專利名稱：用于口服給藥的含丙戊酸藥物微球的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的新型藥物微球。
具體地講，本發(fā)明涉及用于口服給藥的新型藥物微球，所述藥物微球含有下式的丙戊酸
及其可藥用鹽之一，特別是其堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。
丙戊酸鈉是目前廣泛銷售的抗癲癇藥，特別是每一給藥單位含500mg的片劑形式。
由于帶有腸溶或控釋包衣，所以這些片劑體積較大。
因此，特別是對(duì)于兒童或存在吞咽困難的患者如老年患者，這些片劑通常是不適宜的。
所以，這種類型的患者需要更適合于其身體狀況或其病癥的給藥形式。
此外，丙戊酸鈉還有令人非常不適的苦味。因此，在適于兒童的給藥形式例如糖漿或可飲用溶液劑中必須考慮該不利因素，需要用各種方法來(lái)掩蔽該苦味。
但是，諸如糖漿之類給藥形式不能使兒童從在某些情況下由于胃抵抗力(gastroresistant)和活性成分緩釋所產(chǎn)生的有益效果中獲益。
此外，根據(jù)兒童的體重對(duì)活性成分的劑量進(jìn)行調(diào)整，每公斤測(cè)得的體重的兒童劑量，是兒科學(xué)中的另一個(gè)限制。
幾年前，出現(xiàn)了一種新的藥物劑量形式，該劑量形式可以滿足其中的部分要求。該藥物劑量形式由微球構(gòu)成的細(xì)粒粉組成，在所述微球中，活性成分通常被隔離膜包覆。該細(xì)粒粉通過(guò)灑在一匙半固體食物如土豆泥、糖煮水果或酸乳上進(jìn)行給藥。
但是，所述的微球藥物形式本身難以緩釋活性成分。這是由于，對(duì)于相同的質(zhì)量，這些微球由于其直徑較小從而表面積較大，結(jié)果導(dǎo)致這些微球溶解較快。
為了克服這些缺點(diǎn)，通常建議將這些球用適宜的包衣劑包衣以產(chǎn)生所需的延遲釋放效果。
盡管對(duì)藥物微球進(jìn)行包衣在工業(yè)上是可行的，但該過(guò)程非常冗長(zhǎng)，因?yàn)樾枰练e大量的聚合物。
多種用于生產(chǎn)這些微球(有時(shí)稱為“小球”)的方法是已知的，并已用多種活性成分進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
其中一種借助丙戊酸實(shí)施的方法記載于《藥物開(kāi)發(fā)和工業(yè)制藥》，21(7),793-807頁(yè)(1995)。
根據(jù)該方法，將由熔融形式的白蜂蠟、丙戊酸和表面活性劑組成的混合物在pH=4.5的含水介質(zhì)中攪拌，同時(shí)將混合物的溫度保持在高于蠟的熔融溫度。冷卻時(shí)，由于分散而形成的球形顆粒固化成微球形式。
但是，在這些微球中丙戊酸的平均濃度不超過(guò)17％，并且這些微球還含有一定濃度的所用表面活性劑，即乙氧基化或非乙氧基化的聚山梨醇酯的混合物。
另一種形成藥物微球的技術(shù)是采用造粒技術(shù)。
根據(jù)該技術(shù)(記載于DE2725924)，將熔點(diǎn)低于120℃的賦形劑熔融，向其中加入溶解或分散的活性成分，然后將該熔融的分散體通過(guò)一個(gè)振動(dòng)噴嘴，使噴射流中斷形成球形的小滴，所述球形小滴在下落時(shí)冷卻形成微球。
該方法用于，例如在賦形劑中熔融的、具有不確定結(jié)晶點(diǎn)的藥物成分，參見(jiàn)EP438350。所述賦形劑可以是，例如脂肪醇如硬脂醇、脂肪酸如硬脂酸、甘油酯、氫化油、脂肪酸鹽、多元醇、蠟、聚氧乙烯二醇或酯化的聚氧乙烯。其中以硬脂酸作為賦形劑的例子進(jìn)行了說(shuō)明。
但是，該文獻(xiàn)指出，在苯酮苯丙酸的特定情況下，可以使用單獨(dú)的脂肪酸及其鹽、甘油酯、氫化油、蠟或酯化聚氧乙烯。
還用造粒技術(shù)對(duì)其它藥物成分進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
