專利名稱：對稱三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對稱三嗪衍生物，涉及這些化合物的制備以及涉及其保護(hù)有機(jī)材料免受紫外輻射的有害影響的用途。
含有至少一個鄰位羥基或至少兩個烷氧基苯基取代基的鄰位烷基化鄰羥苯基三嗪(HPT)是例如從EP-A-0,743,309已知的，作為具有良好的光譜性質(zhì)和良好的工業(yè)應(yīng)用性能的化妝品紫外線吸收劑。但是，這類源于下列不對稱基本結(jié)構(gòu)
的三嗪衍生物的制備需要用多步驟合成方法。在上式中，Ra和Rb是一個反應(yīng)基，具體是一個被羥基單取代或多取代的苯基。
可從下列對稱基本結(jié)構(gòu)制備的對稱三嗪化合物
更易于通過簡單的一浴(one-bach)法合成。
這種“三嗪基本結(jié)構(gòu)”可例如通過相應(yīng)的芐腈化合物的三聚或使用氰尿酰氯為原料，通過格利雅反應(yīng)或弗瑞德-克來福特烷基化來制備。游離OH基的隨后醚化使得可以制備可用兩步反應(yīng)制備的所需的三嗪衍生物。
因此，本發(fā)明涉及下式的對稱三嗪衍生物
(1)
式中R1和R2各分別代表氫；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；和R3是C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
C1-C12烷基或C1-C12烷氧基是直鏈或支鏈烷基，典型的有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十-基或十二基、或甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十-烷氧基或十二烷氧基。
特別優(yōu)選的化合物是那些式(1)的化合物，式中R3是C1-C12烷氧基，特別是C5-C12烷氧基；和R1和R2具有式(1)中所給的意義。
非常特別優(yōu)選的化合物是那些滿足下式的化合物(2)
式中R4和R5各分別代表氫；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；和R6是C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
重要的化合物具體是那些式(2)的化合物，其中R4是氫；和R5和R6是C5-C12烷氧基；或者是那些式(2)的化合物，其中R4和R5是C5-C12烷基；和R6是氫。
非常特別優(yōu)選的化合物是那些下式的化合物(3)
式中R7是C5-C12烷氧基；和C8是氫或C1-C5烷基。
本發(fā)明的三嗪衍生物可以單個化合物形式使用或者以相互不同的單個化合物的混合物形式使用。
式(1)的新的對稱三嗪衍生物也可具體與下式的三嗪化合物以混合物形式使用(4)
在式(4)中R10為氫；C6-C12烷基或C2-C6鏈烯基；和R11是C1-C12烷氧基。
C2-C6鏈烯基是例如烯丙基、甲基烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、正戊-2,4-二烯基或3-甲基-丁-2-烯基。
式(1)和式(4)三嗪化合物的混合物是本發(fā)明的另一要點(diǎn)。
式(1)的新的三嗪衍生物可用不同方式制備。例如在格利雅反應(yīng)中，1摩爾氰尿酰氯與3摩爾相應(yīng)的溴化苯基鎂化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，可包含一個烷基和/或一個或幾個游離羥基)反應(yīng)。制備這種中間體的方法是已知的并且特別說明于EP-A-0,557,559中。
這種中間體也可通過在路易斯酸(優(yōu)選氯化鋁)的存在下，使氰尿酰氯與相應(yīng)的苯基化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，可包含一個烷基和/或一個或幾個游離羥基)弗瑞德-克來福特烷基化來獲得。
按照A.Ninagawa,M.Kawanoe,H.Matsuada,Makromol.Chem.180,(1979),2123，這種中間體也可通過一種芐腈化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，含一個烷基和/或一個或多個羥基)的環(huán)三聚獲得。
