專利名稱：：雜環(huán)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療與不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的化合物。背景有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶[MP]會破壞結(jié)構(gòu)蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重塑。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。MP可根據(jù)序列同源性分為幾個不同的家族。該領(lǐng)域中已公開了已知的幾個MP家族及其例子。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶[MMP]、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、分解酶(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78,1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細胞膠原酶、人皮膚成纖維細胞明膠酶、人痰膠原酶、聚集蛋白酯糖酶(aggrecanse)和明膠酶、人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白質(zhì)酯糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認為是重要的。在文獻中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見美國專利5,506,242(CibaGeigyCorp.)；美國專利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公開的申請WO96/06074(BritishBioTechLtd)；PCT出版物WO96/00214(CibaGeigy)；WO95/35275(BritishBioTechLtd)；WO95/35276(BritishBioTechLtd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman0LaRoche)；WO9532944(BritishBioTechLtd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPontMerck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(SmithKlineBeecham)；WO95/22966(SanofiWinthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO9519956(BritishBioTechLtd)；WO95/19957(BritishBioTechLtd)；WO95/19961(BritishBioTechLtd)；WO95/13289(ChiroscienceLtd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(FloridaStateUniv)；WO95/09620(FloridaStateUniv.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(BritichBioTechLtd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(BritichBioTechLtd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB2282598(Merck)和GB2268934(BritichBioTechLtd)；公開的歐洲專利申請EP95/684240(HoffmanLaRoche)；EP574758(HoffmanLaRoche)；EP575844(HoffmanLaRoche)；公開的日本專利申請JP08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP7304770(KaneboLtd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(1994)。MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，BiochimBiophysActa(1983)695:117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson,B.等，DrugsoftheFuture(1990)15:495-508)；腫瘤細胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst,M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich,R.等，48CancerRes3307-3312(1988))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)、棘阿米巴屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純性皰疹(Herpessimplex)和牛痘病毒感染，會導(dǎo)致角膜潰瘍性疾病。以不需要多余的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松懈、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO9529892,1995年11月9日公布)。鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galardy)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請No.498,665。金屬蛋白酶抑制劑可用于治療至少部分是由結(jié)構(gòu)蛋白破壞而引起的疾病。雖然已制成各種抑制劑，但仍需要用于治療此類疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶的強效抑制劑。申請人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是有效的金屬蛋白酶抑制劑。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療不需要的多余MP活性為特征的病征和疾病的化合物。本發(fā)明另一個目的是提供有效的金屬蛋白酶抑制劑。本發(fā)明還有一個目的是提供含有這種抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明另一個目的是提供一種治療與金屬蛋白酶相關(guān)的疾病的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用作金屬蛋白酶抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療這些酶的過量活性為特征的疾病。本發(fā)明特別涉及一種有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物其中R1是H；R2是氫、烷基或酰基；Ar是COR3或SO2R4；和R3是烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基(heteroalkyl)、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R4是取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；X是O、S、SO、SO2或NR5，其中R5獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2，或任選地與W或Y形成環(huán)；和R6是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R7是氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R8是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R9是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；W是氫，或一種或多種低級烷基、或是兩個相鄰或不相鄰碳原子間的亞烷基、亞芳基或雜亞芳基橋鍵(從而形成稠環(huán))；Y獨立為氫、羥基、SR10、SOR4、SO2R4、烷氧基、氨基中的一種或多種，其中氨基是NR11,R12，其中R11和R12獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2；和R10是氫、烷基、芳基、雜芳基；Z可以沒有，或是螺環(huán)部分或雜環(huán)上取代的氧代基。n為1-4。該結(jié)構(gòu)也包括式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w、其藥學(xué)上可接受的鹽、或可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。這些化合物能抑制至少一種哺乳動物金屬蛋白酶。因此，本發(fā)明其它方面涉及含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物，以及用這些化合物或含有該化合物的藥物組合物來治療以不需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的方法。通過使本發(fā)明化合物與對特別不希望金屬蛋白酶作用的部位(如器官或某類細胞)的標(biāo)記物有特異性的靶向配體(如抗體或其片段或受體配體)結(jié)合，就可使該部位處有活性的金屬蛋白酶靶向化。結(jié)合方法是本領(lǐng)域已知的。本發(fā)明還涉及利用這些化合物的獨特性質(zhì)的其它各種方法。因此，本發(fā)明另一方面涉及與固體載體結(jié)合的式(Ⅰ)化合物。這些結(jié)合物可用作純化所需金屬蛋白酶的親和試劑。本發(fā)明另一方面涉及與標(biāo)記物結(jié)合的式(Ⅰ)化合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物與至少一種金屬蛋白酶結(jié)合時，標(biāo)記物可用來檢測相當(dāng)高水平的金屬蛋白酶(最好是體內(nèi)或本外細胞培養(yǎng)物中的基質(zhì)金屬蛋白酶)的存在與否。另外，式(Ⅰ)化合物可以與載體結(jié)合，從而使這些化合物能用于免疫接種來制備對本發(fā)明化合物有特異性免疫活性的抗體。典型的結(jié)合方法是本領(lǐng)域已知的。然后，這些抗體可用于治療及檢測抑制劑的劑量。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物是哺乳動物金屬蛋白酶，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。較佳的，化合物是式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。在全文中，提及了出版物和專利以便充分描述本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)狀況。所有引用的參考文獻均納入本文作參考。定義和術(shù)語的使用下面是本文所用術(shù)語的定義的清單?！磅；被颉棒驶笔侵改芡ㄟ^除去羧酸中的羥基而形成的基團(即，R-C(=O)-)。例如，較佳的?；ㄒ阴；⒓柞；捅；！磅Ｑ趸笔怯絮；〈难趸?即，-O-?；?；例如，-O-C(=O)-烷基?！巴檠趸；笔怯型檠趸〈?即-O-R)的酰基(-C(=O)-)，例如-C(=O)-O-烷基。該基團可以指酯?！磅０被笔怯絮；〈陌被?即，-N-?；?；例如，-NH-C(=O)-烷基?！版溝┗笔俏慈〈蛉〈臒N鏈基團，基團有2-15個碳原子，較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-8個碳原子，除非另有特指。鏈烯基取代基有至少一個烯屬雙鍵(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)?！叭不笔俏慈〈蛉〈臒N鏈基團，基團有2-15個碳原子，較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-8個碳原子，除非另有特指。鏈有至少一個碳-碳三鍵。“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗难趸?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基?！巴檠趸榛笔潜煌檠趸〈奈慈〈蛉〈耐榛?即，-烷基-O-烷基)。較佳地，烷基有1-6個碳原子(更佳的有1-3個碳原子)，烷氧基有1-6個碳原子(更佳的有1-3個碳原子)?！巴榛笔俏慈〈蛉〈娘柡蜔N鏈基團，基團有1-15個碳原子，較佳地有1-10個碳原子，更佳地有1-4個碳原子，除非另有特指。較佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。本文所指的“螺環(huán)”是指與另一環(huán)共享碳原子的環(huán)部分。這些環(huán)本身可以是碳環(huán)或雜環(huán)。雜螺環(huán)主鏈中的較佳的雜原子包括氧、氮和硫。螺環(huán)可以是未取代或取代的。較佳的取代基包括氧代、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、烷氧基、氨基、雜烷基、芳氧基、稠環(huán)(如苯并二硫雜環(huán)戊烷(benzothiole)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯并咪唑、吡啶二硫雜環(huán)戊烷(pyridylthiole)等，它們也能被取代)等。