在Gattefossé公司的“技術(shù)通報(bào)”83,33-47頁(yè)(1990)中報(bào)道了生產(chǎn)含有茶堿作為活性成分的微球的制備實(shí)驗(yàn)，在該實(shí)驗(yàn)中使用了硬脂酸/白蠟或巴西棕櫚蠟/硬脂酸甘油酯(PrecirolWL2155)等混合物作為基質(zhì)賦形劑，其中還視具體情況而定加有飽和的聚糖原酵解甘油酯(Gelucire50-13)，并且在選擇方法時(shí)要考慮這些賦形劑的特點(diǎn)。
但是，根據(jù)該文獻(xiàn)的報(bào)道，由于存在均勻性的問(wèn)題而導(dǎo)致在形成茶堿微球時(shí)不能使用所謂的蠟混合物。
本發(fā)明進(jìn)行了將該技術(shù)應(yīng)用于丙戊酸鈉的嘗試。但是，最初使用含有硬脂酸衍生物的基質(zhì)所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)存在許多問(wèn)題，包括在進(jìn)行造粒的混合物中形成丙戊酸鈉的結(jié)晶并且其粘度不適于生產(chǎn)微球。
當(dāng)使用重量比為68/2/30的硬脂醇/Gelucire50-13/丙戊酸鈉的混合物時(shí)，這些缺點(diǎn)尤為明顯。
此外，使用丙戊酸鈉并且使用硬脂酸作為賦形劑的實(shí)驗(yàn)顯示出高度不相容性，這些成分接觸時(shí)會(huì)出現(xiàn)沉淀。
因此，用丙戊酸鈉替代現(xiàn)有技術(shù)中常用的基質(zhì)賦形劑以便通過(guò)造粒技術(shù)來(lái)制備藥物微球似乎是不可行的。
此外，現(xiàn)有技術(shù)以及本發(fā)明所報(bào)道的實(shí)驗(yàn)雖未產(chǎn)生結(jié)果但卻有力地證實(shí)了不存在一種可用于使用各種藥物活性成分的造粒方法的賦形劑。
因此，仍然非常需要開(kāi)發(fā)一種同時(shí)具有以下特性的丙戊酸鈉給藥形式易于對(duì)兒童及老年人使用、能夠掩蓋該活性成分令人不適的味道并且優(yōu)選具有緩釋特性。
出人意料地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用含有作為活性成分的丙戊酸鈉或丙戊酸的另一種可藥用鹽和丙戊酸本身以及適當(dāng)選擇的基質(zhì)載體的微球作為給藥形式，可以避免上述缺點(diǎn)。
在大多數(shù)情況下，這些微球還適合于緩釋活性成分，而無(wú)需將其用適于該目的的特殊包衣劑進(jìn)行包衣。
因此，首先，本發(fā)明涉及含有丙戊酸及其可藥用鹽之一例如鈉鹽的混合物作為活性成分，并且含有選自甘油酯、氫化油、酯化的聚乙二醇、蠟及其混合物的基質(zhì)賦形劑的藥物微球。
另一方面，本發(fā)明涉及含有丙戊酸和該酸可藥用鹽之一的混合物以及基質(zhì)賦形劑之微球的制備方法。
最后，本發(fā)明涉及用于口服給藥的含有本發(fā)明微球的藥物劑型。
在本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，“活性成分”指丙戊酸和丙戊酸可藥用鹽的混合物。
本發(fā)明的微球可以根據(jù)上述造粒方法制得，所述方法包括-向熔融形式的基質(zhì)賦形劑中加入丙戊酸和丙戊酸的藥用鹽從而使這些活性成分溶于基質(zhì)中，將形成的混合物持續(xù)攪拌至生成透明液體為止，-加壓使所得的透明形式的混合物通過(guò)振動(dòng)的噴嘴，從而在噴嘴的出口處形成小液滴，該小液滴在重力作用下落入到其中有冷氣體、通常是被致冷空氣逆向運(yùn)動(dòng)的塔中，-在塔的底部收集微球。
如需要，該造粒塔與流化床連接，所述流化床可使尚未完全固化的微球不斷流化。
實(shí)踐中，造粒時(shí)所用的混合物可以通過(guò)如下方法制得將基質(zhì)賦形劑加熱至其熔融溫度，然后，當(dāng)物質(zhì)完全熔化后，依次加入丙戊酸及其可藥用鹽，將混合物持續(xù)攪拌直至形成透明液體為止。
或者，還可以通過(guò)如下方法制備該混合物將丙戊酸的可藥用鹽加入到丙戊酸中，然后將該混合物加入到熔融的基質(zhì)中。
本發(fā)明的微球中所含的活性成分為各種比例的丙戊酸及其可藥用鹽之一的混合物。
該鹽通常為堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽，或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。
