1H,d,J8.6Hz),7.25(1H,s),7.35(4H,m),7.58(1H,m),和8.13(1H,s)。
實施例126(5R,6S)-3-(2-甲磺?；交?-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例71化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ8.14(1H,dd,J7.7,1.34Hz),7.61-7.47(4H,m),7.36-7.26(3H,m),7.10(1H,dd,J7.33,1.51Hz),6.16(1H,t,J2.15Hz),5.19(1H,s),4.90(1H,dd,J12.5,2.1Hz),4.56(1H,dd,J12.5,2.2Hz),4.11(1H,dt,J12.3Hz),3.20(1H,m),3.07(3H,s),2.17(1H,m),1.90(3H,m),和1.35(9H,s)。m/z(ES+)470(M+1)。
實施例127(5R.6S)-3-(2-甲磺?；交?-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例126化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CD3OD)δ7.89(1H,m),7.50-7.22(8H,m),6.33(1H,m),5.71(1H,t,J2.1Hz),4.87(1H,dd,J12.5,2.2Hz),4.76(5H,br s),4.39(1H,dd,J12.5,2.2Hz),4.28(1H,s),3.38(1H,寬峰d,J11.7Hz),3.13(1H,td,J10.2,2.5Hz),2.71(3H,s),和2.27-1.87(4H,m)。m/z(ES+)370(M+1)。
實施例128(3S,5R,6S)-3-(2-甲磺?；交?-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法，由實施例127化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.9(1H,dd,J7.7,1.99Hz),7.55(2H,br d),7.38(3H,m),7.21(2H,m),6.16(1H,d,J7.3Hz),5.01(2H,br s),4.39(1H,q,J8.9Hz),4.17(1H,t,J8.3Hz),3.88(1H,s),3.47(1H,m),3.33(1H,dm,J13.2Hz),3.04(3H,s),2.88(1H,td,J12.61Hz),2.17(3H,m),1.86(1H,dd,J12.7,10.3Hz),和1.60(2H,m)。m/z(ES+)372(M+1)。
實施例129{4-羥基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}乙醇酸(5R,6S)-甲酯根據(jù)實施例1的方法，由說明例73化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.53(2H,m),7.18-7.32(3H,m),7.05(1H,dd,J2.27,8.31Hz),6.86(1H,d,J2.27Hz),6.82(1H,d,J8.31Hz),6.51(1H,t,J2.06Hz),6.33(1H,br s),5.24(1H,br s),4.98(1H,dd,J2.01,12.44Hz),4.62(1H,dd,J2.01,12.44Hz),4.03-4.10(1H,m),3.68(3H,s),3.51(2H,s),3.02-3.10(1H,m),2.11-2.18(1H,m),1.75-1.88(3H,m),和1.42(9H,s)。
實施例130[4-羥基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]乙醇酸(5R,6S)-甲酯根據(jù)實施例2的方法，由實施例129化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.37-,7.42(2H,m),7.16-7.30(3H,m),6.96(1H,dd,J2.18,8.40Hz),6.70(1H,d,J2.18Hz),6.68(1H,d,J8.40Hz),5.87(1H,t,J2.18Hz),4.82(1H,dd,J2.06,12.54Hz),4.30(1H,dd,J2.06,12.54Hz),3.78(1H,s),3.65(3H,s),3.44(2H,s),3.25-3.36(1H,m),2.82(1H,dt,J2.83,12.39Hz),1.97-2.09(2H,m),和1.65-1.84(2H,m)。
實施例131[4-羥基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯根據(jù)實施例3的方法，由實施例130化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,br s),7.50-7.54(2H,m),7.35-7.44(3H,m),6.80(1H,dd,J2.11,8.18Hz),6.65(1H,d,J8.18Hz),5.99(1H,d,J2.11Hz),3.89-4.04(2H,m),3.64-3.72(1H,m),3.60(3H,s),3.30(2H,s),3.11-3.16(1H,m),2.94(1H,dd,J7.84,10.36Hz),2.78-2.87(1H,m),和1.62-2.06(6H,m)實施例132{4-羥基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯將N-乙基二異丙胺(0.324ml,1.9mmol)加入到[4-羥基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯(實施例131，309mg,0.81mmol)和二碳酸二叔丁基酯(400mg,1.83mmol)的四氫呋喃(100ml)混合物中，混合物在室溫下攪拌4小時。進一步加入N-乙基異丙胺(0.324ml,1.9mmol)，混合物在室溫下攪拌16小時，將其注入到飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，得到標題化合物，為無色固體(259mg,66％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.55-7.58(2H,m),7.24-7.35(3H,m),6.98-7.01(2H,m),6.71(1H,d,J8.75Hz),5.99(1H,br s),5.35(1H,br s),4.22(1H,dd,J7.13,8.95Hz),3.90-3.98(2H,m),3.66(3H,s),3.51(2H,s),2.84-2.88(1H,m),2.48(1H,dd,J8.84,12.87Hz),2.05-2.24(3H,m),1.72-1.82(3H,m),和1.35(9H,s)。
實施例133{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯將碘甲烷(0.051ml,0.81mmol)加入到{4-羥基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯(實施例132，259mg,0.54mmol)和碳酸鉀(149mg,1.08mmol)的丙酮(10ml)混合物中，加熱回流混合物16小時。冷卻混合物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，得到標題化合物，膠狀物(179mg,67％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.55-7.58(2H,m),7.20-7.35(3H,m),7.10(1H,dd,J2.25,8.28Hz),7.04(1H,d,J2.25Hz),6.80(1H,d,J8.28Hz),5.21(1H,br s),4.16-4.20(1H,m),3.96-4.02(1H,m),3.80(3H,s),3.69-3.72(2H,m),3.64(3H,s),3.52(2H,s),2.82-2.94(1H,m),2.34-2.42(1H,m),2.08-2.24(2H,m,1.72-1.78(3H,m),和1.37(9H,s)。
實施例134(3S,5R,6S)-{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-基]苯基}乙酰胺根據(jù)實施例109的方法，由實施例133化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.54-7.57(2H,m),7.23-7.34(4H,m),7.13(1H,dd,J8.27,2.24Hz),6.81(1H,d J8.27Hz),5.31(1H,br s),5.17(1H,br s),4.25(1H,dd,J6.84,14.75Hz),3.93-4.00(1H,m),3.81(3H,s),3.47(2H,s),3.00(1H,t,J7.07Hz),2.80-2.84(1H,m),2.27-2.31(2H,m),2.12-2.16(1H,m),1.66-1.73(3H,m)，和1.39(9H,s)。
實施例135(3S,5R,6S)-3-[5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例111的方法，由實施例134化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.54-7.57(2H,m),7.24-7.36(3H,m),7.17(1H,dd,J2.34,8.36Hz),7.05(1H,d,J2.34Hz),6.83(1H,d,J8.36Hz),5.21(1H,br s),4.20(1H,t,J6.84Hz),3.96-4.02(1H,m),3.82(3H,s),3.68-3.79(2H,m),3.63(2H,s),2.84-2.96(1H,m),2.32-2.41(1H,m),2.06-2.23(2H,m),1.73-1.78(3H,m),和1.37(9H,s)實施例136(3S,5R,6S)-3-[5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例111的方法，由實施例135化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.56(1H,br d),8.84(1H,br d),7.55-7.58(2H,m),7.48-7.51(3H,m),7.09(1H,d,J8.52Hz),6.87(1H,d,J8.52Hz),6.34(1H,s),4.47-4.50(1H,m),4.09(1H,t,J7.63Hz),3.72(2H,s),3.59(3H,s),3.08-3.30(4H,m),1.96-2.07(3H,m),和1.77-1.85(3H,m)。m/z(ES+)363(M+1)。
實施例137(5R,6S)-(4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基)羧酰胺根據(jù)實施例1的方法，由說明例63化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.81-2.11(4H,m),3.02-3.16(1H,m),3.86(3H,s),4.10-4.16(1H,m),4.62-4.67(1H,dd,J2,12Hz),4.95-5.01(1H,dd,J2,12Hz),5.16(1H,s),6.66(1H,m),6.91-6.95(2H,m),7.19-7.58(5H,m),和7.59(1H,d,J2.2Hz)。m/z(ES+)465(M+1)。
實施例138(5R,6S)-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]羧酰胺根據(jù)實施例2的方法，由實施例137化合物制備標題化合物。1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.63(1H,m),1.86-1.96(3H,m),2.58-2.72(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.81(1H,s),3.87(3H,s),4.20-4.25(1H,dd,J2,12Hz),4.77-4.83(1H,dd,J2,12Hz),6.43(1H,s),7.04-7.39(7H,m),和7.77-7.81(1H,dd,J2,8.6Hz)。
實施例139(3S,5R,6S)-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]羧酰胺根據(jù)實施例3的方法，由實施例138化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.85(3H,m),1.97-2.08(3H,m),3.00-3.08(1H,m),3.21-3.31(2H,m),3.61(3H,s),3.63-3.88(1H,m),4.11-4.15(1H,m),4.47-4.51(1H,m),6.90(1H,d,J8.60Hz),7.08(1H,s),7.21(1H,d,J2.04Hz),7.41-7.48(3H,m),7.54-7.56(2H,m),7.66-7.69(2H,m),8.93(1H,brs),和9.55(1H,br s)。m/z(ES+)367(M+1)。
實施例140(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將碳酸鉀(250mg)加入到(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(三氟乙?；?氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例72，160mg)的甲醇(10ml)和水(1ml)溶液中，回流加熱混合物2小時。冷卻混合物并利用水稀釋。利用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用CH2Cl2/MeOH(97.5∶2.5增加至92.5∶7.5)，得到標題化合物。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.79(3H,m),2.01-2.09(3H,m),3.06-3.12(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.66,(3H,s),3.71-3.76(1H,m),4.08-4.12(1H,m),4.47-4.50(1H,m),6.67(1H,d,J2.0Hz),6.99(1H,J8.7Hz),和7.47-7.63(5H,m)。m/z(ES+)349(M+1)。
實施例141{4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基]苯基}乙醇酸(5R.6S)-甲酯根據(jù)實施例1的方法，由說明例74化合物和(5R,6S)-3-三丁基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(2H,d,J7.3Hz),7.26(2H,t,J7.3Hz),7.19(1H,t,J7.3Hz),7.16(1H,dd,J8.4,2.3Hz),6.94(1H,d,J2.3Hz),6.86(1H,d,J8.4Hz),6.61(1H,t,J2.1Hz),5.15(1H,s),4.96(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.63(1H,dd,J12.0,2.1Hz),4.14(1H,m),3.84(3H,s),3.68(3H,s),3.54(2H,s),3.11(1H,m),2.10(1H,m),1.95-1.74(3H,m),和1.37(9H,s)。
實施例142癸-3-烯-3-基)苯基]乙醇酸(5R,6S)-甲酯根據(jù)實施例2的方法，由實施例141化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J6.9Hz),7.16(3H,m),7.07(1H,dd,J8.4,2.2Hz),6.76(1H,d,J8.4Hz),6.70(1H,d,J2.2Hz),6.10(1H,t,J2.1Hz),4.86(1H,dd,J11.9,2.1Hz),4.33(1H,dd,J11.9,2.1Hz),3.76(1H,s),3.74(3H,s),3.66(3H,s),3.46(2H,s),3.27(1H,m),2.81(1H,m),和2.10-1.61(5H,m)。m/z(ES+)394(M+1)。
實施例143[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯根據(jù)實施例3的方法，由實施例142化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ7.52(5H,m),7.01(1H,dd,J8.4,2.1Hz),6.87(1H,d,J8.4Hz),6.03(1H,d,J2.1Hz),4.74(2H,brs),4.39(1H,s),4.10(1H,m),3.87(1H,m),3.69(3H,s),3.68(3H,s),3.51(1H,m),3.42(2H,s),3.34-3.18(2H,m),和2.21-1.80(6H,m)。m/z(ES+)396(M+1)。
