專利名稱：多羥基苯酚衍生物及含有其的骨和軟骨疾病預防和治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以用于預防和治療惡性高鈣血癥、佩吉特骨病或骨質疏松癥等溶骨性骨病，以及膝、肩、髖關節(jié)等處的變形性關節(jié)炎、股骨頭部壞死、風濕性關節(jié)炎等伴有軟骨變性、壞死的疾病為目的而開發(fā)的新型多羥基苯酚衍生物及其鹽，以及含有它們的醫(yī)藥組合物。
背景技術：
日本已經(jīng)進入一個前所未有的老齡化社會，骨質疏松癥等溶骨性骨疾病的增加成為一個很大的社會問題?！叭芄切怨遣　钡囊馑际且蛉芄亲饔卯惓？哼M引起的骨疾病，有因骨髓瘤和淋巴瘤引起的惡性高鈣血癥、局部溶骨造成的佩吉特骨病、老齡化和絕經(jīng)等種種原因引起的骨質疏松癥等。源于此種溶骨性骨病而發(fā)生骨折臥床的老人人數(shù)的增加最終導致醫(yī)療費的巨大增加。但目前對這些疾病用維生素D制劑、降鈣素制劑和異丙氧黃酮制劑的治療并不是對因治療，只是作為對癥治療。此外，變形性關節(jié)炎、股骨頭部壞死、風濕性關節(jié)炎等是一組由機械應力、老化、炎癥等種種原因引起的關節(jié)軟骨和軟骨化骨(cartilaginified bone)變性、壞死而導致軟骨和骨缺損的疾病。這種骨缺損，因關節(jié)的變形和疼痛，對日常生活質量的降低有顯著的影響。對于這類疾病，雖然用透明質酸、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥等進行治療，但目前仍未開發(fā)出能有效阻止和修復軟骨缺損的藥物。
所以，本發(fā)明以改善目前的治療方法為目標，并提供更有效的新型預防和治療藥物。
本發(fā)明者們以前發(fā)現(xiàn)，在酒花中含有一種具強大溶骨抑制作用的物質，其產(chǎn)生活性的主體為下述一般式(ⅩⅢ)所示的α酸和異α酸(參照特開平7-330594)。

(ⅩⅢ)，(式中R1表示2-甲基丙基、2-丙基或2-丁基。)但是，由于上述這種溶骨抑制活性物質(ⅩⅢ)為天然產(chǎn)物，因而容易產(chǎn)生產(chǎn)量易受氣候條件等影響的問題。所以，本發(fā)明者們對上述活性物質(ⅩⅢ)進行結構改造，合成出許多化合物，測定其活性，希望有從這些結構類似物中得到可以和上述溶骨抑制活性物質相匹敵的具有強大活性物質的可能性。結果發(fā)現(xiàn)，下述一般式(Ⅰ)～(Ⅻ)所示的多羥基苯酚衍生物具有強大的活性，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及為下述一般式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽的?；鷊lucinol衍生物。

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷氧基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯氧基、取代或非取代芐氧基；R4表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基；R5、R6分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈鏈烯基、取代或非取代芐基。
但是除去當R4為羥基、R5和R6為氫原子且R1為2-丙基或2-丁基時R2和R3為氫原子或3-甲基-2-丁烯基的情況，以及當R4為羥基、R5和R6為氫原子且R1為2-甲基丙基時R2和R3為氫原子、3-甲基-2-丁烯基或3-甲基正丁基的情況。)更詳細地說，本發(fā)明涉及為下述一般式(Ⅱ)

(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2或R3分別各自表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基。
但是除去R1為2-甲基丙基、R2或R3分別各自為氫原子或3-甲基-2-丁烯基的情況。)所示的化合物或其鹽的酰基氟glucinol衍生物和為下述一般式(Ⅲ)

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2或R4分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基；R5、R6或R7分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基。)所示的化合物或其鹽的?；u基氫醌衍生物。
此外，本發(fā)明還涉及為下述一般式(Ⅳ)

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R8表示羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基。
但是除去當R1為甲基、R8為羥基時R2和R3為3-甲基-2-丁烯基的情況，以及當R1為2-丙基或2-甲基丙基時R2、R3和R8中任何2個或3個為3-甲基-2-丁烯基、剩下1個為氫原子或羥基的情況。)所示的化合物或其鹽的酰基二羥基環(huán)己二烯酮衍生物。
更詳細地說，本發(fā)明涉及為下述一般式(Ⅴ)

(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基；R3表示3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基。
但是除去R1為2-甲基丙基或2-丙基、R2為氫原子或3-甲基-2-丁烯基、R3為3-甲基-2-丁烯基的情況。)所示的化合物或其鹽的?；u基環(huán)己二烯酮衍生物和為下述一般式(Ⅵ)

(式中R1表示2-甲基丙基、取代或非取代芳香基；R2和R3表示3-甲基-2-丁烯基、取代或非取代芐基。但是除去R1為2-甲基丙基、R2和R3為3-甲基-2-丁烯基的情況。)所示的化合物或其鹽的?；u基環(huán)己二烯酮衍生物。更進一步，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，含有下述一般式(Ⅶ)

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷氧基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯氧基、取代或非取代芐氧基；R4表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基；R5、R6分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基。)所示的化合物或其制藥上允許的鹽的1種或1種以上，以及它們和制藥上允許的載體。
詳細地說，本發(fā)明涉及為下述一般式(Ⅷ)

(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2或R3分別各自表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基。)所示化合物的酰基氟glucinol衍生物或其制藥上允許的鹽和一種醫(yī)藥組合物，含有下述一般式(Ⅸ)

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2或R4分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基；R5、R6或R7分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基。)所示化合物的?；u基氫醌衍生物或其制藥上允許的鹽的1種或1種以上，以及它們和制藥上允許的載體的。
此外，本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，含有下述一般式(Ⅹ)

(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；
R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R8表示羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基。)所示化合物的?；u基環(huán)己二烯酮衍生物或其制藥上允許的1種或1種以上的鹽，以及它們和制藥上允許的載體。
更詳細地說，本發(fā)明涉及為下述一般式(Ⅺ)

(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基。
R3表示3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基。)所示化合物的酰基二羥基環(huán)己二烯酮衍生物或其制藥上允許的鹽和一種醫(yī)藥組合物，含有下述一般式(Ⅻ)

(式中R1表示2-甲基丙基、取代或非取代芳香基；R2和R3表示3-甲基-2-丁烯基、取代或非取代芐基。)所示化合物的?；u基環(huán)己二烯酮衍生物或其制藥上允許的鹽的1種或1種以上，以及它們和制藥上允許的載體制成的醫(yī)藥組合物。
此外，本發(fā)明還涉及給予對骨、軟骨疾病的治療或預防有效量的1種或1種以上上述一般式(Ⅰ)、(Ⅳ)、(ⅡⅤ)或(Ⅹ)所示化合物而預防或治療骨、軟骨疾病的方法。更進一步，本發(fā)明還涉及在制造用于骨、軟骨疾病預防或治療的醫(yī)藥組合物中1種或1種以上上述一般式(Ⅰ)、(Ⅳ)、(ⅡⅤ)或(Ⅹ)所示化合物的應用。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物具有溶骨抑制作用，作為骨或軟骨疾病的預防和治療藥很有用。發(fā)明實施的形式作為本發(fā)明化合物中的烷基，是碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基，優(yōu)選碳數(shù)1～10的，例如有甲基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、各種戊基、各種己基、各種庚基等。作為取代基R1的烷基，具體地說優(yōu)選2-丙基、2-甲基丙基、2,6-二甲基戊基、2,6,10-三甲基十一烷基等。
作為烯基，是碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基，優(yōu)選碳數(shù)2～10的具有1個或2個以上不飽和碳碳鍵的鏈烯基。例如有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、辛二烯基等，優(yōu)選3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯等。
作為芳香基，除了具有六元芳香環(huán)的以外，還有吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、噻吩環(huán)等的雜環(huán)芳香族取代基。優(yōu)選苯基、萘基。特別優(yōu)選苯基。
對于芳香基和芐基，只要不影響本發(fā)明化合物的生理活性，可以被各種取代基取代。作為這些取代基，例如有氯、氟、溴等鹵素原子，羥基，碳數(shù)1～15的烷氧基，碳數(shù)2～15的烯氧基，乙?；捅；弱；?。
還有，作為本發(fā)明一般式(Ⅰ)所示化合物的優(yōu)選具體例子，例如有(2,4,6-三羥基苯基)(2,6-二甲基庚基)酮(化合物序號6)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2,6-二甲基庚基)酮(化合物序號23)、{3,5-二芐基-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號34)、{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號19)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號26)、{3,6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號25)、{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(化合物序號27)、(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(化合物序號28)、{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序號39)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序號42)、{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序號43)、{3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序號46)、{2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號48)、{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號49)、{4,6-二羥基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(化合物序號50)、{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號51)、{2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號53)、{2,4-二羥基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號54)、{2,4-二羥基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序號55)等。
此外，作為本發(fā)明一般式(Ⅳ)所示化合物的優(yōu)選例子，例如有2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號21)、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號20)、2,2-二芐基-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號35)、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三芐基環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號36)、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號24)、3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號22)、2,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(苯甲?；?-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號32)、2,4-二甲基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號31)、2,4-二芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號33)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號40)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號41)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號44)、3,5-二羥基-6-(苯基乙酰基)-2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(化合物序號45)等。
本發(fā)明的化合物也可以與堿金屬氫氧化物等無機堿和有機胺等有機堿形成鹽。此外，它也可以和水等溶劑形成溶劑合物。
另一方面，已知在上述一般式(Ⅰ)中，R1為2-丙基、2-甲基丙基或2-丁基且R2和R3為3-甲基-2-丁烯基的化合物是作為上述溶骨抑制活性物質(ⅩⅢ)所示α酸的前體存在于酒花中的物質(參照R.Stevens,Chemical Reviews,1967,19。)。
此外，在上述一般式(Ⅰ)或(Ⅳ)所示的化合物中，R1為2-丙基、2-甲基丙基或2-丁基且R2和R3為3-甲基-2-丁烯基或3-甲基丁基的化合物作為酒花相關化合物已被測定發(fā)現(xiàn)具有抗微生物活性(參照S.Mizobuchi and Y.Sato,Agric.Biol.Chem.,49,399(1985))。
但是，本發(fā)明一般式(Ⅰ)～(Ⅻ)任一個所示的系列化合均顯示出強大溶骨抑制活性這件事實則是前所未知的，它是由本發(fā)明者們首次發(fā)現(xiàn)的。
所以，本發(fā)明涉及含有上述一般式(Ⅶ)～(Ⅻ)任一個所示的化合物或其制藥上允許的鹽1種或1種以上為有效成分的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以含有制藥上允許的各種載體。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物具有溶骨抑制活性，作為骨或軟骨疾病的預防和治療藥很有用。
作為本發(fā)明的骨、軟骨疾病，意思是惡性高鈣血癥、佩吉特骨病或骨質疏松癥等溶骨性骨病，以及膝、肩、髖關節(jié)等處的變形性關節(jié)炎、股骨頭部壞死、風濕性關節(jié)炎等伴有軟骨變性、壞死的疾病。
本發(fā)明一般式(Ⅰ)～(Ⅵ)所示的多羥基苯酚衍生物以及一般式(Ⅶ)～(Ⅻ)所示的組成本發(fā)明醫(yī)藥組合物的化合物可以按下述表1所示反應式的路線制造。
下面具體地說明表1所示的制造方法。