可在第二個反應(yīng)步驟中，通過按照常規(guī)方法烷基化，將在第一步驟中獲得的中間體的羥基醚化，獲得相應(yīng)于式(1)的終產(chǎn)物。
本發(fā)明的再一個要點(diǎn)涉及所述新的三嗪衍生物的制備方法。
本發(fā)明的式(1)的對稱三嗪衍生物或者這些化合物與式(4)三嗪化合物的混合物以及下式的化合物(5)
式中Ar是一個下式的基團(tuán)(5a)
R1是氫；羥基；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；R2是羥基；C1-C12烷氧基；或芐氧基；R3是羥基；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；和R4是氫；或C1-C12烷氧基；或R1和R2與所述苯基一起是一個與苯稠合的雜環(huán)五員環(huán)，優(yōu)選式(5)的一個基團(tuán)(5a)
特別適合作為紫外線(UV)濾除劑，即用于保護(hù)紫外線敏感的有機(jī)物質(zhì)，特別是用于保護(hù)人類和動物的皮膚和毛發(fā)免受紫外輻射的有害影響。
式(5)的例子有
因此，這些化合物適合于在化妝品、藥用和獸用制品中作為光穩(wěn)定劑。它們可以溶解形式獲得，或者如果它們只微溶或不溶，那么可以平均粒徑0.02-2、優(yōu)選0.05-1.5和最優(yōu)選0.1-1.0μm的微粒形式混入到制劑中。
因此，本發(fā)明的另一個目標(biāo)是提供用于皮膚和毛發(fā)的化妝品制劑，它包括至少一種式(1)或(5)的化合物以及用于化妝品上適合于皮膚和毛發(fā)的載體和輔劑，或者是提供一種用于皮膚和毛發(fā)的化妝品制劑，它包括一種下列物質(zhì)的混合物a)至少一種或一種以上的式(1)或(5)的化合物，和b)一種式(4)的化合物以及化妝品學(xué)上適合于皮膚和毛發(fā)的載體和輔劑。
除了所述新的UV吸收劑外，所述化妝品制劑也可包含一種或多種下列UV防護(hù)物質(zhì)1．對氨基苯甲酸衍生物，典型有4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯；2．水楊酸衍生物，典型有水楊酸2-乙基己酯；3．二苯酮衍生物，典型有2-羥基-4-甲氧基二苯酮和其5-磺酸衍生物；4．二苯甲?；淄檠苌铮湫陀?-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1,3-二酮；5．二苯基丙烯酸酯，典型有2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯和3-(苯并呋喃基)-2-氰基丙烯酸酯；6．3-咪唑-4-基-丙烯酸和3-咪唑-4-基丙烯酸酯；7．苯并呋喃衍生物，優(yōu)選公開于EP-A-582,189、US-A-5,338,539、US-A-5,518,713和EP-A-613,893中的2-(對氨基苯基)苯并呋喃衍生物；8．聚合的UV吸收劑，諸如特別描述于EPA-709,080中的丙二酸二芐酯衍生物；9．肉桂酸衍生物，典型有2-乙基己醇的4-甲氧基肉桂酸酯或異戊酸酯或特別公開于US-A-5,601,811和WO97/00851中的肉桂酸衍生物；10．樟腦衍生物，典型有3-(4’-甲基)亞芐基莰-2-酮、3-亞芐基莰-2-酮、N-[2(和4)-2-氧基亞莰-3-基甲基)芐基]丙烯酰胺聚合物、3-(4’-三甲基銨)亞芐基莰2-酮甲基硫酸酯、3,3’-(1,4-苯二次甲基)-雙(7,7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)-[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)和其鹽、3-(4’-磺基)亞芐基莰-2-酮和其鹽；11．三苯胺基-s-三嗪衍生物，典型有2,4,6-三苯胺-(對羰基-2’-乙基-1’-氧基(oxi))-1,3,5-三嗪以及公開于US-A-5,332,568、EP-A-517,104、EP-A-507,691、WO93/17002和EP-A-570,838中的UV吸收劑；12．2-羥基苯基苯并三唑衍生物；13．2-苯基苯并咪唑5-磺酸和其鹽；
14．對氨基苯甲酸酯；15．TiO2(不同涂層)、ZnO和云母。
在“Sunscreens”,Eds.N.J.Lowe,N.A.Shaath,Marcel Dekker,Inc.,New York and Basel或在Cosmetics&Toiletries(107),50et seq.(1992)中所述的UV吸收劑也可在本發(fā)明的制劑中用作另外的UV保護(hù)劑。
