專利名稱：造影劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備碘化X-射線造影劑，尤其是非離子N-烷基化-酰氨基-三碘苯基化合物，如碘海醇、碘克沙醇(iodixanol)、碘噴托(iopentol)和碘克西藍(lán)(ioXilan)的方法。
在過去的二十年中，非離子碘化的X-射線造影劑已取得了重大的商業(yè)成功，因此，提高其生產(chǎn)效率極為重要。
生產(chǎn)非離子造影劑包括化學(xué)藥品的制備(稱為初級生產(chǎn))，以及接著的配制成藥品產(chǎn)品(稱為二級生產(chǎn))。通常通過多步化學(xué)合成制備藥品，并在配制之前將其徹底純化。對于任何商業(yè)藥品，優(yōu)化產(chǎn)率，生產(chǎn)時(shí)間和對昂貴設(shè)備的需求均非常重要。所有這些參數(shù)取決于化學(xué)反應(yīng)條件和各步驟之間的后處理(Work-up)。整個(gè)合成步驟的數(shù)目當(dāng)然極為重要，并且以保持終產(chǎn)物足夠的質(zhì)量和產(chǎn)率為條件，要是可以省略各生產(chǎn)步驟之間的處理步驟，則可獲得效率的顯著提高。
省略兩個(gè)步驟之間后處理指在從前面步驟產(chǎn)生的粗反應(yīng)溶液中進(jìn)行第二個(gè)步驟。潛在的主要優(yōu)點(diǎn)包括-較高產(chǎn)率(避免后處理中的中間產(chǎn)物的損失)；-省去中間產(chǎn)物的分離、純化、干燥和分析；-顯著減少對設(shè)備的需求(如反應(yīng)器、過濾器、干燥器等)；和-顯著減少工藝時(shí)間。
盡管這些潛在的優(yōu)點(diǎn)，在實(shí)踐中，中間產(chǎn)物通常在連續(xù)反應(yīng)步驟中出現(xiàn)。其原因通常包括反應(yīng)有可能帶有雜質(zhì)以及第一反應(yīng)的最佳溶劑通常與第二反應(yīng)的不同。
目前一些非離子X-射線造影劑的多級制備需要連續(xù)?；蚇-烷基化反應(yīng)。因此，如在制備碘海醇中(如在SE-7706792-4和Gulbrandsen的Kjemi號6/90,6-8頁中所描述的)，5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘鄰苯二酰胺(下文稱為5-Amine)被乙酰化產(chǎn)生5-乙酰氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘鄰苯二酰胺(下文稱為5-Acetamide)，接著它被N-烷基化產(chǎn)生5-[N-(2,3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘鄰苯二酰胺(碘海醇)。
類似地，在如NO-160918中描述的碘噴托的制備中，5-Amine被乙?；a(chǎn)生5-Acetamide，該5-Acetamide被N-烷基化產(chǎn)生5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘鄰苯二酰胺(碘噴托)。
在如NO-161368中描述的碘克沙醇的制備中，5-Amine被乙酰化產(chǎn)生5-Acetamide，該5-Acetamide接著與雙功能烷基化試劑，即偶合劑反應(yīng)產(chǎn)生1,3-雙(乙酰氨基)-N,N′-雙[3,5-雙(2,3-二羥基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(碘克沙醇)。
在上述碘海醇的制備中，在存在催化量的硫酸時(shí)，在乙酸酐中進(jìn)行?；又鴿饪s并加入甲醇。之后，加入水和氫氧化鈉(至pH10-11)，進(jìn)行4-5小時(shí)堿水解(以除去O-酰基)，通過冷卻和用鹽酸中和從反應(yīng)混合物中分離5-Acetamide。過濾沉淀的5-Acetamide，用水洗滌并干燥。然后，將5-Acetamide溶解在丙二醇中，加入甲醇鈉，反萃取出產(chǎn)生的甲醇，加入N-烷基化試劑(1-氯-2,3-丙二醇)。在完成N-烷基化反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟(包括從另一種溶劑丁醇中結(jié)晶)以產(chǎn)生適宜用于二級生產(chǎn)形式的純化的碘海醇。