優(yōu)選的但并不意味著排除其它可能性的作法是，用作活性成分的混合物中含有至少5％(重量)丙戊酸或其可藥用鹽之一，其余部分由最多95％(重量)的丙戊酸可藥用鹽或丙戊酸組成。
具體地講，活性成分是由15％-60％(重量)丙戊酸和40％-85％(重量)丙戊酸可藥用鹽的混合物組成。
對(duì)于本發(fā)明的目的而言，特別優(yōu)選含25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)上述鹽的混合物。
通常，在適于制備藥物微球的造粒方法中，由藥物成分和基質(zhì)賦形劑形成的組合物的粘度是一個(gè)限制因素。
因此，在本發(fā)明的情況下，本發(fā)明的微球通常含有最多35％(重量)的上述活性成分，優(yōu)選30％-35％(重量)。
的確，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)活性成分的濃度(重量)大于35％時(shí)，將需要更高的基質(zhì)溫度以便使基質(zhì)的粘度足以能夠制備微球。此外，當(dāng)活性成分的濃度大于35％時(shí)，還會(huì)給活性成分溶于基質(zhì)賦形劑中帶來(lái)困難。
該基質(zhì)賦形劑由甘油酯、氫化油、酯化的聚乙二醇或蠟中的一種或多種賦形劑組成，對(duì)基質(zhì)賦形劑的選擇方式須使得其熔點(diǎn)在50℃-120℃之間，通常在70℃-90℃之間。
該基質(zhì)賦形劑中不含任何添加的表面活性劑，例如乙氧基化或非乙氧基化的聚山梨醇酯類型的表面活性劑。
優(yōu)選能夠在80℃左右熔融的賦形劑，該溫度相當(dāng)于可以使活性成分溶解在基質(zhì)賦形劑中的溫度和為了很好地保存所形成的微球所能使用的最高溫度。此外，過(guò)高的溫度將需要非常高的微球降落高度以使微球完全固化，并且有可能造成活性成分的降解。
考慮到以上推薦的熔融溫度范圍，所述賦形劑可以選自-飽和或不飽和的脂肪酸甘油酯，特別是含有最多80個(gè)碳原子的甘油酯，例如三-二十二烷酸甘油酯、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油酯如三辛酸/癸酸甘油酯，-飽和的聚糖原酵解甘油酯，例如甘油單酯、二酯和三酯以及聚乙二醇單酯和二酯的混合物，-氫化油，例如氫化蓖麻油，-蠟，例如天然蜂蠟或合成蜂蠟。可形成本發(fā)明微球的基質(zhì)賦形劑選自，例如-三-二十二烷酸甘油酯，例如以商標(biāo)Compritol888出售的產(chǎn)品，-棕櫚酸/硬脂酸甘油酯，例如以商標(biāo)PrecirolATO5出售的產(chǎn)品，-氫化蓖麻油，例如以商標(biāo)CutinaHR出售的產(chǎn)品，-單硬脂酸甘油酯，例如以商標(biāo)Monomuls90/25出售的產(chǎn)品，-單油酸甘油酯，例如以商標(biāo)Myverol18/99出售的產(chǎn)品，-三辛酸/癸酸甘油酯，例如以商標(biāo)Labrafaclipophile出售的產(chǎn)品，-飽和的聚糖原酵解甘油酯，例如以商標(biāo)Gelucire50-02或Labraifil2130CS出售的產(chǎn)品，-天然蜂蠟或合成蜂蠟，例如以商標(biāo)CutinaBW出售的產(chǎn)品，-石蠟。
本發(fā)明所用賦形劑的選擇還要考慮到賦形劑所具有的親水性、親脂性(疏水性)或兩親性質(zhì)以及活性成分釋放所需的動(dòng)力學(xué)。
具體地講(但不僅限于此)，以下類型的賦形劑混合物適于迅速釋放活性成分三-二十二烷酸甘油酯(Compritol888)/表面活性劑(Labrafil2130CS)；或三-二十二烷酸甘油酯(Compritol888)/單油酸甘油酯(Myverol18/99)；或合成蜂蠟(CutinaBW)/氫化蓖麻油(cutinaHR)/單硬脂酸甘油酯(Monomuls90/25)。
