專利名稱：治療環(huán)加氧酶－2介導的疾病的每天一次的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導疾病的藥用組合物及化合物在藥物生產(chǎn)中的用途。
具體的講，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天給藥一次，所述組合物包含環(huán)加氧酶-2抑制劑，其特征在于高效抑制環(huán)加氧酶-2、長的半衰期和優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1而抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。此類化合物的示例為3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮。
非甾體抗炎藥通常每天給藥2-4次。大多數(shù)非甾體抗炎藥的相對較短的半衰期意味著每天給藥一次是不實際的，甚至每天給藥兩次也是不尋常的。每天一次的常規(guī)的非甾體抗炎藥物的治療需要相當大的劑量也將導致副作用，因此普遍認為每天給藥因此是不可能實現(xiàn)的。
令人吃驚地是已經(jīng)鑒定了可以每天使用一次，并且在此給藥方案時不會產(chǎn)生不能接受的副作用，且特別是不會引起不能接受的胃腸副作用的化合物。
US5474995(1995年12月12日授權)、WO95/00501(1995年1月5日公開)和WO95/18799(1995年7月13日公開)公開了3,4-二取代的呋喃酮及其衍生物，為環(huán)加氧酶-2的有效的和選擇性的抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)3-苯基4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮具有驚人的特性的組合，使得能將其制成制劑并以令人吃驚的方式使用該組合物。該化合物不僅在每天5-125mg的合適口服劑量時具有高效、安全和有效性，而且此活性藥物在人體中的半衰期足夠長，使其在每天口服5-125mg的單一劑量時在24小時內可以提供有效安全的抗炎治療。此類活性藥物特別用于治療慢性適應癥，包括關節(jié)炎、疼痛、Alzheimer氏病等。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天口服給藥一次，所述組合物含有環(huán)加氧酶抑制化合物，其特征在于對環(huán)加氧酶-2抑制的高效性、長的半衰期和優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1，而抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。此類化合物的示例為3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮。
一方面，本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天口服給藥一次，所述組合物含有5-125mg的上述化合物。
本發(fā)明也涉及治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的方法，該方法包括每天口服給予5-125mg的上述化合物一次。
本發(fā)明還涉及上述化合物在生產(chǎn)用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥物中的用途，所述藥物含有5-125mg上述化合物，每天給藥一次。
本發(fā)明的詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天給藥一次，所述組合物含有環(huán)加氧酶-2抑制劑，其特征在于對環(huán)加氧酶-2抑制的高效性、長的半衰期和優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1，而抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。
在該實施方案一種情況下，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天口服給藥一次，所述組合物含有環(huán)加氧酶-2抑制化合物，其特征在于
(a)根據(jù)所述化合物的單一治療劑量提供的緩解伴隨去除兩個或三個磨牙的手術后疼痛的能力，測定對環(huán)加氧酶-2的抑制的高效力，所述緩解效果在統(tǒng)計學上等于或大于用單一劑量的400mg布洛芬獲得的緩解效果；(b)半衰期為9或更多個小時，優(yōu)選15小時或更長時間，更優(yōu)選18小時或更長時間；和(c)根據(jù)治療劑量的所述化合物抑制血清血栓烷B2的產(chǎn)生不具有統(tǒng)計學意義，測定優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1而抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。
一個此類化合物為3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮
如本領域技術人員可以理解的，本發(fā)明僅僅涉及通過抑制環(huán)加氧酶-2起作用的化合物。因此，除非所述化合物的作用模式為環(huán)加氧酶-2的抑制劑，否則不能說滿足上述的特征要求。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可以以等于或大于布洛芬的效力緩解疼痛，然而不能滿足上述要求，因為它不作用于環(huán)加氧酶-2見Inflamm.Res.45:68-74(1996)，結合在此作參考，它公開了(LPS)-激發(fā)實驗用于環(huán)加氧酶-2抑制和血液中血栓烷B2的水平的臨床鑒定和評價。也可以使用等效實驗。本發(fā)明的化合物在治療劑量時無肝毒性。而且，當根據(jù)WO95/00501公開的方法測定時，本發(fā)明的化合物在大鼠爪水腫測定中的ED30為0.4mg/kg或更小，根據(jù)WO95/00501公開的方法測定時，對COX-2抑制的選擇性超過對COX-1的抑制50∶1或更大。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適合每天口服給藥一次，所述組合物含有5-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基2-(5H)-呋喃酮和藥用載體。
3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮、其實用性以及其制備方法公開于US5474995(1995年12月12日授權)、WO95/00501(1995年1月5日公開)和WO95/18799(1995年7月13日公開)，在此引入作參考。
公開于US5474995中的化合物，包括3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮可以用于緩解疼痛、發(fā)燒和各種炎癥性疾病，包括類風濕性發(fā)燒、與流感或其它病毒感染有關的癥狀、感冒、下背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關節(jié)炎包括類風濕性關節(jié)炎、變性性關節(jié)疾病(骨關節(jié)炎)、痛風和關節(jié)強硬性脊椎炎、滑囊炎、燒傷、外科和牙科手術后損傷。此外，此類化合物可以抑制細胞瘤轉移和轉移性瘤生長，因此可以用于治療癌癥。它也可以用于治療癡呆，包括早老性癡呆和老年性癡呆，特別是用于與Alzheimer病有關的癡呆(即Alzheimer氏癡呆)。
該化合物也可以通過阻止收縮性的前列腺素類的合成而抑制前列腺素類誘導的平滑肌的收縮，因此可以用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)和哮喘。
由于其對環(huán)加氧酶-2(COX-2)的高抑制活性和/或對COX-2的抑制超過對環(huán)加氧酶-1(COX-1)抑制的選擇性，該特定的化合物也可以用作傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥物(NSAID’S)的替代藥物，特別是對該NSAIDS為禁忌的病人，例如具有消化道潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或有胃腸損害復發(fā)史；GI出血、凝血疾病包括貧血，例如血凝血酶原過少、血友病或其它出血問題(包括那些與血小板功能降低或損傷有關的問題)；腎臟疾病(例如腎功能受損)；那些手術前或服用抗凝藥物以及那些對NSAID誘導哮喘敏感的病人。
對治療這些環(huán)加氧酶介導的任何疾病而言，該化合物可以口服給藥或靜脈輸注給藥。
如上所述，用于治療上述定義的COX-2介導的疾病的藥用組合物可任選包含上述成分中的一種或多種。
含有上述活性成分的藥用組合物可以為適于口服的形式，例如為片劑、錠劑、糖錠、水溶液或油懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。該組合物可以用于口服，可以根據(jù)本領域已知的任何生產(chǎn)藥用組合物的方法制備，此類組合物可以含有一種或多種選自下列的成分甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供藥用的精致和可口的的制劑。片劑含有與非毒性的適合片劑生產(chǎn)的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蛟逅?；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠或潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
其它的適合的制劑在美國專利5474995號中提出。然而，從3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮所具有的獨特的一系列性質，包括半衰期、低溶解性、高效性、低的胃腸道(GI)副作用來看，我們發(fā)現(xiàn)下列口服制劑特別有用Rapidisc-從上述特性來看，3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮特別適合快速溶解的舌下制劑。例如，由于無GI副作用，該藥物不需要同時飲用大量的水。適當?shù)腞apidisc制劑和其制備方法公開于US4305502、US4371516、US4470202、US4758598、US4754597、US5046618和US5188882，所有這些在此引入作參考。
如在背景部分所介紹的，我們發(fā)現(xiàn)3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮具有這些驚人的特性的組合。這些活性藥物不僅以每天5-125mg的合適口服劑量下安全有效，而且這些活性藥物在人體中具有足夠長的半衰期，使其每天口服5-125mg單一劑量的活性藥物可以在24小時內提供有效安全的抗炎治療。此類藥物特別用于治療慢性適應癥，例如風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎以及Alzheimer氏病。
需要口服和靜脈給予3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮的水平為每天每個病人約5-125量。