NO-160918中對碘噴托的制備所描述的將5-Amine?；癁?-Acetamide與在存在催化量的對甲苯磺酸下，在乙酸酐中將5-Amine?；愃?。反應(yīng)混合物冷卻后，形成沉淀，過濾沉淀，并將其懸浮在甲醇和水的混合物中，堿性條件下(pH11.5)水解。在冷卻至室溫后，過濾5-Acetamide產(chǎn)物，用HCl中和并進(jìn)一步冷卻至3℃。用水洗滌5-Acetamide，在懸浮于丙二醇之前干燥。加入氫氧化鈉，并當(dāng)所有固體物溶解后，加入N-烷基化試劑(本文為1-氯-3-甲氧基-2-丙醇)。在結(jié)束烷基化作用后，在獲得令人滿意的純化的碘噴托之前，還需要一些純化步驟。
對于NO-161368中描述的碘克沙醇的合成，制備5-Acetamide，并如對上面碘噴托所描述的進(jìn)行處理。然后，將其懸浮在水中，加入氫氧化鈉將其溶解于其中。接著，加入N-烷基化試劑、偶合劑表氯醇。反應(yīng)完成后，將其用稀釋的鹽酸猝滅，進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟以獲得令人滿意的純化的碘克沙醇。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以避免N-烷基化作用之前的5-Acetamide的后處理(work-up)，而?；-烷基化產(chǎn)物的產(chǎn)率或純度的損失并沒達(dá)到不可接受的程度且該產(chǎn)品純化步驟的也并不過度復(fù)雜。
因此，從一方面來看，本發(fā)明提供一種通過液相酰化和隨后N烷基化相應(yīng)的氨基苯基羧酸(或羧酸衍生物)來制備N-烷基?；被交人峄螋人嵫苌锏姆椒?，特征在于通過向含有?；饔梅磻?yīng)產(chǎn)物的溶液中加入烷基化試劑來完成所述N-烷基化作用，其中該酰化作用反應(yīng)產(chǎn)物為在液相?；饔弥腥源嬖谟谌芤褐械哪切┪镔|(zhì)。
從另一方面來看，本發(fā)明提供一種制備N-烷基?；被交人峄衔锘螋人嵫苌锏姆椒?，包括在液相中?；被交人?或羧酸衍生物)，將?；a(chǎn)物堿水解以從N-?；?氨基中間產(chǎn)物中除去O-?；鶊F(tuán)，并保持液相為堿性pH,N-烷基化N-?；被虚g產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法中，氨基苯基羧酸或羧酸衍生物的起始產(chǎn)物優(yōu)選為在苯環(huán)上具有總共3個(gè)氨基和羧基基團(tuán)的化合物，如氨基間苯二酸或其衍生物或二氨基苯甲酸或其衍生物。羧酸衍生物指例如鹽、酯或酰胺，例如CONHR*或COOR*基團(tuán)，其中R*任選為羥基化的烷基，優(yōu)選任意羥基化的C1-6烷基。進(jìn)一步，起始化合物優(yōu)選為三碘苯基化合物，特別是烷基氨基羰基三碘苯基化合物，最特別是2,4,6-三碘-2,5-雙(烷基氨基羰基)-苯胺，例如5-Amine。任何烷基氨基羰基基團(tuán)的烷基部分將優(yōu)選帶有一個(gè)或多個(gè)羥基，通常含有多達(dá)6個(gè)，優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子。
可使用任何常規(guī)?；瘎?，例如乙?；瘎┤珲；u或較優(yōu)選乙酸酐來完成起始化合物的?；?。
在通常為酸催化的?；螅诶鏿H 11-12下，將產(chǎn)物堿水解以除去不需要的O-?；恢脫Q所需N-?；鶊F(tuán)?？捎萌魏斡袡C(jī)或無機(jī)堿進(jìn)行堿水解，但優(yōu)選使用無機(jī)堿，如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉來完成。
堿水解后，必要時(shí)，將溶液pH調(diào)至適宜于N-烷基化的堿值(通常在10-12范圍內(nèi))，如果需要，在向反應(yīng)混合物中加入烷基化試劑之前、期間或之后將另一種溶劑(例如低級醇，如C1-4醇，例如甲醇，任選與水一起)加入到反應(yīng)混合物中，從而確保未分離的中間產(chǎn)物不沉淀出來。