例如，體外溶解實(shí)驗(yàn)按照歐洲藥典Ⅱ總論部分V5.4,1-9頁(yè)(1995)的專題文章“固體口服劑型的溶解實(shí)驗(yàn)”中所述的方法在pH=6.8下進(jìn)行6小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)所用的微球?yàn)楹?5％-60％(重量)Compritol888或PrecirolATO5、30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸鈉)和10％-15％(重量)表面活性劑Labrafil2130CS的微球。
1小時(shí)后，含有PrecirolATO5的制劑中的活性成分100％溶解，含有Compritol888的制劑中的活性成分85％溶解。
同樣，用含有20％-25％(重量)CutinaHR、20％-25％(重量)CutinaBW、20％-25％(重量)Monomuls90/25和30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸鈉)的微球在相同條件下進(jìn)行的溶解實(shí)驗(yàn)顯示出活性成分在1小時(shí)后100％溶解。
此外，用55％-60％(重量)Compritol888、30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸鈉)和10％(重量)Myverol18/99進(jìn)行的類似實(shí)驗(yàn)也顯示出迅速釋放的特性。
這些實(shí)驗(yàn)表明，以上實(shí)驗(yàn)和例舉的制劑中，沒(méi)有一種具有可以在6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩釋活性成分的特性。
相反，僅含Compritol888作為基質(zhì)賦形劑的其它微球制劑非常適于緩釋活性成分。
加入某些疏水性物質(zhì)如氫化蓖麻油(CutinaHR)、蜂蠟、石蠟油、Gelucire50-02或親油性Labrafac可以進(jìn)一步加強(qiáng)活性成分的緩釋。
例如，在溶解實(shí)驗(yàn)中，含有65％-70％(重量)Compritol888和30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸鈉)的微球顯示出緩慢溶解的特性。含有55％-60％(重量)Compritol888、10％-15％(重量) CutinaHR、蜂蠟、石蠟油、Gelucire50-02或親油性Labrafac和30％-35％(重量)活性成分的微球顯示出類似的結(jié)果。
具體地講，將具有如下配方的微球按照以上歐洲藥典Ⅱ中所述的方法在pH=6.8下進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)9小時(shí)
其中的輔料為CutinaHR、CutinaBW、石蠟油、Gelucire50-02和親油性Labrafac。
在附圖
Ⅰ中給出了測(cè)得的溶解曲線，在該圖中a)標(biāo)有“配方1”的曲線表示上述微球中丙戊酸根陰離子的溶解百分比隨時(shí)間的變化，該微球中的輔料為CutinaHR。b)標(biāo)有“配方2”的曲線表示與“配方1”的曲線相似的百分比，其中的輔料為CutinaBW。c)標(biāo)有“配方3”的曲線表示與“配方1”的曲線相似的百分比，其中的輔料為石蠟。d)標(biāo)有“配方4”的曲線表示與“配方1”的曲線相似的百分比，其中的輔料為Gelucire50-02。e)標(biāo)有“配方5”的曲線表示與“配方1”的曲線相似的百分比，其中的輔料為親油性Labrafac。
所得結(jié)果顯示出活性成分的緩釋動(dòng)力學(xué)。由此可以推斷出含有石蠟、氫化蓖麻油(CutinaHR)和合成蜂蠟(CutinaBW)的配方似乎最令人感興趣。
由于本發(fā)明所用的活性成分有疏水性成分(即丙戊酸)和親水性成分(即丙戊酸的可藥用鹽)組成，似乎最適宜的基質(zhì)賦形劑應(yīng)為兩性物質(zhì)，從而其疏水性部分可用于活性成分的緩釋，其親水性部分可用于調(diào)節(jié)該活性成分從賦形劑中釋放的速率。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，僅由天然蜂蠟(一種典型的疏水性脂肪物質(zhì))形成的賦形劑可以使活性成分的釋放特征充分地與緩釋藥物制劑相吻合。此外，該釋放曲線與含有丙戊酸/丙戊酸鈉混合物作為活性成分的已知片劑的釋放曲線非常相似。
