專利名稱：作為多巴胺d的制作方法
技術領域：
本發(fā)明背景用多巴胺自身受體激動劑誘導抗精神病活性的努力已獲成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648頁(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568頁和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已報道了測定多巴胺D2受體內在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438頁(1993)]。使用受體的“低親和力激動劑”(Low Ag)狀態(tài)和受體的“高親和力激動劑”(High Ag)狀態(tài)的比值，即Low Ag/High Ag來預測體內活性。這些比值與給定化合物的激動劑，部分激動劑和拮抗劑的活性有關，其活性特征在于化合物產生的抗精神病的能力。
美國專利3906000和3904645公開了作為口服降血糖藥的一系列吲哚化合物。Troxler等的66-25558F:WPIDS公開了一系列吲哚化合物，包括4-(2-羥基-3-異丙基-或仲丁基-氨基-丙氧基)-吲哚，它們作為β-腎上腺素能阻斷劑用于治療心臟病。
本發(fā)明介紹根據本發(fā)明，提供一組用作抗精神病藥物的氨基乙氧基吲哚衍生物。另外，本發(fā)明提供制備所述化合物的方法和將它們用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病的方法。通過下式Ⅰ說明本發(fā)明的氨基乙氧基吲哚或其藥學上可接受的鹽
其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基、8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12個碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并異噁唑-基-丙基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙?；⑷阴；?、三氟甲基或甲酰基；Y是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
更優(yōu)選本發(fā)明的化合物是由式Ⅰ說明的4-氨基乙氧基-吲哚或其藥學上可接受的鹽
其中
R1是氫、1-10個碳原子的烷基、環(huán)己甲基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基或8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙?；?、三氟甲基或甲酰基；Y是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
更優(yōu)選的化合物是式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是1-6個碳原子的烷基、芐基、鹵代芐基、8-12個碳原子的烷氧芐基或8-12個碳原子的烷基芐基；X是氫、鹵素或三氟乙酰基和Y是氫或鹵素。
通常由藥學上可接受的酸可以制備與具有游離堿相同用途的加成鹽，其所使用的酸包括無機或有機酸。適合此目的的酸如富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic、丁二酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己氨基磺酸、磷酸、硝酸等。
一般講，通過下列流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示的全部反應過程制備式Ⅰ化合物流程Ⅰ
流程Ⅱ
路線Ⅲ
本發(fā)明化合物是具有各種程度的內在活性的多巴胺激動劑。一些是選擇性自身受體激動劑，另一些連接于突觸后D2受體。自身受體激動劑起部分激動劑作用(即，僅激活與突觸后D2多巴胺受體相對的自身受體)。正因為如此，在沒有過度阻斷突觸后多巴胺受體情況下，它們提供腦多巴胺系統(tǒng)的調節(jié)功能，并觀察到對治療精神分裂癥有臨床效果的藥劑因阻斷突觸后多巴胺受體而常常引起的嚴重的副作用。多巴胺自身受體的激活導致減弱神經元發(fā)放(firing)以及抑制多巴胺的合成和釋放，因此提供基本上無錐體束外副作用(EPS)的控制多巴胺能系統(tǒng)機能亢進的手段。
也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對5-HT1A受體具有親和力，因此具有調節(jié)含血清素活性的能力。正因為如此，它們用于治療以多巴胺能和血清素能性(serotinergic)系統(tǒng)紊亂為特征的疾病，如精神分裂癥、Parkinson氏病、Tourette氏綜合征、酒精成癮性、可卡因成癮性、焦慮、緊張、抑郁、性功能障礙和睡眠紊亂。
下面實施例說明(但并非限制)本發(fā)明化合物的制備方法。
中間體1N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，將N-芐氨基乙醇(4.8g,31.9mmol)和二-叔-丁基-二碳酸酯(7.5g,34.4mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液攪拌18小時。除去溶劑并經快速層析(乙酸乙酯-己烷，1∶1)純化產物。得到粘稠的油狀物8.0g(99％)。
元素分析C14H21NO3計算值C,66.91；H,8.42；N,5.57實測值C,66.64；H,8.59；N,5.60使用N-甲基氨基乙醇經通用制法得到(1b)N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為澄清油狀物(83.7％)；MS m/z 175(M+)。
元素分析C8H17NO3計算值C,54.84；H,9.78；N,7.99實測值C,54.35；H,10.00；N,7.84中間體2N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向芐基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(12.68g,50.5mmol)、4-羥基吲哚(4.48g,33.6mmol)和三苯膦(14.1g,53.8mmol)的無水四氫呋喃(130ml)溶液中緩慢加入二乙基疊氮基羧酸酯(9.38g,53.8mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。攪拌反應混合物16小時，然后除去溶劑并用乙醚溶解粗品，用己烷稀釋。放置30分鐘后，過濾固體并濃縮濾液。經快速層析純化產物，得到8.6g的黃色油狀物(69.7％)。