實施例144(3S,5R,6S)-3-(5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基)氮雜-螺[4.5]癸烷向(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例38，320mg,0.65mmol)的吡啶(2ml)冷卻(0℃)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.12ml,0.71mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。利用飽和硫酸銅(Ⅱ)(80ml)洗滌反應(yīng)，利用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。利用水(80ml)、鹽水(80ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)。在硅膠上純化，利用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物(160mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.75(3H,m),2.11(2H,m),2.53(1H,m),2.95(1H,m),3.66(1H,q,J7.9Hz),3.72(1H,m),4.0(1H,m),4.23(1H,t,J6.5Hz),5.18(1H,s),7.16(2H,m),7.30(4H,m),和7.53(2H,d,J7.1Hz)。
實施例145(3S,5R,6S)-3-(5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法，由實施例144化合物制備標題化合物。1HNMR(360MHz,D2O)δ1.78-2.00(3H,m),2.07-2.36(3H,m),3.42-3.50(2H,m),3.77-3.89(1H,m),4.16-4.24(1H,m),4.441H,s),6.09(1H,s),7.16-7.20(1H,m),7.36(1H,d,J9.2Hz),和7.50-7.55(6H,m)。
實施例146(3S,5R,6S)-7-{5-(二甲氨基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]甲基}-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽將二甲胺吹入(3S,5R,6S)-7-(4-疊氮基丁-2-炔-1-基)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例76，98mg)的二噁烷(3ml)溶液10分鐘。于密閉試管中將混合物在80℃下加熱過夜，冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。利用水(20ml)稀釋混合物，利用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用CH2Cl2/MeOH/NH3(水合)(98∶2∶0增加至90∶10∶1)洗脫.。將殘留物溶解在乙醚中，利用過量的醚合鹽酸處理。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物由乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。收集固體并真空干燥，得到標題化合物，為無色固體。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ1.24(6H,t,J6.2Hz),1.62(1H,m),1.68-1.92(2H,m),2.04-2.26(3H,m),2.68(6H,s),3.07(1H,m),3.36(1H,m),3.58-3.72(1H,m),3.74-3.96(2H,m),4.10-4.39(4H,m),4.66(1H,q,J6.0Hz),4.6(1H,br s),6.45(1H,s),7.09(1H,d,J8.6Hz),7.36-7.68(5H,m),和8.00-8.10(1H,m)。m/z(ES+)m/z558(M+1)。
實施例147(3S,5R,6S)-3-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(1,2,4-三唑基-3-甲基)-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例5的方法，由實施例19化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.54(1H,dt,J13,4Hz),1.58-1.64(1H,m),1.77(1H,t,J12Hz),1.94(1H,dd,J12,12Hz),2.00-2.22(2H,m),2.37(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.13(1H,t,J8Hz),3.38-3.52(2H,m),3.74-3.92(2H,m),4.11(1H,t,J8Hz),4.22(2H,q,J8Hz),5.95(1H,dd,J9,3Hz),6.66(1H,dd,J9,4.5Hz),6.76(1H,dt,J9,3Hz),7.30-7.37(3H,m),7.56(2H,br s,ArH),和7.92(1H,s)。m/z(ES+)m/z491(M+1)。實測值C,60.76；H,5.28；N,11.15,C25H26F4N4O2理論值C,61.22；H,5.34；N,11.42％。
實施例148(5R,6S)-3-[2-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例1的方法，由說明例78化合物和(5R,6S)-3-三甲基甲錫烷基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(2H,d,J7.4Hz),7.29-6.94(6H,m),6.36(1H,t,J2.1Hz),5.12(1H,s),4.92(1H,dd,J12.6,2.1Hz),4.61(1H,dd,J12.6,2.1Hz),4.13(1H,m),3.14(1H,m),2.57(6H,s),2.05(1H,m),1.85(3H,m),和1.35(9H,s)。
實施例149(5R,6S)-3-[2-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯根據(jù)實施例2的方法，由實施例148化合物制備標題化合物。
實施例150(3S,5R,6S)-3-[2-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例3的方法,由實施例149化合物制備標題化合物。m/z(ES+)m/z 421(M+1)。
實施例151(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在室溫下,將甲酸(35ml,0.95mmol)加入到(±)-(5R*,6S*)-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例84,125mg,0.36mmol)乙酸鈀(Ⅱ)(8.3mg,0.036mmol)、三-o-甲苯基膦(21mg,0.071mmol)、三丁胺(282ml,1.23mmol)和2-碘苯甲醚(112ml,0.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)攪拌脫氣溶液中，所得混合物在100℃下加熱2小時。加入第二當量乙酸鈀(Ⅱ)、三-o-甲苯基膦、三丁胺和2-碘苯甲醚，混合物在90℃下攪拌18小時。冷卻混合物，過濾，利用乙醚(15ml)稀釋，利用水(5ml)、鹽酸(2M,10ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗滌，得到標題化合物，為黃色油狀物(28mg,17％)。1HNMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.8Hz),7.18-7.32(10H,m),6.92(1H,t,J7.5Hz),6.85(1H,d,J8.7Hz),5.42(1H,s),5.19(1H,d,J12.4Hz),5.16(1H,d,J12.6Hz),4.31(1H,t,J6.6Hz),4.02-4.10(1H,m),3.80-3.90(2H,m),3.79(3H,s),2.87(1H,dt,J4.4,12.7Hz),2.54(1H,dd,J7.2,12.7Hz),2.23(1H,dt,J5.5,12.5Hz),1.95(1H,dd,J10.4,12.6Hz),和1.64-1.84(3H,m)。m/z(ES+)458(M+1)。
實施例152(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將鈀/碳(10％,10mg)加入到(±)-(3R*,5R*,6S*)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(苯基甲氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例151，17mg,0.037mmol)和環(huán)己烯(2ml)的乙醇(10ml)攪拌溶液中，回流加熱所得懸浮液5小時。冷卻混合物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶1)洗脫，得到標題化合物，為桔黃色油狀物(4mg,33％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(2H,dd,J1.9,7.9Hz),7.27-7.35(3H,m),7.10(1H,dt,J1.7,7.8Hz),6.97(1H,d,J7.6Hz),6.81(1H,t,J7.5Hz),6.72(1H,d,J8.2Hz),3.94(1H,t,J7.6Hz),3.68(1H,dd,J7.9,10.6Hz),3.63(3H,s),3.53(3H,s),3.16-3.26(1H,m),2.78(1H,dt,J2.7,12.3Hz),2.28-2.38(1H,m),2.15(1H,dd,J8.0,12.4Hz),1.92-2.10(2H,m),和1.56-1.70(4H,m)。m/z(ES+)324(M+1)。
實施例153(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將三乙硅烷(0.1ml,0.6mmol)加入到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-烯(說明例92，14mg,0.03mmol)的三氟乙酸(1ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。加入另外的三乙硅烷(0.1ml,0.6mmol)，混合物在室溫下攪拌15小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與甲苯(2×10ml)共沸。加入飽和碳酸鈉水溶液，利用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物。利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠制備色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(120∶8∶1)洗脫，得到膠狀物(6mg)。該膠狀物的HPLC分析[HIPRB柱(250×4.6mm)；于25mM KH2PO4中的40％MeCN,0.2％三乙胺，pH3.1,210nm]顯示其含有(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯、(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物(比例為1.5∶2.5∶1)。
實施例154(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將三乙硅烷(0.25ml,1.6mmol)加入到(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例92，32mg,0.08mmol)的三氟乙酸(2ml)溶液中，混合物在50℃下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與甲苯(2×10ml)共沸。加入飽和碳酸鈉水溶液，利用二氯甲烷(4×20ml)萃取混合物，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨(120∶8∶1)洗脫，得到膠狀物(6mg)。該膠狀物的HPLC分析[HIPRB柱(250×4.6mm)；于25mM KH2PO4中的40％MeCN,0.2％三乙胺，pH3.1,210nm]顯示其含有(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物(比例為2∶1)。
實施例155(3R,5R,6S)-3,6-雙(苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將(2S,3R,2′R)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-苯丙-1-醇(說明例95，13mg,0.03mm0l)溶解在二氯甲烷(1ml)中。加入吡啶(0.038ml,0.045mmol)，接著加入甲磺酰氯(3.2ml,0.039mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌72小時。加入二氯甲烷(10ml)，利用水(10ml)洗滌混合物，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過制備性硅膠薄層色譜純化，利用乙酸乙酯/己烷(25∶75)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(6.4mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.61-7.59(2H,m),7.35-7.30(4H,m),7.27-7.22(4H,m),5.34(1H,s),4.31(1H,t,J8.1Hz),4.00-3.96(1H,m),3.89(1H,t,J8.9Hz),3.62-3.54(1H,m),2.80-2.72(1H,m),2.70-2.65(1H,m),2.29-2.21(1H,m),1.92-1.85(1H,m),1.81-1.78(1H,m),1.70-1.54(3H,m),和1.47(9H,s)。m/z(ES+)394(M+1)。
實施例156(3R,5R,6S)-3,6-雙(苯基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例155化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(2H,m),7.35-7.33(3H,m),7.21-7.13(3H,m),6.91-6.88(2H,m),4.04-3.99(1H,t,J7.9Hz),3.66(1H,s),3.66-3.60(1H,m),3.26-3.22(1H,m),2.85-2.79(1H,m),2.75(1H,br s),2.24-2.11(2H,m),2.03-1.94(2H,m),和1.73-1.61(3H,m)。m/z(ES+)294(M+1)。
實施例157(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在0℃下，將甲磺酰氯(10ml,0.14mmol)加入到三乙胺(42ml,0.3mmol)和說明例39產(chǎn)物(19mg,0.043mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。將混合物溫熱至室溫，攪拌18小時，利用二氯甲烷(20ml)稀釋，利用鹽酸(2M,10ml)和飽和碳酸鈉水溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物收集在四氫呋喃(3ml)中，利用氫化鈉(60％油分散液，100ml)回流加熱18小時，冷卻，將其注入到鹽酸溶液(2M,20ml)中，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。利用飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脫，得到(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷和(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷的1∶3混合物(8mg,44％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J7.6Hz,3R異構(gòu)體)，7.57(2H,d,J7.5Hz,3S異構(gòu)體)，7.05-7.34(5H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.80-6.98(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，5.37(1H,s,3R異構(gòu)體)，5.25(1H,s,3S異構(gòu)體)，4.31(1H,t,J7.4Hz,3R異構(gòu)體)，4.21(1H,t,J7.2Hz,3S異構(gòu)體)，3.95-4.04(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.82(3H,s,3R異構(gòu)體)，3.81(3H,s,3S異構(gòu)體)，3.64-3.81(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，2.85(1H,dt,J5.9和12.1Hz,3S異構(gòu)體)，2.67(1H,dt,J4.9，12.7Hz,3R異構(gòu)體)，2.59(1H,dd,J7.3和12.7Hz,3R異構(gòu)體)，2.37(1H,dd,J8.0和12.6Hz,3S異構(gòu)體)，2.21(1H,dd,J9.1,12.6Hz,3S異構(gòu)體),2.08-2.23(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.93(1H,dd,J10.4,12.4Hz,3R異構(gòu)體)，1.64-1.78(3H,m,3R和3S異構(gòu)體)，1.47(9H,s,3R異構(gòu)體)，和1.38(9H,s,3S異構(gòu)體)。m/z(ES+)424(M+1)。