另外，如果價數(shù)允許，雜環(huán)的雜原子也可被取代。較佳的螺環(huán)大小包括3-7元環(huán)。亞烷基指是雙基而不是單基的烷基、鏈烯基或炔基?！半s亞烷基”同樣定義為鏈中有雜原子的(雙基)亞烷基?！巴榘被笔怯幸粋€(仲胺)或兩個(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。“氨?；笔怯邪被〈孽；?即，-C(=O)-N)；例如，-C(=O)-NH2。氨酰基的氨基可以未取代(即，伯胺)或被一個(仲胺)或兩個(叔胺)烷基取代?！胺蓟笔欠甲逄辑h(huán)基團。較佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、聯(lián)苯基和芴基。這些基團可被取代或未取代?！胺纪榛笔潜环蓟〈耐榛］^佳的芳烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基。這些基團可被取代或未取代?！胺纪榘被笔潜环纪榛〈陌坊?如-NH-芐基)。這些基團可被取代或未取代。“芳氨基”是被芳基取代的胺基團(即-NH-芳基)。這些基團可被取代或未取代?！胺佳趸笔怯蟹蓟〈难趸?即-O-芳基)。這些基團可被取代或未取代?！疤辑h(huán)”是未取代或取代的、飽和、不飽和或芳族烴環(huán)基團。碳環(huán)是單環(huán)或稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的多環(huán)體系。單環(huán)碳環(huán)通常有4-9個原子，較佳的有4-7個原子。多環(huán)碳環(huán)含有7-17個原子，較佳的有7-12個原子。較佳的多環(huán)體系包括與5、6或7元環(huán)稠合的4、5、6或7元環(huán)?！疤辑h(huán)-烷基”是被碳環(huán)取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳環(huán)宜為芳基或環(huán)烷基；更佳地為芳基。較佳的碳環(huán)-烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基?！疤辑h(huán)雜烷基”是被碳環(huán)取代的未取代或取代的雜烷基。除非另有特指，碳環(huán)宜為芳基或環(huán)烷基；更佳地是芳基。雜烷基宜為2-氧雜-丙基、2-氧雜-乙基、2-硫雜-丙基或2-硫雜-乙基。“羧基烷基”是被羧基(-C(=O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(=O)OH?！碍h(huán)烷基”是飽和的碳環(huán)基團。較佳的環(huán)烷基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。“環(huán)雜烷基”是飽和的雜環(huán)。較佳的環(huán)雜烷基包括(例如)嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基和乙內(nèi)酰脲基?！俺憝h(huán)”是疊在一起共享兩個環(huán)原子的環(huán)。給定的環(huán)可以與其它一個以上的環(huán)稠合。稠環(huán)涉及雜芳基、芳基和雜環(huán)基團等?！半s環(huán)-烷基”是被雜環(huán)取代的烷基。雜環(huán)宜為雜芳基或環(huán)雜烷基，更佳地是雜芳基。較佳的雜環(huán)烷基包括其上附有較佳雜芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等?！半s環(huán)-雜烷基”是被雜環(huán)取代的未取代或取代的雜烷基。雜環(huán)宜為芳基或環(huán)雜烷基；更佳的是芳基?！半s原子”是氮、硫或氧原子。含有一個或多個雜原子的基團可以含有不同的雜原子。“雜鏈烯基”是未取代或取代的不飽和鏈基團，其有3-8個成員，包括碳原子和一個或兩個雜原子。鏈中至少有一個碳碳雙鍵。“雜烷基”是未取代或取代的飽和鏈基團，其有2-8個成員，包括碳原子和一個或兩個雜原子?！半s環(huán)”是未取代或取代的、飽和、不飽和或芳族環(huán)基團，環(huán)中包括碳原子和一個或多個雜原子。雜環(huán)是單環(huán)、或是稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)多環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)含有3-9個原子，較佳地有4-7個原子。多環(huán)含有7-17個原子，較佳地有7-13個原子?！半s芳基”是芳族雜環(huán)，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團。較佳的雜芳基包括(例如)噻嗯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。這些基團可被取代或未取代?！胞u代”、“鹵素”或“鹵化物”指氯、溴、氟或碘原子基團。溴、氯和氟是較佳的鹵化物。同樣，如本文所述的，“低級”烴(如“低級”烷基)是有1-6個碳原子(較佳的有1-4個碳原子)的烴鏈。“藥學(xué)上可接受”的鹽是在任何酸性基團(如羧基)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機鹽。較佳的陰離子包括鹵化物(如氯化物)?！翱缮锼獾孽０贰笔潜景l(fā)明化合物的酰胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由哺乳動物主體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性抑制劑?！翱缮锼獾牧u基酰亞胺”是式(Ⅰ)化合物的酰亞胺，它不會干擾這些化合物的金屬蛋白酶抑制活性，或很容易由哺乳動物主體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性的式(Ⅰ)化合物。這些羥基酰亞胺包括不干擾式(Ⅰ)化合物生物活性的那些酰亞胺?！翱缮锼獾孽ァ敝甘?Ⅰ)化合物的酯，它不會干擾這些化合物的金屬蛋白酶抑制活性，或很容易由動物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性的式(Ⅰ)化合物。“溶劑化物”是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，TheVanNostrandChemist’sDictionary,p.650(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑)。本文所指的“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對映體”具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)所認同的意義(Cf.,Hawley’sCondensedChemicalDictionary，第11版)。對式(Ⅰ)化合物的具體保護方式和其它衍生物的描述沒有局限性。采用其它適用的保護基團、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。本文所用的上文定義的取代基自身也可被取代。這些取代可以采用一個或多個取代基。這些取代基包括C.Hansch和A.Leo在SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistryandBiology(1979)中列舉的那些，這些內(nèi)容納入本文作參考。較佳的取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基?；?alkoxyaceyl)(如乙氧羰基等)、硫羥基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥烷基、芳氧基、芳烷基及其組合。本文所用的術(shù)語“哺乳動物金屬蛋白酶”指在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白多糖降解的任何含有金屬的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99:340-345中的步驟，并采用了Weingarten,H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139:1184-1187中描述的合成底物。當(dāng)然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標(biāo)準(zhǔn)方法。本文所指的金屬蛋白酶是結(jié)構(gòu)上相似的所有含鋅蛋白酶，例如人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細胞膠原酶。當(dāng)然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進行測試?？刹捎梅蛛x的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認本發(fā)明化合物具有抑制活性?；衔锉景l(fā)明的化合物在發(fā)明概述部分中已有描述。在本發(fā)明較佳的化合物中，Z是雜螺亞烷基，較佳地是雜原子在母環(huán)結(jié)構(gòu)附近，更佳地是這些雜螺亞烷基有4-5個成員。較佳的雜原子是二價雜原子。本發(fā)明提供了用作金屬蛋白酶(尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療這些酶的過量活性為特征的疾病。本發(fā)明特別涉及一種有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1是H；R2是氫、烷基或酰基；Ar是COR3或SO2R4；和R3是烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R4是取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；X是O、S、SO、SO2或NR5，其中R5獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2，或任選地與W或Y形成環(huán)；和R6是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R7是氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R8是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R9是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；W是氫，或一種或多種低級烷基、或是兩個相鄰或不相鄰碳原子間的亞烷基、亞芳基或雜亞芳基橋鍵(從而形成稠環(huán))；Y獨立為氫、羥基、SR10、SOR4、SO2R4、烷氧基、氨基中的一種或多種，其中氨基的通式是NR11R12，其中R11和R12獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2；和R10是氫、烷基、芳基、雜芳基；Z可以沒有，或是螺環(huán)部分或雜環(huán)上取代的氧代基。n為1-4。該結(jié)構(gòu)也包括式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，其藥學(xué)上可接受的鹽、或是可生物水解的酯、酰胺或酰亞胺?；衔锏闹苽渫ㄊ舰袼镜漠惲u肟酸化合物可以利用多種方法來制備。包括以下常用方法。Y基團的制備有關(guān)Y的轉(zhuǎn)換(manipulation)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會選擇在制備雜環(huán)之前、之后或同時制備Y。為了清楚起見，在后文中不再將W和Z表示出來。在通式(Ⅰ)化合物中可以具有一個以上的Y和Z。如果化合物中的Y不靠近環(huán)N原子，該化合物較好的制備方法為方案Ⅰ其中的R是可衍生基團，它可以被轉(zhuǎn)換或取代，這些化合物是已知的或可以利用已知方法制備得到。(A)被轉(zhuǎn)化為類似的磺酰胺(sulfanamide),R在這一步或以后的步驟中經(jīng)轉(zhuǎn)換成為(B)。可以加上或改變Y和Z，然后通過合適的反應(yīng)形成R1。例如，這樣的步驟可能包括在堿性條件下經(jīng)羥胺處理生成通式為Ⅰ的化合物(C)。至于雜環(huán)的制備和精加工(elaboration)，已知，熟練技術(shù)人員將選擇在合成雜環(huán)之前、之后或者同時制備Y。為了清楚起見，在后文中不再將W,Y和Z表示出來?；衔?Ⅰ)可以具有一個以上W、Y和Z。例如，以下給出了當(dāng)X氮時，轉(zhuǎn)換R5的較好方法。在以下實施方案中，L是任意合適的離去基團，B是前述的封閉基團。熟練技術(shù)人員將認識到，封閉基團的選擇是有機化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員的技能之一。方案Ⅱ以下是含酰胺氮原子上連有兩個不同基團的化合物的較好成環(huán)方法。至于雜環(huán)的制備和精加工，已知，熟練技術(shù)人員將選擇在合成雜環(huán)之前、之后或者同時制備Y。為了清楚起見，在后文中不再將W,Y和Z表示出來。化合物(Ⅰ)可以具有一個以上W、Y和Z。用氨基醇來形成酰胺會留下一個游離的羥基，該羥基可以經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的閉環(huán)反應(yīng)形成雜環(huán)。成環(huán)后，進行上述的本發(fā)明精加工過程。方案Ⅲ制備本發(fā)明化合物的簡便方法是通過在堿性條件下將后文方案中所示化合物的活潑α羰基碳烷基化。