元素分析C22H26NO3計算值C,72.11；H,7.15；N,7.64實測值C,71.39；H,7.28；N,7.21使用N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，N-(2-羥基乙基)-苯鄰二甲酰亞胺、氯乙醇或4-氯-3-硝基苯酚，經通用制法分別得到；(2b)N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酸，黃色油狀物；(77.2％)；MS EI m/z 290(M+)。
(2c)N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯鄰二甲酰亞胺，為白色固體(13.2％)；mp 155-157℃；IR(KBr)3400,2725cm-1；MS EI m/e 306(M+)。
元素分析C18H14N2O3計算值C,70.58；H,4.61；N,9.15實測值C,70.33；H,4.43；N,9.11(2d)2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(57％),mp 62-63℃。
(2e)1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯(93％)；mp 46-48℃；MSEI m/e 235,237,239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3計算值C,40.71；H,2.99；N,5.93實測值C,40.43；H,2.71；N,5.62
(2f)1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯方法B向2升三頸圓底燒瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(50g,0.29mol)，碳酸鉀(100g,0.72mol)，二氯乙烷(315g,3.2mol)，碘化鉀(5g)和2-丁酮(1L)。機械攪拌混合物并加熱回流44小時，然后冷卻至室溫并濾出固體。真空下蒸發(fā)溶劑并將該油狀物溶解于乙醚(300ml)中，用10％氫氧化鈉洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空下除去溶劑。將產物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并經硅膠過濾。濃縮得到54.5g(78％)產物，為白色固體mp 44.5-46℃。
元素分析C8H7Cl2NO3計算值C,40.71；H,2.99；N,5.93實測值C,40.89；H,2.70；N,5.83中間體37-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在-50-40℃冷浴中，向1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯(10.00g,0.04236mol)的THF(230ml)的攪拌溶液中用2分鐘加入乙烯基溴化鎂(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。在冷浴中攪拌2-2.5小時后，向冷的溶液中加入飽和的NH4Cl(150ml)并從冷浴移出。加入足量1M HCl溶解沉淀固體。至多攪拌兩相系統(tǒng)0.5小時。分離各層并用Et2O提取水相一次。合并Et2O和THF，隨后用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到15.43g深色油狀物。用硅膠層析純化，使用有3種成分的洗脫液，它的組成是80％CH2Cl2和20％的EtOAc/己烷的梯度液。得到黃色固體的產物3.32g(34％)；mp 68-72℃；MS EI m/e 229,231,233(M+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO計算值C,52.20；H,3.94；N,6.09實測值C,52.09；H,3.92；N,5.96。
中間體43,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在室溫下，向7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入N-氯丁二酰亞胺(2.94g,2.20mmol)。攪拌反應混合物1.5小時，然后傾入水(100ml)中并用二氯甲烷(200ml)提取。無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空下除去溶劑得到深色固體。層析該物質(二氯甲烷-己烷；1∶2)，得到4.15g(78.4％)的白色固體mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EI m/e 263,265,267,269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C22H25N2O3Cl計算值C,65.91；H,6.28；N,6.99實測值C,65.61；H,6.21；N,6.89實施例1[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺將2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(1.80g,9.20mmol)和4-苯基-1-氨基丁烷(4.12g,27.6mmol)的無水二甲基亞砜(25ml)溶液加熱至80℃6小時。將反應混合物傾入水(150ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有機層并用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮溶劑。經快速層析純化(5％-10％甲醇-CH2Cl2)，得到1.89g(65.9％)褐色油狀物MS m/e 308(M+)。在四氫呋喃中制備草酸鹽mp 202-204℃。
元素分析C20H2N2O·C2H2O4·0.5H2O計算值C,64.85；H,6.68；N,6.87
實測值C,64.66；H,6.61；N,6.70。
使用7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚或3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚與芐胺，4-氟芐胺、4-氯芐胺或與噻吩-2-甲胺反應，經通用制法得到(1b)芐基-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(68％)，在異丙醇中制備富馬酸鹽，為無色結晶；mp 168-170℃；MS EI m/e 300,302,(M+)。