實施例158(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例157化合物制備(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷和(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷的混合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.51-7.59(2H,m,3R和3S異構(gòu)體)，7.32-7.45(3H,m,3R和3S異構(gòu)體)，7.05-7.13(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.97(1H,d,J7.6Hz,3R異構(gòu)體)，6.81(1H,t,J7.5Hz,3R異構(gòu)體),6.71-6.82(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，6.69(1H,t,J7.5Hz,3S異構(gòu)體)，6.43(1H,d,J7.6Hz,3S異構(gòu)體)，4.09(1H,t,J7.8Hz,3S異構(gòu)體)，3.94(1H,t,J7.6Hz,3R異構(gòu)體)，3.67-3.87(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，3.68(4H,s,3S異構(gòu)體)，3.63(3H,s,3R異構(gòu)體)，3.53(1H,s,3R異構(gòu)體)，3.17-3.25(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，2.75-2.84(1H,m,3R和3S異構(gòu)體)，和1.55-2.37(8H,m,3R和3S異構(gòu)體)。m/z(ES+)324(M+1)。
實施例159(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷向(2S,3R,2′R)-3-(1叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(說明例101，0.073g,0.166mmol)的二氯甲烷(1ml)和無水吡啶(0.067ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.015ml,0.2mmol)。溶液在室溫下攪拌16小時，然后加入吡啶(1ml)，溶液進一步在80℃油浴中加熱2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在稀硫酸銅水溶液和乙酸乙酯中。利用水和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5)洗脫，得到標題化合物(0.55mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(2H,dJ 7.9Hz),7.25(2H,t J7.2Hz),7.20-7.17(1H,m),6.88(1H,td J7.5Hz和1Hz),6.79(1H,d J7.8Hz),5.30(1H,s),4.24(1H,t J7.4Hz),3.90-3.79(3H,m),3.75(3H,s),2.67(1H,td J12.0Hz和4.5Hz),2.53(1H,dd J12.6Hz和7.2Hz),2.14(1H,td,J12.5Hz和5.7Hz),1.85(1H,dd J12.4Hz和10.4Hz),1.65(1H,寬峰d J12.8Hz),1.63-1.47(2H,m),和1.40(9H,s)。m/z(ES+)424(M+1)。
實施例160
(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-l-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例188的方法，由實施例159化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.57(2H,m),7.53(3H,m),7.11(1H,t J8.1Hz),6.95(1H,d H7.7Hz),6.80(2H,m),4.27(1H,s),4.02(1H,t J7.64),3.77(1H,dd J10.5Hz和8.3Hz),3.63(3H,s),3.40(1H,寬峰d),3.18(1H,broad t),2.34-2.21(3H,m),2.07(1H,m),和1.96-1.83(3H,m)。
實施例161(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮利用氮氣將(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(實施例52,100mg,0.19mmol)和乙酸鈀(10mg)的N,N-′二甲基甲酰胺(1ml)混合物脫氣30分鐘。加入甲酸鉀(42mg,0.50mmol)，混合物在80℃下加熱16小時。將混合物注入到水(10ml)中，利用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，得到標題化合物，為無色固體(44mg,0.08mmol,44％)。1H NMR顯示其為1∶1(3S,5R,6S)-和(3R,5R,6S)-立體異構(gòu)體的混合物，通過利用KR60柱進行制備性液體色譜純化分離，利用含0.1％DEA的5％乙醇/己烷洗脫，得到(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.53(2H,m),7.26-7.39(3H,m),7.14(1H,dd,J2.59,8.96Hz),7.02(1H,d,J2.59Hz),6.88(1H,d,J8.96Hz),5.35(1H,s),4.00-4.05(1H,m),3.85(3H,s),3.70(1H,t,J11.02Hz),2.70-2.97(2H,m),2.38-2.50(1H,m),2.22(1H,dd,J11.32,12.97Hz),1.72-1.92(3H,m),和1.46(9H,s)；和(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.53(2H,m),7.26-7.39(3H,m),7.13(1H,dd,J2.9l,8.97Hz),6.90(1H,d,J2.9lHz),6.83(1H,d,J8.97Hz),5.31(1H,br s),4.02-4.10(1H,m),3.92(1H,t,J10.56Hz),3.64(3H,s),2.91-3.02(1H,m),2.67(1H,dd,J10.04,12.98Hz),2.29-2.52(2H,m),1.80-1.87(3H,m),和1.36(9H,s)。
實施例162(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例161化合物制備標題化合物，m.p.244-245℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ10.20(1H,br s),9.40(1H,br s),7.60-7.62(2H,m),7.52-7.54(3H,m),7.23(1H,dd,J2.61,9.03Hz),7.04(1H,d,J9.03Hz),6.88(1H,d,J2.61Hz),4.67(1H,br s),3.73(3H,s),3.34-3.38(1H,m),3.10-3.12(1H,m),2.61(1H,dd,J9.78,12.65Hz),和1.93-2.20(6H,m)。m/z(ES+)422(M+1)。
實施例163(3R,5R,6S)-和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(實施例35，3.88g)溶解在乙酸乙酯(15ml)和甲醇(15ml)中。加入氫氧化鈀/碳(1.00g)，懸浮液在氫氣氣氛(50psi)下振動72小時。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過中壓硅膠色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脫，得到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(191mg),1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J7.3Hz),7.33(2H,t,J7.3Hz),7.26(1H,d,J7.3Hz),7.05(1H,br s),6.96(2H,m),6.82(1H,d,J9.4Hz),5.43(1H,s),4.27(1H,m),4.01(1H,m),3.95(1H,m),3.73(1H,m),2.73(2H,m),2.33(1H,m),1.87-1.58(4H,m)；和1.50(9H,s).和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷，1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),1.73(2H,m),1.81(1H,m),2.18(2H,m),2.50(1H,m),2.81(1H,m),3.62(1H,t,J7.2Hz),3.92(1H,m),3.98(1H,d,J13.2Hz),4.23(1H,m),5.33(1H,s),6.75(1H,d,J8.5Hz),6.94(2H,m),7.25(1H,m),7.31(2H,m),和7.55(2H,d,J7.8Hz)。
實施例164(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例163，180mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，加入氫化鈉(60％礦物油分散液，23mg)停止冒泡后，加入甲基碘(0.1ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。滴加入水(5ml)到反應(yīng)溶液中，用(20ml)水稀釋該混合物，利用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為油狀物(235mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J7.9Hz),7.36-7.24(3H,m),7.09(2H,m),6.82(1H,d,J8.7Hz),5.35(1H,s),4.30(1H,m),3.98(1H,m),3.89-3.78(2H,m),3.83(3H,s),2.77(1H,m),2.59(1H,m),2.22(1H,m),1.90-1.66(4H,m),和1.47(9H,s)。
實施例165(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例164化合物制備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.88(1H,dd,J12.6,10.9Hz),1.99(2H,m),2.13(1H,d,J15.4Hz),2.34(2H,m),2.39(1H,m),3.25(1H,dt,J15.8,3.3Hz),3.45(1H,m),3.72(3H,s),3.79(1H,dd,J8.3,1.2Hz),4.09(1H,t,J7.5Hz),4.48(1H,s),6.94(2H,m),7.10(1H,d,J8.9Hz),7.58(3H,t,J2.6Hz),和7.64(2H,t,J3.6Hz)。
實施例166(3R,5R,6S)-7-芐基-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽將(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(實施例165，100mg,0.2mmol)和碳酸鉀(38mg)溶解在二甲基甲酰胺(0.5ml)中。加入芐基溴(0.3ml),混合物在室溫攪拌過夜，然后在60℃下攪拌3小時。冷卻混合物，利用水(10ml)稀釋，利用乙醚(3×10ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，加入醚合氯化氫(1M,1ml)。收集固體，真空干燥，得到標題化合物，為結(jié)晶固體(19mg)。1H NMR(360MHz,d6-DMSO)δ1.75(3H,m),2.01(2H,m),2.22(2H,m),2.96(1H,m),3.63(3H,s),3.67(1H,m),3.92(1H,m),4.01(1H,m),4.41(1H,d,J9.74Hz),6.92(1H,d,J8.9Hz),7.05(1H,s),7.13(1H,d,J8.65Hz),7.31(2H,d,J6.53Hz),7.42(3H,m),7.60(4H,m),和7.91(1H,m)。
實施例167(3R,5R,6S)-和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例163的方法，由實施例45化合物制備標題化合物。(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷，1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.51(9H,s),1.58-1.75(2H,m),1.82-1.88(2H,m),2.33(1H,dt,J4,13Hz),2.70(1H,dd,J8.6,13Hz),2.79(1H,dt,J3,13Hz),3.84(1H,qn),3.93-3.97(2H,m),4.31(1H,t,J9Hz),5.44(1H,s,),6.89(1H,d,J9Hz),7.23-7.35(5H,m),和7.58-7.60(2H,m)。m/z(ES+)478(M+1)。和(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷，1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.34(9H,s),1.72-1.82(3H,m),2.10-2.21(2H,m),2.53(1H,dd,J9,13Hz),2.79-2.88(1H,m),3.65(1H,qn,J8.6Hz),3.94-3.98(2H,m),4.24(1H,dd,J7,9Hz),5.33(1H,s,),6.83(1H,d,J9Hz),7.01(1H,s),7.23-7.34(5H,m),和7.55(2H,d,J7.5Hz)。m/z(ES+)478(M+1)。
實施例168(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例164的方法，由(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例167)制備標題化合物。m/z(ES+)492(M+1)。
實施例169(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例168化合物制備標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD)δ1.71-1.78(3H,m),1.94-1.98(1H,m),2.13-2.24(3H,m),3.00(1H,dt,J3,12Hz),3.42(1H,dd,J4,12Hz),3.61(3H,s),3.67(1H,dd,J8,14Hz),3.96-4.01(2H,m),6.71(1H,d,J8Hz),7.04(1H,d,J2Hz),7.32(1H,dd,J2,8Hz),7.38-7.36(3H,m),和7.42-7.44(2H,m)。m/z(ES+)392(M+1)。
實施例170(3R,5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火石閥(5×)，將2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)碘苯(說明例103，21.8g,55.2mmol)、(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86，7.0g,22.1mmol)、氯化四正丁基銨(6.18g,22.2mmol)、氯化鋰(9.35g,0.22mol)和甲酸鉀(5.64g,67.0mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)混合物進行脫氣。加入乙酸鈀(491mg,2.2mmol)，利用耐火石(5×)進行脫氣?；旌衔镌?0℃下攪拌15小時，然后進一步加入2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)碘苯(說明例103，4.32g,11.0mmol)、甲酸鉀(2.78g,33.5mmol)和乙酸鈀(260mg,1.1mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌22小時，冷卻并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，加入水(600ml)，利用乙酸乙酯(2×300ml)萃取混合物。利用鹽水(300ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，先利用己烷/CH2Cl2(75∶25增加至0∶100)洗脫，再利用CH2Cl2/EtOAc(95∶5)洗脫，得到標題化合物(9.42g,73％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.56(2H,d,J7.7Hz),7.40-7.20(8H,m),7.14(1H,d,J2.0Hz),7.00(1H,dd,J8.9,2.0Hz),6.88(1H,d,J8.9Hz),5.30(1H,s),5.08(2H,s),4.27(1H,m),3.97(1H,m),3.87(2H,m),2.78(1H,m),2.56(1H,m),2.15(1H,m),1.96(1H,m),1.67(3H,m),和1.42(9H,s).