根據(jù)所需的官能度，較好用α鹵代酯，或L代表潛陰離子或良好的離去基團的化合物進行烷基化反應(yīng)，在第一步中，宜使用α-異氰基羰基化合物，因為異氰基在酸性條件下很容易轉(zhuǎn)化成胺。使用異氰基化合物制備的胺，最好通過方案Ⅰ中所示的類似方法來制備磺酰胺。在以下方案中，B和P分別代表封閉基團和保護基團，L代表離去基團。熟練技術(shù)人員將從本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)著作中認識到這些基團。此外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認識到，這些基團是根據(jù)反應(yīng)條件和預(yù)定的反應(yīng)途徑來選擇的，所以，具體的選擇因人而異，但是這都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的業(yè)務(wù)技能范圍內(nèi)。方便起見、沒有表示出基團W,Y和Z，其制備可由本領(lǐng)域技術(shù)人員如前文所述進行。合成的最后一步，如方案Ⅱ和/或方案Ⅲ將環(huán)閉合。方案Ⅳ以下是與兩個環(huán)氮原子成環(huán)的其它方法。至于雜環(huán)的制備和精加工，已知，熟練技術(shù)人員將選擇在合成雜環(huán)之前、之后或者同時制備Y。為了清楚起見，在后文中不再將W,Y和Z表示出來。通式(Ⅰ)化合物可以具有一個以上W、Y和Z。在以下方案中，如前所述，L是任意合適的離去基團，B是封閉基團。Boc是一例優(yōu)選的而且是本領(lǐng)域公知的封閉基團。熟練技術(shù)人員將認識到，封閉基團的選擇是有機化學(xué)領(lǐng)域的技能。所以，選擇Boc不是必需的而是優(yōu)選的。如后文，可以令一雙官能基團例如二胺與合適的二鹵代化合物反應(yīng)。鹵素基團起離去基團的作用。成環(huán)以后，進行上述的本發(fā)明精加工過程。方案ⅤZ基團的制備當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可用來制備Y的方案也可以用來制備上述的Z。在此為讀者提供了其它更好的方法。當(dāng)Z是縮酮或酮縮硫醇時，本發(fā)明化合物可以由具有一環(huán)內(nèi)羰基的化合物來制備。上述化合物是利用已知方法制備的，而且其中許多是已知或可以購得的。所以，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將理解具有羥基、氨基、亞氨基、烷氧基、氧代或任意其它基團的化合物都能夠被轉(zhuǎn)化成羰基化合物?？s酮、R1或亞磺酰胺的加工次序是可以改變的。制備本發(fā)明螺環(huán)化合物的較好的方法是使用本領(lǐng)域已知的“保護基團”技術(shù)(如酮縮硫醇、縮酮等)通過羰基化合物實現(xiàn)的?？s酮類和縮醛類等化合物是用本領(lǐng)域已知的方法由羰基化合物制得的。這種羰基化合物可將羥基環(huán)烷胺氧化成酮而制得，或者由內(nèi)酰胺(它提供2-氨基螺環(huán)官能度)制得。許多化合物可按照上面所述方案用相似的方法制得。在上面的方案中，當(dāng)R’是烷氧基或烷硫基時，相應(yīng)的羥基或硫醇化合物是使用標(biāo)準(zhǔn)的去烷基化方法(Bhatt等，“CleavageofEthers”,Synthesis,1983,pp249-281)由生成的化合物制得?？筛淖冞@些步驟以提高所需產(chǎn)物的產(chǎn)率。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員還可理解適當(dāng)?shù)剡x擇反應(yīng)試劑、溶劑和溫度對于成功地進行合成是重要的。盡管需按常規(guī)方法確定最佳的條件等，但是應(yīng)理解按照上面所述方案可用相似的方法制得許多化合物。用于制造本發(fā)明化合物的原料是已知的、可用已知方法制得的或者可從市場上購得的原料。可以理解有機化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員無需進一步指導(dǎo)就可容易地進行有機化合物的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換。也就是說，進行這些轉(zhuǎn)換是在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的范圍和實踐中的。這些處理包括，但不限于將羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇、氧化羥基等、酰化、芳基取代(親電子和親核的)、醚化、酯化和皂化等。這種轉(zhuǎn)換的例子描述在標(biāo)準(zhǔn)的課本中，如March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley),Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry(Vol.2)以及Keeting,HeterocyclicChemistry(17卷全部)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地理解最好先將分子中的其它官能度掩蔽或保護后再進行某些反應(yīng)，從而避免不需要的副反應(yīng)和/或提高所述反應(yīng)的產(chǎn)率。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常采用保護基團來提高產(chǎn)率或避免不需要的反應(yīng)。這些反應(yīng)可參見文獻，也在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍之內(nèi)。這些轉(zhuǎn)換的許多例子可參見，例如T.Green,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis。當(dāng)然，最好對作為原料具有活性側(cè)鏈的氨基酸進行保護以免不合需求的副反應(yīng)。本發(fā)明化合物可具有一個或多個手性中心。結(jié)果，用手性原料、催化劑或溶劑，可選擇性地制備一種相對于另一種的光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)，或同時制得兩種立體異構(gòu)體或兩種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映體和對映體(外消旋混合物)。由于本發(fā)明化合物可以以外消旋混合物存在，因此可使用已知的方法(如手性鹽、手性色譜法等)分離光學(xué)異構(gòu)體混合物(包括非對映體和對映體)。另外，已知一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)或立體異構(gòu)體具有比另一種異構(gòu)體更好的性質(zhì)。因此在公開和要求保護本發(fā)明時，當(dāng)公開一種外消旋混合物時，顯然也公開和要求保護兩種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)或基本不含其它異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。使用方法機體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細胞外基質(zhì)(包括細胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持體表組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質(zhì)的裂解所引起的疾病上是有用的。眾所周知，MP與組織重建密切相關(guān)。作為這種活性的結(jié)果，它們被認為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及·組織的損壞，包括退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；·組織的重建，包括纖維化疾病、瘢痕、良性增生等。本發(fā)明的化合物治療以這類蛋白酶有害活性或活性過高為特征的失調(diào)、疾病和/或有害的情況。例如，化合物可用來抑制蛋白酶，該蛋白酶·損壞結(jié)構(gòu)蛋白(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白)；·干擾細胞間/細胞內(nèi)信息傳遞，包括涉及細胞因子上調(diào)的信息傳遞，和/或細胞因子加工和、或炎癥、組織退化和其它疾病〔MohlerKM,etal.,Nature370(1994)218-220,GearingAJH,etal.,Nature370(1994)555-557,McGeehanGM,etal.,Nature370(1994)558-361〕，和/或·促進受治療者不希望有的變化過程，例如精子成熟、卵細胞受精等過程。本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是涉及疾病或失調(diào)的生物學(xué)現(xiàn)象中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀的MP有害活性或活性過高的疾病。MP的“涉及”包括·MP有害活性或活性過高，作為疾病或生物學(xué)現(xiàn)象的“原因”，無論活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)的原因生活方式(如肥胖)或一些其它的原因；·MP作為疾病或失調(diào)現(xiàn)象的一部分，即依據(jù)MP活性的開高或從臨床的角度來看，疾病或失調(diào)是可測量的，過度或升高的MP水平表明有病。MP無須疾病或失調(diào)的“標(biāo)志”；MP活性過度或升高是導(dǎo)致疾病或與疾病或失調(diào)有關(guān)的生化或細胞級聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷了級聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表現(xiàn)出來的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，采用作用于機體受累組織或區(qū)域中的特異性MP的化合物來治療某些疾病較為適宜，盡管對于活性或效能來說不是必須的。例如，對關(guān)節(jié)(例如軟骨細胞)中的MP顯示高度親和力或抑制作用的化合物對于該處所見疾病的治療比特異性較低的其它化合物為佳。另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織生物利用度高，具有上面所述選擇性的抑制劑的這種審慎選擇提供了對失調(diào)、疾病或不良情況的特殊治療。例如，本發(fā)明的化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此化合物可選擇用以產(chǎn)生通過MP介導(dǎo)而得到中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的特殊效應(yīng)。測定特定MP的MP抑制劑的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻中可發(fā)現(xiàn)合適的檢測條件。尤其是溶基質(zhì)素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston,etal.,AnalBiochem(1979)99:340-345的方法。Weingarten,H.,etal.,BiochemBiophyResComm(1984)139:1184-1187描述了檢測中合成底物的使用。當(dāng)然，分析MP裂解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當(dāng)然可以文獻中所見的方法或經(jīng)改變的方法加以測試?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確定本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一定量酶的粗提物。作為本發(fā)明化合物抑制MP效應(yīng)的結(jié)果，本發(fā)明化合物還可用于治療因金屬蛋白酶活性引起的疾病。本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防和緊急治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員滿意的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻明了的是，極好的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或非經(jīng)口給藥。但是，熟練技術(shù)人員會容易地理解MP抑制劑直接給藥于受累區(qū)域?qū)芏嗉膊《际怯欣?。例如，將MP抑制劑直接給藥于疾病區(qū)域或如下情況涉及的區(qū)域，如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))受累區(qū)、瘢痕或燒傷(如局部到皮膚)受累區(qū)，可能是有益的。骨骼的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物在預(yù)防假體松脫上有用。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，可導(dǎo)致進一步骨損傷，因此需要更換。對組織假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長期失敗率(重新閉合/時間)高于預(yù)期值的原因之一是對可被機體識別為血管基底膜“損傷”產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動脈瘤。