第一步本步驟是在弗瑞德-克萊福特反應條件下進行的多羥基苯的酰化。本步驟所用的多羥基苯類(a)和(b)作為市售品很容易獲得，多羥基苯類(c)可以用苦味酸按小原等的方法制得(參照小野寺準一、小原平太郎，日本化學會志，1973,1808)。作為本步驟所用的?；瘎?RCOX)，例如有乙酰氯、乙酰溴、乙酸酐、丁酰氯、丁酰溴、丁酸酐、異丁酰氯、異丁酰溴、異丁酸酐、2-丁酰氯、2-丁酰溴、2-丁酸酐、異戊酰氯、異戊酰溴、異戊酸酐、3,7-二甲基辛酰氯、3,7-二甲基辛酰溴、3,7-二甲基辛酸酐、苯乙酰氯、苯乙酰溴、苯乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酸酐等。作為反應所用的酸催化劑，例如有溴化鋁、氯化鋁、氯化銻、氯化鐵、氯化鈦、氯化錫、氯化鉍、氯化鋅、氟化硼、氟化氫、硫酸、多磷酸等弗瑞德-克萊福特反應通常所用的試劑，優(yōu)選用氯化鋁。酸催化劑的用量為1～3摩爾當量。反應在溶劑中進行。作為所用的溶劑，例如有硝基甲烷、硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，但從溶解性等方面考慮，優(yōu)選硝基苯、或硝基苯和二硫化碳的混合物。反應溫度可以為0℃～150℃，但在室溫下反應也能充分進行。上述步驟制造的化合物(d)、(e)和(f)在以下步驟使用。第二步本步驟是往?；嗔u基苯類(d)、(e)或(f)引入烷基或烯基。本步驟的反應可在堿性或酸性條件下進行。
(ⅰ)堿性條件下的反應在這種條件下，?；嗔u基苯類(d)、(e)或(f)和堿反應生成相應的鹽，然后所得的鹽和烷基化劑或烯基化劑進行反應。作為所用的堿，例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等堿金屬氫化物，甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰等烷基鋰化合物或芳香基鋰化合物。反應在溶劑中進行，作為溶劑，例如有水，甲醇、乙醇、叔丁醇等醇類，乙醚、異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，苯、甲苯等芳香族類。根據(jù)所用堿的性質適當選擇這些溶劑。作為上述烷基化劑，例如有甲基碘、溴乙烷、1-或2-溴丙烷、1-或2-氯丙烷、1-或2-溴丁烷、2-甲基-1-溴丙烷、1-溴戊烷、1-氯戊烷、3-甲基-1-溴丁烷、1-溴辛烷、1-氯辛烷、芐基溴、芐基氯、溴甲基噻吩等。作為烯基化劑，例如有烯丙基溴、烯丙基氯、1-溴-2-丁烯、1-氯-2-丁烯、3-甲基-1-溴-2-丁烯、3-甲基-1-氯-2-丁烯、3,7-二甲基-1-溴-2,6-辛二烯、3,7-二甲基-1-氯-2,6-辛二烯等。
(ⅱ)酸性條件下的反應在這種條件下，反應可以在第一步所用的標準弗瑞德-克萊福特條件下進行，但優(yōu)選在乙醚、1,4-二噁烷和二氯甲烷等中用氟化硼·醚(BF3-Et2)進行反應(參照E.Collins and P.V.R.Shannon,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1973,419.)。作為此時的烷基化劑，例如有甲醇、乙醇、丁醇、3-甲基丁醇、戊醇、癸醇等飽和醇類和烯丙醇、2-丁烯醇、3-甲基-2-丁烯醇、3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇等烯醇類。
通過以上的本步驟，從化合物(d)得到本發(fā)明的?；痝lucinol衍生物和?；u基環(huán)己二烯酮衍生物，從化合物(e)得到本發(fā)明的?；u基氫醌衍生物，從化合物(f)得到本發(fā)明的?；u基環(huán)己二烯酮衍生物。第三步本步驟還原第二步中制得的烯丙基衍生物(Ⅰ-3)的雙鍵并得到烷基衍生物(Ⅰ-4)。在本步驟中可以用通常的雙鍵還原方法，但優(yōu)選催化加氫的方法。作為催化劑，可以使用氧化鉑、鈀-碳、銠-碳等。作為溶劑，可以是甲醇、乙醇等醇類或乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類。反應溫度可以為0℃～100℃，也可以在室溫下進行。
用吸收窩形成測定法(pit formation assay method)檢定按上述步驟制得的多羥基苯酚衍生物的溶骨抑制活性。結果顯示出濃度為1×10-5M的優(yōu)秀溶骨抑制率(參照下面的實施例26、表2和表3)。
作為本發(fā)明的化合物，臨床上的給藥量因給藥方法、疾病狀況、患者狀態(tài)等的不同而不同，但通常為成人每天0.1g～2g(約1.5mg～30mg/Kg/天)。作為給藥方法，可以是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、口服、直腸內(nèi)給藥；靜脈內(nèi)給藥時，除了通常的靜脈內(nèi)注射外，還可以是靜脈內(nèi)滴注。含有本發(fā)明化合物的制劑按通常的方法用通常所用的賦形劑、添加劑制造。
作為注射用制劑，例如可以做成注射用粉末制劑。在這種情況下，可以加入一種或兩種以上的水溶性賦形劑，例如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖等，然后用水溶解，分裝入小玻璃瓶或安瓶后，進行冷凍干燥，密封，作成制劑。作為口服用制劑，除了通常的片劑、膠囊、顆粒劑、細粒劑、散劑外，還可制成腸溶性制劑。
制造腸溶性制劑時，可以根據(jù)需要加入甘露糖醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、硅酸酐、磷酸鈣等潤滑劑，羧甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠等粘合劑，羧甲基纖維素鈣等崩解劑等的添加劑，制成片劑、顆粒劑、細粒劑等，然后加入一種或兩種以上的乙酰鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基酯纖維素、乙酰基琥珀酸羥基丙基甲基酯纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯醇、苯乙烯、馬來酸酐共聚物、苯乙烯·馬來酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物等腸溶性基質，并根據(jù)需要加入氧化鈦等著色劑，進行包衣，制成制劑；另外也可將這樣制得的腸溶性顆粒劑或細粒劑充填入膠囊，制成膠囊劑。此外，可以將以通常方法制得的膠囊劑用上述腸溶性基質進行包衣，使之具有腸溶性；還可以用上述腸溶性基質單獨或和明膠混合制得的膠囊制成腸溶性膠囊劑。
作為栓劑，可以加入可可豆脂、脂肪酸甘油三酯和脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯以各種比率混合而成的半合成基質等親油性基質、聚乙烯醇和甘油明膠等親水性基質加溫溶解而得的物質，均一混合，然后注入模成型制得。
本發(fā)明所提供的多羥基苯酚衍生物具有強大的溶骨抑制活性，作為骨、軟骨疾病的預防和治療藥很有用。
實施例下面就參考例、實施例和實驗例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明并不僅限于此。參考例1(2-丙基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(4)的合成。
在裝有氯化鈣管的容器中，將12.61g(100.0mmol)1,3,5-三羥基苯(1)懸浮于35ml硝基苯和45ml二硫化碳的混合物中，進行攪拌。在室溫下往其中一點一點地加入40.0g(300mmol,3.00當量)顆粒狀的氯化鋁。攪拌1小時后，緩慢滴入10.66g(100.0mmol,1.000當量)異丁酰氯的硝基苯(10.0mL)溶液。約5小時后將反應液注入冷的2M鹽酸(500mL)中，使鋁鹽分解，然后用醚抽提。有機層用水清洗后在減壓下餾去醚。往殘留物中加入大量的水，在減壓下進行蒸餾，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。將殘留物用醚溶解，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到粗生成物21.7g。用石油醚-二氯甲烷(1∶1)進行重結晶，得到淡黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(4)17.1g(收率87.2％)。
1HNMRδ(TMS):1.10(6H,d,J=7.0Hz),3.92(1H,sept,J=7.0Hz),5.83(2H,s),9.93(1H,bs),12.1(2H,bs).參考例2(2-甲基苯基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(5)的合成。
除了用12.06g(100.0mmol)異戊酰氯外，其它按參考例1所示的相同條件進行。所得粗生成物用石油醚進行重結晶，得到淡著色細粉末結晶的目的產(chǎn)物(5)16.7g(收率76.9％)。
1HNMRδ(TMS):0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.21(1H,sept,J=6.6),2.90(2H,d,J=6.6Hz),5.86(2H,s),9.86(1H,s),12.01(2H,s).實施例1(2,6-二甲基庚基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(6)的合成。
在氮氣環(huán)境下，往6.613g(52.4mmol)1,3,5-三羥基苯中加入27ml硝基苯和23ml二硫化碳的混合液。在冰冷卻下往其中加入21g(157.2mmol,3當量)顆粒狀的氯化鋁，攪拌2小時。往其中滴入10.87g(57.0mmol,1.09當量)3,7-二甲基-辛酰氯的硝基苯(8mL)溶液，在室溫下連續(xù)攪拌21小時。將反應混合物注入5ml濃鹽酸加入200ml冰中所得的冷稀鹽酸中并進行攪拌，然后用醚抽提。有機層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑，往殘留物中加入大量的水，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。將殘留物用醚提取，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將粗生成物用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-200，以己烷∶乙酸乙酯=7∶3進行洗脫)進行精制，得到油狀物的(2,4,6-三羥基苯基)(2,6-二甲基庚基)酮(6)9.25g。
1HNMRδ(TMS):0.85(6H,d,J=6.2Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.4(7H,m),2.10(1H,m),3.00(2H,m),6.02(2H,s).MS(FAB)m/z281(M+1)+實施例2(2-甲基丙基)(2,4,5-三羥基苯基)酮(7)的合成。
在裝有氯化鈣管的容器中，將12.61g(100.0mmol)羥基氫醌(2)懸浮于110ml硝基苯中，在室溫下進行攪拌。往其中一點一點地加入40.0g(300mmol,3.00當量)顆粒狀的氯化鋁。連續(xù)攪拌1小時后，緩慢滴入12.06g(100.0mmol,1.000當量)異戊酰氯。滴入10小時后反應混合物變成紫紅色的無定形固體，用機械力將其粉碎成細碎片。將這些細碎片放入冷的2M鹽酸(500mL)中，攪拌30分鐘，然后用醚提取。醚層用水清洗后餾去溶劑，再加入大量的水，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。將殘留物用醚溶解，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥后，減壓餾去醚，所得粗生成物用己烷-石油醚(2∶1)進行重結晶，得到紫紅色細針狀結晶的目的產(chǎn)物(7)18.3g(收率86.6％)。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.18(1H,sept,J=6.6Hz),2.69(2H,d,J=6.9Hz),6.50(1H,s),7.17(1H,s),8.6(2H,bs),10.1(1H,bs)參考例3(2-丙基)(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(8)的合成。
在裝有氯化鈣管的容器中，將1.00g(7.04mmol)1,2,3,5-四羥基苯(3)溶于20ml硝基苯中，進行攪拌。往其中一點一點地加入2.82g(21.1mmol,3.00當量)顆粒狀的氯化鋁并攪拌。1小時后，滴入0.750g(7.04mmol,1.00當量)異丁酰氯的硝基苯(5.0mL)溶液。10小時后將反應液注入100mL冷的2M鹽酸中，攪拌30分鐘后用醚提取。醚層用水清洗后餾去醚，再加入大量的水，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。將殘渣用醚抽提，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，所得1.38g粗生成物用柱層析(SiO2,20gWaKoGel C-300，己烷∶醚=1∶1)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(8)441mg(收率65.9％)。