實施例171(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將鈀/碳(10％,0.59g)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例170，6.10g,10.5mmol)的甲醇-水(99∶1,200ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛(50psi)下攪拌72小時。過濾混合物，利用乙醇洗滌，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠色譜柱純化，利用CH2Cl2/EtOAc(99∶1增加至90∶10)洗脫，得到標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J7.3Hz),7.33(2H,t,J7.3Hz),7.26(1H,d,J7.3Hz),7.05(1H,br s),6.96(2H,m),6.82(1H,d,J9.4Hz),5.43(1H,s),4.27(1H,m),4.01(1H,m),3.95(1H,m),3.73(1H,m),2.73(2H,m),2.33(1H,m),1.87-1.58(4H,m),和1.50(9H,s)。
實施例172(3R,5R,6S)-3-[2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例171化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.83-2.35(7H,m),3.20(1H,m),3.50(1H,m),3.73(1H,m),4.05(1H,t,J8.0Hz),4.29(1H,s),6.79(1H,d,J9.4Hz),7.02(2H,m),和7.54(5H,br s)。m/z(ES+)394(M+1)。
實施例173(3R,5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由說明例103化合物和(5R,6S)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例90)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.54-6.80(12H,m),5.25(1H,s),5.08(2H,s),4.26(1H,m),3.97(1H,m),3.86(2H,m),2.76(1H,m),2.53(1H,m),2.10(1H,m),1.97(1H,m),1.66(3H,m),和1.42(9H,s)。m/z(ES+)546(M+1-C4H8)。
實施例174(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例171的方法，由實施例173化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.72(1H,m),1.83(3H,m),2.25(1H,td,J12.5,4.8Hz),2.69(2H,m),3.72(1H,qn),3.98(1H,m),4.01(1H,dd,J9.4,5.4Hz),4.25(1H,dd,J9.3,7.4Hz),5.39(1H,s),6.81(1H,d,J9.4Hz),6.98(4H,m),和7.57(2H,dd,J8.7,5.6Hz)。
實施例175(3R,5R.6S)-3-[2-芐氧基-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由說明例105化合物和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例80)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.65(3H,m),1.98(1H,m),2.15(1H,m),3.85(2H,m),3.97(1H,m),4.28(1H,m),5.07(2H,m),5.30(1H,s),6.42(1H,t,J74Hz),6.85(1H,d,J8.8Hz),6.95(1H,dd,J8.8,2.8Hz),7.07(1H,d,J2.8Hz),7.22-7.39(8H,m),和7.56(2H,m)。m/z(ES+)566(M+1)。
實施例176(3R,5R,6S)-3-[5-(二氟甲氧基)-2-羥基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例171的方法，由實施例175化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.50(9H,s),1.64(1H,m),1.70(1H,m),1.83(2H,m),2.33(1H,dt,J4.8,13.0Hz),2.72(2H,m),3.71(1H,m),3.94(1H,m),4.02(1H,dd,J9.4,5.3Hz),4.27(1H,dd,J9.4,7.4Hz),5.43(1H,s),6.40(1H,t,J74Hz),6.80(1H,m),6.89(2H,m),7.27(1H,m),7.33(2H,m),和7.60(2H,m)。m/z(ES+)476(M+1)。
實施例177(3R,5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-氟苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由說明例107化合物和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。7.56(2H,d,J7.4Hz),7.39-7.21(8H,m),7.01(1H,dd,J9.4,2.7Hz),6.84(2H,m),5.30(1H,s),5.05(2H,s),4.27(1H,m),3.97(1H,m),3.84(2H,m),2.78(1H,m),2.56(1H,m),2.17(1H,m),1.95(1H,m),1.66(3H,m),和1.42(9H,s)。m/z(ES+)518(M+1)。
實施例178(3R,5R,6S)-3-(5-氟-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例171的方法，由實施例177化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.59-1.69(2H,m),1.80-1.86(2H,m),2.31(1H,dt,J13.0,4.9Hz),2.67-2.79(2H,m),3.70-3.74(1H,m),3.93-4.01(2H,m),4.24-4.29(1H,m),5.42(1H,s),6.73-6.85(3H,m),7.23-7.35(3H,m),和7.60(2H,d,J 7.5Hz)。m/z(ES+)428(M+1)。
實施例179(3R,5R,6S)-3-(5-芐氧基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由說明例110化合物和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.9Hz),7.53-7.21(8H,m),6.91(1H,d,J1.9Hz),6.78(2H,m),5.32(1H,s),5.01(2H,s),4.43(1H,hept,J6.0Hz),4.29(1H,m),3.97(1H,m),3.82(2H,m),2.78(1H,m),2.54(1H,m),2.20(1H,m),1.90(1H,m),1.77-1.65(3H,m),1.45(9H,s),和1.31(6H,d,J6.0 Hz)。m/z(ES+)558(M+1)。
實施例180(3R,5R,6S)-3-(5-羥基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例171的方法,由實施例179化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.5Hz),7.32(2H,t,J7.5Hz),7.24(1H,t,J7.5Hz),6.76(1H,d,J3.0Hz),6.73(1H,d,J8.7Hz),6.63(1H,dd,J8.7,3.0Hz),5.32(1H,s),4.77(1H,s),4.41(1H,hept,J6.0Hz),4.28(1H,m),3.98(1H,m),3.82(2H,m),2.78(1H,m),2.55(1H,m),2.21(1H,m),1.91(1H,m),1.79-1.62(3H,m),1.45(9H,s),和1.36(6H,d,J6.0Hz)。m/z(ES+)468(M+1)。
實施例181(3R,5R,6S)-3-(5-羥基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氯雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽將氯化氫的乙醇溶液(5M,4ml)加入到(3R,5R,6S)-3-(5-羥基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例180，43mg,0.09mmol)的乙醇(2ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，由乙醚-乙醇結(jié)晶殘留物。收集固體，真空干燥得到標題化合物，為無色固體(34mg,92％)。m.p.175-178℃。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.63(2H,m),7.56(3H,m),6.70(1H,d,J8.6Hz),6.57(1H,dd,J8.6,2.9Hz),6.52(1H,d,J2.9Hz),4.88(2H,br s),4.60(1H,s),4.32(1H,s),4.27(1H,hept,J6.0Hz),4.11(1H,m),3.71(1H,m),3.44(1H,m),3.22(1H,m),2.50(1H,m),2.29(2H,m),2.14(1H,m),2.02-1.84(3H,m),1.14(3H,d,J6.0Hz),和1.36(3H,d,J6.0Hz)。m/z(ES+)368(M+1)。實測值C,67.24；H,7.59；N,3.43。C23H29NO3.HCl.0.4H2O理論值C,67.19；H,7.55；N,3.41％。
實施例182(3R,5R,6S)-3-[2,4-雙(甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由2,4-(二甲氧基)碘苯和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J8Hz),7.36-7.20(3H,m),7.14(1H,d,J9Hz),6.50-6.42(2H,m),5.35(1H,s),4.32-4.24(1H,m),3.97(1H,br d,J12Hz),3.85-3.75(2H,m),3.80(6H,s),2.73(1H,dt,J12,4.5Hz),2.55(1H,dd,J12,6.5Hz),2.20(1H,dt,J12,5.6Hz),1.94-1.84(1H,m),1.80-1.60(3H,m),和1.47(9H,s)。m/z(ES+)454(M+1)。
實施例183(3R,5R,6S)-3-[2.4-雙(甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例182化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.60-7.40(5H,m),6.84(1H,br d,J9Hz),6.40-6.32(2H,m),4.26(1H,s),3.98(1H,t,J7.7Hz),3.78-3.70(1H,m),3.70(3H,s),3.61(3H,s),3.40(1H,dd,J12,4Hz),3.17(1H,dt,J11,3Hz),2.40-2.15(3H,m),2.07(1H,br d,J13Hz),和1.96-1.78(3H,m)。m/z(ES+)354(M+1)。
實施例184(3R,5R,6S)-3-[2-二氟甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將氯二氟乙酸乙酯(0.86ml)滴加到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，1.5g)和碳酸鉀(1.4g)的二甲基甲酰胺(10ml)攪拌加熱(110℃)混合物中?？捎^察到有氣體慢慢地排出，混合物在110℃下加熱2小時，直至氣體停止排出。冷卻混合物，利用水(150ml)稀釋。利用乙醚(3×20ml)萃取混合物，利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠MPLC純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(800mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.63-1.72(4H,m),2.26(1H,dt,J12.5,5.0Hz),2.63-2.82(2H,m),3.81-4.04(3H,m),4.23-4.36(1H,m),5.34(1H,s),6.53(1H,t,J73Hz),7.12-7.36(6H,m),和7.58-7.61(2H,m)。m/z(ES+)544(M+1)。
實施例185(3R,5R,6S)-3-[2-二氟甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例184化合物制備標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.58-1.71(3H,m),1.93-2.00(1H,m),2.12-2.19(2H,m),2.35-2.43(1H,m),2.80(1H,m),3.34-3.37(1H,m),3.55(1H,t,J9Hz),3.82(1H,t,J10Hz),3.96(1H,t,J7.5Hz),6.10(1H,t,J7.3Hz),6.83(1H,s),6.90-6.95(2H,m),7.25-7.35(3H,m),7.53(2H,br s),9.18(1H,br s)和10.16(1H,br s)。m/z(ES+)444(M+1)。
實施例186(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例108的方法，由實施例171化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.33-1.35(6H,m),1.45(9H,s),1.87-1.93(1H,m),2.17-2.33(4H,m),2.5-2.59(1H,m),2.74-2.82(1H,m),3.80-3.83(2H,m),3.96-4.00(1H,m),4.30(1H,m),4.50-4.57(1H,m),5.35(5.33(1H,s),6.81(1H,d,J 8.9Hz),6.95-7.02(1H,m),7.09(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.30-7.34(2H,m),和7.60(2H,d,J7.9Hz)。m/z(ES+)434(M+1-CO2tBu)。
實施例187(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例186化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.01(3H,d,J6.0Hz),1.07(3H,d,J6.0Hz),1.78(1H,m),2.00-2.10(3H,m),2.20-2.40(3H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.62-3.68(1H,m),4.02-4.10(1H,m),4.10-4.18(1H,m),4.39(1H,s),6.61(1H,d,J9.2Hz),6.86-6.89(1H,m),6.93(1H,s),7.56-7.58(3H,m),和7.66(2H,m)。m/z(ES+)436(M+1)。
實施例188
(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將三氟甲磺酸酐(0.68ml)滴加到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，1g)的吡啶(4ml)攪拌冷卻(0℃)混合物中?；旌衔餃責嶂潦覝兀瑪嚢?6小時。進一步加入三氟甲磺酸酐(0.34ml)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入硫酸銅(Ⅱ)水溶液，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠MPLC純化，利用己烷/EtOAc(80∶20)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),1.78(3H,m),2.25(2H,m),2.78(2H,m),3.85(2H,m),4.02(1H,dd,J13.7Hz),4.27(1H,dd,J8.7,6.9Hz),5.30(1H,s),7.27(1H,m),7.31(5H,m),和7.57(2H,d,J7.6Hz)。
實施例189(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火閥(×5)，將(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例188，200mg)、乙烯基三丁基錫(0.11ml)、氯化鋰(80mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)的二噁烷(5ml)混合物進行脫氣。混合物在110℃下加熱2小時，冷卻，過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在乙腈中。利用己烷(30ml)洗滌混合物，利用乙酸乙酯(3×30ml)萃取混合物，利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠MPLC純化，利用己烷/EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.62(3H,m),1.83(1H,m),2.25(1H,td),2.63(1H,dd,J7.5Hz),2.76(1H,td),3.82(1H,qn),3.90(1H,t,J8.3Hz),3.98(1H,dd),4.24(1H,t,J7.3Hz),5.36(2H,m),5.57(1H,d,J16.7Hz),6.97(1H,dd,J11.0,16.9Hz),7.15(1H,d),7.25(1H,s),7.33(1H,m),7.35(2H,m),7.76(1H,d,J8.5Hz),和7.60(2H,d,J7.6Hz)。
實施例190(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例189化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ0.53(1H,t,J15.1Hz),0.72(1H,t,J11.9Hz),0.90(1H,m),1.09(3H,m),1.95(1H,td,J12.4Hz),2.16(1H,dd,J12.8Hz),2.52(1H,t,J9.7Hz),2.78(1H,t,J7.9Hz),3.08(1H,s),3.92(1H,d,J11.04Hz),4.18(1H,d,J17.2Hz),4.83(1H,dd,J17.2,10.9Hz),5.83(2H,m),6.16(1H,d,J8.5Hz),和6.37(5H,m)。
實施例191(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例201的方法，由實施例167化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),1.64-1.80(3H,m),1.96(1H,dd,J13.0,8.3Hz),2.21(1H,dt,J13.0,5.4Hz),2.62(1H,dd,J12.2,7.0Hz),2.88(1H,dt,J13.3,4.0Hz),3.82-3.90(2H,m),3.98-4.05(1H,m),4.29-4.31(1H,m),4.42(2H,q,J7.9Hz),5.32(1H,s),6.88(1H,d,J8.6Hz),7.22-7.36(3H,m),7.51(1H,d,J8.6Hz),和7.54-7.63(3H,m)。m/z(ES+)560(M+1)。
實施例192(3R,5R,6S)-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例191化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.60-1.74(3H,m),1.96-2.02(1H,m),2.12(1H,dt,J13.0,4.3Hz),2.20-2.38(3H,m),2.77(1H,dt,J12.4,3.0Hz),3.24(1H,dt,J12.4,4.0Hz),3.62(1H,dd,J9.7,8.3Hz),4.07(1H,t,J7.2Hz),6.72(1H,t,J7.3Hz),7.24-7.34(4H,m),7.39(lH,d,J8.6Hz),和7.42-7.48(2H,m)。m/z(ES+)460(M+1)。