元素分析C17H17ClN2O·0.5C4H4O4·0.25C3H8O計算值C,63.45；H,5.66；N,7.49實測值C,63.12；H,5.61；N,7.31(1c)芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(67.8％)制備富馬酸鹽，特征為mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4計算值C,58.03；H,4.61；N,7.12實測值C,57.88；H,4.45；N,6.96。
(1d)4-氟芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(64.5％):mp 102.5-103.5℃。
元素分析C17H15FCl2N2O計算值C,57.81；H,4.28；N,7.93實測值C,57.68；H,4.16；N,7.86。
(1e)4-氯芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(59.9％):mp 115-116℃:MS EI 368 m/e(M+)。
元素分析C17H15Cl3N2O·0.25H2O計算值C,54.57；H,4.17；N,7.49實測值C,54.43；H,3.82；N,7.32(1f)噻吩-2-基甲基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-amine(76.3％):mp 99-101℃。MS EI 340,342,344 m/e(M+)。
元素分析C15H15Cl2N2OS計算值C,52.70；H,4.13；N,8.21實測值C,52.70；H,3.95；N,8.19。
中間體5N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-3-(2,2,2-三氟乙?；?-4-基氧代)-乙基]氨基甲酸叔-丁酯在室溫下，用5分鐘向芐基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.85g,5.05mmol)和TEA(0.8ml,0.6g,6mmol)的無水CH2Cl2攪拌溶液中加入三氟乙酸酐(1.1ml,1.6g,7.8mmol)。在室溫攪拌反應混合物過夜。用H2O洗滌兩次，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到3.38g的殘留物。經硅膠層析純化殘留物，用己烷/EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物，為非晶形淺黃色固體1.15g(49％)；MS EI m/e 462(M+)；IR(KBr)1719cm-1,1744cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33和1.38(2s,9H，旋轉異構體)，3.50-3.63(2m,2H，旋轉異構體)，4.15(t,2H,J=5.5Hz),4.54(s,2H),6.77(d,1H,J=7.9Hz),7.15(d,1H,J=8.1Hz),7.20-7.27(m,4H),7.29-7.35(m,2H),8.32(s,1H),12.58(s,1H)。
中間體6N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-N-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺在室溫下，用10分鐘向[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺(2.38g,7.72mmol)和三乙胺(1.56g,15.4mmol)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中緩慢地加入三氟乙酸酐(2.42g,11.6mmol)。攪拌反應混合物1小時，然后傾入1∶1飽和碳酸鈉-水(50ml)溶液中并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑。經快速層析純化(20％乙酸乙酯-己烷)，得到1.61g(51.6％)的灰白色固體mp70-72℃；MS m/e 404(M+)；IR(KBr)3360,2950,1725cm-1。
中間體7&8N-芐基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和N-芐基-N-[2-(7-氯代-3-三氟乙?；?1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺在室溫下，用20分鐘向芐基-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(4.55g,15.1mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入三乙胺(TEA)(2.15ml,1.56g,15.4mmol)，然后加入三氟乙酸酐(4.5ml,6.7g,32mmol)。在室溫攪拌溶液過夜。水洗兩次。MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到含主要為兩種產物的7.33g殘留物。經硅膠層析分離和純化，用CH2Cl2/已烷/EtOAc(10/80/10,4/82/14,0/86/14,0/80/20)梯度洗脫，首先洗脫出N-芐基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，為淺黃色結晶2.79g(47％)；mp 114-116℃；MS EI m/e 396(M+)；IR(KBr)1682cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79和3.86(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋轉異構體)，4.28和4.31(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋轉異構體)，4.89和4.93(2s,2H，旋轉異構體)，6.38和6.40(2d,1H,J=8.3Hz,J=8.5Hz，旋轉異構體)，6.64-6.68(m,1H),7.05和7.08(2d,1H,J=8.1Hz,J=8.3Hz，旋轉異構體)；7.19-7.44(m,6H),8.42(s,1H)。