1HNMRδ(TMS):1.10(6H,d,J=6.7Hz),3.95(1H,sept,J=6.7Hz),5.90(1H,s),8.62(bs).參考例4(2-甲基丙基)(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(9)的合成。
在氬氣環(huán)境下，將4.28g(30.14mmol)1,2,3,5-四羥基苯(3)加入70ml硝基苯中，攪拌溶解。在水冷卻下，往其中一點一點地加入16.1g(120.56mmol,4.00當量)顆粒狀的氯化鋁并攪拌。一點一點地滴入3.67mL(30.1mmol,1.00當量)異戊酰氯。5小時后將反應液注入100mL冷的2M鹽酸中，攪拌20分鐘后用醚提取。有機層用水清洗后餾去醚，再加入大量的水，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。將殘渣用醚抽提，用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠層析(30gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(9)1.85g(收率27.2％)。
1HNMRδ(TMS):0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25(1H,m),2.96(2H,d,J=7.0Hz),6.02(1H,s),6.9(1H,brs),8.5(1H,brs),9.79(1H,brs),11.76(1H,brs)LR-MS(E1,70V,300μA)226(M+),211,193,169(base),69參考例5(2,3,4,6-四羥基苯基)苯基酮(10)的合成。
在氬氣氣流下，將1.30g(9.15mmol)1,2,3,5-四羥基苯酚(3)懸浮于13ml醚中，再加入0.935mL(9.15mmol,1.00當量)芐腈。一邊在冰水冷卻下，一邊加入0.624g(4.57mmol,0.50當量)氯化鋅，在室溫下一邊通入氯化氫氣體一邊攪拌6小時。停止通氣，在4℃下放置13小時后，用傾析的方法除去所生成焦油狀沉淀上的醚層。將此沉淀在冰浴中一邊攪拌一邊加入39mL水，然后再加熱回流2小時。趁熱過濾，之后得到濾液中析出的紅棕色結晶，將結晶再用醚溶解，濾去不溶物后，將濾液濃縮，得到橙色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(10)0.97g(收率45.9％)。
1H-NMRδ(TMS):6.93(1H,s),7.33-7.66(6H,m),8.0-11.0(3H,br)13C-NMRδ(TMS):95.3,104.3,125.0,127.5,128.2,130.7,141.8,149.5,153.5,155.8,198.9LR-MS(E1,70V,300μA)246(M+,base),168,140,105,77,69參考例6甲基(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(11)的合成。
在氬氣氣流下，將2.00g(14.08mmol)1,2,3,5-四羥基苯酚(3)懸浮于20ml醚中，再加入1.00g(24.3mmol,1.73當量)乙腈。一邊將容器用冰水冷卻，一邊加入0.70g(5.14mmol,0.36當量)氯化鋅，在室溫下一邊通入氯化氫氣體一邊攪拌4小時。停止通氣，在4℃下放置13小時后，用傾析的方法除去所生成焦油狀沉淀上的醚層。將此沉淀在冰浴中一邊攪拌一邊加入60mL水，然后再加熱回流4小時。加入少量活性炭，趁熱過濾，之后得到濾液中析出的黃色結晶。將結晶再用醚溶解，濾去不溶物后，將濾液濃縮，得到黃色板狀結晶的目的產(chǎn)物(11)0.82g(收率31.8％)。
1H-NMR(90MHz,d6-DMSO)δ(TMS):2.61(3H,s),7.0(1H,brs),9.5(1H,brs),11.76(1H,s)LR-MS(E1,70V,300μA)184(M+),169(base),69實施例3{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(12)、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧丙基)環(huán)己-3,5-二烯酮(13)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(14)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將600mg(15.0mmol、3.00當量)60％的氫化鈉油狀物用干燥己烷清洗，除去石蠟。往其中加入20mL二甲基亞砜，在室溫下攪拌?；?5分鐘時間加入981mg(5.00mmol)(2-丙基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(4)的二甲基亞砜(5.0mL)溶液，再連續(xù)攪拌30分鐘。接著用30分鐘時間滴入1.43g(10.0mmol,2.00當量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的二甲基亞砜(5.0mL)溶液。在室溫下攪拌14小時后，將反應混合物注入50mL冷的2M鹽酸中，用醚提取。醚層用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到紅色油狀物的粗生成物1.580g。接著將此粗生成物以薄層色譜為指標用硅膠柱層析(65gWaKo Gel C-200，苯∶乙酸乙酯=9∶1)按洗脫順序分成(a)239mg茶色粘稠油狀物、(b)342mg橙色粘稠油狀物、(c)206mg黃色結晶物質三部分。將(a)再用柱層析(15gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=9∶1)精制，得到黃色結晶的{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(12)58mg。
1HNMRδ(TMS):1.16(6H,d,J=6.6Hz),1.78(6H,s),1.83(6H,s),3.38(4H,bd)3.99(1H,sept,J=6.6Hz),5.22(2H,m),6.29(1H,s),10.14(2H,s)。將(b)用柱層析(18gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=7∶3)進行同樣操作，得到黃色粘稠物的{2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)環(huán)己-3,5-二烯酮(13)197mg。
1HNMR d(TMS):1.17(6H,d,J=6.8Hz),1.58(12H,bs),2.62(4H,bd),3.98(1H,sept,J=6.8Hz),4.85(2H,m),5.96(1H,s)。將(c)用柱層析(15gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=2∶1)處理，得到黃色結晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(14)110mg。
1HNMRδ(TMS):1.13(6H,d,J=6.6Hz),1.66(3H,s),1.76(3H,s),3.20(2H,bd),5.21(1H,m),6.02(1H,s)。實施例4{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(12)、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)環(huán)己-3,5-二烯酮(13)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將981mg(5.00mmol)(2,4,6-三羥基苯基)(2-丙基)酮(4)溶于10.0mL二噁烷，用大約10℃的冷水冷卻并攪拌。用微型注射器往其中加入554mL(639mg,4.50mmol,0.900當量)三氟化硼-醚絡合物。再攪拌15分鐘后，緩慢滴入861mg3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(9mL)溶液。4小時后，將反應液注入100mL醚中，醚層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物1.76g。將粗生成物用硅膠柱層析(50gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=9∶1、7∶3、5∶5，各200mL依次洗脫)進行分離，分別分離得到417mg{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-丙基)酮(23)和338mg2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)環(huán)己-3,5-二烯酮(13)。實施例5{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(16)、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將441mg(11.1mmol、2.06當量)60％的氫化鈉用干燥己烷清洗，除去石蠟。在冰冷卻下往其中加入6.0mL干燥甲醇并攪拌。接著滴入1.135g(5.400mmol)(2-甲基丙基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(5)的甲醇(6.0mL)溶液。再緩慢滴入1.205g(11.52mmol,2.130當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(5.0mL)溶液。在冰冷卻下攪拌1.5小時后，加入50mL飽和氯化銨溶液，用醚提取。醚層用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物1.752g。接著將此粗生成物用硅膠柱層析(40gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚=19∶1、18∶2、17∶3、16∶4的順序各200mL依次洗脫)進行精制。以薄層色譜為指標，按洗脫順序最先得到淡黃色細針狀結晶的{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)160mg。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.78(6H,s),1.83(6H,s),2.26(1H,sept,J=6.6Hz),2.94(2H,d,J=6.6Hz),3.37(4H,d,J=6.2Hz),5.22(2H,m),6.26(1H,brs),10.12(2H,bs)。接著分離得到黃色結晶的3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(16)549mg。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.56(15H,s),1.78(3H,s),2.11(1H,sept,J=6.6Hz),2.60(4H,m),2.92(2H,d,J=6.9Hz),3.19(2H,d,J=7.3Hz),4.79(2H,m),5.11(1H,m)。接著得到黃色粘稠油狀物的2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)259mg。