所述化妝品制劑也可與已知的抗氧化劑諸如維生素E、類胡蘿卜素或HALS化合物一起使用。
所述新的化妝品制劑通常包括基于制劑總重量0.1-25％、優(yōu)選0.5-10％(重量)的式(1)或(5)的UV吸收劑或式(1)和(4)的UV吸收劑的混合物以及化妝品學(xué)上適用的輔劑。
所述化妝品制劑可通過用常規(guī)方法(諸如將各組分一起攪拌)物理混合所述UV吸收劑和輔劑來制備。
本發(fā)明的化妝品制劑可制成油包水或水包油乳液、醇包油洗液、離子或非離子兩親脂質(zhì)的多泡分散體(vesicular dispersion)、膠、固體棒(solid stick)或氣溶膠制劑。
作為油包水或水包油乳液，所述化妝品學(xué)上適用的輔劑優(yōu)選包括5-50％的油相、5-20％的乳化劑和30-90％的水。所述油相可包含任何適用于化妝品制劑的油例如一種或幾種烴油、蠟、天然油、硅油、脂肪酸酯或脂肪醇。優(yōu)選的一元醇或多元醇是乙醇、異丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和山梨醇。
用于毛發(fā)的化妝品制劑的可以下列形式使用以調(diào)理(rinsing)用的洗發(fā)液、洗液、膠或乳液形式(在洗發(fā)前或后、染色或脫染前或后、燙發(fā)或拉直處理前或后使用)；以定型或護(hù)理(treating)用的洗液、泡沫劑或膠形式；以梳理(brushing)或卷發(fā)用的洗液和膠形式；以發(fā)蠟的形式；以用于燙發(fā)或直發(fā)的組合物、用于染色和脫染的組合物的形式。
可以使用例如下列用于毛發(fā)的化妝品制劑a1)充入水和任何季銨化合物(諸如4％氯化貂酰胺基(minkalmido)丙基二甲基-2-羥乙基銨或Quaternium80)且包括所述UV吸收劑、PEG-6C10羰基合成醇和脫水山梨糖醇esquioleate的自發(fā)乳化貯備制劑；a2)充入水和任何季銨化合物(諸如4％氯化貂酰胺基丙基二甲基-2-羥乙基銨或Quaternium80)且包括所述UV吸收劑、檸檬酸三丁酯、PEG-20脫水山梨糖醇單油酸酯的自發(fā)乳化貯備制劑；b)所述UV吸收劑在丁基三甘醇和檸檬酸三丁酯中的摻有季銨化合物(quat)的溶液。
c)在水性制劑中的通過已知方法(從溶液或溶液的混合物沉淀，研磨)獲得的微?；疷V吸收劑[在APG(如Plantaren)和一種季銨化合物(quat)(如貂酰胺基丙基二甲基-2-羥乙基銨)中的平均粒徑為0.05-1.0微米]的分散體；d)所述UV吸收劑和正烷基吡咯烷酮的混合物或溶液。
所述用于皮膚或毛發(fā)的化妝品制劑也可包含其它組分，諸如潤膚劑、乳液穩(wěn)定劑、皮膚濕潤劑、曬黑促進(jìn)劑、增稠劑諸如黃原膠、保濕劑諸如甘油、防腐劑、香料和著色劑。
所述用于皮膚和毛發(fā)的新的化妝品制劑具有出色的保護(hù)人類皮膚和毛發(fā)免受陽光的有害影響的特征。
下面的非限定性實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明的情況。百分比是重量百分比。實施例1:2,4,6-三(4-2-乙基己氧苯基)-(1,3,5)-三嗪的制備(101)
式(101a)的基本結(jié)構(gòu)通過按照A.Ninagawa,M.Kawazoe,H.Matsuda,Makromol.Chem.180(1979),2123、使對羥基苯腈環(huán)三聚而制備。
(101a)
在100-105℃，將5.36 g式(101a)的化合物溶解于50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入6.53 g細(xì)粉狀碳酸鉀。將混合物在100-105℃攪拌30分鐘后，再用30分鐘時間滴加8.23g溶解于10ml DMF中的3-(氯甲基)庚烷。用6小時將溫度緩慢升到135℃。冷卻到100℃后，加入50ml甲苯并且過濾去除沉淀的鹽。將濾液蒸發(fā)濃縮到干，并且殘留物用50ml甲苯和100ml水溶解、經(jīng)酸化后搖晃萃取。經(jīng)干燥的有機(jī)相通過蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物(約7g)通過柱層析(硅膠，環(huán)己烷/甲苯7∶3)純化。