元素分析C19H16ClF3N2O2計算值C,57.51；H,4.06；N,7.06實測值C,57.11；H,3.88；N,7.01然后從柱中洗脫出N-芐基-N-[2-(7-氯代-3-三氟乙酰基-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，得到3.18g(43％)的結晶固體；mp152-154℃；MS FAB m/e 493(MH+)；IR(KBr)1685cm-1.1699cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84和4.01(2t,2H,J=5.0Hz,J=5.3Hz，旋轉異構體)，4.26和4.31(2t,2H,J=5.5Hz,J=5.0Hz，旋轉異構體)，4.92和5.00(2s,2H，旋轉異構體)，6.63和6.66(2d,1H,J=8.8Hz,J=8.8Hz，旋轉異構體)，7.27-7.42(m,6H),8.04-8.08(m,1H),9.13(s,1H)。
元素分析C21H15ClF6N2O3計算值C,51.18；H,3.07；N,5.68實測值C,51.31；H,2.89；N,5.58中間體9N-芐基-N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯向N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.3g,17.2mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中分兩次用1小時加入N-氯丁二酰亞胺(2.3g,17.2mmol)。攪拌反應混合物18小時并真空下除去溶劑。將混合物溶解于乙醚中并濾出不溶固體。再除去溶劑并經層析(30％乙酸乙酯-己烷)純化產物，得到5.65g的白色固體(81.9％):mp 114-116℃。
元素分析C22H25N2O3Cl計算值C,65.91；H,6.28；N,6.99實測值C,66.61；H,6.21；N,6.89分別使用N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯鄰二甲酰亞胺，N-芐基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺，經通用制法得(9b)N-甲基-N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，為白色固體(74.9％)；mp 153-154℃；MS FAB m/e 325(M++H+)。
元素分析C16H21N2O3Cl計算值C,59.17；H,6.52；N,8.62實測值C,59.08；H,6.33；N,8.49(9c)N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯鄰二甲酰亞胺，為黃白色結晶mp 161-163℃。
元素分析C18H13N2O3·0.33H2O
計算值C,62.36；H,3.97；N,8.08實測值C,62.37；H,3.68；N,8.07(9d)N-芐基-N-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺，為白色固體(82％)；mp 156-158℃；MS EI m/e 430,432,434(M+)；IR(KBr)1680cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.76和3.81(2t,2H,J=1.3Hz,J=1.4Hz，旋轉異構體)，4.14和4.15(2t,2H,J=1.5Hz,J=1.6Hz，旋轉異構體)，4.95和4.96(2s,2H，旋轉異構體)，6.41和6.43(2d,1H,J=8.4Hz,J=8.7Hz，旋轉異構體)，7.095和7.097(2d,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz，旋轉異構體)，7.16(d,1H,J=2.5Hz),7.22-7.41(m,5H),8.27-8.35(m,1H)。
元素分析C19H15Cl2F3N2O2計算值C,52.92；H,3.51；N,6.50實測值C,52.54；H,3.26；N,6.29(9e)N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-N-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(71.4％),mp 113-114℃；MS m/e 438(M+)。
元素分析C22H22N2O2ClF3計算值C,60.21；H,5.05；N,6.38實測值C,60.51；H,4.94；N,6.31實施例2[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺將[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(1.15g,2.62mmol)和碳酸鉀(2.53g,mmol)在甲醇-水(50ml∶3ml)溶液中的混合物加熱回流3小時。真空下除去溶劑并將粗品溶解在二氯甲烷(150ml)中，用水(100ml)洗。再用二氯甲烷(100ml)提取水層并用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑。經快速層析(5％甲醇-二氯甲烷)純化產物，得到847mg(94.3％)的褐色油狀物MS m/e 342(M+),344(M+)。在異丙醇中制備富馬酸鹽mp 195-196℃。
元素分析C20H23N2OCl·0.5C4H4O4計算值C,65.91；H,6.29；N,6.99實測值C,66.15；H,6.38；N,6.81分別使用N-芐基-N-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和N-芐基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，經通用制法得(2b)芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺，92％。由乙醇中制備富馬酸鹽，為白色粉末。mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4計算值C,58.03；H,4.61；N,7.12實測值C,57.88；H,4.45；N,6.96(2c)1-[4-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氯代-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(80％)，在乙醇中制備富馬酸鹽mp 215℃(分解)；MS FAB m/e397(MH+)。