具體地講，溶解實(shí)驗(yàn)和藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)用如下物質(zhì)進(jìn)行-由68.37g作為基質(zhì)賦形劑的天然蜂蠟和31.63g活性成分、即9.63g丙戊酸和22g丙戊酸鈉形成的微球，以下稱為“組合物A微球”。因此，活性成分相當(dāng)于30.45％/69.55％(重量)的丙戊酸/丙戊酸鈉混合物；-或由478mg丙戊酸/丙戊酸鈉混合物、即145mg酸和333mg鹽配制的可分散緩釋片劑，該片劑具體地含有甲基丙烯酸聚合物作為賦形劑。
該市售片劑的活性成分相當(dāng)于30.33％/69.67％(重量)的丙戊酸/丙戊酸鈉混合物，或相當(dāng)于500mg用丙戊酸鈉表示的活性成分。Ⅰ．-溶解實(shí)驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)根據(jù)上述方法在pH=6.8的條件下在體外進(jìn)行。
在附圖Ⅱ中給出了測(cè)得的溶解曲線，在該圖中a)標(biāo)有“微球”的曲線表示上述組合物A微球中丙戊酸根陰離子的溶解百分比隨時(shí)間的變化，b)標(biāo)有“片劑”的曲線表示上述可分散緩釋片劑中丙戊酸根陰離子的溶解百分比隨時(shí)間的變化。
所得結(jié)果清楚地表明，組合物A微球的溶解曲線與片劑的溶解曲線非常接近并且相似，因?yàn)閺牡谝粋€(gè)小時(shí)后，兩條曲線僅有10％的差別，在以后的至少5小時(shí)中，該差別仍保持不變。Ⅱ．-藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用三組24名健康的受試者進(jìn)行，向受試者施用如下物質(zhì)-組合物A微球+水-組合物A微球+酸乳-上述的可分散緩釋片劑從而使各受試者接受相當(dāng)于500mg丙戊酸鈉的活性成分(丙戊酸/丙戊酸鈉)劑量。
給藥后，每小時(shí)記錄各受試者的丙戊酸根陰離子血液濃度、特別是最大血液濃度(Cmax)；給藥后達(dá)到該最大濃度的時(shí)間(Tmax)和給藥24小時(shí)后的殘余血液濃度。
附圖Ⅲ中給出了測(cè)得的結(jié)果，在該附圖中a)標(biāo)有“組合物A/水”的曲線表示用組合物A微球+水測(cè)得的平均血液濃度b)標(biāo)有“組合物A/酸乳”的曲線表示用組合物A微球+酸乳測(cè)得的平均血液濃度c)標(biāo)有“片劑”的曲線表示用上述可分散緩釋片劑測(cè)得的平均血液濃度。
這些結(jié)果表明，組合物A微球的Cmax比可分散緩釋片劑的略高，即組合物A微球+水高約16％，組合物A微球+酸乳高約22％，而微球的Tmax值比片劑略短。
最后，方差分析的結(jié)果表明，在曲線下面積(AUC)之間無(wú)顯著性差異。
換言之，從這些結(jié)果可以推斷出在組合物A微球和可分散緩釋片劑的生物利用度之間沒(méi)有顯著性差異。
因此，含有30％-35％活性成分和完全由蜂蠟組成的基質(zhì)賦形劑的微球具有非常重要的意義。
同樣，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，其中的活性成分是由25％-35％丙戊酸和65％-75％丙戊酸可藥用鹽如丙戊酸鈉組成的該類型微球是特別優(yōu)選的。
與生產(chǎn)球狀體的其它技術(shù)不同，該造粒方法可以獲得所謂的單分散粒度分布，其優(yōu)點(diǎn)在于可以生產(chǎn)出粒度均勻的球體。因此，在施用含有該球體的藥物時(shí)，患者所接受的所述微球的量是恒定的。
本發(fā)明的藥物微球具有該優(yōu)點(diǎn)，即，它們具有規(guī)則的球形，直徑在250μm-500μm之間，通常在400μm左右。
如需要，可將這些微球用成膜劑涂覆，從而形成例如胃抗性的膜。
此外，還可將其包裝在適于口服給藥的各種單位藥物劑型或其它藥物劑型中。所述藥物劑型可以是，例如片劑，包括可分散或非可分散片劑；膠囊，明膠囊；或散劑包裝，例如袋劑或用于分散單位劑量的系統(tǒng)，特別是分散/計(jì)量瓶或裝有可調(diào)節(jié)容量的計(jì)量匙的容器，例如用于根據(jù)患者的體重調(diào)節(jié)劑量。