1HNMRδ(TMS):0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.57(12H,bs),2.16(1H,sept,J=6.6Hz),2.62(4H,m),2.95(2H,d,J=6.9Hz),4.84(2H,m),5.65(1H,s)。實施例6{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(16)、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將2.244g(20.00mmol,2.000當量)叔丁醇鉀溶于20.0mL干燥甲醇，在冰冷卻下攪拌。往其中滴入2.102g(10.00mmol)(2-甲基丙基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(5)的甲醇(10.0mL)溶液，再緩慢加入2.861g(20.00mmol,2.000當量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的甲醇(15.0mL)溶液。在冰冷卻下攪拌1小時，再在室溫下攪拌2小時后，用醚抽提。有機層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物2.932g。將此粗生成物用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4的順序各400mL依次洗脫)進行精制分離。以薄層色譜為指標，確認分離得到117mg{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、153mg3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(16)和235mg2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)。實施例72,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}-(2-甲基丙基)酮(18)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將1.47g(7.00mmol)(2-甲基丙基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(5)溶于14.0mL干燥二噁烷，在冷水(10℃)中攪拌。用微型注射器往其中加入690mL(795mg,5.60mmol,0.80當量)三氟化硼-醚絡合物。接著花大約0.5小時滴入1.21g(14.0mmol,2.00當量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(10.0mL)溶液。在室溫下攪拌14小時后，加入140mL醚，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物2.93g。將此粗生成物用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5的順序各200mL依次洗脫)進行分離精制。以薄層色譜為指標，首先收集到427mg油狀物，將其再通過硅膠柱層析(17gWaKo GelC-300，石油醚∶醚=8∶2進行洗脫)，分離得到311mg2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(17)。
將接著洗脫出的613mg油狀物也通過硅膠柱層析(21gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=7∶3進行洗脫)，分離得到459mg淡黃色結晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}-(2-甲基丙基)酮(18)。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.71(3H,s),1.77(3H,s),2.23(1H,sept,J=6.6Hz),2.95(2H,d,J=6.3Hz),3.31(2H,bd),5.22(1H,m),5.95(1H,m)。實施例8{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(19)、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(20)、2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(21)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將400mg(10.0mmol、2.00當量)60％的氫化鈉油狀分散物用干燥己烷洗去石蠟。在冰冷卻下加入10.0mL干燥甲醇，制成甲醇鈉溶液。往其中滴入1.051g(5.000mmol)(2,4,6-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(5)的甲醇(5.0mL)溶液?；?.5小時滴入1.727g(10.0mmol,2.000當量)1-氯-3,7-二甲基-2,6-辛二烯的甲醇(8.0mL)溶液，然后在室溫下連續(xù)攪拌1小時。往其中加入40mL飽和氯化銨溶液，用醚抽提。用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物2.527g。接著將此粗生成物用硅膠柱層析(95gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5，各300mL依次洗脫)進行精制。以各部分的薄層色譜為指標，將它們分為(a)橙色油狀物663mg、(b)橙色粘稠油狀物196mg、(c)橙色粘稠油狀物218mg。將(a)再用硅膠柱層析(27gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=29∶1、28∶2、27∶3，各150mL依次洗脫)進行精制。得到橙色油狀物的{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(19)128mg。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.60(9H,s),1.67(9H,s),2.07(9H,m),2.95(2H,d,J=7.2Hz),3.39(4H,d,J=9.0Hz),5.08(2H,m),5.34(2H,m).
從(b)分離得到3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(20)。
1HNMRδ(TMS):0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.56(12H,s),1.64(6H,s),1.91(12H,bs),2.24(1H,m),2.65(4H,m),2.94(2H,d,J=6.8Hz),3.45(2H,d,J=8.0Hz),4.95(6H,m)。
從(c)分離得到2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-3,5-二羥基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮(21)。
1HNMRδ(TMS):0.97(6H,d,J=6.6Hz),1.59(bs)和1.67(bs)(合計18H),1.99(9H,m),2.58(4H,m),2.96(2H,d,J=6.8Hz),4.99(4H,m),5.94(1H,s)。實施例93,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(22)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2,6-二甲基庚基)酮(23)的合成。
在冰冷卻下往0.432g(6.16mmol,2.00當量)甲醇鉀中加入1mL干燥甲醇，攪拌15分鐘。往其中滴入0.864g(3.08mmol)(2,4,6-三羥基苯基)(2,6-二甲基庚基)酮(6)的甲醇(4mL)溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘。再滴入728mL(6.47mmol,2.10當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，在室溫下攪拌3.5小時。加入20ml飽和氯化銨水溶液，用醚抽提，用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑。將粗生成物用硅膠柱層析(50gWaKo Gel C-300，以己烷∶醚=7∶3洗脫)進行精制分離。得到油狀物的3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(22)0.181g。
1HNMRδ(TMS):0.86(6H,d,J=6.3Hz),0.94(3H,d,J=6.6Hz),1.25(7H,m),1.57(12H,s),2.00(1H,m),2.67(4H,d,J=6.9Hz),3.00(2H,m),4.84(2H,t,J=6.9Hz)
MS(EI)m/z416(M)+接著以己烷∶醚=6∶4進行洗脫，得到油狀物的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2,6-二甲基庚基)酮(23)0.311g。
1HNMRδ(TMS):0.84(6H,d,J=6.3Hz),0.92(3H,d,J=7.3Hz),1.23(7H,m),1.76(bs),1.81(bs),(合計6H),2.10(1H,m),2.80(2H,m),3.13(2H,m),3.34(2H,d,J=7.3Hz),5.24(1H,m),5.90(1H,m)MS(EI)m/z 348(M)+實施例102,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)環(huán)己-3,5-二烯酮(24)的合成。
在冰冷卻下往0.619g(8.82mmol,2當量)甲醇鉀中加入5mL干燥甲醇，攪拌15分鐘。往其中滴入1.536g(4.41mmol)(2,4,6-三羥基苯基)(2,6-二甲基庚基)酮(6)的甲醇(5mL)溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘。再滴入1.093mL(9.702mmol,2.20當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，在室溫下攪拌4小時。加入80ml飽和氯化銨水溶液，用醚抽提，用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑。將粗生成物用硅膠柱層析(80gWaKo Gel C-300，以己烷∶醚=99∶1、97∶3、95∶5洗脫)進行精制分離。得到油狀物的2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)環(huán)己-3,5-二烯酮(24)0.305g。
1HNMRδ(TMS):0.86(6H,d,J=5.9Hz),0.93(3H,d,J=6.2Hz),1.26(7H,m),1.57(bs),1.79(bs)(合計18H),2.00(1H,m),2.58(4H,m),2.97(2H,m),3.19(2H,bd),4.81(2H,bt),5.15(1H,bt).
MS(E1)m/z484(M)+實施例11
{3,6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(25)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(26)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將2.102g(10.0mmol)(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(7)的二噁烷溶液(20.0mL)在冷水冷卻下攪拌。加入1230mL(1.420g,10.00mmol,1.000當量)三氟化硼-醚絡合物，接著緩慢加入2.584g(30.0mmol)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(16.0mL)溶液。在冷水下攪拌3小時后，在室溫下放置14小時。加入200mL醚，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，得到暗紅色油狀物的粗生成物4.018g。將此粗生成物用硅膠柱層析(80gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5，各300mL依次洗脫)進行分離精制，得到黃色細針狀結晶的{3,6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(25)249mg。
1HNMRδ(TMS):0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.74(bs),1.80(bs)(合計12H),2.25(1H,sept,J=6.6Hz),2.72(2H,d,J=7.0Hz),3.41(2H,d,J=7.0Hz),3.48(2H,d,J=7.0Hz),5.03(1H,s),5.03(1H,m),5.29(1H,m),6.30(1H,s).作為極性更高的成分，分離得到{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(26)231mg。