因此，不同于以前的連續(xù)?；蚇-烷基化反應(yīng)，將反應(yīng)介質(zhì)保持在堿性pH下，并在后面N-烷基化步驟之前，不從反應(yīng)混合物中分離N-?；a(chǎn)物(和副產(chǎn)品)。
用于不被分離的中間產(chǎn)物的N-烷基化的N-烷基化試劑可為任何能在?；被弦胨柰榛鶊F(tuán)(或所需基團(tuán)的前體)的烷基化試劑。在希望?；-烷基化產(chǎn)物為二聚體(即含有兩個(gè)碘苯基基團(tuán))時(shí)，烷基化試劑可為雙功能偶合劑。
對于碘海醇的制備，1-鹵-2,3-丙二醇(例如1-氯-2,3-丙二醇)和縮水甘油為優(yōu)選的烷基化試劑。對于碘噴托的制備，優(yōu)選1-鹵-3-甲氧基-2-丙醇(例如1-氯-3-甲氧基丙醇)。對于碘克沙醇的制備，可使用偶合劑，如1,3-鹵-2-丙醇或較優(yōu)選表氯醇。
可通常通過用酸，例如HCl猝滅來終止烷基化反應(yīng)，乙?；-烷基化的產(chǎn)物還可通常通過從適宜的溶劑或溶劑混合物，例如一種或多種C1- 6醇中結(jié)晶來處理。
當(dāng)N-烷基酰基氨基產(chǎn)物為產(chǎn)物，如碘海醇、碘噴托或碘克沙醇時(shí)，該后處理(Work-up)產(chǎn)生可用于二級生產(chǎn)X-射線造影劑的產(chǎn)物。然而，對于其它終產(chǎn)物，該產(chǎn)物可被用作其它合成步驟，如非離子X-射線造影劑的初級生產(chǎn)的起始物。
因此，本發(fā)明的方法使得能以一釜合成(one-pot synthesis)來完成N-?；蚇-烷基化，從而在沒有產(chǎn)率的過度損失下實(shí)現(xiàn)設(shè)備、時(shí)間和原料的節(jié)約，并且出乎意料地以可與當(dāng)中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物均經(jīng)歷后處理(work-up)階段時(shí)得到的那些相比或更好的純度水平完成終產(chǎn)物的純化。
本發(fā)明方法尤其可用于制備下面N-烷基?；被交鵛-射線造影劑碘美普爾(iomeprol)、碘佛醇(ioversol)、碘克西藍(lán)、碘曲侖(iotrolan)、碘格利酸鹽(ioxaglate)、碘西醇(iodecimol)、2-碘吡醇、2-碘哌醇、碘海醇、碘噴托、碘克沙醇和Schering產(chǎn)品BP6和BP8。
現(xiàn)將參考下面非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1混合5-氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(388g)，乙酸酐(838g)和對甲苯磺酸(2g)，加熱回流1.5小時(shí)，然后減壓濃縮至高粘性溶液。向溶液中分?jǐn)?shù)批加入甲醇(44g)，然后加入最后一批甲醇(266g)，其中在每次加入之間進(jìn)行常壓蒸餾。55℃攪拌過夜之前，加入少量蒸餾水(40ml)。
約30℃下，將如上所述制備的一部分溶液(490ml)加入到套層反應(yīng)器中，并以150rpm的速度攪拌。用氫氧化鈉水溶液(50％w/v,190ml)將pH升至約12。將1-氯-2,3-丙二醇(49g)加入到溶液中，用氫氧化鈉(50w/v％,25ml)將pH進(jìn)一步調(diào)至約11.5。在反應(yīng)的第一個(gè)24小時(shí)中，另外加入少量的1-氯-2,3-丙二醇(總共6ml)。在99小時(shí)的全部反應(yīng)時(shí)間后，將溶液通過反相HPLC(水/乙晴作為洗脫液)分析，得到下面結(jié)果碘海醇 94.4％5-Acetamide 1.9％5-Amine 0.6％其它雜質(zhì) 3.1％實(shí)施例2混合5-氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(388g)，乙酸酐(838g)和對甲苯磺酸(2g)，在減壓濃縮至高粘性溶液前，加熱回流1.5小時(shí)。向溶液中分?jǐn)?shù)批加入甲醇(44g)，然后加入最后一批甲醇(266g)，其中在每次加入之間進(jìn)行常壓蒸餾。55℃攪拌過夜之前，加入少量蒸餾水(40ml)。
