專利名稱：Nmda(n－甲基－d－天冬氨酸)拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明旨在新穎的興奮性氨基酸拮抗劑(此處所指為式(Ⅰ)化合物)，這些新穎的拮抗劑可用于作為NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑，它們擇優(yōu)結(jié)合到與治療的某些疾病有關(guān)的NMDA受體復(fù)合物上的馬錢子堿非敏感甘氨酸結(jié)合位點上。本發(fā)明的另一個目的在于式(Ⅰ)化合物在治療某些疾病中的用途以及含有這些興奮性氨基酸拮抗劑的藥物組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了式(Ⅰ)所示的新一類NMDA拮抗劑及其藥用加成鹽
其中X選自羥基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；Y選自羥基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；R是1-3個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-CF3和-OCF3；R1選自氫和C1-C4烷基；R2是選自下式的基團
其中R3選自氫和C1-C4烷基；R4是1-2個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和-CF3；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；R7是1-2個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和-CF3。
本申請所用術(shù)語定義如下a)術(shù)語“C1-C4烷基”指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等等；b)術(shù)語“C1-C4烷氧基”指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等等；c)術(shù)語“鹵素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；d)術(shù)語“生理上可接受的酯”指任何無毒酯或使本申請化合物起NMDA拮抗劑作用的任何前藥這些生理上可接受的酯可以選自(但不局限于此)如下的化合物其中X和Y可各自獨立地表示-OR8,-OCH2OR8或-O-(CH2)p-NR9R10；其中R8表示C1-C4烷基，苯基，取代的苯基或其中在苯環(huán)上可任選取代的苯基烷基取代基；p是2或3；R9和R10各自獨立地表示C1-C4烷基或它們與其連接的氮原子共同形成環(huán)-CH2-CH2-Z1-CH2-CH2-，其中Z1是鍵、O、S或NR11其中的R11是氫或C1-C4烷基；所述環(huán)包括(但不局限于此)哌啶子基，嗎啉代，硫嗎啉代，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基；e)術(shù)語“生理上可接受的酰胺”指任何無毒酰胺或使本申請化合物起NMDA拮抗劑作用的任何前藥這些生理上可接受的酰胺可以選自(但不局限于此)如下的化合物其中X和Y可各自獨立地表示-NR12R13；R12表示氫或C1-C4烷基，R13表示氫，苯基，取代的苯基，苯基烷基或C1-C4烷基；或R12和R13與其連接的氮原子共同形成環(huán)-CH2-CH2-Z2-CH2-CH2-，其中Z2是鍵、O、S或NR14，其中的R14是氫或C1-C4烷基；所述環(huán)包括(但不局限于此)哌啶子基，嗎啉代，硫嗎啉代，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基；f)術(shù)語“苯基”或“Ph”指下式的苯基部分(C6H5)
g)術(shù)語“取代的苯基”指下式的苯基部分
所述基團可具有1-3個取代基，Q1、Q2、Q3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN和-NO2，這些取代基可以相同或不同并可定位于鄰位、間位或?qū)ξ坏娜魏挝恢茫?br> h)術(shù)語“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”指下列結(jié)構(gòu)-(CH2)m-C6HxZy，其中m是整數(shù)1-3，該苯環(huán)可以(g)中所述的方式取代；i)符號
指立體化學(xué)無特指的鍵；j)制備例和實例中所用的術(shù)語“mg”指毫克；術(shù)語“g”指克；術(shù)語“kg”指公斤；術(shù)語“mmol”指毫摩爾；術(shù)語“mol”指摩爾；術(shù)語“ml”指毫升；術(shù)語“L”指升；術(shù)語“℃”指攝氏度；術(shù)語“mp”指熔點；術(shù)語“dec”指分解；術(shù)語“Rf”指保留因子；術(shù)語“M”指摩爾；術(shù)語“psi”指磅每平方英寸；術(shù)語“brine”指氯化鈉的飽和水溶液；k)術(shù)語“藥用加成鹽”指酸加成鹽或堿加成鹽；術(shù)語“藥用酸加成鹽”意指適用于由式(Ⅰ)或任何它們的中間體表示的堿化合物的任何無毒的有機或無機酸加成鹽，形成合適鹽的具有說明性的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，酸金屬鹽如正磷酸一氫化鈉和硫酸氫鉀。形成合適鹽的具有說明性的有機酸包括一、二和三羧酸，代表性酸如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。所述鹽可以水合物或基本無水的形式存在?？傊@些化合物的酸加成鹽溶于水和各種親水有機溶劑，它們與其游離堿形式比較通常顯示更高的熔點。
術(shù)語“藥用堿加成鹽”意指適用于由式(Ⅰ)或任何它們的中間體表示的化合物的任何無毒的有機或無機堿加成鹽，形成合適鹽的具有說明性的堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；銨和脂族、脂環(huán)族或芳香族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(Ⅰ)化合物以幾何異構(gòu)體的形式存在，本申請中關(guān)于任何一種式(Ⅰ)化合物的含義指包括特定的立體異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。特定的異構(gòu)體能夠通過現(xiàn)有已知技術(shù)如色譜法和選擇性結(jié)晶法分離和回收。
作為具有特定普通效用的任一種類結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，在式(Ⅰ)化合物的最終用途中優(yōu)選它們的某些種類和構(gòu)型。
優(yōu)選的式(Ⅰ)實例如下1)優(yōu)選其中X是羥基、C1-C4烷氧基或NH2的化合物；2)更優(yōu)選其中X是羥基、甲氧基、乙氧基或NH2的化合物；3)最優(yōu)選其中X是羥基的化合物；4)優(yōu)選其中Y是羥基、C1-C4烷氧基或NH2的化合物；5)更優(yōu)選其中Y是羥基、甲氧基、乙氧基或NH2的化合物；6)最優(yōu)選其中Y是羥基的化合物；7)優(yōu)選其中R1是氫的化合物；8)優(yōu)選其中-NR1R2是在3位上的化合物；9)優(yōu)選的化合物為其中R2選自下式的基團
其中R3和R5如本文所定義。
由所需的一個和多個式(Ⅰ)的優(yōu)選實施方案1-9或參考本文所給出的實施例能夠進一步選擇式(Ⅰ)的優(yōu)選實施方案是不言而喻的。
由式(Ⅰ)包括的具有說明性的化合物實施例包括在下面，實施例包括(E)-異構(gòu)體和(Z)-異構(gòu)體化合物和其混合物是不言而喻的，在此所列的僅為其代表，并不以任何方式限制本發(fā)明2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-三氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丁氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(4-氯苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-三氟苯甲酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(N-丁羰氧基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-乙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丙磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-丁磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(3-(4-氯苯磺酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺；2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-丙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-丁酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(4-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(2-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(6-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(7-乙基-5-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5-乙基-7-溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5-氟-7-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(7-氟-5-氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(5,7-二溴吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
制備這些式(Ⅰ)化合物的一般合成方法列于反應(yīng)流程

圖1中，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在反應(yīng)流程圖1中的試劑和起始原料是易得的，除非另有說明，反應(yīng)流程圖1中的所有取代基均如前定義。
反應(yīng)流程圖1
在流程圖1任選步驟1中，使合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物烷基化，得到其中R1是C1-C4烷基的結(jié)構(gòu)式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物。合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物的烷基化可以通過使其與合適的烷基化試劑接觸、將其還原性胺化或用合適的還原劑將酰化的結(jié)構(gòu)式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物還原來進行。