在皮膚保健上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線引起的皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括在生理學(xué)表現(xiàn)明顯前的預(yù)防性處理。例如，可將MP用作暴露前處理來預(yù)防紫外線損傷和/或暴露中或暴露后處理來預(yù)防或減小暴露后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致異常組織有關(guān)的皮膚失調(diào)和疾病(如大泡型表皮松懈癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對于治療皮膚“正?！睋p傷的結(jié)果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚預(yù)防瘢痕的外科手術(shù)和在促進正常組織生長(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)，無論用激光或切開)中也是有用的。而且，MP與涉及諸如骨等其它組織不規(guī)則重建的疾病，例如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或與特殊器官，如肝硬變和肺纖維化疾病有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。MP還被認為與很多感染有關(guān)，包括巨細胞病毒、〔CMV〕視網(wǎng)膜炎、HIV引起的綜合征AIDS。MP還可能與過量血管形成有關(guān)，其中周圍組織必須破壞使新血管生成，例如血管纖維瘤和血管瘤。由于MP破壞細胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計劃生育劑，例如阻止排卵、阻止精子滲入或通過卵子的細胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。由于MP與炎癥反應(yīng)和細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，因此化合物還用作抗炎劑，用于炎癥流行的疾病，包括炎癥性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter′s綜合征。當(dāng)自身免疫引起疾病時，免疫反應(yīng)常觸發(fā)MP和細胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時MP抑制劑治療也是有效的，例如，自身免疫治療引起的纖維變性。另外，其它纖維化疾病也有可能使用這類治療，這些疾病包括肺部疾病，支氣管炎、肺氣腫、膽囊纖維化和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。當(dāng)外源性藥劑引起不希望有的組織裂解中涉及MP時，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗血管形成劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗炎劑也是有效的。例如，人們認為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎HIV感染和AIDS。同樣認為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及喪失組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物/宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長。對于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制被認為是極好的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。對于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療較佳的化合物是對金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。對于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的治療較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或Ⅳ型膠原酶的化合物。對于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)治療較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠的形式給藥。對于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。組合物本發(fā)明的組合物包含(a)安全有效量的式(Ⅰ)化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜炎、對感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該有害活性有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些疾病的藥物組合物。使用標(biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)，如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.，最新版中公開的那些。式(Ⅰ)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制哺乳類受治療者的金屬蛋白酶的活性部位而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的量，且用本發(fā)明的方式使用時，具有合理的利益/風(fēng)險比。顯而易見，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質(zhì)、使用的特定劑型、使用的載體、所含的式(Ⅰ)化合物的溶解性和組合物所需的劑量方案等因素而變化。除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于哺乳動物的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包囊物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻合、且彼此之間能摻和，其摻和方式在通常使用的情況下基本上沒有降低組合物藥效的相互作用。藥學(xué)上可接受的載體當(dāng)然必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合施用于受治療的動物，特別是哺乳動物?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)有例如糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑(tabletingaents)；穩(wěn)定劑；抗氧劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水、與血相容的懸浮劑，其pH調(diào)節(jié)為約7.4。尤其是用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體最好占組合物總重量的至少約90％。本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含式(Ⅰ)化合物的適合于根據(jù)良好的醫(yī)療實踐而以單次劑量施用于接受治療的動物(較佳為哺乳類受治療者)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000mg、更好的約為10-500mg、還要好的約為10-300mg的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明組合物可以是適合于(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的任何形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域公知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、表面活性劑、助水溶物和包囊物質(zhì)。視需要，可包括基本不影響式(Ⅰ)化合物的抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(Ⅰ)化合物一起使用的載體的量是足以提供施用每單位劑量的式(Ⅰ)化合物所需的實際量。制備可用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻中加以描述，它們均在此處引作參考ModernPharmaceutics,Chapters9and10(Banker&Rhodes,editors,1979)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms:Tablets(1981)；和Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms2dEdition(1976)。除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于哺乳動物的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包囊物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻和、且彼此之間能摻和，其摻和方式在通常使用的情況下基本上沒有降低組合物藥效的相互作用。藥學(xué)上可接受的載體當(dāng)然必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合施用于受治療的動物，特別是哺乳動物?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)有例如糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水、與血相容的懸浮劑，其pH調(diào)節(jié)為約7.4?？墒褂酶鞣N口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體型。這些口服型包含安全有效量的，通常至少約5％、最好約為25-50％的式(Ⅰ)化合物。片劑可以是壓制片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓制片。片劑可含合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、導(dǎo)流劑(flow-inducingagent)和熔化劑(meltingagent)。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、從非泡騰的顆粒劑臨用時配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時配制成的泡騰制劑。液體口服制劑可含合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。適合于制備口服給藥的單位劑量形式的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑典型地包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀好，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷和果味劑)對于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊典型地包含一種或幾種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇根據(jù)第二位的考慮，如口味、費用和貨架穩(wěn)定性，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地進行制備?？诜M合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液等。適合于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液狀蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮液來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷酯和吐溫80；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可包含一種或幾種上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。還可用常規(guī)的方法，以pH或時間依賴性包衣劑對這些組合物進行包衣。從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型典型地包含(但不限于)一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。對于主題化合物全身給藥有用的其它組合物包括舌下、頰和鼻用劑型。這些組合物典型地包含一種或幾種水可溶填充物質(zhì)，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含于其中。本發(fā)明組合物還可給治療對象外用，即，將組合物直接放在或涂在治療對象的表皮或上皮組織上，或通過貼劑經(jīng)皮給藥。此類組合物包括例如洗劑、霜劑、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，最好約為1-5％)的式(Ⅰ)化合物。