元素分析C19H16ClF3N2O2·0.5C4H4O4計算值C,55.46；H,3.99；N,6.16實測值C,55.24；H,3.80；N,6.08實施例31-[4-(2-芐氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮向N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-3-(2,2,2-三氟乙?；?-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.1g,2.4mmol)的二氯甲烷(60ml)中加入三氟乙酸(TFA)(0.21g,1.8mmol)。室溫下1小時后薄層層析(TLC)(CH2Cl2/CH3OH,88/12v/v)顯示無變化。加入TFA(0.74g,6.5mmol)并攪拌混合物2小時。然后在TLC中可見部分產物。加入TFA(0.86g,7.5mmol)并攪拌混合物過夜。TLC顯示出部分原料。加入TFA(0.06g,0.5mmol)并攪拌混合物1小時。用飽和NaHCO3(30-40ml)洗滌反應混合物一次。用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到1.02g的殘留物。經硅膠層析純化，用CH2Cl2/CH3OH(96/4和95/5)梯度洗脫，得淺褐色油狀產物(0.78g,90％)。
向富馬酸(0.2557g,2.203mmol)的EtOH(15ml)熱溶液中加入堿的熱EtOH(15ml)溶液。將混合物置于室溫2小時。過濾得到白色粉末狀標題化合物0.5398g(54％)；分解＞220℃；MS EI m/e 362(M+)；IR(KBr)1660cm-1。
元素分析C19H17F3N2O2·0.5C4H4O4計算值C,60.00；H,4.56；N,6.66實測值C,60.12；H,4.40；N,6.75使用芐基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，經通用制法得到(3b)N-芐基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)]-乙胺，(26％)。在異丙醇中制備富馬酸鹽mp 158-165℃。
元素分析C17H18N2O·C4H4O4計算值C,65.96；H,5.80；N,7.33實測值C,65.94；H,5.87；N,7.19通過Seemen和Schaus的標準實驗測試方法的修正方法[EuropeanJournal ofPharmacology第203期105-109頁(1991)]可以確定對多巴胺自身受體的親和力，其中將勻漿的大鼠紋狀體腦組織與3H-quinpirole(Quin)和各種濃度的試驗化合物一起孵育。過濾和洗滌，并以Betaplate閃爍計數器計數。
用Fields等[Brain Res，第136期，578頁(1977)]和Yamamura等[eds,Neurotransmitter Receptor Binding,Raven Press,N.Y(1978)]的標準實驗測試方法確定對多巴胺D-2受體的高親和力，其中將勻漿的邊緣(limbic)腦組織與3H-spiroperidol(Spiper)和各種濃度的試驗化合物一起孵化，過濾并洗滌，與Hydrofluor閃爍合劑(National Diagnostics)一起振搖并用Packard 460 CD閃爍計數器計數。
通過下面Hall等[J.Neurochem.第44期1685頁(1985)]的方法，檢驗要求保護的化合物從H-5HT1A5-羥色胺受體中取代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基1,2,3,4-四氫化萘)的能力來確定對5-羥色胺5-HT1A受體的高親和力。使用該方法可以用buspirone的性質類推要求保護的化合物的性質，定出anxiolytic活性的標準，并像本發(fā)明化合物那樣，顯示對5-HT1A5-羥色胺受體亞型的親和力能力。相信buspirone的anxiolytic活性至少部分是由于它的5-HT1A受體的親和力引起的[Vonder Maclen等，Eur.J.Pharmacol.1986第129(1-2)期，133-130頁]。這些標準的實驗方法的結果如下<
>因此，本發(fā)明的化合物影響神經遞質多巴胺的合成，因而用于治療多巴胺能疾病，如精神分裂癥、Parkinson氏病、Tourette氏綜合征、酒精成癮性、可卡因成癮性及類似的藥物成癮性。這些化合物對5-HT1A受體也有親合力，因此有調節(jié)血清素能性活性的能力。所以，它們也用于治療在血清素能性系統(tǒng)障礙的疾病，如焦慮、緊張、抑郁、性欲障礙和睡眠紊亂。
對含有本發(fā)明化合物的藥用組合物所使用的固體載體也可以包括作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包膠囊劑材料的一種或多種物質。在粉劑中，載體為細分散的固體，與細分散的活性成分一起混合。在片劑中，活性成分與具有必需的壓縮性能的載體，以適當比例混合并壓制成所需的形狀和規(guī)格。粉劑和片劑優(yōu)選含有多至99％的活性成分。適當固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。將本發(fā)明活性成分溶解在或懸浮在藥學上可接受的液體載體如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪中。液體載體可以含有其它的適當的藥用添加劑、如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或等滲調節(jié)劑。對口服或胃腸外給藥的液體載體適當的實例包括水(特別是含有上述的添加劑、如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單元醇和多元醇如乙二醇)和它們的衍生物和油(如分餾的椰子油和花生油)。對胃腸外給藥的載體也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式的組合物。
例如，通過肌內、腹膜內或皮下注射可使用無菌的溶液或懸浮液的液體藥用組合物。無菌溶液也可以靜脈給藥?？诜o藥可以是液體或是固體組合物形式。
優(yōu)選藥用組合物是單位劑型，如像片劑或膠囊劑。在這樣的劑型中，可將組合物再進一步分成含有適當活性成分用量的單位劑量；將組合物包裝成單位劑量形式，例如有包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預先填充的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以是例如它的膠囊劑或片劑，或可以是包裝形式的適當數量的任何此類組合物。
治療特殊的精神病所使用的劑量必須由臨床醫(yī)生決定。涉及的變化因素包括具體的精神病及患者的體重、年齡和反應類型。