約35℃下，將如上所述制備的一部分溶液(490ml)加入到套層反應(yīng)器中，并以150rpm的速度攪拌。用氫氧化鈉水溶(50％w/v,200ml)將pH升至約12。另外加入氫氧化鈉溶液(10ml)和1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(42g)，用少量氫氧化鈉溶液將pH調(diào)回約12。在反應(yīng)2,3,4,5和6小時(shí)后，進(jìn)一步再加入1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(總共21g)。在53小時(shí)的全部反應(yīng)時(shí)間后，將混合物通過反相HPLC(水/乙晴作為洗脫液)分析，得到下面結(jié)果碘海醇 91.4％5-Acetamide1.6％5-Amine0.3％其它雜質(zhì) 6.8％
權(quán)利要求
1．一種通過液相酰化和隨后N-烷基化相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物來制備N-烷基?；被交人峄螋人嵫苌锏姆椒?，其改進(jìn)包括向含有該酰化作用反應(yīng)產(chǎn)物的溶液中加入烷基化試劑來完成所述N-烷基化。
2．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物為在其苯環(huán)上具有總共3個(gè)氨基和羧基基團(tuán)的化合物。
3．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物為三碘苯基化合物。
4．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物為烷基氨基羰基三碘苯基化合物。
5．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物為2,4,6-三碘-2,5-雙(烷基氨基羰基)苯胺。
6．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物為5-氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘鄰苯二酰胺。
7．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相應(yīng)的氨基苯基羧酸或羧酸衍生物包含帶有一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)并含有多達(dá)6個(gè)碳原子的烷基氨基羰基基團(tuán)。
8．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述?；褂悯；u或乙酸酐來進(jìn)行。
9．權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基化試劑選自1-鹵-2,3-丙二醇、縮水甘油、1-鹵-3-甲氧基-2-丙醇、1,3-鹵-2-丙醇和表氯醇。
10．一種制備N-烷基酰基氨基苯基羧酸化合物或其羧酸衍生物的方法，包括在液相中酰化氨基苯基羧酸或羧酸衍生物，將?；a(chǎn)物堿水解以從產(chǎn)生的N-?；被虚g產(chǎn)物中除去O-?；鶊F(tuán)，并保持液相為堿性pH，N-烷基化所述N-?；被虚g產(chǎn)物。
11．權(quán)利要求1或10所述的方法，為一種制備選自碘美普爾、碘佛醇、碘克西藍(lán)、碘曲侖、碘格利酸鹽、碘西醇、2-碘吡醇、2-碘哌醇、碘海醇、碘噴托、碘克沙醇的造影劑的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過液相酰化和隨后N－烷基化相應(yīng)的氨基苯基羧酸羧酸衍生物來制備N－烷基?；被交人峄螋人嵫苌锏姆椒?其改進(jìn)包括向含有該?；饔梅磻?yīng)產(chǎn)物的溶液中加入烷基化試劑來完成所述N－烷基化。
文檔編號A61K49/04GK1228762SQ9719752
公開日1999年9月15日 申請日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月29日
發(fā)明者特里格夫·格布蘭德森, 奧德·E·英格沃爾德斯泰德, 拉斯·T·霍爾馬斯 申請人:耐克麥德英梅金公司