合適于外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會因出汗或在水中浸漬而除去。載體一般是有機質(zhì)的并可將式(Ⅰ)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的潤滑劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。給藥方法本發(fā)明還提供了治療或防止與動物(尤其是哺乳動物)體內(nèi)過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病，方法是給予所述患者安全有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的術(shù)語“與過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法適于治療諸如骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、角膜潰瘍、腫瘤發(fā)作、和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(Ⅰ)化合物引人體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)間(尤其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、表皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物最好進行口服給藥。抑制劑給藥的具體劑量、治療時間與是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(Ⅰ)化合物、治療的適應(yīng)征、式(Ⅰ)化合物在抑制金屬蛋白酶部位達到最低抑制濃度的能力、對象的個人屬性(如體重)、對治療方案的順應(yīng)性、治療存在的任何副作用及其嚴(yán)重程度。通常，對于成年人(體重約為70公斤)，對于全身給藥，每天應(yīng)給予約5-3000毫克的式(Ⅰ)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量只是作為例子，而每天給藥可以根據(jù)上述因素的不同來調(diào)節(jié)。用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)間注射的腸胃外給藥。從現(xiàn)有技術(shù)中已知的和實踐來看，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對于哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個本劑量宜在約10-1000毫克之間。全身給藥的較佳方法是口服。個體劑量宜在約10-1000毫克之間，最好在10-300毫克之間?？捎镁植拷o藥來全身輸遞式(Ⅰ)化合物，或用來局部治療對象。打算局部給藥的式(Ⅰ)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定式(Ⅰ)化合物、待治療的特定疾病以及所需全身(與局部不同)效應(yīng)的程度。通過采用靶向配體，本發(fā)明的抑制劑可以靶向金屬蛋白酶積累的特定部位。例如，使抑制劑與抗體或其片段(抗體或其片段對腫瘤標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，這是制備免疫毒素中通常知道的)結(jié)合，從而可將抑制劑集中到腫瘤中所含的金屬蛋白酶處。靶向的配體也可以是存在于腫瘤中適于作為受體的配體?？梢圆捎媚芘c目標(biāo)組織的標(biāo)記物發(fā)生特異性反應(yīng)的任何靶向配體。將本發(fā)明的化合物結(jié)合到靶向配本上的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類似。結(jié)合物可以如上所述那樣進行配制和給藥。對于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑來直接用于受侵襲的眼睛。對于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水的聚合物眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲液器或結(jié)膜下制劑摻入。對于治療皮炎，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式局部和表面給藥。治療模式反映了疾病的病征，對于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。當(dāng)然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨給藥，或以混合物形式給藥，組合物還包括適用于適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細菌的金屬蛋白酶，盡管通常其水平要低于對哺乳動物金屬蛋白酶表現(xiàn)出的水平。一些細菌的金屬蛋白酶看似與抑制劑的立體化學(xué)特征沒有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶能力上有顯著區(qū)別。因此，這種作用模式可用于對哺乳動物酶和細菌性酶進行區(qū)分。抗體的制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物也可用于免疫接種，以獲得對本發(fā)明化合物有免疫專一性的抗血清。由于本發(fā)明的化合物相當(dāng)小，因此它們能有利地結(jié)合到抗原中性載體(如常用的匙孔血藍蛋白(KLH)或血清白蛋白載體)上。對于具有羧基官能團的那些本發(fā)明化合物，可用本領(lǐng)域中已知的方法來與載體結(jié)合。例如，可將羧基殘基還原成醛，通過與蛋白質(zhì)為基的載體中的側(cè)鏈氨基反應(yīng)來結(jié)合到載體上，然后任選地還原形成的亞氨鍵。也可用縮合劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺或其它碳化二亞胺脫水劑)使羧基殘基與側(cè)鏈氨基反應(yīng)。也可用接頭化合物來實現(xiàn)結(jié)合共雙官能(homobifunctional)和雜雙官能接頭均購自PiercechemicalCompany,Rochford,Ⅲ。然后將所得免疫原性配合物注射入合適的哺乳動物對象(如小鼠、兔等)中。合適的方法包括，根據(jù)促進血清中抗體產(chǎn)生的方案，在佐劑存在下重復(fù)注射入免疫原。用本發(fā)明的化合物作為抗原，很容易用該領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的免疫測定方法來測定免疫血清的滴度。所得抗血清可以直接使用，或者通過收獲外周血淋巴細胞、免疫接種動物的脾，使生產(chǎn)抗體的細胞無限化增殖，然后用標(biāo)準(zhǔn)的免疫測定方法來鑒定合適的抗體生產(chǎn)者，就可以獲得單克隆抗體。然后，多克隆或單克隆的制備可用于涉及本發(fā)明化合物的監(jiān)測性治療或預(yù)防方案。可用本發(fā)明抗體制劑以標(biāo)準(zhǔn)免疫測定方法來測試合適樣品(如從血液、血清、尿或唾液中獲得的樣品)，以確定在治療期不同時間時是否存在給予的抑制劑。本發(fā)明化合物也可用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合方法與標(biāo)記物(如閃爍掃描標(biāo)記物，如锝99或Ⅰ-131)結(jié)合。給予患者標(biāo)記過的化合物，以確定過量的一種或多種金屬蛋白酶在體內(nèi)的部位。這樣，就能利用抑制劑選擇性地結(jié)合金屬蛋白酶的能力對這些酶分布進行原位作圖。該方法還可用于組織學(xué)過程中，標(biāo)記過的本發(fā)明化合物可用于競爭性免疫測定。下列非限制性實施例描述了本發(fā)明的化合物、組合物及其應(yīng)用。實施例化合物用合適的1H和13CNMR、元素分析、質(zhì)譜和/或紅外光譜進行分析。一般采用惰性溶劑，最好是干燥的溶劑。例如，從鈉和二苯甲酮中蒸餾出四氫呋喃(THF)，從氫化鈣中蒸餾出二異丙胺，其它所有溶劑按照合適級別購得。色譜法在合適的硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上進行。薄層層析分析(TLC)在玻璃硅膠板(200-300目；Baker)上進行，用UV或5％磷鉬酸乙醇溶液顯色。實施例1合成N-羥基-1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺(1f)N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-芐酯(1a)將D-天冬氨酸α-芐酯(10.48g,47.0mmol)懸浮在1∶1對二噁烷∶水(600ml)中，并用冰浴將其冷卻至0℃。向其中加入4-甲基嗎啉(12.9ml,117.4mmol)和4-甲氧基苯甲磺酰氯(10.67g,51.7mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。用1M鹽酸水溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至6，隨后加入水(300ml)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(3次)。合并的有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到油狀的N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-芐酯。N-芐基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯(1b)將N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-芐酯(1.92g,4.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，并冷卻至0℃。向其中加入1-羥基苯并三唑(1.98g,14.6mmol)、4-甲基嗎啉(1.6ml,14.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(1.12g,5.86mmol)，并在20分鐘后加入苯甲胺(0.59ml,5.4mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時，加入水(400ml)并用乙酸乙酯對產(chǎn)物萃取三次。合并的有機相用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到油狀的N-芐基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯。1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸芐酯(1c)邊攪拌邊向油狀的N-芐基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯(2.10g,4.4mmol)在200ml二氯甲烷中的溶液中加入1,3,5-三噁唑(1.57g,17.4mmol)，隨后加入兩滴硫酸。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時，此時質(zhì)譜法(ES)顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(250ml)稀釋，并用水洗滌兩次。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，得到1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸芐酯。l-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸(1d)將1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸芐酯(518mg,1.0mmol)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(25ml)中的混合物在氫氣氛中攪拌45分鐘?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，收集濾液并在減壓下濃縮之。得到玻璃狀固態(tài)的1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸。N-芐氧基1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺(1e)將1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-羧酸(206mg,0.5mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并冷卻至0℃。向其中加入1-羥基苯并三唑(203mg,1.5mmol)、4-甲基嗎啉(0.16ml,1.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(117mg,0.6lmmol)，并在20分鐘后加入鹽酸O-芐基羥胺(89mg,0.56mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌4小時，加入水(50ml)并用乙酸乙酯對產(chǎn)物萃取三次。合并的有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到N-芐氧基1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺。N-羥基1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺(1f)將N-芐氧基1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺(213mg,0.4mmol)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(25ml)中的混合物在氫氣氛中攪拌3小時。混合物用硅藻土過濾，收集濾液并在減壓下濃縮之。得到油狀粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用快速硅膠柱色譜法(200∶1乙酸乙酯-甲酸)純化，得到白色固態(tài)的N-羥基1-芐基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R)-碳酰胺。MS(ESI):420(M+H+),437(M+NH4+)。實施例2用與實施例1相似的方法制得下列化合物N-羥基1-甲基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):344(M+H+),36l(M+NH4+)；N-羥基1-(1-甲基乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):372(M+H+),389(M+NH4+)；N-羥基1-(1,1-二甲基乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):386(M+H+),403(M+NH4+)；N-羥基1-(2-甲氧基乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):388(M+H+),405(M+NH4+)；N-羥基1-環(huán)己基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):412(M+H+),429(M+NH4+)；實施例3合成N-羥基1-芐基-5,5-二甲基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R,S)-碳酰胺(3e)。3-異氰基-2,2-二甲基琥珀酸Ⅰ-烯丙基酯4-乙酯(3a)邊攪拌邊將異氰基乙酸乙酯(2.19g,19.4mmol)和2-溴-2-甲基丙酸烯丙酯(4.40g,21.3mmol)溶解在二乙醚(50ml)和二甲亞砜(methylsulfoxide)(50ml)中。在另一個燒瓶中，用己烷清洗氫化鈉(775mg60％礦物油中的分散液)，并將其懸浮在乙醚(10ml)中。將該懸浮液滴加入攪拌的溶液中并再向該混合物中加入二甲亞砜(50ml)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時，用乙醚(250ml)稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到3-異氰基-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙基酯4-乙酯。3-氨基-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯(3b)將3-異氰基-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯(3.75g,15.5mmol)溶解在甲醇(100ml)中并用冰浴將該混合物冷卻至0℃。向其中滴加37％鹽酸水溶液(1.58g)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘并用1M氫氧化鈉水溶液中和。在真空中除去揮發(fā)物，隨后將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，萃取兩次，再用水洗滌兩次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到黃色油狀的3-氨基-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯。3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯(3c)將3-氨基-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯(2.10g,9.2mmol)溶解在1∶1對二噁烷∶水的溶液(250ml)中并用冰浴冷卻至0℃。向該溶液中加入4-甲基嗎啉(2ml,18.2mmol)，隨后加入4-甲氧基苯甲磺酰氯(1.90g,9.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。用水(200ml)稀釋，并用乙酸乙酯將產(chǎn)物萃取三次。合并的有機相用水洗滌三次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯。3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸4-乙酯(3d)向3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸1-烯丙酯4-乙酯(1.50g,3.8mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0)(109mg(0.09mmol))、三苯膦(61mg,0.23mmol)和吡咯烷(0.47ml,5.6mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，隨后加入1M鹽酸水溶液(200ml)，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機相用水洗滌1次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到棕色油狀的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸4-乙酯。N-羥基1-芐基-5,5-二甲基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R,S)-碳酰胺(3e)根據(jù)實施例1，并用氫氧化鈉-甲醇水解乙酯代替氫解除去芐酯，將1d,3-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2,2-二甲基琥珀酸4-乙酯轉(zhuǎn)化成白色固態(tài)的N-羥基1-芐基-5,5-二甲基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-氧代-六氫嘧啶-4(R,S)-碳酰胺。MS(ESI):448(M+H)+,465(M+NH4)+。實施例4合成N-羥基1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-碳酰胺(4e)。N-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-D-天冬氨酸α-芐酯(4a)將D-天冬氨酸α-芐酯(10.48g,47.0mmol)懸浮在1∶1對二噁烷∶水(600ml)中，并用冰浴將其冷卻至0℃。向其中加入4-甲基嗎啉(12.9ml,117.4mmol)和4-甲氧基苯甲磺酰氯(10.67g,51.7mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。用1M鹽酸水溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至6，隨后加入水(300ml)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物(3次)。合并的有機相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到油狀的N-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-D-天冬氨酸α-芐酯。N-(2-羥基乙基)-N-(1-甲基乙基)-2(R)-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯(4b)將N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-芐酯(1.04g,2.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，并冷卻至0℃。向其中加入1-羥基苯并三唑(1.07g,7.9mmol)、4-甲基嗎啉(0.87ml,7.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.55g,2.9mmol)，并在10分鐘后加入2-(異丙基氨基)乙醇(0.33ml,2.9mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌60小時，加入水(150ml)并用乙酸乙酯對產(chǎn)物萃取三次。合并的有機相用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到油狀的N-(2-羥基乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯。1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸芐酯(4c)向N-(2-羥基乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-琥珀酰胺酸芐酯(500mg,1.0mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中邊攪拌邊加入三苯膦(328g,1.3mmol)，隨后加入偶氮二羧酸二乙酯(0.18ml,1.2mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌16小時，并在減壓下濃縮之。用快速硅膠色譜法純化產(chǎn)物，得到1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸芐酯。1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸(4d)將1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸芐酯(253mg,0.6mmol)和10％Pd/C(40mg)在甲醇(10ml)中的混合物在氫氣氛中攪拌45分鐘?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，收集濾液并在減壓下濃縮之。得到玻璃狀固態(tài)的1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸。N-羥基1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-碳酰胺(4e)將1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-羧酸(95mg,0.26mmol)溶解在二氯甲烷中并冷卻至0℃。加入草酰氯(46ml,0.53mmol)，隨后再加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml,0.26mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。另外，將鹽酸羥胺(71mg,1.0mmol)溶解在水(1ml)和四氫呋喃(3ml)中，將溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(0.21ml,1.5mmol)。滴加制得的?；然旌衔铩⒎磻?yīng)混合物攪拌4小時，加入水，隨后用二氯甲烷將產(chǎn)物萃取三次。合并的有機相用水(50ml，二次)洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)，形成粗產(chǎn)物。用快速硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化該異羥肟酸，得到N-羥基1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-碳酰胺。MS(ESI):386(M+H+),403(M+NH4+)。實施例5用與實施例4相似的方法制得下列化合物N-羥基1-(1-苯基甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-7-氧代-1,4-二氮雜草-5(R)-碳酰胺。MS(ESI):434(M+H+),451(M+NH4+)；N-羥基1-(1-甲基乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-6-氧代-六氫嘧啶-2(R)-碳酰胺。MS(ESI):372(M+H+),389(M+NH4+)；N-羥基2-氧代-5-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1,5-二氮[5.3.0]1,7二環(huán)癸烷-4-碳酰胺。MS(ESI):384(M+H+),401(M+NH4+)。實施例6合成N-羥基-1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-碳酰胺。1,5-二(苯基甲基)-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(6a)將N,N’-二芐基乙二胺(20.0g,83.2mmol)、三乙胺(25.3g,250mmol,3當(dāng)量)和1,3-二溴丁酸叔丁酯(25.1g,83.2mmol)在苯(150ml)中加熱回流12小時。將形成的混合物冷卻至室溫，并用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌之。