合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物是如下衍生物其中R是如在最終式(Ⅰ)產(chǎn)物中所需要的，Pg1是如在最終式(Ⅰ)產(chǎn)物中所需要的X或在脫保護和/或官能化后產(chǎn)生在式(Ⅰ)最終產(chǎn)物中所需要的X,Pg2是如在最終式(Ⅰ)產(chǎn)物中所需要的Y或脫保護和/或官能化后產(chǎn)生在式(Ⅰ)最終產(chǎn)物中所需要的Y，而Pg3是氫或?qū)⑵涑ズ竽艿玫阶罱K式(Ⅰ)產(chǎn)物的保護基或在最終式(Ⅰ)產(chǎn)物中需要使X和Y合并時便于選擇性脫保護和官能化的保護基。合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物用在此所述的方法和在此作為參考引入的專利號為U.S.5,519,048的美國專利中所述的方法很容易地制備。
合適的烷基化試劑是便于C1-C4烷基轉(zhuǎn)換的試劑，合適的烷基化試劑包括鹵代烷烴，例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、氯丙烷、氯丁烷。合適的醛是在還原性烷基化作用下形成C1-C4烷基胺的醛，例如甲醛、乙醛、丙醛和丁醛。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物與1-2摩爾量的合適的鹵代烷烴接觸。反應(yīng)在合適的溶劑如氯仿、二甲基甲酰胺或乙腈中進行，反應(yīng)用合適的堿如三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸氫鈉進行，反應(yīng)通常在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)通常需要1至120個小時，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的方法如萃取和蒸發(fā)的方法分離，然后，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的方法如層析、研磨或重結(jié)晶的方法純化。
此外，例如合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物在還原性胺化作用中與合適的醛接觸。所用的胺和醛的還原性胺化作用是本領(lǐng)域中眾所周知和了解的，反應(yīng)用摩爾過量的氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉(優(yōu)選氰基氫硼化鈉)進行，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?、二甲基甲酰胺或乙醇中進行，反應(yīng)混合物的pH可以如R.F.Borch等在J.Am.Chem.Soc.2897-2904(1971)中所述按需調(diào)節(jié)。反應(yīng)在0℃-50℃的溫度下進行，反應(yīng)通常需要2-24小時，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)如萃取、層析和重結(jié)晶來分離和純化。
此外，其中R1是C1-C4烷基的結(jié)構(gòu)式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物能夠通過還原其中R2是甲?；⒁阴；⒈；⒍□；鹊暮线m的?；慕Y(jié)構(gòu)式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物來制備。合適的?；慕Y(jié)構(gòu)式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物能夠如反應(yīng)流程圖1的步驟2所述如下制備。例如能夠使其中R2是甲?；⒁阴；?、丙?；投□；孽；慕Y(jié)構(gòu)式(3)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物還原，分別得到2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物的N-甲基、N-乙基、N-丙基和N-丁基衍生物。該反應(yīng)用摩爾過量的適當(dāng)還原劑如甲硼烷或甲硼烷復(fù)合物(如甲硼烷二甲基硫化物)進行，反應(yīng)用適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽M行，反應(yīng)在室溫至溶劑回流溫度下進行，反應(yīng)通常需要2-48小時，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)如驟冷、萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶來分離和純化。
在流程圖1步驟2中，使合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合適的結(jié)構(gòu)式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物與合適的?；瘎⒒酋；瘎┗蚣装滨┙佑|，得到結(jié)構(gòu)式(3)的2-(酰氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物。
合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合適的結(jié)構(gòu)式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物如在流程圖1任選步驟1中所述，合適的酰化劑、磺?；瘎┖图装滨┦侨缱罱K式(Ⅰ)產(chǎn)物中所需轉(zhuǎn)換基團R2的試劑。
合適的?；瘎┌｛u、酸酐和活化的甲酸酯、C1-C4烷基羧酸、苯甲酸和取代的苯甲酸，例如甲酸乙酸酐、乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、正丙酰氯、異丙酰氯、正丁酰氯、仲丁酰氯、叔丁酰氯、乙?；?O-羥基琥珀酸酯等等，和苯甲酰氯、苯甲酰溴、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、3,4-二甲氧基苯甲酰氯、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯等等。
合適的磺酰化劑包括C1-C4烷基磺酰氯、苯磺酰氯和取代的苯磺酰氯，例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、丙磺酰氯、丁磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯等等。
合適的甲氨酰化劑包括氯甲酸C1-C4烷基酯，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸仲丁酯、氯甲酸叔丁酯等等。
例如，使合適的結(jié)構(gòu)式(2)的2-(氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物或合適的結(jié)構(gòu)式(2a)的2-(N-烷基氨基苯基)-3-(吲哚-3-基)-丙烯酸衍生物與合適的?；瘎?、磺?；瘎┖图装滨┙佑|。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或乙腈中進行，反應(yīng)用合適的堿如哌啶、吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉進行，反應(yīng)通常在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)通常需要1至120個小時，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的方法如萃取和蒸發(fā)的方法分離，然后，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的方法如層析、研磨或重結(jié)晶的方法純化。
在反應(yīng)流程圖1、任選步驟3中，結(jié)構(gòu)式(3)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)脫保護和/或官能化，得到式(Ⅰ)化合物。這些技術(shù)包括酯的水解、選擇性酯水解、酯交換作用、活性酯離去基的酰胺化和活性酯離去基的酯化。
如反應(yīng)流程圖1所述，式(Ⅰ)化合物能夠通過使化合物(3)受到合適的官能化反應(yīng)，在吲哚核的2-位和/或丙烯酸的1-位引入適當(dāng)?shù)墓倌軋F，藉此得到所需的式(Ⅰ)化合物。
官能化反應(yīng)能夠用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)進行，例如，用各種酯化技術(shù)能夠?qū)Ⅴサ墓倌軋F加到吲哚核的2-位和/或丙烯酸的1-位上。一種合適的酯化技術(shù)包括使其中Pg1和Pg2是C1-C4烷基官能團的合適的結(jié)構(gòu)式(3)化合物與其中X和Y如式(Ⅰ)所定義的式XOH或YOH的過量醇接觸。反應(yīng)在過量堿如碳酸鉀存在下常規(guī)進行，反應(yīng)在室溫至回流溫度下從1至24小時的范圍內(nèi)常規(guī)進行，產(chǎn)物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)如驟冷、萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶的來分離和純化。
酰胺也能夠通過使其中Pg1和Pg2是C1-C4烷基的合適的結(jié)構(gòu)式(3)化合物與過量胺或相應(yīng)于所需X和Y取代基的一或二烷基胺接觸，反應(yīng)在0-100℃溫度下、1-48小時期間，用胺作試劑或在惰性溶劑如四氫呋喃中進行。其后得到的式(Ⅰ)酰胺衍生物能夠通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶來分離和純化。
此外，通過使用活性酯離去基能夠形成酰胺，在官能化反應(yīng)中所用的活性酯離去基的形成和使用在本領(lǐng)域中是眾所周知和意識到的?；钚怎ルx去基包括(但不局限于此)酸酐、混合酸酐、酰氯、酰溴、1-羥基苯并三唑酯、1-羥基琥珀酰亞胺酯或在偶合試劑存在下形成的活性中間體，這些偶合試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹諾酮。在使用活性酯離去基前可以制備和分離它們或不分離就可以制備和使用活性酯離去基以形成生理上接受的酯或生理上接受的酰胺。