實施例193
(3R,5R,6S)-3-[2,5-雙(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例184的方法，由實施例176化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.5Hz),7.33(2H,t,J7.5Hz),7.25(1H,t,J7.5Hz),7.15(1H,d,J2.8Hz),7.12(1H,d,J8.8Hz),7.00(1H,dd,J8.8,2.8Hz),6.50(1H,t,J73.3Hz),6.48(1H,t,J73.5Hz),5.34(1H,s),4.28(1H,m),3.97(1H,m),3.84(2H,m),2.77(1H,m),2.66(1H,m),2.26(1H,m),1.84-1.65(4H,m),和1.46(9H,s)。m/z(ES+)526(M+1)。
實施例194(3R,5R,6S)-3-[2.5-雙(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法,由實施例193化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.83(1H,m),1.98(2H,m),2.08-2.36(4H,m),3.20(1H,m),3.52(1H,m),3.70(1H,m),4.05(1H,m),4.30(1H,s),6.46(1H,t,J73Hz),6.73(1H,t,J74Hz),7.05(3H,m,ArH),和7.55(5H,br s)。m/z(ES+)426(M+1)。實測值C,56.8；H,5.0；N,3.3。C22H23F4NO3.HCl理論值C,57.2；H,5.2；N,3.0％。
實施例195(3R,5R,6S)-3-[5-氟-2-(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例184的方法，由實施例178化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.64-1.83(4H,m),2.26(1H,dd,J12.8,7.6Hz),2.63-2.80(2H,m),3.81-3.89(2H,m),3.96-4.00(1H,m),4.26-4.29(1H,m),5.33(1H,s),6.47(1H,t,73.4Hz),6.89-6.94(1H,m),7.07-7.11(1H,m),7.22-7.27(1H,m),7.32(2H,m),7.59(2H,d,J 7.9Hz)。m/z(ES+)478(M+1)。
實施例196(3R,5R，6S)-3-[5-氟-2-(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法,由實施例195化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.42-2.00(7H,m),2.82-2.93(1H,m),3.16-3.26(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.68-3.75(1H,m),3.97(1H,s),6.11(1H,t,J73.3Hz),6.58-6.74(3H,m),和7.58-7.61(5H,s)。m/z(ES+)378(M+1)。
實施例197(3R,5R,6S)-3-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例201的方法，由實施例178化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.57-1.76(4H,m),1.86-1.95(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.56-2.65(1H,m),2.72-2.85(1H,m),3.81-3.88(1H,m),3.94-4.03(1H,m),4.24-4.38(3H,m),5.30(1H,s),6.74-6.79(1H,m),6.89(1H,dt,J12.9,4.4Hz),7.05(1H,dd,J13.6,74.3Hz),7.25-7.35(3H,m),和7.59(2H,d,J10.9Hz)。m/z(ES+)454(M+1-C4H8)。
實施例198(3R,5R,6S)-3-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例197化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.88-1.97(3H,m),2.08-2.13(1H,m),2.26-2.37(3H,m),3.15-3.21(1H,m),3.38-3.41(1H,m),3.70(1H,dd,J10.3,8.3Hz),4.13(1H,t,J7.5Hz),4.29-4.47(3H,m),6.83-6.89(3H,m),7.48-7.50(3H,m),和6.29(2H,m)。m/z(ES+)410(M+1)。
實施例199(3R,5R,6S)-3-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例108的方法，由實施例178化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.30-1.33(6H,m),1.45(9H,s),1.63-1.78(2H,m),1.86-1.89(1H,m),2.18-2.27(1H,m),2.54-2.60(1H,m),2.77(1H,dt,J12.5,4.0Hz),3.77-3.87(2H,m),3.96-4.01(1H,m),4.29(1H,t,J7.2Hz),4.43-4.51(1H,m),5.33(1H,s),6.76-6.80(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.96(1H,dd,J9.6,3.0Hz),7.22-7.25(1H,m),7.32(2H,m),和7.60(2H,d,J7.9Hz)。m/z(ES+)470(M+1)。
實施例200(3R,5R,6S)-3-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法,由實施例199化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.00(3H,d,J6.0Hz),1.04(3H,d,J6.0Hz),1.81(1H,t,J12.6Hz),1.96-2.00(2H,m),2.10-2.14(2H,m),2.26-2.32(1H,m),2.40-2.43(1H,m),3.18-3.23(1H,m),3.47-3.53(1H,m),3.64(1H,dd,J10.8,8.3Hz),4.09(1H,t,J8.0Hz),4.24-4.28(2H,m),6.90-6.99(3H,m),和7.56(1H,s)。m/z(ES+)370(M+1)。
實施例201(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(127mg,0.45mmol)加入到(3R,5R,6S)-3-(5-羥基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例180，140mg,0.3mmol)和碳酸鉀(104mg,0.75mmol)的DMF(3ml)混合物中，混合物在60℃下加熱，4小時和22小時后加入另外的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(338mg,1.2mmol)和碳酸鉀(166mg,1.2mmol)。46小時后冷卻混合物，注入到檸檬酸水溶液(10％,20ml)，利用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。利用檸檬酸水溶液(10％,2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用CH2Cl2/EtOAc(85∶15增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物(138mg,84％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.31(6H,d,J6.0Hz),1.45(9H,s),1.60-1.80(3H,m),1.87-1.92(1H,m),2.18-2.24(1H,m),2.52-2.59(1H,m),2.71-2.81(1H,m),3.77-4.00(3H,m),4.25-4.35(3H,m),4.42-4.49(1H,m),5.38(1H,s),6.70-6.82(2H,m),6.90(1H,d,J2.9Hz),7.24-7.35(3H,m),和7.61(2H,d,J7.6Hz)。m/z(ES+)550(M+1)。
實施例202(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(2.2.2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例201化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ0.99(3H,d,J6.0Hz),1.04(3H,d,J6.0Hz),1.77-1.84(1H,m),1.98-2.05(3H,m),2.20-2.32(2H,m),2.38-2.48(1H,m),3.20-3.32(1H,m),3.50-3.63(2H,m),4.02-4.10(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.32(1H,s),4.43(2H,dd,J16.8,8.4Hz),6.74-6.80(3H,m),和7.58-7.61(5H,m)。m/z(ES+)450(M+1)。
實施例203(3R,5R,6S)-3-[2,5-雙(異丙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)說明例108的方法，由實施例180化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.7Hz),7.32(2H,t,J7.7Hz),7.23(1H,t,J7.7Hz),6.82(1H,d,J2.9Hz),6.77(1H,d,J8.9Hz),6.69(1H,dd,J8.9,2.9Hz),5.32(1H,s),4.43(1H,hept,J6.0Hz),4.29(1H,m),3.98(1H,m),3.83(2H,m),2.78(1H,m),2.55(1H,m),2.21(1H,m),1.93(1H,m),1.79-1.63(3H,m),1.45(9H,s),和1.30(12H,d,J6.0Hz)。m/z(ES+)510(M+1)。
實施例204(3R,5R,6S)-3-[2,5-雙(異丙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例203化合物制備標題化合物,m.p.233-236℃。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.68(2H,m),7.62(3H,m),6.82(1H,d,J8.9Hz),6.75(1H,dd,J8.9,2.7Hz),6.65(1H,d,J2.7Hz),4.88(2H,br s),4.49(1H,hept,J6.0Hz),4.38(1H,hept,J6.0Hz),4.37(1H,s),4.16(1H,m),3.77(1H,m),3.49(1H,m),3.27(1H,m),2.53(1H,m),2.34(2H,m),2.20(1H,m),2.09-1.90(3H,m),1.32(6H,d,J6.0Hz),1.21(3H,d,J6.0Hz),和1.15(3H,d,J6.0Hz)。m/z(ES+)410(M+1)。
實施例205(3R,5R,6S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由5-氯-2-甲氧基碘苯和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.40(9H,s),1.59-1.83(3H,s),2.12-2.22(1H,m),2.48-2.53(1H,m),2.64-2.72(1H,m),3.71-3.83(2H,m),3.73(3H,s),4.20-4.24(1H,m),5.28(1H,s),6.69-6.71(1H,d,J8.6Hz),7.07-7.27(5H,m),和7.53-7.55(2H,m)。m/z(ES+)458(M+1)。
實施例206(3R,5R,6S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例205化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.78-2.29(7H,m),3.22(1H,m),3.51-3.57(1H,m),3.61(3H,s),3.68-3.74(1H,m),3.99-4.03(1H,m),4.29(1H,s),6.85-6.88(1H,d,J8.8Hz),7.13-7.14(1H,d,J2.5Hz),7.17-7.21(1H,dd,J2.5,8.8Hz),和7.56-7.59(5H,m)。m/z(ES+)358(M+1)。
實施例207(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例201的方法，由實施例171化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),1.61-1.67(1H,s),1.80-1.87(1H,m),2.09-2.13(1H,m),2.52-2.57(1H,m),2.71-2.77(1H,m),3.72-3.80(2H,m),3.89-4.00(1H,m),4.21(1H,m),4.26-4.33(2H,q,J8Hz),5.23(1H,s),6.73-6.75(1H,d,J8.9Hz),7.01-7.03(1H,m),7.11(1H,m),7.17-7.27(3H,m),和7.50-7.52(2H,m)。m/z(ES+)576(M+1)。
實施例208
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例207化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.83-1.89(1H,m),1.90-2.04(3H,m),2.25-2.33(3H,m),3.21-3.35(1H,m),3.58-3.68(2H,m),4.07-4.12(1H,m),4.27-4.31(2H,q,J 8.5Hz),4.35(1H,s),6.81-6.84(1H,d,J8.9Hz),6.99-7.05(2H,m),和7.54-7.61(5H,m)。m/z(ES+)476(M+1)。
實施例209(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將環(huán)丙基甲基溴(112mg)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，274mg)和碳酸鉀(192mg)的二甲基甲酰胺(5ml)混合物中，混合物在60℃下攪拌18小時，注入到水(100ml)中，利用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。利用鹽水(2×)和水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5增加至90∶10)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(178mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.23-0.28(2H,m),0.54-0.59(2H,m),0.81(1H,m),1.18(2H,m),1.38(9H,s),1.63-1.72(3H,m),1.89-1.95(1H,m),2.12-2.16(1H,m),2.48-2.53(1H,m),2.69-2.75(1H,m),3.68-3.79(3H,m),3.89-3.93(1H,m),4.27(1H,m),5.27(1H,s),6.68-6.71(1H,d,J 8.89Hz),6.95-6.97(1H,m),7.03(1H,m),和7.52-7.54(2H,m)。m/z(ES+)548(M+1)。
實施例210(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例209化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ-0.01-0.00(2H,m),0.57-0.59(2H,m),0.94(1H,m),1.76(1H,m),1.95(2H,m),2.21(2H,m),3.19-3.23(2H,m),3.53(1H,m),3.61(1H,m),3.99(1H,m),4.35(1H,m),6.28-6.30(1H,d,J9.0Hz),6.67-6.68(1H,m),6.75(1H,m),7.46-7.52(3H,m)，和7.61-7.63(2H,m)。m/z(ES+)448(M+1)。
實施例211(3R,5R,6S)-3-[2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例170化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.83-1.91(4H,m),2.08-2.24(2H,m),3.10-3.22(1H,m),3.31(3H,m),3.42-3.48(1H,m),3.58-3.64(1H,m),4.01(1H,m),4.21(1H,s),6.86-6.89(1H,m),6.93(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.24-7.25(2H,m),7.32-7.34(3H,m),和7.44-7.46(5H,m)。m/z(ES+)484(M+1)。
實施例212(3R,5R,6S)-3-[5-(二氟甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例201的方法，由實施例176化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.37(9H,s),1.55-1.68(3H,m),1.82-1.88(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.50-2.56(1H,m),2.69-2.78(1H,m),3.73-3.81(2H,m),3.89-3.93(1H,m),4.17-4.20(1H,m),4.24-4.31(2H,q,J 8.0 Hz),5.22(1H,s),6.38(1H,t,J74Hz),6.72(1H,d,J8.8Hz),6.91-6.93(1H,dd,J2.8,8.8Hz),7.03(1H,d,J2.8Hz),7.15-7.27(3H,m),和7.50-7.52(2H,m)。m/z(ES+)558(M+1)。
實施例213(3R,5R,6S)-3-[5-(二氟甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例212化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.89-2.32(7H,m),3.20(1H,m),3.49(1H,m),3.65-3.71(1H,m),4.08-4.12(1H,m),4.29(1H,s),4.29-4.37(2H,q,J8.5Hz),6.67(1H,t,J74Hz),6.87-7.02(3H,m),和7.54(5H,s)。m/z(ES+)458(M+1)。
實施例214
(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將2,2-二氟乙基溴(120mg)加入到(3R,5R,6S)-3-[5-(二氟甲氧基)-2-羥基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)-氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例176，200mg)和碳酸鉀(145mg)的二甲基甲酰胺(4ml)混合物中，混合物在50℃下攪拌2小時，注入到鹽水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水(3×)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(178mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.62-1.76(3H,m),1.86-1.93(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.57-2.62(1H,m),2.74-2.82(1H,m),3.83-3.84(1H,m),3.96-3.99(1H,m),4.11-4.24(2H,td,J8.9,12.9Hz),4.27(1H,m),5.33(1H,s),6.12(1H,tt,J55Hz,4Hz),6.43(1H,t,J74Hz),6.77-6.80(1H,d,J8.8Hz),6.97-6.98(1H,m),7.07(1H,m),7.22-7.34(3H,m),和7.58-7.60(2H,m)。m/z(ES+)484(M+1-C4H8)。