使用85/15己烷/乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠柱上純化產(chǎn)物，得到黃色油狀的所需產(chǎn)物。1,5-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(6b)將1,5-二(苯基甲基)-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(4.6g,12.1mmol)在乙醇中的溶液置于帕爾瓶中，加入10％Pd/C(1.0g)。將形成的混合物置于50psi氫氣中并振搖24小時。除去氫氣并用硅藻土過濾溶液。除去溶劑得到淺黃色的油，該油未經(jīng)進一步純化就投入使用。MS(CI):201(M+H+)。1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(6c)在室溫攪拌1,5-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(1.15g,5.74mmol)在對-二噁烷(30ml)和水(30ml)中的溶液，隨后加入三乙胺(2.32g,22.9mmol)和4-甲氧基苯基磺酰氯(2.61g,12.6mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用1N鹽酸將形成的溶液酸化至pH約為1，倒入水中并用二氯甲烷萃取之。有機萃取液用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮成油。使用7/3的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液將該油在硅膠柱上純化。得到淺黃色油狀的所需產(chǎn)物。MS(CI):541(M+H+),558(M+NH4+)。1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-二氮雜草-2-羧酸(6d)將1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(0.45g,0.8mmol)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中并用冰浴冷卻之。加入三氟乙酸(1.5ml,19.0mmol)并將形成的溶液在0℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃偌尤?ml三氟乙酸。將形成的溶液再攪拌1小時，在減壓下濃縮該混合物。該殘余物未經(jīng)進一步純化即投入使用。MS(ESI):485(M+H+),502(M+NH4+)。N-羥基-1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-二氮雜草-2-碳酰胺(6e)在室溫將1,5-二[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸(0.60g,1.24mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，隨后加入草酰氯(0.32ml,2.54mmol)并緩慢地加入DMF(0.09g,1.24mmol)。在室溫將該溶液攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，在0℃攪拌鹽酸羥胺(0.34g,5.0mmol)在水(5ml)和THF(7ml)中的溶液，隨后加入三乙胺(1.0ml,6當(dāng)量)。將該溶液攪拌15分鐘。將在0℃?；热芤杭尤肓u胺溶液中，隨后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用1N鹽酸將該溶液酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用65％(95％水，5％乙腈，0.1％甲酸)和35％(80％乙腈，20％水)作為洗脫液在反相柱上通過HPLC純化該油。MS(ESI):500(M+H+),517(M+NH+4)。實施例7合成N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-二氮雜草-2-碳酰胺。1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(叔丁氧基羰基)-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(7a)在室溫攪拌1,5-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(2.0g,9.98mmol)在對-二噁烷(100ml)和水(100ml)中的溶液，隨后緩慢地加入氫氧化鈉水溶液(0.399g,50％w/w,9.98mmol)。接著，加入碳酸二叔丁酯(di-tert-dutyldicarbonate)(2.18g,9.98mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。向該攪拌的溶液中加入三乙胺(4.17ml,29.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.1當(dāng)量)和4-甲氧基苯甲磺酰氯(2.47g,12.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用1N鹽酸將形成的混合物酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用5/1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠柱上純化該油，得到固態(tài)的所需產(chǎn)物。1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸(7b)將1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5-(叔丁氧基羰基)-二氮雜草-2-羧酸叔丁酯(0.45g,0.95mmol)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中并用冰浴冷卻至0℃。加入三氟乙酸(1.5ml,19.0mmol)并將形成的混合物在0℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒓尤?mlTFA。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時，隨后在真空中濃縮之。殘余物未經(jīng)進一步濃縮就投入使用，得到的產(chǎn)物是TFA的鹽。1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-二氮雜草-2-羧酸(7c)將1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸(0.150g,0.48mmol)溶解在對-二噁烷(10ml)和水(10ml)中。隨后加入三乙胺(0.27ml)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(0.104g,0.58mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用1N鹽酸將該溶液酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用70％(95％水，5％乙腈，0.1％甲酸)和30％(80％乙腈，20％水)作為洗脫液在反相柱上通過HPLC純化該油。N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-二氮雜草-2-碳酰胺(7d)在室溫將1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-二氮雜草-2-羧酸(0.35g,0.76mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，隨后加入草酰氯(0.14ml,1.56mmol)并緩慢地加入DMF(0.058ml,0.76mmol)。在室溫將該溶液攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，在0℃攪拌鹽酸羥胺(0.21g,1.56mmol)在水(2ml)和THF(5ml)中的溶液，隨后加入三乙胺(0.634ml,4.56mmol)。將該溶液攪拌15分鐘。在0℃將?；热芤杭尤肓u胺溶液中，隨后將形成的溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用1N鹽酸將該溶液酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用80％(95％水，5％乙腈，0.1％甲酸)和20％(80％乙腈，20％水)作為洗脫液在反相柱上通過HPLC純化該油。實施例8合成N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-芐氧基羰基-二氮雜草-2-碳酰胺。1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5-芐氧基羰基-二氮雜草-2-羧酸(8a)將1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-二氮雜草-2-羧酸(0.570g,1.33mmol)溶解在水(5ml)和對-二噁烷(10ml)中。隨后加入三乙胺(0.74ml,5.32mmol)和氯甲酸芐酯(0.228ml,1.59mmol)。在室溫將形成的反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后用1N鹽酸將該溶液酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用70％(95％水，5％乙腈，0.1％甲酸)和30％(80％乙腈，20％水)作為洗脫液在反相柱上通過HPLC純化該油。N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-5-芐氧基羰基-二氮雜草-2-碳酰胺(8b)在室溫將1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5-芐氧基羰基-二氮雜草-2-羧酸(0.70g,1.56mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，隨后加入草酰氯(0.28ml,3.20mmol)并緩慢地加入DMF(0.12ml,1.56mmol)。在室溫將該溶液攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，在0℃攪拌鹽酸羥胺(0.43g,6.24mmol)在水(5ml)和THF(7ml)中的溶液，隨后加入三乙胺(1.3ml,9.12mmol)。將該溶液攪拌15分鐘。在0℃將?；热芤杭尤肓u胺溶液中，隨后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用1N鹽酸將該溶液酸化至pH約為1，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮成油。使用65％(95％水，5％乙腈，0.1％甲酸)和35％(80％乙腈，20％水)作為洗脫液在反相柱上通過HPLC純化該油。實施例9合成N-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-硫-4-氮雜環(huán)庚烷(thiazepine)-5-碳酰胺。N-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-(2-羥乙基)-高半胱氨酸甲酯(9a)在氬氣氛中在0℃攪拌D,L-高半胱氨酸(6.0g,44.3mmol)在2NNaOH(28.8ml,57.7mmol,1.3當(dāng)量)中的溶液。在0℃緩慢地滴加2-溴丙醇(6.66g,53.3mol,1.2當(dāng)量)在乙醇(50ml)中的溶液。在室溫將形成的溶液攪拌過夜，隨后用1N鹽酸將該混合物酸化至pH約為6。在減壓下除去溶劑，形成稠的油。將該青霉胺加合物溶解在二噁烷(100ml)和水(100ml)中，并在室溫攪拌之。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(13.5g,133.2mmol,3當(dāng)量)，接著加入4-甲氧基苯磺酰氯(10.0g,48.8mmol,1.1當(dāng)量)。將生成的均勻溶液在室溫攪拌18小時，隨后用1N鹽酸酸化至pH約為2。將溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮成油。形成的油用甲醇(30ml)稀釋，加入足量的重氮甲烷在乙醚中的溶液，形成黃色溶液。將該混合物在減壓下濃縮成無色的油。使用1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液用硅膠色譜法純化形成的甲酯。得到無色透明油狀的所需產(chǎn)物。MS(ESI):364(M+H+)，381(M+NH4+)。4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-硫-4-氮雜環(huán)庚烷-5-羧酸甲酯(9b)在室溫攪拌N-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-(2-羥乙基)-高半胱氨酸甲酯(5.23g,14.4mmol)在THF(100ml)中的溶液，加入三苯膦(4.52g,17.3mmol,1.2當(dāng)量)，隨后加入偶氮二羧酸二乙酯(2.76g,15.8mmol,1.1當(dāng)量)。在室溫將形成的溶液攪拌2小時。除去溶劑，隨后用二氯甲烷稀釋該黃色稠油，加入硅膠(30g)。除去溶劑得到白色粉末。將該粉末置于色譜柱中并用8/2己烷/乙酸乙酯洗脫。得到無色油狀的所需產(chǎn)物。MS(ESI):346(M+H+),363(M+NH4+)。