當(dāng)將所述微球制成藥物劑型時(shí)，可向其中添加可以促進(jìn)流動(dòng)的試劑以及潤(rùn)滑劑、無(wú)機(jī)填料，例如二氧化硅、滑石或氧化鋁，或甜味劑如糖精。
這些藥物劑型優(yōu)選每一給藥單位含有50-500mg本發(fā)明微球形式的活性成分，特別是50-250mg。
以下非限定性實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1在蜂蠟中含有丙戊酸/丙戊酸鈉的微球的制備制備具有如下組成的微球
制備按照如下方式完成。
將68.424g白蜂蠟加入溫度調(diào)節(jié)到95℃的恒溫熔融裝置的夾套容器內(nèi)，然后將蠟在90℃-93℃的溫度下熔融，同時(shí)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品直到完全溶解。
然后在緩慢攪拌下，將9.576g丙戊酸和22.000g丙戊酸鈉依次分散到保持在90℃的熔融蠟中，當(dāng)該混合物變?yōu)橥该?看不到結(jié)晶)時(shí)表明這兩種成分完全溶解。
然后將該混合物在90℃下通過(guò)溫度保持在87℃-91℃的200μm噴射器在0.5巴的壓力下造粒。調(diào)整裝置上振動(dòng)器的頻率(5.75×103-6.70×103Hz)，從而使所形成的小液滴個(gè)體化，在25000Hz的頻率下進(jìn)行頻閃觀測(cè)式監(jiān)控。
微球在空氣中下落(下落高度約2.5m)的過(guò)程中冷卻固化，所述空氣被逆流的冷空氣或液氮浴冷卻，然后在裝置的底部收集固化的微球。這些微球的平均直徑為400μm。
按照相同的方式但使用其它基質(zhì)賦形劑，從如下配方制備微球，所述配方在活性成分溶解后(看不到結(jié)晶)均是透明的。
實(shí)施例2
實(shí)施例3
>實(shí)施例4<
<p>實(shí)施例5<
實(shí)施例6<
>實(shí)施例7
<p>實(shí)施例8
實(shí)施例9
實(shí)施例10
<p>實(shí)施例11
實(shí)施例12
實(shí)施例13
<p>實(shí)施例14
實(shí)施例15含有微球的藥物形式1)袋劑將756.7mg實(shí)施例1中制得的微球加入到袋中，以形成含有238.96mg活性成分的口服給藥單位，所述活性成分由30.4％/69.6％(重量)丙戊酸/丙戊酸鈉組成，相當(dāng)于250mg以丙戊酸鈉計(jì)的活性成分。2)給藥器/計(jì)量瓶將24g實(shí)施例1中制得的微球，即每包裝單位8g活性成分，加入一個(gè)容積約為45ml的可以分配單位劑量的瓶中。
該瓶可分配約50個(gè)含150mg活性成分的單位劑量，所述活性成分由30.4％/69.6％(重量)丙戊酸/丙戊酸鈉組成。
權(quán)利要求
1．藥物微球，其特征在于含有丙戊酸及其可藥用鹽之一的混合物作為活性成分，并且含有選自甘油酯、氫化油、酯化的聚乙二醇或蠟及其混合物的基質(zhì)賦形劑。
2．權(quán)利要求1的藥物微球，其特征在于可藥用鹽是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。
3．權(quán)利要求1或2的藥物微球，其特征在于堿金屬鹽是鈉鹽。
4．權(quán)利要求1或2的藥物微球，其特征在于堿土金屬鹽是鈣鹽或鎂鹽。
5．權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的藥物微球，其特征在于活性成分含有至少5％(重量)丙戊酸或丙戊酸的可藥用鹽。
6．權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于活性成分由15％-60％(重量)丙戊酸和40％-85％(重量)丙戊酸可藥用鹽的混合物組成。
7．權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于活性成分由25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)丙戊酸可藥用鹽的混合物組成。