權利要求
1．下式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基、8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12個碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并異噁唑-基-丙基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙?；?、三氟乙?；⑷谆蚣柞；籝是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
2．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、環(huán)己甲基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基或8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙?；⑷阴；⑷谆蚣柞；?；Y是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
3．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是1-6個碳原子的烷基、芐基、鹵代芐基、8-12個碳原子的烷氧芐基或8-12個碳原子的烷基芐基；X是氫、鹵素或三氟乙?；蚘是氫或鹵素。
4．權利要求1的化合物是[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺或其藥學上可接受的鹽。
5．權利要求1的化合物是[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
6．權利要求1的化合物是[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
7．權利要求1的化合物是4-氟芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
8．權利要求1的化合物是4-氯芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
9．權利要求1的化合物是噻吩-2-基甲基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
10．權利要求1的化合物是[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺或其藥學上可接受的鹽。
11．權利要求1的化合物是芐基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其藥學上可接受的鹽。
12．權利要求1的化合物是1-[4-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氯代-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮或其藥學上可接受的鹽。
13．權利要求1的化合物是1-[4-(2-芐氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮或其藥學上可接受的鹽。
14．權利要求1的化合物是(N-芐基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)]-乙基-胺或其藥學上可接受的鹽。
15．含有下式化合物或其藥學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體的藥用組合物
其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基、8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12個碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并異噁唑-基-丙基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙?；⑷阴；?、三氟甲基或甲?；籝是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
16．使患有多巴胺能系統(tǒng)機能亢進的患者減少多巴胺合成和釋放的方法，它包括對所述患者給予足以調節(jié)腦多巴胺系統(tǒng)的用量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基、8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12個碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并異噁唑-基-丙基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙?；?、三氟甲基或甲?；籝是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
17．治療精神分裂癥的方法，它包括對患有精神分裂癥的患者經口服或胃腸外給予足以緩解精神分裂癥癥狀的量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中R1是氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-12個碳原子的芳烷基、7-12個碳原子的(鹵代芳基)烷基、8-12個碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12個碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并異噁唑-基-丙基；X是氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基、乙?；?、三氟乙?；?、三氟甲基或甲?；?；Y是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷基。
全文摘要
式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽。其中:R
文檔編號A61K31/404GK1234023SQ97198982
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權日1996年8月27日
發(fā)明者R·E·穆肖, M·B·維布 申請人:美國家用產品公司