正如對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的一樣，如果在最終產(chǎn)物中X和Y不表示相同的官能團，則在使用如有機合成中的保護基(ProtectingGroups in Organic Synthesis)T.Greene中所述的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基的序列方法中必須進行脫保護和官能化反應(yīng)，這可以用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)進行D.B.Bryan等人，美國化學(xué)學(xué)會雜志(J.Am.Chem.Soc),99,2353(1977)；E.Wuensch,Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl),E.Mueller,Ed.,George Theime Verlag,Stuttgart,1974,Vol.15；M.G.Saulnierand和G.W.Gribble，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),47,2810(1982)；Y.Egawa等人，化學(xué)藥物通訊(Chem.Pharm.Bull.),7,896(1963)；R.Adams和L.H.Ulich,J.Am.Chem.Soc.,42,599(1920)；和J Szmuszkoviocz，有機化學(xué)雜志(J.Orq.Chem.),29,834(1964)。
例如，其中Y是生理上接受的酰胺和X是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物能夠由其中Pg2是叔丁基-O-而Pg1是生理上接受的酯而不是叔丁基或可水解的酯的結(jié)構(gòu)式(3)化合物制得。選擇性除去叔丁基得到結(jié)構(gòu)式(3)化合物，其中Pg2是-OH而Pg1是生理上接受的酯而不是本領(lǐng)域眾所周知的通過形成活性酯離去基隨即加入適當(dāng)?shù)陌纺軌蝓０坊氖宥』?O-或可水解的酯，適當(dāng)?shù)陌肥巧蒠如最終式(Ⅰ)產(chǎn)物所需、生理上接受的酰胺的胺，適當(dāng)?shù)陌钒?但不局限于此)氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、4-氯苯胺、N-甲基苯胺、芐胺、苯乙胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、N-甲基哌嗪、硫嗎啉、吡咯烷和N-甲基芐胺。形成活性酯離去基可需要用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基如苯磺?；?、對甲苯磺?；⑷坠柰榛?、三甲硅烷基乙氧基甲基等等保護吲哚NH，在其中吲哚NH需要保護的情形中，最好是在從Pg2中除去叔丁基之前進行所述的保護。進一步的官能化或水解得到其中Y是生理上接受的酰胺而X是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物，官能化后，除去吲哚NH的保護基得到式(Ⅰ)化合物。
類似地，其中X是生理上接受的酰胺和Y是生理上接受的酯或-OH的式(Ⅰ)化合物能夠由其中Pg1是叔丁基-O-而Pg2是生理上接受的酯而不是叔丁基-O-或水解的酯的結(jié)構(gòu)式(3)化合物制得。
其中X和Y是-OH的式(Ⅰ)化合物能夠由其中Pg1和Pg2是C1-C4烷氧基或用摩爾過量的適當(dāng)試劑脫保護的活性酯離去基的結(jié)構(gòu)式(3)化合物制得，所述適當(dāng)?shù)脑噭┤鐨溲趸?、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，最優(yōu)選氫氧化鋰。所述脫保護在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、甲醇與水的混合物、乙醇與水的混合物、四氫呋喃和水的混合物或水中進行。反應(yīng)在室溫至回流溫度下、1-24小時期間常規(guī)進行。反應(yīng)完成后，通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)如蒸發(fā)、通過用適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸、乙酸等等調(diào)節(jié)溶液的pH進行沉淀、萃取和重結(jié)晶回收所需的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
下列的實施例和制備方法代表了典型的式(Ⅰ)化合物的合成方法，顯然，這些實施例僅用于說明而不以任何方式限制本發(fā)明。
制備例1.13-甲?；?2-乙酯基-4,6-二氯吲哚將3,5-二氯苯基肼(300g)和乙醇(2L)混合，加入丙酮酸乙酯(153.6mL)和硫酸(25mL),3小時后，通過真空蒸發(fā)得到殘渣，用乙酸乙酯和水沒過殘渣，加入固體碳酸氫鈉直到水層呈中性，分離水層并用乙酸乙酯萃取水層，將有機層合并、用硫酸鎂干燥、過濾并真空干燥，得到丙酮酸乙酯-3,5-二氯苯基腙。
將丙酮酸乙酯-3,5-二氯苯基腙(100g)和多磷酸(2Kg)混合，在蒸汽浴上將其加熱，5小時后，停止加熱并緩慢加入冰(100g)，以稀釋該溶液，將反應(yīng)混合物加到冰中，得到懸浮水溶液，用乙酸乙酯萃取該懸浮水溶液三次，將有機層合并、用硫酸鎂干燥、過濾并真空干燥，得到固體，用乙醚研制固體，將其過濾和干燥，得到2-乙酯基-4,6-二氯吲哚。
將2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(20.0g,0.077mol)和在二氯乙烷(100ml)中的二甲基甲酰胺(9.0mL,0.117mol)混合，加入磷酰氯(18.0g,0.117mmol)，將其加熱至回流，3.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到固體，通過過濾收集固體，用二氯甲烷漂洗，將該固體與1M乙酸鈉水溶液混合并攪拌，1小時后，將其過濾，用水漂洗并干燥，得到標(biāo)題化合物。
制備例1.23-甲?；?2-乙酯基-4,6-二氯吲哚將2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(10.0g,0.039mol)和在二氯乙烷(20ml)中的二甲基甲酰胺(4.5mL,0.057mol)混合，加入磷酰氯(8.9g,0.058mmol)，將其加熱至80℃,18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到固體，過濾該固體并與1M乙酸鈉水溶液混合、攪拌，18小時后，將其過濾，用水漂洗并干燥，得到標(biāo)題化合物mp216-217℃，Rf=0.24(硅膠，1/1乙醚/己烷)，1H NMR(CDCl3)δ10.80(s,1H),9.40(br s,1H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),4.52(q,2H,J=7.2Hz),1.47(t,3H,J=7.1Hz)。
制備例23-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-丙烯酸甲酯將(3-硝基苯基)乙酸(20.0g,110mmol)和無水甲醇(125mL)混合，加入7滴濃硫酸，將其加熱至50℃,14小時后，將其冷卻至室溫，通過真空蒸發(fā)得到殘渣，使其在水和乙醚中分配，分離有機層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，將有機層用硫酸鎂干燥并過濾，緩慢蒸發(fā)以得到(3-硝基苯基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ8.17(d,1H,J=1.1Hz),8.14(dd,1H,J=1.0,7.7Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,7.7Hz),7.52(t,1H,J=7.7Hz),3.75(s,2H),3.73(s,3H)。
將新鮮配制的氫氧化鈉(9.3g,172mmol)和四氫呋喃(125mL)混合，將其冷卻至0℃，加入甲酸甲酯(10.6mL,172mmol)，滴加(3-硝基苯基)乙酸甲酯(15.3g,78.3mmol)的四氫呋喃溶液(125mL)，加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，16小時后，真空蒸發(fā)，得到殘渣，將該殘渣溶于二甲酰胺(125mL)中，滴加碘甲烷(19.5mL,313mmol),4小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液和鹽水萃取，用硫酸鎂干燥、通過硅膠塞過濾用二氯乙烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，mp101-103℃。
實施例1(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將3-甲氧基-2-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(13.9g,58.8mmol)和1,2-二氯乙烷(100mL)混合，通過針筒滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(11.4mL,58.5mmol),15分鐘后，分批加入2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(11.7g,45.2mmol)，將其加熱70℃,16小時后，將其冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機層并用水和鹽水萃取，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘渣，用硅膠柱層析該殘渣，用1/3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf=0.5(30％乙酸乙酯/環(huán)己烷)。
通過在乙酸乙酯/環(huán)己烷中分級重結(jié)晶分離異構(gòu)體，最初，主要是黃色粉末的Z異構(gòu)體沉淀，該沉淀能夠在過后用乙醚/環(huán)己烷重結(jié)晶以得到Z異構(gòu)體mp178-180℃；IR(KBr)vmax3408,3316,1715,1530,1443,1350,1319,1238,1209,1182cm-2；1H NMR(DMSO-d6)δ12.46(bs,1H),8.27(t,1H,J=1.9Hz),8.22(dm,1H,J=8.2Hz),7.92(dm,1H,J=8.0Hz),7.71(t,1H,J=8.0Hz),7.60(s,1H),7.44(d,1H,J=1.7Hz),7.17(d,1H,J=1.7Hz),426(q,2H,J=7.1Hz),3.41(s,3H),1.23(t,3H,J=7.1Hz)。
元素分析計算值C21H16Cl2N2O6:C,54.44；H,3.48；N,6.05。實測值C,54.41；H,3.54；N,6.03。
然后，E異構(gòu)體沉淀，得到E異構(gòu)體mp173-175℃；IR(KBr)vmax3399,3304,1715,1556,1532,1437,1350,1321,1300,1242cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(bs,1H),8.25(s,1H),7.96(dm,1H,J=7.6Hz),7.86(m,1H),7 39(t,1H,J=7.6Hz),7.36(dm,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=1.7Hz),7.14(d,1H,J=1.7Hz),4.18(q,2H,J=7.1Hz),3.81(s,3H),1-23(t,3H,J=7.1Hz)。元素分析計算值C21H16Cl2N2O6:54.44；H,3.48；N,6.05。實測值C,54.55；H,3.41；N,5.93。