可以與載體物質混合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量隨所治療的宿主和特定的給藥方式而變化。例如，用于人口服給藥的制劑可以含有5-125mg與適當和方便量的載體物質混合的藥物，所述載體物質可以以總組合物的約5-約95％之間變化。單位劑型一般含有5、10、12.5、20、25、50、75、100或125mg活性成分。
然而，可以理解對于任何特定病人的特定的劑量水平隨各種因素變化，包括年齡、體重、一般身體狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、聯(lián)合用藥、所治療的特定疾病的類型和嚴重程度。對多數(shù)病人而言，優(yōu)選每天劑量范圍為5-50或12.5-25或25-75mg。
對于長期治療，如在治療慢性疾病包括類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎或Alzheimer病而言，優(yōu)選每天劑量為5-50或12.5-25mg。更具體地說，對于治療骨關節(jié)炎而言，優(yōu)選每天劑量為5、10、12.5、25或50mg，而對于治療類風濕性關節(jié)炎而言，優(yōu)選每天劑量為10、12.5、25或50mg。對于治療非慢性(non-chronic)適應癥例如頭痛或手術后腫脹和疼痛時，優(yōu)選每天10、12.5、25或50mg。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及單位口服劑型，它包含5-50或5-22.5mg環(huán)加氧酶抑制劑，例如12.5或20mg或12.5-25。
本發(fā)明的另一方面涉及治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天口服給藥一次，所述組合物含有5-50或25-75mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮以及藥用載體。
在該方面，第一類包括含有5-50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮的組合物。
在該方面，第二類包括含有10-50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮的組合物。
在該類中，還包括含有5-22.5mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮的組合物。
在該類中，也包括含有12.5-25mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮的組合物。
在該類中，也還包括含有5、10、12.5、25或50mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮的組合物。
實施例1濕法制粒的片劑組合物每片的含量 組分25mg COX-2抑制劑79.7mg 微晶纖維素79.7mg 乳糖一水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg氧化鐵1mg 硬脂酸鎂根據(jù)總片重和前三個組分的比例可以調節(jié)片劑的劑量強度在5-125mg之間。一般而言，優(yōu)選維持微晶纖維素乳糖一水合物的比例為1∶1。
實施例1a濕法制粒的片劑組合物每片的含量 組分12.5mg COX-2抑制劑86mg 微晶纖維素86mg 乳糖一水合物6mg羥丙基纖維素8mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg硬脂酸鎂實施例1b濕法制粒的片劑組合物每片的含量 組分10mg COX-2抑制劑87.2mg微晶纖維素87.2mg乳糖一水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg 硬脂酸鎂實施例1c濕法制粒的片劑組合物每片的含量組分5mg COX-2抑制劑89.7mg微晶纖維素89.7mg乳糖一水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg 硬脂酸鎂實施例2直接壓制的片劑組合物每片的含量組分25mg COX-2抑制劑106.9mg 微晶纖維素106.9mg 無水乳糖7.5mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.7mg 硬脂酸鎂根據(jù)總片重和前三個組分的比例可以調節(jié)片劑的劑量強度在5-125mg之間。一般而言，優(yōu)選維持微晶纖維素乳糖一水合物的比例為1∶1。
實施例2a直接壓制的片劑組合物每片的含量 組分12.5mg COX-2抑制劑113.2mg微晶纖維素113.2mg無水乳糖7.5mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.7mg 硬脂酸鎂實施例2b直接壓制的片劑組合物每片的含量 組分10mg COX-2抑制劑42.5mg 微晶纖維素42.5mg 無水乳糖4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1mg硬脂酸鎂實施例2c直接壓制的片劑組合物每片的含量 組分5mgCOX-2抑制劑45mg 微晶纖維素45mg 無水乳糖4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1mg硬脂酸鎂實施例3硬明膠膠囊組合物每片的含量 組分25mg COX-2抑制劑37mg 微晶纖維素37mg 無水乳糖1mg 硬脂酸鎂1個膠囊 硬明膠膠囊根據(jù)總填充物重和前三個組分的比例可以調節(jié)膠囊的劑量強度在1-50mg之間。一般而言，優(yōu)選維持微晶纖維素乳糖一水合物的比例為1∶1。