N-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1-硫-4-氮雜環(huán)庚烷-5-碳酰胺(9c)在室溫攪拌4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-thiazepine-5-羧酸甲酯(1g,2.90mmol)在甲醇(50ml)中的溶液，加入氫氧化鉀羥胺溶液(Fieser&FieserVol1)(5當(dāng)量)。將形成的溶液在室溫攪拌6小時。用1N鹽酸酸化之并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮成固體。用CH3CN/H2O重結(jié)晶該固體，得到白色粉末。MS(ESI):347(M+H+),364(M+NH4+)。實施例10-65使用上面描述和例舉的方法制得下列化合物。方法實施例10-54是類似于實施例1-9并使用適當(dāng)官能化的磺酰氯制得的。用于制備上面試樣的磺酰氯可從市場上購得或通過已知的方法制得。例如，用于實施例10的4-苯氧基苯磺酰氯是根據(jù)R.J.Cremlyn等在Aust.J.Chem.,1979,32,445.52中的描述制得的。這些實施例足以指導(dǎo)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員實施本發(fā)明，但是不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。這些實施例足以指導(dǎo)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員實施本發(fā)明，但是不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。組合物和使用方法的實施例本發(fā)明的化合物可用來制備治療疾病等的組合物。下列組合物和方法實施例并不是用來限制本發(fā)明，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員制備并使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。在每一例中，式Ⅰ化合物可以代替下面列舉的化合物，并具有類似結(jié)果。列舉的使用方法并不是用來限制本發(fā)明，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本發(fā)明的化合物、組合物及方法提供指導(dǎo)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實施例只是提供指導(dǎo)，其可根據(jù)疾病及患者的不同而改變。實施例A根據(jù)本發(fā)明制得口服片劑組合物，其包含組分劑量實施例915.mg乳糖120.mg玉米淀粉70.mg滑石粉4.mg硬脂酸鎂1.mg采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來治療體重60公斤(132磅)、患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性患者。具體方法是，使所述患者每天口服三片片劑，持續(xù)2年。在治療期的最后檢查患者，發(fā)現(xiàn)炎癥減少，活動能力得到改善而沒有伴發(fā)的疼痛。實施例B根據(jù)本發(fā)明制備口服膠囊劑，膠囊劑包含組分劑量(％w/w)實施例315％聚乙二醇85％采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患骨關(guān)節(jié)炎的男性患者。具體方法是，每天給予所述患者含有70mg實施例3化合物的膠囊劑，持續(xù)5年。在治療期的最后通過水檢眼睛檢查患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有進一步的糜爛/纖顫。實施例C根據(jù)本發(fā)明制備用來局部給藥的鹽水為基的組合物，組合包含組分劑量(％w/w)實施例135％聚乙烯醇15％鹽水80％采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。對患深度角膜擦傷的患者每個眼睛施用眼滴，一天兩次。愈合速度加快且沒有視覺后遺癥。實施例D根據(jù)本發(fā)明制備用于局部給藥的表皮用組合物，組合物包含組分組成(％w/w)實施例3的化合物0.20苯扎氯銨0.02硫柳汞0.002d-山梨糖醇5.00甘氨酸0.35芳香劑0.075純化水q.s.總量=100.00總量=100.00采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類似的結(jié)果?；蓟瘜W(xué)灼傷的患者在每次更換敷料時敷用該組合物(b.i.d.)。傷疤基本上消除。實施例E根據(jù)本發(fā)明制備吸入氣霧劑組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例2的化合物5.0乙醇33.0抗壞血酸0.1薄荷醇0.1糖精鈉0.2推進劑(F12,F114)q.s.總量=100.0采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類似的結(jié)果。哮喘患者在吸入時通過伺服泵將0.01mL組合物噴入口中。哮喘癥狀消除。實施例F根據(jù)本發(fā)明制備眼表面用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例5的化合物0.10苯扎氯銨0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(NATROSOLMTM)0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％)q.s.總量=100.0采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患有角膜潰瘍形成的男性患者。具體方法是給予所述患者眼內(nèi)含有10mg實施例5化合物的鹽水溶液，每天2次，持續(xù)2個月。實施例G制備用于腸胃外給藥的組合物，組合物包含組合物劑量實施例4100mg/ml載體載體含有以下組分的檸檬酸鈉緩沖液(載體重量的百分數(shù))卵磷脂0.48％羧甲基纖維素0.53聚乙烯吡咯烷酮0.50對羥苯甲酸甲酯0.11對羥苯甲酸丙酯0.011混合上述組分，形成一懸浮液。將約2.0ml的懸浮液通過注射給予患轉(zhuǎn)移前期腫瘤的患者。注射位置對準(zhǔn)腫瘤部位。每天重復(fù)注射兩次，持續(xù)約30天。30天后，疾病癥狀消退，逐漸減少劑量至維持量。采用有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。實施例H制備漱口劑組合物組分％w/v實施例13.00SDA40醇8.00調(diào)味香料0.08乳化劑0.08氟化鈉0.05甘油10.00增甜劑0.02苯甲酸0.05氫氧化鈉0.20染料0.04水補至100％患有牙床疾病的患者使用1ml漱口劑，每天三次，以防止進一步的口腔變性。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。實施例Ⅰ制備錠劑組合物組分％w/v實施例30.01山梨糖醇17.50甘露糖醇17.50淀粉13.60增甜劑1.20調(diào)味香料11.70色料0.10玉米糖漿補至100％患者使用錠劑以防止上頜骨中的移植物松動。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。實施例J口香糖組合物組分w/v％實施例10.03山梨糖醇晶體38.44Paloja-T膠基*20.00山梨糖醇(70％水溶液)22.00甘露糖醇10.00甘油7.56調(diào)味香料1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松動。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類似的結(jié)果。實施例K組分w/v％USP水54.656對羥苯甲酸甲酯0.05對羥苯甲酸丙酯0.01黃原膠0.12瓜耳膠0.09碳酸鈣12.38防沫劑1.27蔗糖15.0山梨糖醇11.0甘油5.0苯甲醇0.2檸檬酸0.15清涼劑0.00888調(diào)味香料0.0645著色劑0.0014實施例1是這樣進行制備的首先混合80千克甘油和所有芐甲醇，加熱至65℃，然后緩緩加入對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜耳膠并混合。用Silverson串聯(lián)混合器使這些組分混合約12分鐘。然后以下列次序緩緩加入下列組分中其余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。另行混合調(diào)味香料和清涼劑，然后緩緩加入其它組分中?；旌霞s40分鐘?；颊叻门浞揭苑乐雇话l(fā)結(jié)腸炎。本文引述的所有文獻均納入本文作參考。盡管本發(fā)明描述了具體的例子，但是有一點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的，即在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下可對本發(fā)明作各種變化和改動。因此，所附權(quán)利要求覆蓋了所有這些在本發(fā)明范圍內(nèi)的變動。權(quán)利要求1．一種有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物其中R1是H；R2是氫、烷基或?；?；Ar是COR3或SO2R4；和R3是烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R4是取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；X是O、S、SO、SO2或NR5，其中R5獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2，或任選地與W或Y形成環(huán)；和R6是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R7是氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基和烷芳氨基；R8是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基；R9是烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；W是氫，或一個或多個低級烷基部分、或是兩個相鄰或不相鄰碳原子間的亞烷基、亞芳基或雜亞芳基橋鍵，從而形成稠環(huán)；Y獨立為一個或多個氫、羥基、SR10、SOR4、SO2R4、烷氧基、氨基，其中氨基是NR11,R12，其中R11和R12獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R6、COR7、CSR8、PO(R9)2；和R10是氫、烷基、芳基、雜芳基；Z可以沒有，或是螺環(huán)部分或取代在雜環(huán)上的氧代基；n為1-4；該結(jié)構(gòu)也包括式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。2．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于X是O、S、SO、SO2或NR5，其中R5獨立選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R7、COR8、CSR9。3．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于Ar是SO2R4,R4是取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。4．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于Ar是苯基或取代的苯基。5．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于Ar是取代的苯基，所述取代基是羥基、烷氧基、硝基或鹵素。6．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W是一個或多個氫或C1-C4的烷基。7．如前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于Z是取代在雜環(huán)上的氧代基。8．前面任何一項權(quán)利要求所述的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。9．一種防止或治療哺乳動物體內(nèi)與不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給所述患者服用安全有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。10．一種治療肌骨骼疾病或惡病質(zhì)的方法，它包括是給需要這種治療的哺乳動物服用安全有效量的前面任何一項權(quán)利要求所述的金屬蛋白酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種如通式(Ⅰ)所示、如權(quán)利要求所述的混合物,或其異構(gòu)體、非對映體對映體,或其醫(yī)務(wù)室可接受的鹽,或其可生物水解的酰胺、酯,或其酰亞胺,它們可以用作金屬蛋白酶的抑制劑。此外,本發(fā)明還揭示了用上述化合物或含有上述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物來治療表現(xiàn)為金屬蛋白酶活性的疾病、失調(diào)或癥狀。文檔編號A61P19/00GK1228772SQ97197544公開日1999年9月15日申請日期1997年8月22日優(yōu)先權(quán)日1996年8月28日發(fā)明者S·皮庫爾,K·L·姆克道－鄧納姆,B·德,Y·O·泰沃,N·G·阿爾姆施塔德,R·S·布拉德利,M·G·納切斯,T·L·卡皮斯申請人:普羅克特和甘保爾公司