實施例2(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(16.2g,35mmol)和乙酸乙酯(175mL)混合，分批加入氯化錫(Ⅱ)二水合物(47.2g,209mmol)，將其加熱至回流，4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，加入水和乙酸乙酯，分離水層并用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層并用飽和鈉鹽水溶液萃取，有機層用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到殘渣，用硅膠柱層析該殘渣，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物mp249-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.45(d,1H,J=l.7Hz),7.32(s,1H),7.22(d,1H,J=1.7Hz),7.05(t,1H,J=7.8Hz),6.67(d,1H,J=1.9Hz),6.55-6.62(m,2H),5.16(s,1H),4.27(q,2H,J=7.1Hz),3.39(s,3H),1.25(t,3H,J=7.1)元素分析計算值C21H18Cl2N2O4.2H2O:57.09；H,4.22；N,6.34。實測值C,56.94；H,4.04；N,6.15。
實施例3(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(2.0g,4.6mmol)和三乙胺(1.9mL,14mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)混合，加入乙酰氯(0.82g,12mmol),20小時后，用甲醇驟冷并用二氯甲烷稀釋，用鹽水萃取稀釋的反應(yīng)混合物，分離有機層，用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。實施例4(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
將(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(2.39g,4.62mmol)的四氫呋喃(25mL)和水(20mL)混合，加入氫氧化鋰水合物(664mg,27.7mmol)，將其加熱至70℃,16小時后，用水(150mL)稀釋反應(yīng)混合物并用1M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發(fā)，得到殘渣，用熱乙酸乙酯使其變成泥漿，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物。mp270-271℃(dec)；IR(KBr)vmax3414,3279,1688,1613,1557,1242cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.73(s,1H),8.03(s,1H),7.39(dd,1H,J=2.0,7.7Hz),7.31(d,1H,J=1.5Hz),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.13(d,1H,J=1.5Hz),6.94(t,1H,J=7.7Hz),6.57(dd,1H,J=1.0,7.7Hz),1.94(s,3H)。元素分析計算值C20H14Cl2N2O5.0.5HOAc.0.5 乙酸乙酯C,54.45；H,3.97；N,5.52。實測值C,54.13；H,3.81；N,5.76。實施例5(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(866mg,2.0mmol)和三乙胺(0.84mL,6.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)混合，加入苯甲酰氯(0.58g,5.0mmol),20小時后，用甲醇驟冷并用二氯甲烷稀釋，用鹽水萃取稀釋的反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例6(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4 ,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
將(E)和(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(920mg,1.43mmol)的四氫呋喃(12mL)和水(8mL)混合，加入氫氧化鋰水合物(205mg,8.58mmol)，將其加熱至70℃,16小時后，用水(150mL)稀釋反應(yīng)混合物并用1M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發(fā)，得到殘渣，用乙酸乙酯/己烷使殘渣重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物mp237-238℃(dec)；IR(KBr)vmax3420,3275,1686,1611,1537,1234,1225cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.07(s,1H),8.06(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.60-7.45(m,4H),7.31(d,1H,J=1.8Hz),7.13(d,1H,J=1.8Hz),6.94(t,1H,J=7.7),6.65(dd,1H,J=1.0,7.7Hz)。
實施例7(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.19g,2.74mmol)和吡啶(0.27mL,3.3mmol)的二氯甲烷(10mL)混合，加入氯甲酸甲酯(0.25mL，3.3mmol),20小時后，用水驟冷并用二氯甲烷稀釋，用二氯甲烷萃取稀釋的反應(yīng)混合物，合并有機層，用水萃取，用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到殘渣，用二氯甲烷使殘渣重結(jié)晶、過濾、收取母液并于燥，得到E-異構(gòu)體mp192-194℃；IR(KBr)vmax3293,1742,1705,1611,1553,1441,1321,1300,1285,1240 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ10.61(bs,1H),8.16(s,1H),7.25(d,1H,J=1.7Hz),7.19(bs,1H),7.04(bs,1H),7.01(d,1H,J=1.7Hz),6.93(t,1H,J=1.7Hz),6.64(d,1H,J=7.6Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),3.79(s,3H),3.64(s,3H),2.19(bs,1H),1.28(t,3H,J=7.1Hz)。元素分析計算值C23H20Cl2N2O6:C,56.23；H,4.10；N,5.70.實測值C,56.12；H,4.08；N,5.67。
蒸發(fā)收取的母液并用硅膠層析，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2/1洗脫，得到標(biāo)題化合物mp87-92℃；IR(KBr)vmax3337,1705,1611,1555,1545,1443,1319,1300,1283,1238,cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.34,(bs,1H),9.15(bs,1H),8.20(s,1H),7.53(bt,1H,J=1.7Hz),7.44(m,1H),7.43(s,1H),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.21(dt,1H,J=7.6,1.4Hz),7.18和7.16(2d,3H,J=1.7Hz),7.10(d,2H,J=1.7Hz),7.08(bt,1H,J=1.7Hz),7.00(t,1H,J=8.0Hz),6.76(bs,1H),6.73(dt,1H,J=7.7,1.3Hz),6.50(bs,1H),4.33(q,2H,J=7.1Hz),4.28(q,2H,J=7.1Hz),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.68(s,3H),3.56(bs,3H),1.34(t,3H,J=7.1Hz),1.31(t,3H,J=7.1Hz)。
實施例8(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(46-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
將(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.11g,2.26mmol)的四氫呋喃(24mL)和水(16mL)混合，加入氫氧化鋰水合物(410mg,17.2mmol)，將其加熱至70℃,16小時后，用水(150mL)稀釋反應(yīng)混合物并用1M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發(fā)，得到殘渣，使殘渣過硅膠層析柱，用二氯甲烷/乙酸9/1洗脫，得到二次殘渣，用乙酸乙酯/環(huán)己烷使二次殘渣重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物mp250℃(dec)；IR(KBr)vmax3372,3081,1688,1609,1589,1539,1443,1294,1240,1175cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(bs,2H),12.10(s,1H),9.43(s,1H),8.05(s,1H),7.32(d,1H,J=1.8Hz),7.2(m,2H),7.12(d,1H,J=1.8Hz),6.96(t,1H,J=7.9Hz),6.59(dt,1H,J=7.7,1.3Hz),3.59(s,3H)。