收率4.8g無色油(理論值的46％)。實施例2:2,4,6-三[3,5-二甲基-4-(2-乙基己氧苯基)-(1,3,5)-三嗪的制備(102)
式(102a)的基本結(jié)構(gòu)通過例如在弗瑞德-克來福特條件下2,6-二甲基苯酚與氰尿酰氯的反應(yīng)(參見DE-A-2,219,012)獲得。
(102a)
在100-105℃將6.62g式(102a)的化合物溶解于70ml二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入6.53g細(xì)粉狀碳酸鉀。將混合物在100-105℃攪拌30分鐘后，再用60分鐘時間滴加11.65g溶解于10ml DMF中的3-(氯甲基)庚烷。將溫度保持在100-105℃3小時。冷卻到100℃后，加入50ml甲苯并且過濾去除沉淀的鹽。將濾液蒸發(fā)濃縮到干，并且向殘留物加入50ml甲苯和100ml水溶解、經(jīng)酸化后搖晃萃取。有機(jī)層用水洗至中性，經(jīng)分離和干燥后通過蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物(約10g)通過柱層析(硅膠，環(huán)己烷/甲苯65∶35)純化。
收率4.7g無色結(jié)晶，熔點(diǎn)83-84℃，(理論值的40％)。實施例3式(103)的化合物(103)
可按一般類似實施例1的步驟制備。應(yīng)用實施例實施例4一種油/水乳液的制備配方(按照CTFA或INCI命名)(a1)ceteareth 6(和)十八烷醇 2.0％(a2)ceteareth 25 2.0％(a3)cetearyl醇 5.0％(a4)辛酸/癸酸三甘油酯5.0％(a5)cetearyl辛酸酯 10.0％
(a6)凡士林 5.0％(a7)式(101)的化合物 4.0％(b1)丙二醇 3.0％(b2)carbopol 934 0.2％(b3)H2O 63.53％(c)三乙醇胺 0.27％將組分(a1)-(a7)(=相A)和(b1)-(b3)(=相B)加熱到75-80℃。然后將相B加到相A并均化。然后加入組分(c)并再均化。
使用一臺SPF(防曬因子)分析僅(Optometrix,SPF 290)，通過Diffey and Robson,J.Soc.Cosmet.Chem.40,127-133(1989)的方法測定防曬因子。
這種油/水乳液的防曬因子為7.8。
實施例5曬黑膏的制備配方(各組分按照CTFA或INCI命名)相A(a1)dimethicone 2.0％(a2)肉豆蔻酸異丙酯9.0％(a3)十八烷醇 10.0％(a4)硬脂酸4.0％(a5)式(102)的化合物 4.0％(a6)微?；?,4-二(苯基)-6-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(φ0.25μm) 3.2％(b1)三乙醇胺 1.2％(b2)carbomer 934 5.0％(b3)H2O 61.6％單獨(dú)和非常小心地將組分(a1-a6)(=相A)均化，然后象組分(b1)-(b3)(=相B)那樣單獨(dú)加熱到75-80℃。然后在劇烈攪拌下將相B加入到相A。在攪拌下讓混合物冷卻。
這種曬黑膏的防曬因子為11。
權(quán)利要求
1．一種下式的化合物(1)
式中R1和R2各分別為氫；C1-C12烷基，C1-C12烷氧基；和R3是C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
2．按照權(quán)利要求1的一種化合物，其中在式(1)中，R3是C1-C12烷氧基。
3．按照權(quán)利要求1或2的一種化合物，其中R3是C5-C12烷氧基。
4．式(2)的按照權(quán)利要求1的一種化合物(2)
式中R4和R5各分別為氫；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；和R6是C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
5．按照權(quán)利要求4的一種化合物，其中R4是氫；和R5和R6是C5-C12烷氧基。
6．按照權(quán)利要求4的一種化合物，其中R4和R5是C5-C12烷氧基；和R6是氫。
7．式(3)的按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的一種化合物(3)
式中R7是C5-C12烷氧基；和C8是氫或C1-C5烷基。
8．式(1)和下面的式(4)化合物的混合物(4)