實施例215(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例214化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.88-2.33(7H,m),3.18-3.22(1H,m),3.47-3.55(1H,m),3.68-3.73(1H,m),4.04-4.13(3H,m),4.29(1H,s),6.06(1H,tt,J55,4Hz),6.66(1H,t,J74Hz),6.67-7.03(3H,m),和7.55(5H,s)。m/z(ES+)440(M+1)。
實施例216(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丁氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將環(huán)丁基溴(143mg)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，181mg)和碳酸鉀(126mg)的二甲基甲酰胺(10ml)混合物中，混合物在60℃下攪拌18小時，注入到鹽水中，利用乙酸乙酯(2×)萃取。利用水(3×)洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(95∶5)洗脫，得到標題化合物(96mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.39(9H,s),1.58-1.87(6H,m),2.07-2.16(3H,m),2.34-2.40(2H,m),2.48-2.53(1H,m),2.66-2.75(1H,m),3.73-3.76(2H,m),3.89-3.93(1H,m),4.24(1H,m),4.52-4.56(1H,m),5.27(1H,s),6.56-6.59(1H,d,J8.9 Hz),6.92-6.95(1H,m),7.01(1H,m),7.1 5-7.17(1H,m),7.23-7.27(2H,m),和7.52-7.55(2H,m)。m/z(ES+)548(M+1)。
實施例217(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丁氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例216化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.50-1.77(5H,m),1.90-1.99(4H,m),2.08-2.14(1H,m),2.24-2.36(3H,m),2.68-2.74(1H,m),3.13-3.16(1H,m),3.46(1H,s),3.51-3.56(1H,m),3.91-3.95(1H,m),4.35-4.39(1H,m),6.42-6.45(1H,d,J 8.8Hz),6.75(1H,m),6.81-6.83(1H,m),和7.22-7.43(5H,m).m/z(ES+)448(M+1)。
實施例218(3R,5R,6S)-3-[2-(甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將2-溴乙基甲基醚(52mg)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，150mg)和碳酸鉀(92mg)的二甲基甲酰胺(2ml)混合物中，混合物在60℃下攪拌20小時，注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水和水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(80∶20)洗脫，得到標題化合物(105mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.71-1.77(3H,m),1.94-2.00(1H,m),2.18-2.21(1H,m),2.54-2.59(1H,m),2.77-2.83(1H,m),3.42(3H,s),3.48-3.87(4H,m),3.95-3.99(1H,m),4.10-4.13(2H,t,J4.90Hz),4.29(1H,m),5.32(1H,s),6.82-6.84(1H,d,J8.9Hz),7.03-7.06(1H,m),7.11(1H,m),7.24-7.34(3H,m),和7.58-7.60(2H,m)。m/z(ES+)552(M+1)。
實施例219(3R,5R,6S)-3-[2-(甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例218化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.91-2.31(7H,m),3.21(1H,m),3.43(3H,s),3.49-3.53(1H,m),3.66-3.72(3H,m),3.93-3.95(2H,m),4.11(1H,m),4.29(1H,m),6.88-6.91(1H,d,J8.9Hz),7.04(1H,m),7.11(1H,m),和7.56(5H,s)。m/z(ES+)452(M+1)。
實施例220(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例188化合物制備標題化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.56(5H,br s),7.38(2H,d,J10.4Hz),7.30(1H,d,J8.8Hz),4.34(1H,s),4.22(1H,t,J7.9Hz),3.74(1H,t,J9.4Hz),3.52(1H,br d,J9.8Hz),3.23(1H,br t,J11.4Hz),2.43-2.53(2H,m),2.17-2.28(2H,m),和1.95-2.02(3H,m)。m/z(ES+)526(M+1)。實測值C,47.19；H,3.58；N,2.69。C22H21F6NO5S.HCl理論值C,47.02；H,3.95；N,2.49％。
實施例221(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將2-溴-1,1-二氟乙烷(100mg,0.69mmol)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例171，159mg,0.32mmol)和碳酸鉀(110mg,0.8mmol)的DMF(5ml)混合物中，混合物在40℃下攪拌72小時。加入水(100ml)，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(75∶25)洗脫，得到標題化合物(148mg,82％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.58-1.76(1H,m),1.84-1.94(2H,m),2.10-2.26(1H,m),2.56-2.62(1H,m),2.74-2.82(1H,m),3.60-3.72(2H,m),3.78-3.92(2H,m),3.92-4.00(1H,m),4.06-4.32(2H,m),5.34(1H,s),6.14(1H,m),6.80(1H,d,J8.9Hz),7.06-7.10(1H,m),7.16(1H,m),7.20-7.36(3H,m),和7.56-7.62(2H,m)。m/z(ES+)558(M+1)。
實施例222(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例221化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.89-2.42(7H,m),3.18-3.26(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.72-3.78(1H,m),4.10-4.20(4H,m),6.10(1H,d,J9.05Hz),7.06-7.10(2H,m),和7.58(5H,s)。m/z(ES+)458(M+1)。
實施例223(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火閥(3×)，將(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例188，200mg)、四環(huán)丙基錫(說明例116，108mg)、氯化鋰(80mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)的二噁烷(5ml)混合物進行脫氣。混合物在110℃下加熱攪拌16小時，冷卻混合物，過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在乙腈(20ml)中。利用己烷(20ml)洗滌混合物，利用乙腈(2×20ml)萃取己烷餾份，利用氟化鉀甲醇溶液(5％,5ml)處理合并的乙腈餾份。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.63(2H,dm,J12.5Hz),0.98(2H,d,J8.5Hz),1.45(9H,s),1.67(4H,m),1.81(1H,dd,J12.8,9.7Hz),2.04(1H,m),2.26(1H,td,J8.4,5.1Hz),2.70(1H,dd,J12.7,7.8Hz),2.78(1H,td,J12.5Hz),3.91(1H,t,J8.3Hz),3.96(1H,dd),4.14(1H,qn),4.29(1H,t,J7.6Hz),5.37(1H,s),6.99(1H,m),7.04(1H,d,J8.5Hz),7.25(1H,d,J3.6Hz),7.3(1H,m),7.33(1H,t,J7.1Hz),和7.61(2H,d,J7.7Hz)。m/z(ES+)462(M+1-C4H8)。
實施例224(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例223化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.3(2H,dm,J16.8Hz),0.57(2H,dd,J6.6Hz),1.10(1H,m),1.69(3H,m),2.06(1H,m),2.24(1H,dd,J13.0,7.9Hz),2.46(1H,m),2.62(1H,qn),2.87(1H,t),3.45(1H,d,J7.1Hz),3.59(1H,t,J8.8Hz),3.90(1H,s),4.09(1H,t,J7.7Hz),6.88(3H,s),7.33(3H,m),和7.63(2H,br s)。m/z(ES+)418(M+1)。
實施例225(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由說明例118化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.47(7H,m),6.71(1H,d,J8.4Hz),3.83(1H,t,J7.2Hz),3.62(1H,s),3.46(1H,t,J8.8Hz),3.00-3.05(1H,m),2.62-2.71(1H,m),2.07-2.16(2H,m),1.83-1.96(2H,m),和1.49-1.68(3H,m)。
實施例226(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將水(50ml)加入到(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(叔丁氧基羰基)氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例119，427mg)的四氫呋喃(50ml)溶液中，回流加熱混合物16小時。冷卻混合物，加入氯化銨溶液(飽和，50ml)，利用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為膠狀物(337mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.56-7.59(2H,m),7.26-7.42(5H,m),6.90(1H,d,J9.0Hz),5.43(1H,s),4.29(1H,dd,J9.5,7.4Hz),3.92-3.98(2H,m),3.80-3.82(1H,m),2.67-2.81(2H,m),2.31-2.37(1H,m),1.59-1.88(4H,m),和1.51(9H,s)。
實施例227(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例201的方法，由實施例226化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.55-7.63(4H,m),7.25-7.36(3H,m),6.87(1H,d,J8.5Hz),5.32(1H,s),4.43(2H,q,J7.8Hz),4.28-4.30(1H,m),3.95-3.96(1H,m),3.83-3.85(2H,m),2.79-2.81(1H,m),2.58-2.66(1H,m),2.19-2.24(1H,m),1.88-1.97(1H,m),1.70-1,69(3H,m),和1.45(9H,s)。
實施例228(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例227化合物制備標題化合物，m.p.258-260℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ9.50(1H,br s),8.90(1H,br s),7.73(1H,dd,J2.0,8.7Hz),7.64(1H,d,J2.0Hz),7.54-7.55(2H,m),7.44-7.46(3H,m),7.13(1H,dJ8.7Hz),4.74(2H,q,J8.7Hz),4.40(1H,s),4.01(1H,t,J7.6Hz),3.61(1H,dd,J8.3,10.3Hz),3.24-3.26(1H,m),3.06-3.08(1H,m),2.21-2.27(1H,m),和1.86-2.14(6H,m)。m/z(ES+)417(M+1)。
實施例229(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧羰基)氮雜-螺[4,5]癸烷根據(jù)實施例108的方法，由實施例226化合物制備標題化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.48-7.62(4H,m),7.26-7.33(3H,m),6.87(1H,d,J8.4Hz),5.35(1H,s),4.64(1H,sept,J6.1Hz),3.95-4.00(1H,m),3.75-3.79(2H,m),2.64-2.68(1H,m),2.56-2.60(1H,m),2.23-2.27(1H,m),1.90-1.94(1H,m),1.70-1.74(4H,m),1.46(9H,s),和1.37(6H,d,J6.0Hz)。
實施例230(3R.5R.6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法,由實施例229化合物制備標題化合物。m.p.256-258℃。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.82(4H,m),7.68-7.69(3H,m),7.24(1H,d,J8.7Hz),4.82(1H,sept,J6.0Hz),4.58(1H,br s),4.16(1H,t,J7.5Hz),3.79(1H,dd,J8.0,10.7Hz),3.45-3.47(1H,m),3.23-3.27(1H,m),2.41-2.46(1H,m),2.24-2.33(3H,m),1.99-2.09(3H,m),和1.34(6H,dd,J6.0,10.5Hz)。m/z(ES+)377(M+1)。
實施例231(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火閥(3×)，將(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例188，700mg)、乙烯基三丁基錫(0.4ml)、氯化鋰(290mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)的二噁烷(10ml)混合物進行脫氣，在110℃下攪拌16小時。冷卻混合物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙腈(10ml)中，利用己烷(15ml)洗滌。利用乙腈(3×10ml)萃取己烷餾份，利用氯化鉀甲醇溶液(5％,2ml)洗滌合并的己烷餾份。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.77(3H,m),1.84(1H,m),2.25(1H,td),2.64(1H,dd,J12.8,7.7Hz),2.76(1H,td),3.79(1H,qn),3.90(1H,t,J8.5Hz),3.96(1H,dd),4.24(1H,t,J8.0Hz),5.34(1H,s),5.37(1H,d,J11.1Hz),5.59(1H,d,J17.2Hz),6.98(1H,dd,J17.2,10.9Hz),7.08(1H,d),7.15(1H,s),7.25(1H,m),7.33(2H,t,J7.4Hz),7.45(1H,d,J8.6Hz),和7.60(2H,d,J7.5Hz)。
實施例232(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法,由實施例231化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CD3OD)δ0.53(1H,t,J15.1Hz),0.73(2H,m),0.89(1H,m),1.09(3H,m),1.96(1H,td,J12.4Hz),2.16(1H,dd,J12.8Hz),2.52(1H,t,J9.7Hz),2.78(1H,t,J7.1Hz),3.08(1H,s),3.90(1H,d,J11.0Hz),4.18(1H,d,J17.2Hz),4.83(1H,dd,J17.2,10.9Hz),5.83(2H,m),6.17(1H,d,J8.5Hz),和6.34(5H,m)。m/z(ES+)404(M+1)。
實施例233(3R,5R,6S)-3-[2-乙?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火閥(3×)，將(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例188，270mg)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫(0.15ml)、氯化鋰(108mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)的二噁烷(2ml)混合物進行脫氣，在110℃下攪拌16小時。冷卻混合物，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙腈(10ml)中，利用己烷(15ml)洗滌。利用乙腈(3×10ml)萃取已烷餾份，利用氟化鉀甲醇溶液(5％,2ml)洗滌合并的乙腈餾份。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解在四氫呋喃(3ml)中，加入鹽酸水溶液(6M,2ml)。混合物在室溫下攪拌4小時，利用碳酸氫鈉水溶液(飽和)堿化，利用二氯甲烷(3×10ml)萃取，利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物中壓液相硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.72(3H,m),1.81(1H,dd,J12.9,8.3Hz),2.22(1H,td),2.58(3H,s),2.72(1H,dd,J12.9,8.3Hz),2.76(1H,td,12.6Hz),3.86(1H,dd,J8.8,6.6Hz),4.00(1H,dd),4.09(1H,qn),4.24(1H,dd,J8.8,7.3Hz),5.29(1H,s),7.14(1H,d,J8.6Hz),7.25(1H,m),7.34(3H,m),7.58(2H,d,J7.8Hz),和7.61(1H,d,J 8.6Hz)。