實施例4口服溶液每5m1劑量的用量組分50mg COX-2抑制劑加至5ml用聚環(huán)氧乙烷400通過改變兩個組分的比例可以調節(jié)溶液的劑量強度在1-50mg/5ml之間。
實施例5口服懸浮液每5ml劑量的用量 組分101mg COX-2抑制劑150mg 聚乙烯吡咯烷酮2.5mg 聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯10mg 苯甲酸用山梨醇溶液(70％)加至5ml通過改變前兩個組分的比例可以調節(jié)懸浮液的劑量強度在1-50mg/5ml之間。
實施例6靜脈輸注液每200ml劑量的用量組分1mg COX-2抑制劑0.2mg 聚環(huán)氧乙烷4001.8mg 氯化鈉至200ml 純凈水原料制備13-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步驟1:2-溴代-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮用30分鐘，在197g的4-(甲硫基)苯乙酮(參考J.Am.Chem.Soc.,1952,74,p.5475)的700ml甲醇和3500ml二氯甲烷的溶液中加入881g的MMPP。于室溫下3小時后，過濾該反應混合物，用2L飽和的碳酸氫鈉水溶液和1L鹽水洗滌濾液。用2L二氯甲烷進一步萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的萃取物，濃縮得到240g為白色固體的4-(甲磺?；?苯乙酮。
向174g的4-(甲磺酰基)苯乙酮的2.5L氯仿的冷卻(-5℃)溶液中加入20mg三氯化鋁，接著加入40ml溴的300ml氯仿溶液。然后用1.5L水處理該反應混合物，分離氯仿層。用1L乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機萃取物并濃縮。使粗品產(chǎn)物從50/50乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到為白色固體的目標化合物210g。
步驟2:3-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮于25℃，緩慢向苯乙酸(27.4g,201mmol)和2-溴代-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮(步驟1)(60g,216mmol,1.075eq)的乙腈(630ml)溶液中加入Et3N(30.8ml,1.1eq)。于室溫下將該混合物攪拌20分鐘，然后于冰浴上冷卻。緩慢加入DBU(60.1ml,3eq)。于冰浴中攪拌20分鐘后，該反應完成，用1NHCl酸化該混合物(顏色由深棕變?yōu)辄S色)。然后加入2.4L冰和水，將該混合物攪拌數(shù)分鐘，過濾沉淀，用水洗滌，得到64g粗品濕產(chǎn)物。將該固體溶于750ml二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，向濾液中加入300g硅膠。蒸發(fā)溶劑至近干(硅膠有點粘)，將殘留物上于燒結玻璃漏斗中的硅膠上，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯漂洗后得到36.6g(58％)目標化合物。
分析C17H14O4S計算值C,64.95；H,4.49；S,10.20實測值C,64.63；H,4.65；S,10.44制備23-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮于氮氣環(huán)境下,向20ml的玻璃安瓿中加入1g的2-(4-(甲磺?；?苯基)-苯乙炔(J.Am.Chem.Soc.,1971,93,p.2979)、20mg的Rh4(CO)12、1.5gEt3N、10mlTHF和1mlH2O，將安瓿置于100ml不銹鋼高壓釜中。用CO吹洗該反應體系三次，然后于室溫充滿至初始CO壓力為100atm。反應于100℃進行5小時。然后用50ml的苯稀釋該溶液，并用鹽水和1N HCl洗滌。將該苯溶液用硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱層析分離該粗品產(chǎn)物，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫得到目標化合物及其區(qū)域異構體(rigioisomer)。
制備33-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步驟12-三甲基硅烷基氧基-4-(4-(甲硫基)苯基)-3,4-二氫呋喃向3.86g(19mmol)的4-溴代苯硫基甲烷的90ml乙醚的于-78℃冷卻的溶液中滴加22ml的1.7M叔丁基鋰的戊烷(38mmol)溶液。于-78℃將該反應混合物攪拌15分鐘，加入3.8g的CuI，然后用30分鐘將該反應混合物加熱至-40℃。力入1.7g2(5H)-呋喃酮的10mlTHF溶液。攪拌1小時后，滴加2ml新蒸餾的TMSCl。然后用2mlEt3N和50ml飽和的碳酸氫鈉處理該反應混合物，用100ml乙醚萃取。用硫酸鈉干燥乙醚層，濃縮得到粗品目標化合物，將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步。
步驟2:4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮于室溫、氮氣環(huán)境下，向4gPd(OAc)2的100ml乙腈溶液中滴加來自步驟1的粗品產(chǎn)物(5g)。于室溫下10小時后，減壓濃縮該混合物，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫得到目標化合物。