1HNMRδ(TMS):0.98(6H,d,J=6.5Hz),1.74(3H,s),1.82(3H,s),2.25(1H,sept,J=6.5Hz),2.69(2H,d,J=6.8Hz),3.43(2H,d,J=7.0Hz),5.30(1H,m),7.12(1H,s)。實施例12{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(27)、(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(28)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將400mg(10.0mmol、2.00當量)60％的氫化鈉油狀分散物用干燥己烷洗去石蠟。在冰冷卻下加入10.0mL干燥甲醇，制成甲醇鈉溶液。往其中加入1.051g(5.000mmol)(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(7)的甲醇(6.0mL)溶液。接著緩慢加入1.046g(10.0mmol,2.000當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(8.0mL)溶液。在室溫下攪拌2小時后，加入200mL醚，用100mL飽和氯化銨溶液中和，用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物的粗生成物1.730g。接著將此粗生成物用硅膠柱層析(50gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚=9∶1、8∶2、7∶3、6∶4，各200mL依次洗脫)進行分離精制，先得到黃色細針狀結晶的{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(27)68mg。
1HNMRδ(TMS):0.89(6H,d,J=6.4Hz),1.74(s),1.73(s)(合計12H),2.22(1H,sept,J=6.4Hz),2.79(2H,d,J=6.6Hz),3.56(2H,d,J=5.6Hz),4.58(2H,d,J=6.9Hz),5.17(1H,m),5.44(1H,m),5.44(1H,s),6.37(1H,s).然后從極性更高的部分得到黃色針狀結晶的(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚(28)64mg。
1HNMRδ(TMS):0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.74(3H,s),1.79(3H,s),2.75(1H,m),2.71(2H,d,J=6.6Hz),4.60(2H,d,J=6.8Hz),5.46(1H,m),6.44(1H,s),7.22(1H,s).實施例132,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(2-甲基-1-氧代丙基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(29)的合成。
在氮氣環(huán)境下，將125mg(3.12mmol、3.00當量)60％的氫化鈉油狀分散物用已烷洗去油分，在冷水冷卻下將氫化鈉懸浮于2.0mL二甲基亞砜中。往其中滴入221mg(1.04mmol)(1,2,3,5-四羥基苯基)(2-丙基)酮(8)的二甲基亞砜(1.5mL)溶液。攪拌30分鐘后，緩慢滴入327mg(2.29mmol,2.20當量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的二甲基亞砜(1.0mL)溶液。在室溫下攪拌1小時后，加入100mL醚，用飽和氯化銨溶液中和。醚層用飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到橙色無定形固體的粗生成物318mg。接著將此粗生成物用硅膠柱層析(10gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=7∶3進行洗脫)進行精制，得到黃色粘稠油狀物的2,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(2-甲基-1-氧丙基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(29)90mg。
1HNMRδ(TMS):1.13(6H,d,J=6.9Hz),1.52(s),1.67(s),1.73(s)(合計12H),2.51(2H,d,J=7.2Hz),3.09(2H,d.J=7.2Hz),3.71(1H,sept,J=7.2Hz),5.00(1H,m),5.14(1H,m).實施例142,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(1-氧代乙基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(30)的合成。
在氬氣氣流下，將200mg(4.89mmol、3.00當量)60％的氫化鈉油分散物用干燥己烷洗去油分，在水冷卻下加入8.0mL干燥二甲基亞砜，同時攪拌，往其中加入300mg(1.63mmol)2-甲基丙基(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(9)，攪拌40分鐘。滴入0.367mL(3.26mmol,2.00當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，攪拌4小時。加入4mL2M鹽酸，用乙酸乙酯抽提，有機層用飽和食鹽水清洗后，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-200，苯∶乙酸乙酯∶乙酸=8∶1∶0.1)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(30)242.6mg(收率46.5％)。
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):1.53-1.73(12H,m),2.51(5H,m),3.08(2H,d,J=7.5),5.07(2H,m),18.65(1H,s)LR-MS(EI,70V,300μA)320(M+)252,196(basa),69實施例152,4-二甲基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(31)的合成。
在氬氣氣流下，將372mg(9.30mmol、3.00當量)60％的氫化鈉油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷卻下加入7.0mL干燥二甲基亞砜，同時攪拌，往其中加入700mg(3.10mmol)2-甲基丙基(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(9)，攪拌30分鐘。滴入0.579mL(9.30mmol,當量)甲基碘，攪拌4小時。加入3mL2M鹽酸和1mL10％硫代硫酸鈉，用乙酸乙酯抽提，有機層用飽和食鹽水清洗后，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱層析(75gWaKo Gel C-200，四氯化碳∶乙酸乙酯∶乙酸=400∶200∶5)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(31)224mg(收率28.4％)。
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):0.97(3H,d,J=6.6),1.01(3H,d,J=6.6),1.58(3H,s),1.86(3H,s),2.15(1H,m),2.82(2H,d,J=7.0),4.45(1H,brs),7.42(1H,brs),18.92(1H,s)13C-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):6.9,22.5,22.8,26.7,30.4,46.8,75.7,104.9,105.2,168.9,191.1,196.4,201.3LR-MS(EI,70V,300μA)254(M+),237,211(base),180,151,57實施例162,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-苯甲?；?2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(32)的合成。
在氬氣氣流下，將440mg(11.00mmol、3.01當量)60％的氫化鈉油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷卻下加入18.0mL干燥二甲基亞砜，同時攪拌，往其中加入900mg(3.66mmol)苯基-(2,3,4,6-四羥基苯基)-酮(10)，攪拌30分鐘。滴入0.830mL(7.32mmol,2.00當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，攪拌2小時。加入15mL飽和氯化銨水溶液和2mL2M鹽酸，用醚抽提，有機層用飽和食鹽水清洗后，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱層析(200gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯=4∶1)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(32)716mg(收率51.3％)。
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):1.57-1.74(12H,m),2.63(2H,d,J=7.5),3.10(2H,d,J=7.5),4.5(1H,brs),5.14(2H,m),7.23-7.7(6H,m),18.65(1H,s)13C-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):17.8,18.1,21.3,25.7,25.9,42.0,79.1,105.2,109.4,116.1,121.1,127.9,128.1,131.5,132.7,136.9,137.9,168.8,190.6,193.5,195,2LR-MS(EI,70V,300μA)382(M+),314,258,229,217,180,151,105(base),77,69實施例172,4-二芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(33)的合成。
在氬氣氣流下，將212mg(5.31mmol、2.40當量)60％的氫化鈉油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷卻下加入11.0mL干燥二甲基亞砜，同時攪拌，往其中加入500mg(2.21mmol)2-甲基丙基-(2,3,4,6-四羥基苯基)酮(9)，攪拌40分鐘。滴入0.525mL(4.42mmol,2.00當量)芐基溴，攪拌4小時。加入10mL飽和氯化銨水溶液，用醚抽提，有機層用飽和食鹽水清洗后，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯=3∶2)進行精制，得到黃色粉末狀結晶的目的產(chǎn)物(33)207mg(收率23.1％)。
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):0.94(6H,d,J=6.2),2.25(1H,m),2-3(2H,br),2.66(2H,m),3.04(2H,s),3.62(2H,s),7.1-7.4(10H,m),18.3(1H,brs)
13C-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):22.7,22.9,25.7,27.8,47.2,50.5,60.6,105.6,107.6,125.9,127.5,128.0,128.3,128.8,130.4,133.5,140.7,171.5,189.2,195.5,200.3LR-MS(EI,70V,300μA)406(M+),322,315(base),287,259,237,209,197,181,167,91實施例18{3,5-二芐基-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(34)、2,2-二芐基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(35)、2,2,4-三芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(36)的合成。