實施例9(E)和(Z)-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.12g,2.58mmol)和吡啶(0.25mL,3.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，用冰浴使其冷卻至0℃,加入甲磺酰氯(0.24mL,3.1mmol),90分鐘后，用水和二氯甲烷稀釋，分離有機層，用水萃取并用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發(fā)，得到殘渣，使殘渣過硅膠層析柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯7/1洗脫，得到標(biāo)題化合物IR(KBr)vmax3410,3297,1703,1609,1437,1321,1240,1152,980cm-1；1H NMR(CDCl3)δE-異構(gòu)體9.37(bs,1H),8.24(s,1H),7.22(d,1H,J=1.7Hz),7.07(d,1H,J=1.7Hz),7.0-6.9(m,4H),6.65(bs,1H),4.31(q,2H,J=7.2Hz),3.87(s,3H),2.60(s,3H),1.36(t,3H,J=7.2Hz)；z-異構(gòu)體9.32(bs,1H),7.48(s,1H),7.4-7.3(m,4H),7.25(d,1H,J=1.7Hz),7.12(d,1H,J=1.7Hz),7.10(m,1H),4.35(q,2H,J=7.2Hz),3.53(s,3H),3.06(s,3H),1.32(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例10(E)和(Z)-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(1.17g,2.29mmol)通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物mp＞270℃；IR(KBr)vamx3418,3300,3200,3094,1686,1615,1319,1306,1240,1140,980cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.93(bs,2H),12.18(s,1H),9.44(s,1H),8.07(s,1H),7.32(d,1H,J=1.7Hz),7.13(d,1H,J=1.7Hz),7.08(dt,1H,J=7.7,0.7Hz),6.9(m,2H),6.80(dm,1H,J=7.7Hz),2.48(s,3H)。元素分析計算值C19H14Cl2N2O6S:C,48.63；H,3.01；N,5.97。實測值C,48.67；H,3.18；N,5.71。
實施例11(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和氯甲酸乙酯通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e522.元素分析計算值C24H22Cl2N2O6:C,57.04；H,4.39；N,5.54。實測值C,56.86；H,4.35；N,5.25。
實施例12(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸通過實施例8的方法制備，得到標(biāo)題化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e480。
實施例13(E)和(Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和氯甲酸異丙酯通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e536，元素分析計算值C25H24Cl2N2O6:C,57.81；H,4.66；N,5.39。實測值C,58.14；H,4.76；N,5.33。
實施例14(E)和(Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物MS(Cl/NH3)M+NH4+/e494、496。
實施例15(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯和苯甲磺酰氯通過實施例9的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例16(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-苯磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物。實施例17(E)和(Z)-2-(4-硝基苯基)-3-(2-乙酯基,-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
將3-甲?；?2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(5.0g,17.48mmol)、4-硝基苯基乙腈(2.83g,17.48mmol)、哌啶(0.2mL)和乙醇(50mL)混合，將其加熱至回流，16小時后，將其冷卻至室溫，將其冷卻至0℃，得到固體，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物IR(KBr)vmax3402,3283,2224,1709,1684,1609,1522,1344,1238cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H,J=8.9Hz),8.03(d,1H,J=8.9Hz),7.53(d,1H,J=1.6Hz),7.37(d,1H,J=1.6Hz),4.34(q,2H,J=7.1Hz),1.24(t,3H,J=7.1)。元素分析計算值C20H13Cl2N3O4:C,55.83；H,3.05；N,9.77.實測值C,55.65；H,2.70；N,9.67。
實施例18(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
將(E)和(Z)-2-(4-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(6.93g,16.1mmol)和乙醇(50mL)混合，分批加入氯化錫(Ⅱ)二水合物(18.2g,80.5mmol)，將其加熱至70℃,4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，加入水并緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大約為7.5，用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層并用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到殘渣，用使該殘渣過硅膠柱層析，用2/1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物IR(KBr)vmax3385,3302,2222,1690,1622,1609,1514,1238cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H,J=7.4Hz),7.31(s,1H),7.14(d,1H,J=1.3Hz),6.74(d,1H,J=7.4Hz),4.36(q,2H,J=7.1Hz),1.27(t,3H,J=7.1)。元素分析計算值C20H15Cl2N3O2:C,60.02；H,3.78；N,10.50.實測值C,59.65；H,3.48；N,10.07。
實施例19(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
將(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(6.20g,15.5mmol)、硫酸(20mL)和乙酸(20mL)混合，將其加熱至70℃,3小時后，在冰/水浴中冷卻得到固體，過濾收集，得到標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ12.24-12.20(s,1H),7.64(s,1H),7.40(m,2H),7.2(s,2H),6.84(d,2H),6.80(d,2H),4.20(q,2H),4.4-3.4(bs,2H),1.25(t,3H)。
實施例20(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例21(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺通過實施例8的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例22(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
將(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺(1.90g,5.38mmol)和6M氫氧化鈉水溶液(20mL)混合，將其加熱至105℃,14小時后，將其冷卻至0℃并用6M的鹽酸水溶液將其酸化為pH3，得到固體，過濾收集，得到標(biāo)題化合物IR(KBr)vmax3395,3271,1724,1612,1176,1082cm-1；1H NMR(DMS0-d6)δ12.12(s,1H),7.87(s,1H),7.33(d,1H,J=1.8Hz),7.10(d,1H,J=1.8Hz),6.62(d,2H,J=8.6Hz),6.23(d,2H,J=8.6Hz)。
實施例23(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸(10mmol)和甲醇(50mL)混合，加入硫酸(1mL),24小時后，真空下濃縮至大約20mL，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和碳酸鈉水溶液萃取，分離有機層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例24(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例3的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例25(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例26(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例27(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(4-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-甲酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例8的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例28(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
將3-甲酰基-2-乙酯基-4,6-二氯吲哚(13.95g,0.49mmol)、4-硝基苯基乙腈(7.9g,10.49mmol)、哌啶(1.5mL)和乙醇(500mL)混合，將其加熱至回流，4天后，將其冷卻至室溫，將其冷卻至0℃得到固體，過濾并用乙醇和甲基叔丁基醚漂洗，干燥，得到標(biāo)題化合物Rf=0.60(硅膠，50％乙酸乙酯/庚烷)，元素分析計算值C20H13Cl2N3O4:C,55.83；H,3.05；N,9.77.實測值C,55.69；H,3.07；N,9.66。
實施例29(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈
將(E)和(Z)-2-(3-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(2.58g,0.042mmol)、氯化錫(Ⅱ)二水合物(6.8g,0.21mmol)在乙酸乙酯(120mL)中混合，將其加熱至回流，3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，緩慢加入碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層，用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf=0.45(硅膠，50％乙酸乙酯/庚烷)，元素分析計算值C20H15Cl2N3O2:C,60.02；H,3.78；N,10.50.實測值C,59.70；H,3.78；N,10.20。
實施例30(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈(7.88g,0.020mmol)、硫酸(25mL)和乙酸(25mL)混合，將其加熱至大約90℃,2小時后，冷卻反應(yīng)混合物并用6M氫氧化鈉水溶液緩慢調(diào)節(jié)pH至5，將其冷卻至0℃，得到固體，1小時后，過濾收集產(chǎn)物，將固體和乙酸乙酯(1L)混合，并加熱至回流，1小時后，冷卻、過濾、用水萃取。用硫酸鎂干燥有機層、過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例31(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈，通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物實施例32(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，通過實施例8的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例33(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈，通過實施例3的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例34(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酰胺
用(E)和(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例33-甲氧基-2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯用(2-硝基苯基)乙酸，通過制備例2的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例35(E)和(Z)-2-(2-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用3-甲氧基-2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯，通過實施例1的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例36(E)和(Z)-2-(2-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(2-硝基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，用實施例2的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例37(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(2-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例3的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例38(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(2-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例39(E)和(Z)-2-(3-甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(5.45g,12.6mmol)和甲酸乙酯(800mL)混合，20小時后，真空蒸發(fā)得到殘渣，殘渣用乙酸乙酯小時并用鹽水萃取，分離有機層、用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例40(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
將(E)和(Z)-2-(3-甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(5.5g,12mmol)和四氫呋喃(30mL)混合，加入在四氫呋喃中的二甲硫醚甲硼烷復(fù)合物(15mL，2M,30mmol)，將其加熱至60℃,15分鐘后，將其冷卻至室溫并小心地用甲醇驟冷，真空蒸發(fā)得到殘渣，使該殘渣經(jīng)過硅膠層析，用30％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫，得到(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，MS(Cl/CH4)M+C2H5+/e457,477。
將(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(4.6mmol)和在二氯甲烷(45mL)中的三乙胺(1.9mL,14mmol)混合，加入乙酰氯(0.82mL,12mmol),20小時后，將其用甲醇驟冷并用二氯甲烷稀釋，用鹽水萃取稀釋的反應(yīng)混合物，分離有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例41(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例4的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例42(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基-N-甲酯基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例7的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例43(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸
用(E)和(Z)-2-(3-(N-甲基-N-甲酯基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯，通過實施例8的方法制備，得到標(biāo)題化合物。
式(Ⅰ)化合物是興奮性氨基酸拮抗劑，它們拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物所具有的效果，它們擇優(yōu)結(jié)合到與治療某些疾病有關(guān)的NMDA受體復(fù)合物的馬錢子堿非敏感甘氨酸結(jié)合位點上。參見Palfreyman,M.G.和B.M.Baron,Excitatory Amino AcidAntagonists,B.S.Meldrum ed.,Blackwell Scientific,101-129(1991)；和J.A.Kemp和P.D.Leeson,Trends in Pharmacological Sciences,14,20-25(1993),A.J.Carter,Drugs of the Future,17,595-613(1992)；和P.D.Leeson和L.L-Iverson,J.Med.Chem.,37,4053-4067(1994)。
對于結(jié)合到NMDA受體復(fù)合物上的大腦馬錢子堿非敏感甘氨酸結(jié)合位點上的親和力能夠用下列方法測定，通過斷頭術(shù)將大約50-60只年輕雄性Sprague-Dawley鼠(C-D系)處死，并除去它們的大腦皮質(zhì)和海馬。合并兩腦部分并用聚四氟乙烯玻璃勻漿器(10遍,400rpm)在15體積冰冷的0.32M蔗糖中勻漿化。在1000×重力(gravity)條件下對勻漿離心10分鐘，轉(zhuǎn)移上清液并在44,000×重力條件下對勻漿重新離心20分鐘。用移液管將上面白色部分的團粒重新懸浮于冰冷水中并用polytron使其勻漿化(置位6,10秒鐘)并在44,000×重力條件下離心15分鐘，然后，將團粒重新懸浮于6體積的水中并置于干冰/甲醇浴中至結(jié)凍，繼之在振蕩的水浴中使其融化，重復(fù)結(jié)凍/融化過程，將懸浮液的最后體積用水調(diào)節(jié)在15體積，使其在44,000×重力條件下離心15分鐘。將所得團粒重新懸浮于pH7.4、含有0.04％Triton X-100(v/v)的15體積的10mM HEPES-KOH(N-2-羥基乙基-哌嗪-N′-2-乙磺酸-氫氧化鉀)中，于37℃孵育15分鐘，并在44,000×重力條件下離心15分鐘。然后，將團粒用polytron(置位6,10秒鐘)重新懸浮于pH7.4的15體積的10mM HEPES-KOH中，并在44,000×重力條件下離心15分鐘。再重復(fù)該懸浮/離心過程兩次，然后，將膜重新懸浮于3體積的10mM HEPES中并貯存于-80℃。
當(dāng)進行試驗時，在室溫下融化該膜并用pH7.4、9體積的10mMHEPES-KOH稀釋，將其在25℃下孵育15分鐘，繼之，在44,000×重力條件下離心15分鐘。然后，用polytron在pH7.4的10mM HEPES-KOH將其再次懸浮。再重復(fù)該孵育/再懸浮/離心過程兩次，將最終團粒再懸浮于pH7.4、6體積的50mM HEPES-KOH中，在管形瓶中將其孵育，一式三份，加入50μL 200nM[3H]-甘氨酸，50μL 1000mM馬錢子堿，用pH7.4、50mM HEPES-KOH稀釋的50μL各種濃度的試驗化合物和200μL膜懸浮液(400μg蛋白質(zhì)/等分式樣)，最終體積為0.5mL，在4℃下，將其孵育30分鐘，通過在46,000×重力條件下離心10分鐘結(jié)束孵育，傾析上清液并用pH7.4、50mM 2mL冰冷的HEPES-KOH快速漂洗該團粒，然后將其溶解于4mL制備好的蛋白質(zhì)(Beckman裝置)中，通過液體閃爍光度計計數(shù)。
在0.1mM MD-絲氨酸的存在下，用總結(jié)合放射活性減去結(jié)合受體放射活性測定[3H]-甘氨酸的特異結(jié)合，總膜結(jié)合的放射活性少于加到試驗管形瓶中放射活性的2％，因為這些條件將總結(jié)合限定到少于10％放射活性，所以自由配體的濃度在試驗期間無明顯變化。該試驗結(jié)果以IC50的形式表示，IC50為產(chǎn)生50％配體結(jié)合抑制的化合物摩爾濃度。
化合物顯示了抗驚厥劑性質(zhì)并有益于治療如癲癇大發(fā)作、癲癇小發(fā)作、精神運動性發(fā)作、自主癲癇發(fā)作等驚厥疾病。通過它們抑制由給入喹啉酸導(dǎo)致的癲癇發(fā)作的能力說明它們抗癲癇的性質(zhì)，該試驗?zāi)軌蛞韵铝蟹绞竭M行。
將5mL體積鹽水中的0.01-100mg試驗化合物經(jīng)腦內(nèi)室肌施于由一組十只組成的第一組小鼠，將等體積鹽水作為對照施于等數(shù)量的第二組小鼠，大約5分鐘后，將在5mL體積鹽水中的7.7mg喹啉酸經(jīng)腦內(nèi)室注射施于兩組小鼠，其后，觀察鼠15分鐘，觀察動物強直性癲癇發(fā)作的信號，對照組會較試驗組具有統(tǒng)計學(xué)上較高比例的強直性癲癇發(fā)作。