步驟33-碘代-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步驟2的產(chǎn)物的30ml吡啶溶液中加入8.7g的I2。將該混合物攪拌24小時，然后用200ml乙醚稀釋，用100ml 5N HCl和50ml 5N硫代硫酸鈉洗滌。用硫酸鈉干燥乙醚層，濃縮得到目標化合物。
步驟43-(苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮將4g步驟3的產(chǎn)物、3.7g的PhB(OH)2、0.4g的Ph3As、0.4g的PdCl2(PhCN)2的100ml苯和15ml的2N NaOH的混合液回流6小時。冷卻至室溫后，向該反應混合物中加入乙醚(200ml)，用100ml飽和的碳酸氫鈉洗滌該混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫得到目標化合物。
步驟53-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步驟4產(chǎn)物的80ml 10∶1二氯甲烷/甲醇溶液中加入5.5gMMPP。于室溫下，將該反應混合物攪拌2小時，然后用100ml 1∶1己烷/乙酸乙酯洗釋。過濾并濃縮后，殘留物經(jīng)快速層析純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫得到目標產(chǎn)物。
縮寫DBU=1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯Et3N=三乙胺MMPP=一過鄰苯二甲酸鎂(magnesium monoperoxyphthalate)THF=四氫呋喃TMSCl=三甲基硅烷基氯
權利要求
1．用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適合每天口服給藥一次，所述組合物含有5-125mg的化合物3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮。
2．權利要求1的組合物含有5、10、12.5或25mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮。
3．權利要求1的組合物含有10-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮。
4．權利要求1的組合物含有10-75mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮。
5．權利要求1的組合物含有10、25或50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮。
6．權利要求1的組合物含有25、50或75mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮。
7．權利要求1、2、3、4、5或6的藥用組合物還包含(a)微晶纖維素，(b)乳糖一水合物，(c)羥丙基纖維素，(d)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，(e)氧化鐵，和(f)硬脂酸鎂；或另外包含(a)微晶纖維素，(b)無水乳糖，(c)交聯(lián)纖維素鈉，和(d)硬脂酸鎂；或另外包含聚環(huán)氧乙烷400；或另外包含(a)山梨醇溶液，(b)聚乙烯吡咯烷酮，(c)聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯，和(d)苯甲酸。
8．治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的方法，該方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人5-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
9．權利要求8的方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人5、10、12.5或25mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
10．權利要求8的方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人10-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
11．權利要求8的方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人10-75mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
12．權利要求8的方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人10、25或50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
13．權利要求8的方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人25、50或75mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮一次。
14．治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的方法，該方法包括每天經(jīng)口給予需要此治療的病人權利要求7的組合物一次。
15．權利要求9的方法用于治療非慢性頭痛、疼痛或腫脹。
16．權利要求12的方法用于治療骨關節(jié)炎。
17．權利要求13的方法用于治療類風濕性關節(jié)炎。