在氬氣氣流下，同時在冰冷卻下將738mg(10.0mmol、2.00當量)甲醇鉀溶于25.0mL干燥甲醇并攪拌，往其中加入1.05g(5.00mmol)2-甲基丙基-(2,4,6-三羥基苯基)酮(5)，攪拌1小時。滴入1.19mL(10.0mmol,2.00當量)芐基溴，在冰冷卻下攪拌4小時。加入10mL飽和氯化銨水溶液，減壓餾去甲醇后，用醚抽提，有機層用飽和食鹽水清洗后，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱層析(150gWaKo Gel C-200，己烷∶乙醚=19∶1～9∶1～4∶1)進行分離，依次得到黃色粉末狀結晶的2,2-二芐基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(35)54.9mg(收率2.8％)、2,2,4-三芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(36)507mg(收率21.1％)、{3,5-二芐基-2,4,6-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(34)150mg(收率7.7％)。
2,2-二芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(35)
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):0.93(6H,d,J=6.6),2.23(1H,m),2.91(2H,d,J=6.6),3.99(4H,s),4.98,5.53,5.98(total 1H,s,brs,s),6.90-7.47(10H,m),9.86,10.4,18.82(total 2H,brs,brs,s)LR-MS(EI,70V,300μA)390(M+),330(base),177,912,2,4-三芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3,5-二羥基環(huán)己-3,5-二烯酮(36)1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):0.78-1.04(6H,m),2.2(1H,m),2.73-3.58(8H,m),5.6,6.2(total 1H,each brs),6.85-7.25(15H,m),18.68,18.87(total 1H,each s)LR-MS(EI,70V,300μA)480(M+),389,305,91(base)3,5-二芐基-2,4,6-三羥基苯基(2-甲基丙基)酮(34)1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ(TMS):0.79-1.01(6H,m),1.5-2.4(1H,m),2.59-2.93(4H,m),3.43-3.27(4H,m),6.93-7.25(10H,m),18.2-18.93(1H,m)LR-MS(EI,70V,300μA)390(M+),299(base),91實施例19{3,5-二(3-甲基丁基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(37)的合成。
將1.50g(4.34mmol){3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)用22.0mL乙醇溶解，加入924mg(0.217mmol,5％當量)5％鈀活性炭(水分含量～50％)，在常壓氫氣下和室溫中激烈攪拌2小時。將反應液濾過后，減壓濃縮，所得的褐色油狀物用硅膠柱層析(100gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制，得到無色油狀的目的產(chǎn)物(37)1.32g(收率86.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(TMS):0.97(18H,d,J=6.9),1.37(4H,m),1.64(2H,m),2.27(1H,m),2.54(4H,m),2.96(2H,d,J=6.8),4.58(1H,s),5.31(1H,s),9.69(1H,brs)13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ(TMS):20.7,22.5,22.9,25.2,2 8.3,38.2,53.1,105.1,106.2,157.5,158.2,206.1LR-MS(EI,70V,300μA)350(M+),293(base),279,275參考例7(苯基甲基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(38)的合成。
在裝有氯化鈣管的容器中，往45ml硝基苯和45ml二硫化碳的混合物中加入12.61g(100.0mmol)氟glucinol，在水冷卻和攪拌下一點一點地加入40.0g(300mmol,3.00當量)氯化鋁，接上氯化鈣管，攪拌。接著緩慢滴入15.46g(100.0mmol,1.000當量)苯基乙酰氯，在室溫下連續(xù)攪拌2小時。停止產(chǎn)生酸性氣體后將反應液注入稀鹽酸(100mL濃鹽酸和400mL冷水調配而成)中，攪拌后用醚抽提。醚層用飽和食鹽水清洗后，在減壓下餾去溶劑。一邊往其中一點一點地加入水，一邊減壓蒸餾，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。殘留物再用醚抽提，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物26.02g。加入少量的二氯甲烷，置于冰箱中使之結晶化，得到淡黃色粉末狀結晶的(苯基甲基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(38)19.62g。
(38)1HNMR(CDCl3):4.42(2H,s),5.93(2H,s),7.19-7.34(5H,m)實施例20{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(39)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(40)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-環(huán)己-3,5-二烯酮(41)和{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(42)的合成。
在氮氣環(huán)境中，在冰冷卻下，往324mg(6.00mmol,2.00當量)甲醇鈉的干燥甲醇(6.0mL)溶液中加入733mg(3.00mmol)(苯基甲基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(38)的干燥甲醇(3mL)溶液。然后緩慢加入627mg(6.00mmol,2.00當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(4.0mL)溶液，連續(xù)攪拌3小時。在室溫減壓下餾去甲醇，加入醚。醚層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，得到粗生成物1.027g。將粗生成物用硅膠柱層析(46gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=19∶1～1∶1)進行精制分離。依次洗脫得到黃色粘稠油狀物的{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(39)13mg、黃色粘稠油狀物的3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(40)98mg、黃色固體的3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-環(huán)己-3,5-二烯酮(41)136mg、黃色結晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(42)165mg。
(39)1H-NMR(CDCl3):1.79(6H,d,J=1.2),1.84(6H,s),3.37(2H,d,J=7.3),4.41(2H,s),5.22(1H,m),7.29(5H,m)(40)1H-NMR(CDCl3):(主要異構體)1.54(6H,s),1.56(6H,s),1.77(6H,s),2.53(2H,d,J=7.8),2.64(2H,d,J=7.3),3.17(2H,d,J=7.3),4.74(2H,m),5.12(1H,m),7.29(5H,m)；(次要異構體)1.54(6H,s),1.56.(6H,s),1.77(6H,s),2.67(2H,d,J=7.3),3.21(2H,d,J=7.3),4.74(2H,m),5.12(1H,m),7.29(5H,m)(41)1H-NMR(CDCl3):1.52(3H,s),1,55(3H,s),1,56(6H,s),2.73(4H,m),4.41(2H,s),4.80(1H,m)(42)1H-NMR(CDCl3):1.68(3H,s),1.76(3H,s),3.26(2H,d,J=7.0),4.41(2H,s),6.00(1H,s),7.18-7.33(5H,m)實施例21{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(43)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(44)、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-環(huán)己-3,5-二烯酮(45)和{3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(46)的合成。
在氮氣環(huán)境中，在室溫攪拌下，往324mg(6.00mmol,2.00當量)甲醇鈉的干燥甲醇(6.0mL)溶液中加入733mg(3.00mmol)(苯基甲基)(2,4,6-三羥基苯基)酮(38)的干燥甲醇(3.0mL)溶液。然后緩慢加入1.036g(6.00mmol,2.00當量)1-氯-3,7-二甲基-2,6-辛二烯的甲醇(5.0mL)溶液。連續(xù)在室溫下攪拌3小時，在60℃下攪拌1小時。在室溫減壓下餾去甲醇，加入醚。醚層用飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，得到粗生成物1.567g。將粗生成物用硅膠柱層析(50gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=19∶1～6∶1)進行精制分離。依次洗脫得到橙色粘稠油狀物的{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(43)132mg、黃色粘稠油狀物的3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(44)166mg、橙色粘稠油狀物的3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮(45)203mg、黃色結晶的{3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮(46)222mg。
(43)1H-NMR(CDCl3):1.59(6H,s),1.69(12H,s),1.97(8H,m),4.23(2H,s),5.05(4H,m),7.29(5H,m)(44)1H-NMR(CDCl3):1.54(15H,s),1.60(3H,s),1.64(3H,s),1.65(3H,s),1.69(3H,s),1.75-2.20(4H,m),3.20(2H,d),4.39(2H,s),4.79(2H,m),4.98(2H,m),5.04(1H,m),5.24(1H,m),7.29(5H,m)
(45)1H-NMR(CDCl3):1.55(9H,s),1.65(3H,s),1.88(8H,m),2.63(4H,m),4.40(2H.s),4.85(2H,m),4.94(2H,m),7.28(5H,m)(46)1H-NMR(CDCl3):1.57(3H,s),1.65(3H,s),1.77(3H,s),2.00(4H,m),3.29(2H,d,J=6.8),4.41(2H,s),5.09(1H,m),5.24(1H,m),7.25(5H,m)參考例8(2,4-二羥基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的合成往14.20g(100.0mmol)地衣酚1水合物中加入160mL苯，加熱蒸餾。進行兩次這樣的操作，從而脫水。往其中加入45mL硝基苯和45mL二硫化碳，在水冷卻和攪拌下一點一點地加入26.7g(200mmol,2.00當量)氯化鋁，接上氯化鈣管，攪拌。接著緩慢滴入12.1g(100.0mmol,1.00當量)異戊酰氯，在室溫下連續(xù)攪拌14小時。確定已停止產(chǎn)生酸性氣體后，將反應液注入稀鹽酸(100mL濃鹽酸和400mL冷水調配而成)中，攪拌后用醚抽提。醚層用飽和食鹽水清洗后，在減壓下餾去溶劑。一邊往其中一點一點地加入水，一邊減壓蒸餾，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。殘留物用醚抽提，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到茶褐色粘稠油狀物18.53g。將粗生成物用硅膠柱層析(220gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯=9∶1)進行分離，得到(2,4-二羥基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)5.681g。