另一個方法是通過這些化合物抑制DBA/2J小鼠音原性癲癇發(fā)作的能力說明它們抗癲癇的性質(zhì)，該試驗?zāi)軌蛞韵铝蟹绞竭M行。對一組6-8只雄性DBA/2J音原性癲癇發(fā)作的鼠經(jīng)側(cè)腦室給入大約0.01mg-大約10mg試驗化合物或經(jīng)腹膜內(nèi)給入大約0.1mg-大約300mg試驗化合物，將作為對照的等體積鹽水經(jīng)同樣途徑施于第二組鼠，5分鐘-4小時后，將鼠分別置于玻璃瓶中并暴露于110分貝的聲音中達30秒，強聲期間觀察每只鼠強直性癲癇發(fā)作的信號，對照組會較試驗組具有統(tǒng)計學(xué)上較高比例的強直性癲癇發(fā)作。
式(Ⅰ)化合物用于預(yù)防或減少當(dāng)其經(jīng)受局部缺血、外傷或低血糖狀態(tài)時中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)組織的損壞，所述狀態(tài)包括中風(fēng)或腦血管意外傷害、心血管手術(shù)、震蕩、胰血糖素增多、心動停止、淹死、窒息和新生兒缺氧性外傷。為了減少患者會經(jīng)受的CNS損壞，應(yīng)當(dāng)將化合物在開始缺氧、局部缺血、外傷或低血糖狀態(tài)的24小時內(nèi)給入患者。
在局部缺血后式(Ⅰ)化合物減少或預(yù)防CNS的損壞，這些抗局部缺血的性質(zhì)能夠通過如下所述的式(Ⅰ)化合物減少鼠中腦動脈閉合梗塞體積的作用來說明。通過采用H.Memezawa等的方法(IschemiaPenumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusionin the rat,Experimental Brain Research,89,67-78(1992)使雄性Sprague-Dawley鼠中腦動脈閉合，用三氟溴氯乙烷在O2和NO(1∶2比例)中使鼠麻醉，并在腹頸區(qū)作中線閉合。將內(nèi)靜脈導(dǎo)管置于頸靜脈血管中。在解剖顯微鏡下，于分支成外頸動脈和內(nèi)頸動脈處確定左側(cè)普通頸動脈。在外頸動脈處放置兩個結(jié)，使內(nèi)頸動脈遠側(cè)與它的分支成顱內(nèi)內(nèi)頸動脈和翼突腭動脈的位點接觸，在外頸動脈遠節(jié)處作一個小切口并將3-0尼龍單絲導(dǎo)入外頸動脈腔。用事先放置的兩個結(jié)將單絲繞緊，切開外頸動脈并尾側(cè)反射，以促使單絲進入內(nèi)頸動脈、越過遠側(cè)內(nèi)頸動脈/翼突腭動脈分支并繼續(xù)進入內(nèi)頸動脈的顱內(nèi)節(jié)至20mm的距離，即中腦動脈閉合的起點。然后將結(jié)收緊并封閉傷口，在局部缺血后預(yù)測定時間，靜脈施用化合物或單獨給入載體，可以單獨、多次或通過連續(xù)注射給入藥劑。
給動物食物和水分，并使其生存24小時，如C.G.Markgraf等所述(Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral ArteryOcclusion in rats,Brain Research,575,238-246(1992))，在處死前，稱量鼠的體重并給鼠作一組4個神經(jīng)試驗以測定肌肉強度，訓(xùn)練技術(shù)，體位反射和感覺運動的同化作用。然后，如K.Isayama等所述(Evaluation of2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat BrainInfarcts,Stroke 22,1394-1398(1991)，使動物斷頭，移下大腦、切成6片并在2％氯化2,3,5-三苯基四唑中孵育30分鐘，梗塞面清楚可見，通過計算機-輔助影像分析6片中的每一片并綜合前后大腦范圍以得到梗塞體積測定梗塞面積，對于梗塞體積和4個行為試驗，測定組的平均數(shù)±SE，并與用ANOVA的組作直交對比對照。
說明式(Ⅰ)化合物減少或預(yù)防局部缺血后CNS損壞作用的另一個方法如下用三氟溴氯乙烷在O2和NO(1∶2比例)中使稱重為200-300g的成年雄性鼠麻醉，并在腹頸區(qū)作中線閉合。將內(nèi)靜脈導(dǎo)管置于頸靜脈血管中。暴露普通頸動脈并使迷走神經(jīng)和頸交感神經(jīng)免于解剖，用4-0絲質(zhì)縫合結(jié)扎線打緊結(jié)，使動物處于約束中，以使頭的右側(cè)面朝上，用β-二烯(betadiene)摩擦表面，然后，為了暴露頭蓋骨，制備皮膚和顳肌肌肉的閉合，應(yīng)當(dāng)小心不要切到通過肌肉可以看到的大靜脈。一旦頭蓋骨暴露，通過頭蓋骨可見心中動脈，用帶有4mm鉆頭的預(yù)定微鉆(Foredom micro drill)，在心中動脈正上方的頭蓋骨鉆一個小洞(大約8mm)，通過頭蓋骨鉆洞之后通常有一個頭蓋骨薄層，用細鑷子小心除去殘留的該薄層，如果需要，在遠離心中動脈的正上方除去硬腦膜。然后，通過不危害大腦的電凝法進行右心中腦動脈的閉合，在遠離下方外皮靜脈處迅速烙心中腦動脈，然后，將小片泡沫膠放于用3-0絲線縫合的表面、肌肉和皮膚中，在局部缺血后預(yù)測定時間，通過靜脈單獨給入化合物或載體，可以單獨、多次或通過連續(xù)注射給入藥劑。
給動物食物和水分，并使其生存24小時，然后，如K.Isayama等所述(Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains toDelineate Rat Brain Infarcts,Stroke 22,1394-1398(1991)，使動物斷頭，移下大腦、切成6片并在2％氯化2,3,5-三苯基四唑中孵育30分鐘，梗塞面清楚可見，通過計算機-輔助影像分析6片中的每一片并綜合前后大腦范圍以得到梗塞體積測定梗塞面積，對于梗塞體積和4個行為試驗，測定組的平均數(shù)±SE，并與用ANOVA的組作直交對比對照。
化合物也用于治療神經(jīng)變性疾病，不言而喻，術(shù)語“神經(jīng)變性”指在方式特性的特別疾病和導(dǎo)致腦損傷中發(fā)生的群體神經(jīng)細胞的進行性死亡和缺失，術(shù)語神經(jīng)變性疾病包括杭廷頓氏舞蹈病、阿爾茨海默氏疾病、老年癡呆、戊二酸血癥類型I、多梗塞性癡呆、肌萎縮外側(cè)硬化和與失控性癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)損傷。將這些化合物給入身患疾病的患者，以用于預(yù)防患者經(jīng)受進一步的神經(jīng)變性或會減少神經(jīng)變性發(fā)生的比例。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，即化合物不修正任何由于疾病、身體損傷或缺乏氧或糖已經(jīng)產(chǎn)生的CNS損傷，本申請中所用的術(shù)語“治療”指化合物預(yù)防進一步損傷或延遲任何進一步損傷發(fā)生的比例的能力。
化合物顯示抗焦慮效果并用于治療焦慮，這些抗焦慮性質(zhì)能夠通過它們阻斷鼠痛苦發(fā)音的作用來說明，該試驗基于的現(xiàn)象是當(dāng)從同窩仔中移走鼠時，將會發(fā)出超聲音，已發(fā)現(xiàn)抗焦慮劑阻斷這些聲音，該試驗方法由Garder,C.R.,(Distress Vocalization in Rat Pup:A Simple ScreeningMethod For Anxiolytic Drugs,J.Pharmacol.Methods,14,181-87(1986))和Insel等(Rat Pup Isolution Calls:Possible Mediation by theBenzodiazepine Receptor Complex,Pharmacol.Biochem.Behav.,24,1263-67(1986))描述。
化合物還顯示止痛效果并用于控制疼痛，化合物還在治療偏頭痛上具有效果。
作為興奮性氨基酸拮抗劑，式(Ⅰ)化合物用于治療興奮性氨基酸介導(dǎo)的疾病和病癥，包括神經(jīng)變性疾病、驚厥疾病、缺血/缺氧/低血糖對大腦組織的損傷、焦慮、疼痛、偏頭痛和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的疾病。
在進一步實施方案中，作為興奮性氨基酸拮抗劑，本發(fā)明提供了治療興奮性氨基酸介導(dǎo)的疾病和病癥的方法，包括需要對患有神經(jīng)變性疾病、驚厥疾病、缺血/缺氧/低血糖對大腦組織的損傷、焦慮、疼痛和偏頭痛的患者給入治療有效量的式(Ⅰ)化合物。
在此使用的術(shù)語“患者”指溫血動物，如具有特異的變應(yīng)性疾病痛苦的哺乳類動物，不言而喻，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊、猴子、黑猩猩和人是該術(shù)語意義范圍之內(nèi)的動物實例。
在此所用的術(shù)語“治療有效量”的式(Ⅰ)化合物指有效治療在此所述疾病和病癥的量。術(shù)語“治療”是指其中可以是減緩、干擾、阻止和終止在此所述疾病和病癥進展(但無需顯示根除所有疾病癥狀)以及包括疾病和病癥預(yù)防性治療的所有過程。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的診斷醫(yī)師，使用常規(guī)技術(shù)和觀察類似環(huán)境下得到的結(jié)果，能夠很容易地確定治療有效量。在確定治療有效量中，診斷醫(yī)師認為的一些劑量因素包括(但不局限于此)動物的種類、大小、年齡和全身性健康；涉及的具體疾病或病癥；疾病的程度或涉及范圍或嚴(yán)重程度；患者的個體反應(yīng)；給入的具體化合物；給藥方式；給入藥劑生物可利用率的特性；選擇的劑量范圍；使用的伴隨藥物和其它有關(guān)狀況。
式(Ⅰ)化合物的治療有效量預(yù)期在大約0.1mg/kg體重/天(mg/kg/天)到大約50mg/kg/天，優(yōu)選量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
在治療被本文所述疾病和病癥折磨的患者中，式(Ⅰ)化合物能夠以任何使化合物有效量被生物利用的方式或途徑(包括口服和腸胃外)給入，例如，式(Ⅰ)化合物能夠口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、局部等給入。制備藥劑領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)選擇化合物的特性、治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階段以及其它有關(guān)的情況能夠很容易地選擇合適的給藥方式和途徑(Rremington’s Pharmaceutical Sciences,18thEdition,Mack Pulishing Co.(1990))。
本發(fā)明化合物能夠單獨給藥或以與藥用載體或賦形劑混合的藥物組合物形式給入，其比例和性質(zhì)由選擇的化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑和常規(guī)藥物實踐來決定。對穩(wěn)定性、方便結(jié)晶、增加溶解度等來說，可以藥用鹽(酸加成鹽或堿加成鹽)的形式配制和施用本發(fā)明化合物(即本身有效的本發(fā)明化合物)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了含有治療有效量的式(Ⅰ)化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合的藥物組合物。