18．使用5-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
19．權利要求18的5、10、12.5或25mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
20．使用權利要求18的10-125mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
21．使用權利要求18的10-75mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
22．使用權利要求18的10、12.5、25或50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
23．使用權利要求18的10、12.5、25或50mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療骨關節(jié)炎的每天給藥一次的口服劑型藥物。
24．使用權利要求18的25、50或75mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥物治療敏感的炎癥性疾病的每天給藥一次的口服劑型藥物。
25．使用權利要求18的25、50或75mg的3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療類風濕性關節(jié)炎的每天給藥一次的口服劑型藥物。
26．使用權利要求18的5、10、12.5或25mg的3-苯基-4-(4-甲磺?；?苯基-2-(5H)-呋喃酮生產(chǎn)用于治療非慢性頭痛、疼痛或腫脹的每天給藥一次的口服劑型藥物。
27．用于治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物，所述組合物適于每天給藥一次，所述組合物包含環(huán)加氧酶-2抑制化合物，其特征在于(a)根據(jù)所述化合物的單一治療劑量提供的緩解伴隨去除兩個或三個磨牙的手術后疼痛的能力測定對環(huán)加氧酶-2的抑制的高效力，所述緩解效果在統(tǒng)計學上等于或大于用單一劑量的400mg布洛芬獲得的緩解效果；(b)半衰期為15小時或更長時間；和(c)根據(jù)治療劑量的所述化合物抑制血清血栓烷B2的產(chǎn)生不具有統(tǒng)計學意義，測定優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1而抑制環(huán)加氧酶-2的高度特異性。
28．權利要求27的組合物包含5、10、12.5或25mg的所述環(huán)加氧酶-2抑制劑。
29．權利要求27的組合物包含10-125mg的所述環(huán)加氧酶-2抑制劑。
30．權利要求27的組合物包含10-75mg的所述環(huán)加氧酶-2抑制劑。
31．權利要求27的組合物包含10、25或50mg的所述環(huán)加氧酶-2抑制劑。
32．權利要求27的組合物包含25、50或75mg的所述環(huán)加氧酶-2抑制劑。
33．權利要求27、28、29、30、31或32的藥用組合物還包含(a)微晶纖維素，(b)乳糖一水合物，(c)羥丙基纖維素，(d)交聯(lián)纖維素鈉，(e)氧化鐵，和(f)硬脂酸鎂；或另外包含(a)微晶纖維素，(b)無水乳糖，(c)交聯(lián)纖維素鈉，和(d)硬脂酸鎂；或另外包含聚環(huán)氧乙烷400；或另外包含(a)山梨醇溶液，(b)聚乙烯吡咯烷酮，(c)聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯，和(d)苯甲酸。
34．單位劑量口服形式包含5-22.5mg所述環(huán)加氧酶抑制劑，其特征在于(a)根據(jù)所述化合物的單一治療劑量提供的緩解伴隨去除兩個或三個磨牙的手術后疼痛的能力測定對環(huán)加氧酶-2的高效力，所述緩解效果在統(tǒng)計學上等于或大于用單一劑量的400mg布洛芬獲得的緩解效果；(b)半衰期為15小時或更長時間；和(c)根據(jù)治療劑量的所述化合物抑制血清血栓烷B2的產(chǎn)生不具有統(tǒng)計學意義，測定優(yōu)先于環(huán)加氧酶-1而抑制環(huán)加氧酶-2抑制的高度特異性。
35．權利要求34的單位劑型包含12.5或20mg的環(huán)加氧酶-2抑制劑。
36．權利要求35的單位劑型包含3-苯基-4-(4-甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶－2介導的疾病的藥用組合物,所述組合物適于每天給藥一次,所述組合物包含環(huán)加氧酶－2抑制化合物,其特征在于高效性、長的半衰期和優(yōu)先于環(huán)加氧酶－1而抑制環(huán)加氧酶－2的高度特異性。此類化合物的示例為3－苯基－4－(4－甲磺?；?苯基－2－(5H)－呋喃酮。一方面,本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶－2介導的疾病的藥用組合物,所述組合物適于每天口服給藥一次,所述組合物含有5—125mg上述的化合物。本發(fā)明也涉及治療環(huán)加氧酶－2介導的疾病的方法,該方法包括每天給予5—125mg的上述化合物一次。本發(fā)明還涉及上述化合物在生產(chǎn)用于治療環(huán)加氧酶－2介導的疾病的藥物中的用途,所述藥物含有5—125mg上述化合物,所述藥物每天口服給藥一次。
文檔編號A61K31/34GK1225010SQ97196315
公開日1999年8月4日 申請日期1997年5月13日 優(yōu)先權日1996年5月17日
發(fā)明者B·漢科克, C·溫特斯, B·格爾茨, E·埃利希 申請人:麥克公司, 麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司