(47)1H-NMR(CDCl3):0.97(6H,d,J=6.5),2.25(3H,s),2.27(1H,m),2.78(2H,d,J=6.6),6.23(1H,s),6.26(1H,s)實施例22{2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(48)、{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)和{4,6-二羥基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(50)的合成在氮氣環(huán)境下，將300mg(7.50mmol、1.50當量)60％的氫化鈉用石油醚清洗除去石蠟后，加入7.5mL干燥甲醇。接著在冰冷卻和攪拌下加入1.04g(5.00mmol)(2,4-二羥基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的甲醇(5.0mL)溶液。然后緩慢滴入784mg(7.50mmol,1.50當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(5.0mL)溶液。在室溫下連續(xù)攪拌2小時。往其中加入醚，醚層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到暗紅色油狀物1.296g。加入少量的己烷，置于冰箱中，回收277mg無色針狀結晶的起始物質。965mg的濾液部分用硅膠柱層析(49gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯=29∶1～7∶3)進行分離精制，依次洗脫得到黃色油狀物的{2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(48)108mg、無色細結晶的{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)78mg，將接著洗脫的260mg黃褐色油狀物再用硅膠柱層析(6.0gWaKoGel C-300，己烷∶乙酸乙酯=19∶1)進行分離精制，得到黃色粘稠油狀物的{4,6-二羥基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(50)162mg。
(48)1H-NMR(CDCl3):0.97(6H,d,J=6.6),1.74(3H,s),1.79(3H,s),2.22(1H,m),2.55(3H,s),2.78(2H,d,J=6.8),4.51(2H,d,J=6.8),5.46(1H,m),6.30(1H,s)(49)1H-NMR(CDCl3):0.96(6H,d,J=6.4),1.74(3H,s),1.80(3H,s),2.28(1H,m),2.51(3H,s),2.77(2H,d,J=6.6),3.40(2H,d,J=6.7),5.27(1H,m),6.20(1H,s)(50)1H-NMR(CDCl3):0.92(6H.d,J=6.6),1.73(3H,s),1.79(3H,s),2.28(1H,m),2.41(3H,s),2.74(2H,d,J=6.6),3.31(2H,d,J=6.6),5.07(1H,m),6.26(1H,s)實施例23{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(51)和{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)的合成在氮氣環(huán)境中，在10℃下，往1.04g(5.00mmol)(2,4-二羥基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的干燥1,4-二噁烷(10.0mL)溶液中加入710mg(5.00mmol,1.00當量)三氟化硼-醚絡合物。接著緩慢滴入861mg(10.0mmol,2.00當量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(5.0mL)溶液，在室溫下連續(xù)攪拌5小時后。往反應混合物中加入醚，醚層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到橙色油狀物2.072g。將粗生成物用硅膠柱層析(65gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯=19∶1～7∶3)進行分離，依次洗脫得到淡黃色粘稠油狀物的{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(51)246mg、淡黃色細針狀結晶的{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)95mg。
(51)1H-NMR(CDCl3):0.92(6H,d,J=6.4),1.74(18H,m),2.18(1H,m),2,38(3H,s),2,73(2H,d,J=7.2),3,31(2H,d,J=8.4),3.41(2H,d,J=8.6),3,94(2H,d,J=6.8),5.06(2H,m),5.37(2H,m)參考例9(2,4-二羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)的合成在水冷卻和攪拌下，往45mL硝基苯中加入5.506g(50.00mmol)間苯二酚，一點一點地加入13.3g(100mmol,2.00當量)氯化鋁，接上氯化鈣管，攪拌。接著緩慢滴入6.03g(50.0mmol,1.00當量)異戊酰氯，在室溫下連續(xù)攪拌1小時，然后在90℃下加熱攪拌6小時。停止產(chǎn)生酸性氣體后，將反應液注入稀鹽酸(40mL濃鹽酸和160mL冷水調配而成)中，攪拌后用醚抽提。醚層用飽和食鹽水清洗后，在減壓下餾去溶劑。一邊往其中一點一點地加入水，一邊減壓蒸餾，以水蒸氣蒸餾法除去硝基苯。殘留物用醚抽提，用飽和食鹽水進行清洗，再用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到紅色粘稠油狀物8.952g。將粗生成物用硅膠柱層析(200gWaKo Gel C-200，己烷∶醚=8∶2～7∶3)進行分離精制，得到淡黃色結晶的(2,4-二羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)4.37g。實施例24{2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(53)和{2,4-二羥基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(54)的合成在氮氣環(huán)境下，將486mg(2.50mmol)(2,4-二羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)和784mg(7.50mmol,3.00當量)1-氯-3-甲基-2-丁烯用7.0mL干燥甲醇溶解。
在室溫和攪拌下，往其中緩慢滴入405mg(7.50mmol,3.00當量)甲醇鈉的甲醇(7.5mL)溶液。在室溫下攪拌3小時，在50℃下攪拌1小時后，在室溫下減壓餾去甲醇，加入醚。醚層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，得到661mg紅色油狀物。將粗生成物用硅膠柱層析(20gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=50∶1～4∶1)進行分離精制，依次洗脫得到無色油狀物的{2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(53)139mg、無色結晶的{2,4-二羥基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(54)41mg。
(53)1H-NMR(CDCl3):1.00(6H,d,J=6.4),1.75(3H,s),1.79(3H,s),2.26(1H,m),2.75(2H,d,J=6.6),4.53(2H,d,J=6.8),5.46(1H,m),6.42(1H,d,J=2.4),6.43(1H,dd,J=9.6,2.4),7.6 4(1H,d,J=9.6)(54)1H-NMR(CDCl3):1.00(6H,d,J=6.4),1.76(3H,s),1.83(3H,s),2.26(1H,m),2.75(2H,d,J=7.0),3.44(2H,d,J=7.0),5.27(1H,m),6.36(1H,d,J=8.8),7.55(1H,d,J=8.8)實施例25{2,4-二羥基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(55)的合成在氮氣環(huán)境下，10℃下，往486mg(2.50mmol)(2,4-二羥基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)的1,4-二噁烷溶液(5.0mL)中加入355mg(2.50mmol,1.00當量)三氟化硼-醚絡合物。接著緩慢滴入431mg(5.00mmol,2.00當量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(2.0mL)溶液，在室溫下攪拌22小時，再在50℃下連續(xù)攪拌3小時。往反應混合物中加入醚，醚層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，再用硫酸鈉干燥。
餾去溶劑，得到無色油狀物864mg。將此粗生成物用硅膠柱層析(25gWaKo Gel C-300，己烷∶醚=19∶1～4∶1)進行分離精制，得到{2,4-二羥基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(55)136mg。
(55)1H-NMR(CDCl3):1.01(6H,d,J=6.6),1.79(6H,s),2.26(1H,m),2.75(2H,d,J=6.6),3.30(2H,d,J=8.3),5.30(1H,m),6.36(1H,s),7.4 5(1H,s)實施例26(1)細胞的調制將11～12天齡的ICR小鼠(購自Charles River公司)用乙醚麻醉安樂處死后，立即浸入70％乙醇中消毒。用乙醇消毒的眼科剪和眼科鑷摘取小鼠的股骨和脛骨，在含有5％FBS(購自IrvineScientific公司)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素的α-MEM培養(yǎng)基(購自Flow Laboratories公司)中用剪刀剪成小塊，以吸管吸液方法回收所得的上清液，用培養(yǎng)液洗凈后，懸浮于5％FBS、α-NEM培養(yǎng)液中，制成含有破骨細胞的骨細胞。靜置3分鐘后取骨細胞懸浮液的上清部分，過篩(細胞篩網(wǎng)，70μm，購自Falcom公司)。將細胞濃度調成1×107/ml，供吸收窩形成測定用。(2)以吸收窩形成測定法(Pit formation assay)進行的測定用精密低速切割機(購自Buehler公司)將象牙片切成150μm的薄片后，用單孔鉆孔器將薄片鉆出直徑6mm的圓洞。將此象牙薄片浸入70％乙醇中，每5分鐘進行2次超聲波清洗處理，用滅菌PBS清洗3次、培養(yǎng)基清洗2次。將此象牙薄片置于96孔培養(yǎng)板(購自Falcon公司)中，往各孔中加入混合有調成2×10-5M濃度的本發(fā)明化合物的培養(yǎng)液100μl(最終藥物濃度1×10-5M)，然后再往各孔中加入含有調成1×107/ml骨細胞的培養(yǎng)液100μl，在37℃、10％CO2孵箱中培養(yǎng)3天。培養(yǎng)結束后，在2N氫氧化鈉溶液中用橡皮刮鏟除去象牙薄片上的細胞，用水和甲醇清洗后，吸收窩用考馬斯亮藍染色，然后在顯微鏡下計數(shù)吸收窩的數(shù)量。雖然可見因骨細胞懸浮液中各種細胞比率和所用動物批次等的差異使得各次實驗的吸收窩數(shù)呈彌散性分布，但還是可以確認同一次實驗的良好結果。以培養(yǎng)液中存在rPTH(1×10-8M)時未添加藥物的吸收窩數(shù)作為0％，吸收窩數(shù)為零時作為100％，計算出溶骨抑制率。
此實驗進行10次，為實驗1～10。其結果如表2和表3所示。從結果可明顯看出，本發(fā)明的化合物顯示出顯著的溶骨抑制率，作為具有溶骨抑制作用的化合物很有用。
還有，在表2和表3中，所添加藥物序號欄的“(-)”表示沒有添加藥物的對照組，數(shù)字序號表示上述化合物的序號。
表2