藥物組合物用藥物領(lǐng)域中已知的方法制備。載體或賦形劑可以是對于活性成分能作為賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體原料。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的，藥物組合物可以采用口服、腸胃外或局部施用，并可以片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸浮液或其它形式給入患者。
本發(fā)明化合物可與例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服施用，可以將它們封入膠囊或壓制成片，對于口服治療給藥來說，化合物可以與賦形劑混合并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖的形式使用。這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少4％本發(fā)明化合物(即活性成分)，但是，可以根據(jù)特定形式變化并以在單位重量的4％-大約70％之間為宜。組合物中本發(fā)明化合物的量為其含有的合適劑量的量，優(yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可以含有一個或多個下列助劑粘合劑如微晶纖維、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、原膠(Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠體二氧化硅和甜味劑如蔗糖或可以加入的糖精，或調(diào)味料如薄荷、水楊酸甲酯或橙色調(diào)味料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除上述類型原料外，它可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以含有其它種修飾物理劑量單位形式的原料如包衣。因而，片劑或丸劑可以用糖、紫膠或其它腸包衣劑。糖漿可以含有除本發(fā)明化合物外的作為甜味劑的蔗糖并含有一些防腐劑、染料和著色劑和甜味劑。制備這些組合物所用的原料應(yīng)當(dāng)是制藥純的并在用量范圍內(nèi)是無毒的。
對于腸胃外治療給藥來說，可以將本發(fā)明化合物摻入溶液或懸浮液中，這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但可以在0.1％和大約80％其重量范圍內(nèi)變化，所述組合物中本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的量是得到的合適劑量的量，優(yōu)選的組合物和制劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
溶液或懸浮液也可以包括一種或多種下列助劑消毒的稀釋劑如注射用水、鹽水、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐基醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或硫酸亞鈉；螯合劑如亞乙基二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。可將腸胃外制劑封于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量管形瓶中。
本發(fā)明化合物也可以局部使用，此時，載體可以適當(dāng)?shù)匕ㄈ芤?、藥膏或凝膠基質(zhì)，基質(zhì)可以例如包括一種或多種下列物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水、醇和乳化劑和穩(wěn)定劑。局部制劑可以含有大約0.1％-大約20％w/v(重量每單位體積)濃度的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。
可以通過簡單的配制所施用的化合物溶液局部施用本發(fā)明化合物，優(yōu)選使用已知能促進經(jīng)皮吸收的溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)，有或沒有其它賦形劑均可溶劑。
用一種貯藥器和多孔膜形式或固體基質(zhì)變型將完成優(yōu)選局部給藥，一些合適的經(jīng)皮裝置描述于美國專利U.S.3,742,951；3,797,494；3,996,934和4,031,894中。這些裝置通常含有限定其中一個表面的襯墊部分、限定其它表面的活性劑可滲透性粘合層和至少一個含有介于表面之間的活性劑的貯藥器。此外，在大多數(shù)微膠囊分散的整個可滲透性粘合層中可以含有活性劑，在一種情形下，活性劑不斷地從貯藥器或微膠囊通過膜運輸?shù)交钚詣┛蓾B透性粘合層，與受者的皮膚或粘膜接觸，如果活性劑被皮膚吸收，則受控的和預(yù)定的活性劑流便給入受者。在微膠囊情形下，膠囊劑也可以起膜的作用。
在透皮給予本發(fā)明化合物的另一種裝置中，基質(zhì)中含有藥物活性化合物，藥物活性化合物是從基質(zhì)以所需逐漸、恒定和控制的速率輸送的，基質(zhì)可通過彌散或多孔流釋放出化合物，釋放是速率調(diào)控的。不需要膜的所述系統(tǒng)描述于美國專利U.S.3,921,636中，在這些系統(tǒng)中至少能有兩種類型的釋放，當(dāng)基質(zhì)無孔時則通過擴散放出。將藥物有效化合物溶解于基質(zhì)中并通過基質(zhì)本身擴散。當(dāng)藥物有效化合物通過液相以基質(zhì)孔輸送時則通過微孔流釋放。
當(dāng)結(jié)合其具體實施方案描述本發(fā)明化合物時，不言而喻的是本發(fā)明能夠被進一步改進，并且，本發(fā)明往往包括了任何的變動、用途或下列適用的本發(fā)明，總之，本發(fā)明和包括所述本發(fā)明裝置的原理公開的是其中已知或本領(lǐng)域中常規(guī)的實踐。
神經(jīng)變性疾病典型地與NMDA受體的缺損有關(guān)系，因此，式(Ⅰ)化合物可以用于診斷過程，以輔助醫(yī)師診斷神經(jīng)變性疾病，化合物可以用本領(lǐng)域已知造影劑如同位素離子標(biāo)記，并施于患者以測定患者是否表現(xiàn)出NMDA受體數(shù)量的減少和缺損發(fā)生的速率。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥用加成鹽
其中X選自羥基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；Y選自羥基，生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺；R是1-3個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，-CF3和-OCF3；R1選自氫和C1-C4烷基；R2是選自下式的基團
其中R3選自氫和C1-C4烷基；R4是1-2個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和-CF3；R5是C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基；R7是1-2個取代基，所述取代基獨立地選自氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和-CF3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，R2是選自下式的基團
其中R3選自氫和C1-C4烷基；和R5是C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自羥基、C1-C4烷氧基或NH2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自羥基、C1-C4烷氧基或NH2。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中X選自羥基、甲氧基、乙氧基或NH2。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中Y選自羥基、甲氧基、乙氧基或NH2。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中X是羥基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中Y是羥基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)或(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(2-乙酯基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯或其混合物。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(E)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸))丙烯酸。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-苯甲酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-甲氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-乙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基氨基)苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(Z)-2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸))丙烯酸。
27.藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.藥物組合物，該藥物組合物含有與藥用載體混合的治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
29.治療神經(jīng)變性疾病的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.預(yù)防腦組織缺血/缺氧/低血糖損傷的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31.治療焦慮的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明是新穎的興奮性氨基酸拮抗劑(此處所指為式(Ⅰ)化合物)。這些新穎的拮抗劑有益于作為NMDA(N－甲基－D－天冬氨酸)拮抗劑。
文檔編號A61P25/00GK1232452SQ97198400
公開日1999年10月20日 申請日期1997年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月30日
發(fā)明者B·L·哈里森, R·S·格羅斯, B·M·巴羅恩 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司