8．權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于含有最多35％(重量)活性成分。
9．權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于含有30％-35％(重量)活性成分。
10．權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于-甘油酯是含有最多80個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸甘油酯，-酯化的聚乙二醇是飽和的聚糖原酵解甘油酯。
11．權(quán)利要求10所述的藥物微球，其中飽和的聚糖原酵解甘油酯是甘油單酯、二酯和三酯以及聚乙二醇單酯和二酯的混合物。
12．權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的藥物微球，其中-甘油酯是三-二十二烷酸甘油酯、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油酯，-氫化油是氫化蓖麻油，-蠟是天然蜂蠟或合成蜂蠟或石蠟。
13．權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于基質(zhì)賦形劑是天然蜂蠟。
14．權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于基質(zhì)賦形劑的熔點(diǎn)在50℃至120℃之間。
15．權(quán)利要求14的藥物微球，其特征在于基質(zhì)賦形劑的熔點(diǎn)在70℃至90℃之間。
16．權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物微球，其特征在于含有30％-35％活性成分和由蜂蠟組成的基質(zhì)賦形劑。
17．權(quán)利要求16的藥物微球，其特征在于活性成分由25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)丙戊酸可藥用鹽組成。
18．權(quán)利要求16或17的藥物微球，其特征在于可藥用鹽是鈉鹽。
19．制備權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的藥物微球的方法，其中-將丙戊酸和丙戊酸的可藥用鹽加入到熔融形式的基質(zhì)賦形劑中并將形成的混合物持續(xù)攪拌至生成透明液體為止，-加壓使所得的透明形式的混合物通過(guò)振動(dòng)的噴嘴，從而在噴嘴的出口處形成小液滴，該小液滴在重力作用下落入到其中有冷氣體逆向運(yùn)動(dòng)的塔中，-在塔的底部收集微球。
20．用于口服給藥的藥物劑型，其特征在于含有權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的微球。
21．權(quán)利要求20的藥物劑型，其特征在于該劑型為片劑；膠囊，明膠囊；或呈袋劑或用于分散單位劑量之系統(tǒng)形式的散劑包裝。
22．權(quán)利要求20或21所述的藥物劑型，其中含有可以促進(jìn)流動(dòng)的試劑、潤(rùn)滑劑、無(wú)機(jī)填料和/或甜味劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物微球,所述藥物微球含有丙戊酸及其可藥用鹽之一的混合物作為活性成分,并且含有選自甘油酯、氫化油、酯化的聚乙二醇、蠟及其混合物的基質(zhì)賦形劑。
文檔編號(hào)A61P25/08GK1232391SQ9719853
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年10月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月7日
發(fā)明者C·蘭格洛斯, J-Y·蘭恩 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司