實施例234(3R,5R,6S)-3-[2-乙?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例181的方法，由實施例233化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.69(3H,m),1.99(1H,m),2.24(3H,s),2.29(1H,dd,J13.1,8.3Hz),2.45(2H,m),2.84(1H,t),3.39(1H,d),3.67(1H,t,J8.9Hz),3.87(1H,s),3.99(1H,t,J7.6Hz),7.05(1H,d,J8.4Hz),7.08(1H,s),7.37(4H,m),和7.59(2H,d,J7.1Hz).m/z(ES+)420(M+1)。
實施例235(3R,5R,6S)-3-[2-甲?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用氮氣清洗(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例231，420mg)和甲醇(4ml)的二氯甲烷(10ml)攪拌冷卻(-78℃)混合物，然后通過混合物吹入臭氧穩(wěn)流1小時。利用氧氣清洗混合物15分鐘，然后利用氮氣清洗15分鐘。加入二甲硫(0.3ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),1.55(2H,m),1.72(1H,d,J9.5Hz),1.85(1H,dd,J13.0,8.4Hz),2.25(1H,m),2.77(2H,m),3.97(2H,m),4.27(1H,dd,J9.0,7.2Hz),4.53(1H,qn,J7.2Hz),5.36(1H,s),7.26(2H,m),7.34(2H,m),7.59(1H,d,J7.6Hz),7.87(1H,d,J8.5Hz),和10.26(1H,s)。m/z(ES+)450(M+1-C4H8)。
實施例236(3R,5R,6S)-3-[2-甲?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例235化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.59(3H,m),2.20(3H,m),2.25(1H,dd,J12.7Hz),2.80(2H,m),3.56(1H,s),3.72(1H,t,J9.8Hz),3.97(1H,t,J 7.8Hz),7.10(2H,s),7.38(3H,m),7.50(2H,dd,J7.7,3.0Hz),7.78(1H,d,J9.3Hz),和9.53(1H,s)。m/z(ES+)406(M+1)。
實施例237(3R,5R,6S)-3-[3-氟-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷將SelectfluorTM(630mg)加入到(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例164，208mg)的乙腈(15ml)溶液中，回流加熱混合物36小時?；旌衔锉焕鋮s和減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過中壓液相硅膠色譜純化，利用CH2Cl2/MeOH(92∶8)洗脫，得到標題化合物，為淺褐色油狀物(15mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.46-1.56(1H,m),1.0-1.75(3H,m),1.98-2.02(1H,m),2.16-2.37(3H,m),2.86(1H,t,J12.6Hz),3.20-3.24(1H,m),3.49(3H,s),3.56(1H,s),3.98(1H,t,J7.6Hz),6.64(1H,s),6.28(1H,d,J11Hz),和7.25-7.60(5H,m)。m/z(ES+)426(M+1)。
實施例238(3R,5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷利用耐火閥(×5)，將(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例188，230mg)、氰化鋅(26mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(10mg)和1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(16mg)的DMF(1ml)混合物進行脫氣，在110℃下攪拌4小時。冷卻混合物，利用水稀釋，利用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。利用鹽水洗滌合并的有機餾份，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物中壓液相硅膠色譜純化，利用己烷/EtOAc(90∶10)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(60mg)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.70-1.80(2H,m),1.88(1H,dd,J13.2,8.0Hz),2.26(1H,dt,J13.0,5.0Hz),2.76-2.85(2H,m),3.93-4.01(3H,m),4.28-4.35(1H,m),5.34(1H,s),7.10-7.20(1H,m),7.24-7.3(1H,m),7.31-7.36(3H,m),7.57-7.60(2H,m),和7.68(1H,d,J8.6Hz).m/z(ES+)447(M+l-C4H8)。
實施例239(3R,5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基礎(chǔ))苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例238化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ1.60-1.73(2H,m),1.86(2H,mc),1.98-2.07(1H,m),2.36-2.54(2H,m),2.79(1H,t,J12Hz),3.19-3.25(1H,m),3.56(1H,s),3.71(1H,t,J9.0Hz),4.03(1H,t,J8.0Hz),7.00-7.1(2H,m),7.30-7.40(3H,m),7.46-7.51(2H,m),和7.55(1H,d,J8.5 Hz)。m/z(ES+)403(M+1)。
實施例240(3R,5R,6S)-3-[2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷將氫氧化鈀/碳(100mg)的甲醇(2ml)漿狀物加入到(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例231,200mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，混合物在氫氣氣氛(50psi)下振動過夜。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(CDCl3,360MHz),δ1.20(3H,t,J7.6Hz),1.46(9H,s),1.63(2H,m),1.79(2H,m),2.27(1H,td,J7.6,5.1Hz),2.67(3H,m),2.76(1H,td,J9.3,3.9Hz),3.72(1H,qn,J8.0Hz),3.89(1H,t,J8.6Hz),3.97(1H,dd,J13.1Hz),4.24(1H,t,J7.8Hz),5.35(1H,s),7.01(1H,d,J8.7Hz),7.17(2H,m),7.25(1H,m),7.33(2H,t,J7.1Hz),7.60(2H,d,J7.7Hz)。m/z(ES+)450(M+1-C4H8)。
實施例241(3R,5R,6S)-3-[2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例240化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.78(3H,t,J7.6Hz),1.53(1H,m),1.34(3H,m),1.71(1H,td,J12.2,4.5Hz),2.02(2H,q,J7.6Hz),2.18(2H,m),2.80(1H,t,J12.3Hz),3.22(1H,d),3.53(1H,s),3.60(1H,t,J10.3Hz),3.91(1H,t,J 7.7Hz),6.89(2H,m),6.99(1H,d,J 8.4Hz),7.30(3H,m),和7.47(2H,m)。m/z(ES+)406(M+1)。
實施例242(3R,5R,6S)-3-(6-氟-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例170的方法，由說明例121化合物和(5R,6S)-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸-3-烯(說明例86)制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J7.8Hz),7.32-7.11(6H,m),5.36(1H,s),4.18-3.96(4H,m),3.83(3H,s),2.80(1H,m),2.42(1H,m),2.23(2H,m),1.88-1.64(3H,m),和1.48(9H,s)。m/z(ES+)442(M+1)。
實施例243(3R,5R,6S)-3-(6-氟-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例181的方法，由實施例242化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.47(2H,m),7.34(3H,m),7.02(1H,dt,Jd6.4Hz,Jt8.3Hz),6.52(2H,m),3.99(1H,m),3.77(1H,m),3.63(3H,s),3.55(1H,s),3.22(1H,m),2.78(1H,m),2.70(1H,br s),2.06(1H,m),和2.12(6H,m)。m/z(ES+)342(M+1)。
實施例244(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在氮氣氣氛下，將萘(120mg,0.936mm0l)溶解在THF(1.5ml)中，加入新切削的鋰金屬(7.0mg,0.94mmol)。然后在室溫下將混合物進行20分鐘聲處理，得到深綠色萘鋰。冷卻溶液至-78℃，然后在1分鐘內(nèi)加入(3S,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲氧基)苯基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例111)(120mg,0.187mmol)的THF(0.5ml)溶液。攪拌混合物30分鐘，然后加入水(5ml)和乙醚(10ml)。分層，利用乙醚(10ml)萃取水層，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(90∶10增加至80∶20)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(58.6mg,59％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)(7.58-7.52(2H,m),7.36-7.17(4H,m),7.10-7.01(2H,m),5.18(1H,br s),4.20(1H,t,J6.7Hz),4.05-3.95(1H,m),3.76-3.55(3H,m),2.92-2.79(1H,m),2.37(1H,dd,J12.9,7.8Hz),2.18-2.06(2H,m),1.80-1.67(3H,m),1.38(9H,s),和0.86-0.73(4H,m)。m/z(ES+)534(M+1)。
實施例245(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽將三氟乙酸(2.5ml)滴加到(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(實施例244，492mg,0.92mmol)的二氯甲烷(25ml)攪拌冷卻(0℃)溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物注入到水(50ml)中，利用氫氧化鈉水溶液(4M)調(diào)節(jié)pH到10.0，利用二氯甲烷(3×50ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用CH2Cl2/MeOH/NH3(水合)(96∶4∶0.4增加至94∶6∶0.6)洗脫。將殘留物溶解在乙醇(20ml)中，在冰中冷卻，滴加醚合氯化氫(1M,1.8ml,1.8mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌5分鐘，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物由乙醚(20ml)/乙醇(0.5ml)結(jié)晶，收集固體，真空干燥，得到標題化合物，為無色固體(354mg,89％)。m.p.214-216℃。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(2H,m),7.52(3H,m),7.26(1H,d,J8.9Hz),7.03(1H,dd,J8.9,2.2Hz),6.20(1H,d,J2.2Hz),4.85(2H,br s),4.43(1H,s),4.19(1H,t,J8.0Hz),3.87(1H,quin,J8.0Hz),3.76(1H,m),3.44(1H,m),3.25(2H,m)2.29-1.78(6H,m),0.80(2H,m),和0.66(2H,m)。m/z(ES+)434(M+1)。實測值C,61.41；H,5.51；N,3.08.C24H28F3NO3.HCl理論值C,61.34；H,5.79；N,2.98％。
實施例246(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷在氮氣氣氛下，將萘(120mg,0.936mmol)溶解在THF(1.5ml)中，加入新切削的鋰金屬(7.0mg,0.94mmol)。然后在室溫下將混合物進行20分鐘聲處理，得到深綠色萘鋰。在氮氣氣氛下，將(3R,5R,6S)-3-[2-(1-苯基硫代環(huán)丙-1-基)氧基-5-(三氟甲氧基)苯基-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷(說明例112，135mg,0.21mmol)的THF(2ml)溶液冷卻至-78℃，滴加萘鋰THF溶液，直至深綠色顏色不變。然后攪拌反應(yīng)1分鐘，加入水(5ml)，將混合物溫熱至室溫。加入乙醚(10ml)，分層。利用另外的部分乙醚(10ml)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有機餾份，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，利用己烷/乙酸乙酯(50∶50)洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(87mg,78％)。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.59(2H,app.d,J7.6Hz),7.32(2H,app.t,J7.6Hz),7.27-7.18(2H,m),7.11-7.03(2H,m),5.32(1H,br s),4.29-4.21(1H,m),3.97(1H,br.d,J13Hz),3.83-3.68(3H,m),2.76(1H,dt,J13,4.1Hz),2.55(1H,dd,J13,7.2Hz),2.22(1H,dt,J12,5.2Hz),1.85(1H,dd,J13,9.9Hz),1.80-1.63(3H,m),1.46(9H,s),和0.82-0.76(4H,m)。m/z(ES+)534(M+1)。
實施例247(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例245的方法，由實施例246化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(2H,m),7.36-7.26(3H,m),7.03(1H,d,J8.9Hz),6.95(1H,br.d,J8.9Hz),6.81(1H,br s),3.92(1H,t,J7.4Hz),3.62-3.53(2H,m),3.50(1H,s),3.20(1H,dd,J12,4.2Hz),2.77(1H,dt,J12,2.8Hz),2.30-1.93(4H,m),1.87(1H,br s),1.71-1.49(3H,m),0.76-0.65(2H,m),和0.65-0.54(2H,m)。m/z(ES+)434(M+1)。
實施例248(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例246的方法，由說明例113化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.54(2H,d,J7.7Hz),7.46(1H,d,J8.2Hz),7.40(1H,s),7.33-7.24(4H,m),5.17(1H,s),4.20(1H,t,J7.2Hz),4.00(1H,m),3.78-3.60(3H,m),2.88(1H,m),2.39(1H,dd,J12.9,7.8Hz),2.16(2H,m),1.73(3H,m),1.36(9H,s),和0.82(4H,m)。
實施例249(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例245的方法，由實施例248化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.48-7.30(6H,m),7.16(1H,d,J8.5Hz),6.53(1H,s),4.05(1H,t,J7.9Hz),3.78-3.66(3H,m),3.24(1H,m),3.06(1H,dd,J10.4,8.2Hz),2.83(1H,m),2.6(1H,br s),2.08(2H,m),1.84(2H,m),1.61(2H,m),和0.74(4H,m)。m/z(ES+)418(M+1)。
實施例250(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例246的方法,由說明例114化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J7.5Hz),7.32(2H,t,J7.5Hz),7.24(1H,t,J7.5Hz),7.18(1H,d,J8.7Hz),7.02(1H,d,J2.8Hz),6.98(1H,dd,J8.7,2.8Hz),6.43(1H,t,J74.4Hz),5.32(1H,s),4.25(1H,m),3.97(1H,m),3.81-3.69(3H,m),2.75(1H,m),2.54(1H,m),2.22(1H,m),1.89-1.62(4H,m),1.46(9H,s),和0.77(4H,m)。m/z(ES+)516(M+1)。
實施例251(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例245的方法,由實施例250化合物制備標題化合物。(360MHz,D2O)δ0.51(2H,m),0.72(2H,m),1.79(1H,m),1.90-2.28(6H,m),3.21(1H,m),3.50(1H,m),3.65(2H,m),4.00(1H,m),4.26(1H,s),6.66(1H,t,J74Hz),6.93(1H,d,J2.7Hz),7.01(1H,dd,J8.9,2.7Hz),7.18(1H,d,J8.9Hz),和7.55(5H,m)。m/z(ES+)416(M+1)。實測值C,62.2；H,6.2；N,3.1。C24H27F2NO3.HCl.0.5H2O理論值C,62.5；H,6.3；N,3.0％。
實施例252(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例246的方法，由說明例115化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.79(2H,m),0.86(2H,m),1.46(9H,s),1.68(3H,m),1.87(1H,dd,J9.9Hz),2.14(1H,td),2.53(1H,dd,J12.6Hz),3.77(3H,m),3.98(1H,dd),4.24(1H,s),5.20(1H,s),7.00(2H,t,J8.8Hz),7.08(2H,s),7.23(2H,d,J9.5Hz),和7.55(2H,dd,J8.7,5.6Hz).