表3

權利要求
1．一般式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽，
式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷氧基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯氧基、取代或非取代芐氧基；R4表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基；R5、R6分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基，但是除去當R4為羥基、R5和R6為氫原子且R1為2-丙基或2-丁基時R2和R3為氫原子或3-甲基-2-丁烯基的情況，以及當R4為羥基、R5和R6為氫原子且R1為2-甲基丙基時R2和R3為氫原子、3-甲基-2-丁烯基或3-甲基正丁基的情況。
2．根據(jù)權利要求1記載的化合物或其鹽，其中R1為2-甲基丙基、2,6-二甲基庚基、芐基或苯基。
3．根據(jù)權利要求1和2記載的化合物或其鹽，其中R2或R3為氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基或芐基。
4．根據(jù)權利要求1記載的化合物或其鹽，其為一般式(Ⅱ)
(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2或R3分別各自表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基；但是除去R1為2-甲基丙基、R2或R3分別各自為氫原子或3-甲基-2-丁烯基的情況)所示的化合物或其鹽。
5．根據(jù)權利要求1記載的化合物或其鹽，其為一般式(Ⅲ)
(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2或R4分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基；R5、R6或R7分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基或烯基、取代或非取代芐基)所示的化合物或其鹽。
6．根據(jù)權利要求1、4或5記載的化合物或其鹽，其中為從(2,4,6-三羥基苯基)(2,6-二甲基庚基)酮、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2,6-二甲基庚基)酮、{3,5-二芐基-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮、{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮、{3,6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮、{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,5-三羥基苯基}(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚、(2,4,5-三羥基苯基)(2-甲基丙基)酮·單(3-甲基-2-丁烯基)醚、{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮、{3,5-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮、{3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-2,4,6-三羥基苯基}(苯基甲基)酮、{2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮、{2,4-二羥基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮、{4,6-二羥基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮、{3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羥基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮、{2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮、{2,4-二羥基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮、和{2,4-二羥基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮等組成的化合物組中選出的任一個化合物。
7．一般式(Ⅳ)所示的化合物或其鹽，
式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R8表示羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；但是除去當R1為甲基、R8為羥基時R2和R3為3-甲基-2-丁烯基的情況，以及當R1為2-丙基或2-甲基丙基時R2、R3和R8中任何2個或3個為3-甲基-2-丁烯基、剩下1個為氫原子或羥基的情況。
8．根據(jù)權利要求7記載的化合物或其鹽，其中R1為2-甲基丙基、2,6-二甲基庚基或苯基。
9．根據(jù)權利要求7或8記載的化合物或其鹽，其中R2或R3為3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基或芐基。
10．根據(jù)權利要求7記載的化合物或其鹽，其為一般式(Ⅴ)
(式中R1表示2-甲基丙基或2,6-二甲基庚基；R2表示氫原子、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基；R3表示3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、取代或非取代芐基；但是除去R1為2-甲基丙基或2-丙基、R2為氫原子或3-甲基-2-丁烯基、R3為3-甲基-2-丁烯基的情況)所示的化合物或其鹽。
11．根據(jù)權利要求7記載的化合物或其鹽，其為一般式(Ⅵ)
(式中R1表示2-甲基丙基、取代或非取代芳香基；R2和R3表示3-甲基-2-丁烯基、取代或非取代芐基；但是除去R1為2-甲基丙基、R2和R3為3-甲基-2-丁烯基的情況)所示的化合物或其鹽。
12．根據(jù)權利要求7、10或11任一項記載的化合物或其鹽，其中為從2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮、2,2-二芐基-3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,2,4-三芐基環(huán)己-3,5-二烯酮、2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(3,7-二甲基-1-氧代辛基)-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮、2,4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(苯甲酰基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮、2,4-二甲基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮、2,4-二芐基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2,3,5-三羥基環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮、3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2,4-三(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮、和3,5-二羥基-6-(苯基乙?；?-2,2-二(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)環(huán)己-3,5-二烯酮等組成的化合物組中選出的任一個化合物。
13．一種醫(yī)藥組合物，含有權利要求1～12任一項記載的1種或1種以上的化合物和制藥上允許的載體。
14．權利要求13記載的醫(yī)藥組合物，該組合物作為骨和軟骨疾病的預防和治療劑。
15．一種預防或治療骨和軟骨疾病的方法，該方法包括給予對骨和軟骨疾病的治療或預防有效量的權利要求1～12任一項記載的1種或1種以上的化合物。
16．權利要求1～12任一項記載的1種或1種以上的化合物在制備用于預防或治療骨和軟骨疾病的醫(yī)藥組合物中的應用。
17．一種醫(yī)藥組合物，含有一般式(Ⅶ)
(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷氧基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯氧基、取代或非取代芐氧基；R4表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基、羥基；R5、R6分別各自表示氫原子、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基)所示的化合物或其制藥上允許的鹽的1種或1種以上，以及它們和制藥上允許的載體。
18．一種醫(yī)藥組合物，含有一般式(Ⅹ)
(式中R1表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、取代或非取代芐基、取代或非取代芳香基；R2氫原子、表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R3表示碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基；R8表示羥基、碳數(shù)1～15的支鏈或直鏈烷基、碳數(shù)2～15的支鏈或直鏈烯基、取代或非取代芐基)所示的化合物或其制藥上允許的鹽的1種或1種以上，以及它們和制藥上允許的載體。
19．權利要求17或18記載的醫(yī)藥組合物，該組合物作為骨和軟骨疾病的預防和治療劑。
20．一種預防或治療骨、軟骨疾病的方法，該方法包括給予對骨和軟骨疾病的治療或預防有效量的權利要求17或18任一項記載的1種或1種以上的化合物。
21．權利要求17或18任一項記載的1種或1種以上的化合物在制備用于預防或治療骨和軟骨疾病的醫(yī)藥組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為骨和軟骨疾病的預防和治療劑有用的化合物和含有它們的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明涉及下述式(Ⅰ)所示的多羥基苯酚衍生物及其醌類似物,式中R
文檔編號A61P19/10GK1225082SQ97196366
公開日1999年8月4日 申請日期1997年5月14日 優(yōu)先權日1996年5月14日
發(fā)明者酒井邦和, 佐藤右典, 北村和之, 土井一之 申請人:赫斯·馬里恩·魯索株式會社