在式(4)中R10為氫；C6-C12烷基或C2-C6鏈烯基；和R11是C1-C12烷氧基。
9．一種制備按照權(quán)利要求1的式(1)化合物的方法，包括在第一反應(yīng)步驟中將1摩爾氰尿酰氯與3摩爾相應(yīng)的溴化苯基鎂化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，可包含一個烷基和/或一個或一個以上游離羥基)反應(yīng)，并在第二反應(yīng)步驟中將所述游離羥基在烷基化反應(yīng)中醚化。
10．一種制備按照權(quán)利要求1的式(1)化合物的方法，包括在第一反應(yīng)步驟中通過在一種路易斯酸存在下的弗瑞德-克來福特烷基化，將1摩爾氰尿酰氯與3摩爾相應(yīng)的苯基化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，可包含一個烷基和/或一個或一個以上游離羥基)反應(yīng)，并在第二反應(yīng)步驟中將所述游離羥基在烷基化反應(yīng)中醚化。
11．一種制備按照權(quán)利要求1的式(1)化合物的方法，包括在第一反應(yīng)步驟中將一種苯腈化合物(其根據(jù)式(1)的R1、R2和R3的意義，可包含一個烷基和/或一個或一個以上羥基)環(huán)三聚，并在第二反應(yīng)步驟中將所述游離羥基在烷基化反應(yīng)中醚化。
12．式(1)或下面式(5)的化合物在保護(hù)人類和動物毛發(fā)和皮膚免受紫外線有害影響的用途(5)
式中Ar是一個下式的基團(tuán)(5a)
R1是氫；羥基；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；R2是羥基；C1-C12烷氧基；或芐氧基；R3是羥基；C1-C12烷基；或C1-C12烷氧基；和R4是氫；或C1-C12烷氧基；或R1和R2與苯基一起是一個與苯稠合的雜環(huán)五員環(huán)。
13．用于皮膚和毛發(fā)的化妝品制劑，包括與化妝品學(xué)上適合于毛發(fā)和皮膚的載體和輔劑一起的至少一種或一種以上式(1)或(5)的化合物。
14．一種用于皮膚和毛發(fā)的化妝品制劑，它包括與化妝品學(xué)上適合于皮膚和毛發(fā)的載體和輔劑一起的一種下列物質(zhì)的混合物a)至少一種式(1)或(5)的化合物，和b)一種式(4)的化合物。
15．一種按照權(quán)利要求13或14的用于皮膚和毛發(fā)的化妝品制劑，包括基于制劑總重量0.1-25％(重量)的式(1)或(5)的UV吸收劑或式(1)和(4)的UV吸收劑的混合物以及至少一種適用于皮膚和毛發(fā)的輔劑。
16．用于保護(hù)頭發(fā)免受紫外輻射損害的按照權(quán)利要求13到15任一項的毛發(fā)化妝品制劑的用途，以調(diào)理(rinsing)用的洗發(fā)液、洗液、膠或乳液形式(在洗發(fā)前或后、染色或脫除染料前或后、燙發(fā)或拉直處理前或后使用)；以定型或護(hù)理(treating)用的洗液、泡沫劑或膠形式；以梳理(brushing)或卷發(fā)用的洗液和膠形式；以發(fā)蠟的形式；以用于燙發(fā)或直發(fā)的組合物、用于染色和脫染的組合物的形式獲得。
17．保護(hù)人發(fā)免受紫外輻射的有害影響的處理方法，包括將頭發(fā)用下列制劑處理調(diào)理用的洗發(fā)液、洗液、膠或乳液(在洗發(fā)前或后、染色或脫除染料前或后、燙發(fā)或拉直處理前或后使用)，定型用的洗液、泡沫劑或膠，梳理或卷發(fā)用的洗液和膠，發(fā)蠟，用于燙發(fā)或直發(fā)的組合物、用于染色和脫染的組合物；所述洗發(fā)液、洗液、膠、乳液、泡沫劑、發(fā)蠟或用于燙發(fā)、直發(fā)、染發(fā)或脫染的組合物包含至少一種式(1)或(5)的紫外線吸收劑或式(1)和式(4)紫外線吸收劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(1)的對稱三嗪衍生物,式中R
文檔編號A61K8/00GK1237966SQ97199778
公開日1999年12月8日 申請日期1997年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月20日
發(fā)明者T·埃利斯, D·許格林, H·魯特爾 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司