實施例253(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽根據(jù)實施例245的方法，由實施例252化合物制備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.59(2H,s),0.74(2H,d,J6.28Hz),1.68(3H,m),2.05(2H,m),2.21(1H,m),2.42(1H,dd,J13.4Hz),2.87(1H,dd,J9.2Hz),3.39(1H,d,J10.2Hz),3.59(2H,m),3.87(1H,d,J10.4Hz),4.00(1H,t,J7.7Hz),6.77(1H,s),7.03(4H,m),7.61(2H,s),9.21(1H,s),和10.24(1H,s).
實施例254(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(叔丁氧基羰基)氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例246的方法，由說明例120化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.83-0.91(4H,m),1.46(9H,s),1.55-1.8(3H,m),1.86-1.92(1H,m),2.22(1H,dt,J13.0,5.0Hz),2.56(1H,dd,J12.0,6.5Hz),2.76(1H,mc),3.77-3.80(3H,m),3.97(1H,mc),4.27(1H,mc),5.33(1H,s),7.24-7.34(4H,m),7.45-7.50(2H,m),和7.58-7.62(2H,m)。m/z(ES+)462(M+1-C4H8)。
實施例255(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷根據(jù)實施例245的方法,由實施例254化合物制備標題化合物。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.56-0.70(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.62-1.72(3H,m),1.96-2.04(1H,m),2.08-2.28(3H,m),2.81(1H,t,J12.0Hz),3.14-3.22(1H,m),3.58-3.68(2H,m),3.76(1H,s),4.00(1H,t,J7.5Hz),7.10-7.20(2H,m),7.26-7.42(4H,m),和7.42-7.54(2H,m)。m/z(ES+)418(M+1)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽
其中R1表示氫、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、氟代C1-6烷氧基C1-4烷基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、氰基、鹵素、NRaRb、SRa、SORa、SO2Ra、OSO2Ra、NRaCOR14、CORa、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或當R2與R1毗鄰時，它們可連接成含一個或兩個選自氮、氧或硫的5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任意地被選自C1-4烷基、CF3、=O或=S的取代基取代；R3表示氫、鹵素、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1- 6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氰基、SRa、SORa、SO2Ra、NRaRb、NRaCOR14、CORa、CO2Ra、CONRaRb或被氰基、CO2Ra或CONRaRb取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上文定義；R4表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、CN、SRa、SORa、 SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上文定義；R5表示氫、鹵素、C1-6烷基、CF3或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6表示氫、CORa、CO2Ra、COCONRaRb、COCO2Ra、任意地被選自下述取代基取代的C1-6烷基CO2Ra、CONRaRb、羥基、CN、CORa、NRaRb、C(NOH)NRaRb、CONH苯基(C1-4烷基)、COCO2Ra、CONHNRaRb、C(S)NRaRb、CONRaC1-6烷基R12、CONR13C2-6鏈烯基、CONR13C2-6炔基、COCONRaRb、CONRaC(NRb)NRaRb、CONRa雜芳基和任意地被一個、兩個或三個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代的苯基；或R6表示式-CH2C≡CCH2NR7R8的基團，其中R7和R8定義如下；或R6表示被含1、2或3個氮原子的5-元或6-元雜環(huán)取代的C1-6烷基，該C1-6烷基可任意地被氧基取代，所述5-元或6-元雜環(huán)可任意地被=O或=S取代或任意地被式ZNR7R8的基團取代，其中Z為C1-6亞烷基或C3-6環(huán)烷基；R7為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R8為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或被C1-4烷氧基、羥基或含選自N、O和S的一個或兩個雜原子的4、5或6元雜脂環(huán)取代的C2-4烷基；或R7、R8及與其相連的氮原子形成4至7元雜脂環(huán)，該雜脂環(huán)任意地被選自羥基或任意地被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的一個或兩個基團取代，該環(huán)任意地含有雙鍵，該環(huán)可任意地含有氧或硫環(huán)原子、基團S(O)或S(O)2或可作為NH或NRc部分的一部分的第二氮原子，其中Rc為任意地被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或R7、R8及與其相連的氮原子形成含6至12個環(huán)原子的非芳族氮雜二環(huán)系；或Z、R7及與其相連的氮原子形成含4至7個環(huán)原子的雜脂環(huán)，所述雜脂環(huán)可任意地含有氧環(huán)原子；R9和R10各自獨立地表示氫、鹵素、C1-6烷基、CH2ORe、氧代、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb如上文定義，Re表示氫、C1-6烷基或苯基；R12表示ORa、CONRaRb或雜芳基；R13表示氫或C1-6烷基；R14表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷基或苯基；X為氧原子或兩個氫原子；以及間斷線表示任意的雙鍵。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、氰基、NRaRb、SRaOSO2Ra，或R1與基團R2一起形成含一個氧原子的5-元飽和環(huán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為氫、氟或氯原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的化合物，其中R3為氫、鹵素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、氰基、NRaRb或NRaCOR14。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4任一的化合物，其中R4為氫原子或氟原子。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5任一的化合物，其中R5為氫原子。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6任一的化合物，其中R6為氫原子或如權(quán)利要求1定義的含2或3個氮原子的5-元雜環(huán)取代的C1-6烷基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7任一的化合物，其中R9和R10之一為氫。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8任一的化合物，其中X表示兩個氫原子。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9任一的化合物，其中由間斷線表示的雙鍵不存在。
11．式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽
其中R1、R2、R3、R4和間斷線如權(quán)利要求1定義。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥用鹽，其中R1表示氫、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、氟代C1-6烷氧基C1-4烷基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、氰基、鹵素、NRaRb、SRa、SORa、SO2Ra、OSO2Ra、NRaCOR14、CORa、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地表示氫、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；R2表示氫或鹵素；或當R2與R1毗鄰時，它們可連接成含氧的5-元不飽和環(huán)；R3表示氫、鹵素、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1- 6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氰基、SRa、SORa、SO2Ra、NRaRb、NRaCOR14、CORa、CO2Ra、CONRaRb或被氰基、CO2Ra或CONRaRb取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上文定義；R4表示氫或鹵素；R5表示氫；R6表示氫，或者R6表示C1-6烷基，該C1-6烷基被含1、2或3個氮原子的5-元雜環(huán)取代且任意地被式ZNR7R8的基團取代；R7為氫或C1-4烷基；R8為氫或C1-4烷基；R9和R10各自獨立地表示氫；R14表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷基或苯基；X為氧原子或兩個氫原子；Z為C1-6亞烷基；以及間斷線表示任意的雙鍵。
13．化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-7-(1,2,4-三唑基-3-亞甲基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(2-烯丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(5-三氟甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基-5-三氟苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(5-甲磺?；?2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-環(huán)丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-(2-氟代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-(2-氟代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]三氟乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]三氟乙酰胺；N-[4-甲氧基-3-[6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)氨基甲酸(3S,5R,6S)-甲基酯；(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(5R,6S)-N-[4-異丙氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-異丙氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(5R,6S)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)三氟乙酰胺；(5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]-N-(甲基)苯甲酰胺；(5R,6S)-3-[5-甲氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[5-甲氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-N-甲基-N-[3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺；(3S,5R,6S)-N-甲基-N-[3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]三氟乙酰胺；(5R,6S)-3-[2-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-(三氟甲硫基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-(三氟甲硫基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(5-溴-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(環(huán)丁氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(1,2,4-三唑基-3-甲基)-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-(2-甲磺?；交?-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-(2-甲磺?；交?-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；[4-羥基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]乙醇酸(5R,6S)-甲酯；[4-羥基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯；(3S,5R,6S)-3-[5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]羧酰胺；(3S,5R,6S)-[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]羧酰胺；(3S,5R,6S)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基)苯基]乙醇酸(5R,6S)-甲酯；[4-甲氧基-3-(6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-基)苯基]乙醇酸(3S,5R,6S)-甲酯；(3S,5R,6S)-3-(5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-7-{[5-(二甲氨甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]甲基}-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-(1,2,4-三唑基-3-甲基)-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(5R,6S)-3-[2-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸-3-烯；(3S,5R,6S)-3-[2-二甲氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷。
14．化合物或其可藥用鹽,所述方法選自(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3,6-雙(苯基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4,5]癸烷；(3R,5R,6S)-7-芐基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(5-羥基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2,4-雙(甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-二氟甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2,5-雙(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[5-氟-2-(二氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-異丙氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2,5-雙(異丙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-芐氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[5-(二氟甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(環(huán)丁氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[5-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-羥基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(5-氰基-2-異丙氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-(乙烯-1-基)5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-乙?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-甲?；?5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[3-氟-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-(6-氟-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷。
15.化合物或其可藥用鹽,所述化合物選自(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3S,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(二氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R,5R,6S)-3-[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷。
16．如上述權(quán)利要求中的化合物用于治療。
17．一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1至15中任一化合物和可藥用載體或賦型劑。
18．一種治療與速激肽過度相關(guān)的生理疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給用降低速激肽量的權(quán)利要求1化合物。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防疼痛或炎癥。
20．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防偏頭痛。
21．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防嘔吐。
22．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛。
23．權(quán)利要求1至15任一化合物在制備治療或預(yù)防與神經(jīng)痛過度相關(guān)的生理疾病的藥物中的應(yīng)用。
24．權(quán)利要求1至15任一化合物在制備治療或預(yù)防疼痛或炎癥的藥物中的應(yīng)用。
25．權(quán)利要求1至15任一化合物在制備治療或預(yù)防偏頭痛的藥物中的應(yīng)用。
26．權(quán)利要求1至15任一化合物在制備治療或預(yù)防嘔吐的藥物中的應(yīng)用。
27．權(quán)利要求1至15任一化合物在制備治療或預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。
28．一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，該方法包括(A.1)當由間斷線表示的雙鍵不存在時，還原式(ⅡA)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和X定義如權(quán)利要求1定義?；?A.2)當由間斷線表示的雙鍵不存在且X為兩個氫原子時，還原式(ⅡB)化合物，
或(B)當間斷線表示雙鍵時，將式(Ⅲ)化合物
其中各個R45為C1-4烷基，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R50為離去基團；或(C)將式(Ⅴ)化合物，
與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，LG-R6a(Ⅵ)其中R6a為權(quán)利要求1中的式R6基團(除了H)或其前體，LG為離去基團；以及如果R6a為前體基團，可將其轉(zhuǎn)變成基團R6；或(D)當R1為C1-6烷氧基、氟代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基或芐氧基時，在堿存在條件下，將式(Ⅶ)化合物，
與適當?shù)耐榛?、氟代烷基-、鏈烯基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-或芳烷基-鹵化物反應(yīng)；或(E)利用脫水劑環(huán)化式(Ⅷ)化合物，
或(F)當間斷線表示雙鍵時，利用酸，如三氟乙酸，使式(Ⅸ)化合物脫水，
或(G)當由間斷線表示的雙鍵不存在時，在還原性Heck反應(yīng)條件下，將式(Ⅹ)化合物，
與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)；或(H)將式(ⅩⅩ)化合物，
與萘基鋰反應(yīng)；如果必要的話，可在各個步驟之后除去所存在的任何保護基團；以及當式(Ⅰ)化合物以對映體或立體異構(gòu)體的混合物形式得到時，可任意地拆分混合物，以獲得所需的對映體；和/或如果需要的話，可將所得式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)取代螺—哌啶衍生物可用作如治療或預(yù)防疼痛、炎癥、偏頭痛、哎吐和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的速激肽受體拮抗劑。
文檔編號A61K31/435GK1223656SQ9719563
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月17日
發(fā)明者R·巴克爾, N·R·庫爾蒂斯, J·M·埃利奧特, T·哈里森, G·J·霍林沃斯, P·S·杰克森, J·J·庫拉戈斯基, E·M·瑟瓦爾德, C·J·斯溫, B·J·維廉斯 申請人:默克·夏普-道姆公司