專利名稱：抑制β－淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法和化合物的制作方法
相關(guān)申請的相互參考本申請要求以下美國臨時(shí)申請的權(quán)益1．美國臨時(shí)申請第60/＿,＿號(hào)，該申請根據(jù)37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1996年11月22日提交的美國專利申請第08/755,442號(hào)轉(zhuǎn)變而來；2．美國臨時(shí)申請第60/＿,＿號(hào)，該申請根據(jù)37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/808,528號(hào)轉(zhuǎn)變而來；3．美國臨時(shí)申請第60/＿,＿號(hào)，該申請根據(jù)37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/807,528號(hào)轉(zhuǎn)變而來；和4．美國臨時(shí)申請第60/＿,＿號(hào)，該申請根據(jù)37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美國專利申請第08/807,427號(hào)轉(zhuǎn)變而來。
這些申請的每一個(gè)均通過引用全部結(jié)合到本文中作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，并因此在治療阿爾茨海默氏病中具有實(shí)用性。本發(fā)明也涉及包含這類化合物的藥用組合物以及抑制β-淀粉樣肽釋放的方法。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，并因此在治療阿爾茨海默氏病中具有實(shí)用性。本發(fā)明也涉及包含這類化合物的藥用組合物以及抑制β-淀粉樣肽釋放的方法。參者文獻(xiàn)以下出版物、專利和專利申請?jiān)诒局姓堉幸陨蠘?biāo)數(shù)字引用1Glenner等人，“阿爾茨海默氏病新型腦血管淀粉狀蛋白的純化和鑒定的初次報(bào)道”，Biochem.Biophys.Res.
Commun.,120:885-890(1984).
2Glenner等人，“阿爾茨海默氏病的多肽標(biāo)記及其診斷用途”，于1987年5月19日頒發(fā)的美國專利第4,666,829號(hào)。
3Selkoe，“阿爾茨海默氏病的分子病理學(xué)”Nburon,6:487-498(1991)。
4Goate等人，“患有家族性阿爾茨海默氏病的淀粉狀蛋白前體蛋白基因中錯(cuò)義突變的分離”，Nature,349:704-706(1990)。
5Chartier-Harlan等人，“由β-淀粉狀蛋白前體蛋白基因中密碼子717突變引起的早期發(fā)作阿爾茨海默氏病”，Nature,353:844-846(1989)。
6Murrell等人，“淀粉狀蛋白前體蛋白中與遺傳性阿爾茨海默氏病有關(guān)的一個(gè)突變”，Science,254:97-99(1991)。
7Mullan等人，“β-淀粉狀蛋白N末端的APP基因中可能的阿爾茨海默氏病的病理突變，Nature Genet.,1:345-347(1992)。
8Schenk等人，“檢測可溶性β-淀粉樣肽的方法和組成”，于1994年5月11日公開的國際專利申請公布第WO94/10569號(hào)。
9Selkoe，“淀粉狀蛋白蛋白和阿爾茨海默氏病”，Scientific American，第2-8頁，1991年11月。
10Losse等人，Tetrahedron,27:1423-1434(1971)。
11Citron等人，“家族性阿爾茨海默氏病中β-淀粉狀蛋白前體蛋白突變提高β-蛋白的生產(chǎn)，Nature,360:672-674(1992)。
12Hansen等人，“再檢查和進(jìn)一步開發(fā)測定細(xì)胞生產(chǎn)和細(xì)胞殺傷的精確和快速的染料法”，J,Immun.Meth.,119:203-210(1989)。
13P.Seubert,Nature(1992)359:325-32714Johnson-Wood等人，PNAS USA(1997)94:1550-155515Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993)所有以上出版物、專利和專利申請均通過引用全部結(jié)合到本文中作為參考，其程度與每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾垖ｉT而單獨(dú)地表明通過引用全部結(jié)合到本文中作為參考一樣。本領(lǐng)域的狀況阿爾茨海默氏病(AD)是一種退行性腦病，其臨床特征在于進(jìn)行性喪失記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性，該病逐漸導(dǎo)致深度精神退化(mental deterioration)，最終導(dǎo)致死亡。AD為老年人中進(jìn)行性精神障礙(癡呆)的非常常見的原因，據(jù)信在美國代表死亡的第四個(gè)主要醫(yī)學(xué)原因。已經(jīng)在世界范圍的人種和人種群中觀察到AD，并是主要的目前和未來的公眾健康問題。該病目前估計(jì)僅在美國就影響大約二至三百萬人。AD目前是不可治愈的。目前已知沒有有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)其癥狀和病程的療法。
患有AD的個(gè)體的大腦表現(xiàn)出特征性損害，稱為老年(或淀粉樣蛋白)斑、淀粉樣血管病(淀粉樣蛋白在血管中沉積)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。大量的這些損害，特別是淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，一般在患有AD的患者中對記憶和認(rèn)知功能重要的人腦的幾個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。更有限解剖分布的少數(shù)這些損害也在不具有臨床AD的大部分老年人腦中發(fā)現(xiàn)。淀粉樣蛋白斑和淀粉樣血管病特征為個(gè)體的大腦第21對染色體三體性(唐氏綜合癥)和具有Dutch類型淀粉狀蛋白病的遺傳性大腦出血(HCHWA-D)。目前，AD的確診通常需要在已經(jīng)死亡的患有此病的患者腦組織中或極少情況下在侵入性神經(jīng)外科手術(shù)期間取出的腦組織小活檢樣品中觀察上述損害。
AD和上述其它疾病的淀粉樣蛋白斑和血管淀粉樣沉積(淀粉樣血管病)特征性的主要化學(xué)組分，為大約39-43個(gè)氨基酸的約4.2千道爾頓(kD)蛋白，稱為β-淀粉樣肽(βAP)，或有時(shí)為Aβ、AβP或β/A4。Glenner等人1首先純化β-淀粉樣肽，并提供部分氨基酸序列。在美國專利第4,666,8292中描述了前28個(gè)氨基酸的分離步驟和序列的數(shù)據(jù)。
分子生物學(xué)和蛋白化學(xué)分析已經(jīng)表明，β-淀粉樣肽為大得多的前體蛋白(APP)的小片斷，APP通常由各種動(dòng)物(包括人)的許多組織中的細(xì)胞產(chǎn)生。對編碼APP的基因結(jié)構(gòu)的了解已經(jīng)證明，β-淀粉樣肽被蛋白酶從APP切下，作為肽片斷產(chǎn)生。β-淀粉樣肽片斷從APP切下以及隨后作為淀粉樣蛋白斑在腦組織和腦血管壁和腦膜血管壁中沉積的精確的生物化學(xué)機(jī)制目前尚不清楚。
幾方面的證據(jù)表明，進(jìn)行性β-淀粉樣肽腦沉積在AD發(fā)病機(jī)理中起初期作用，并可以數(shù)年或數(shù)十年先于認(rèn)知癥狀。參見例如Selkoe3。最重要一方面的證據(jù)是，發(fā)現(xiàn)在具有遺傳決定(家族性)形式的AD的幾個(gè)家族中，APP的770個(gè)氨基酸的同種型中氨基酸717處錯(cuò)義DNA突變可以在受影響成員中發(fā)現(xiàn)，而在未受影響的成員中沒有發(fā)現(xiàn)(Goate等人4；Chartier-Harlan等人5；和Murrell等人6)，該突變形式稱為瑞典變異體。1992年報(bào)道了在瑞典人家族中發(fā)現(xiàn)的將賴氨酸595-甲硫氨酸596變?yōu)樘於０?95-亮氨酸596(參考695同種型)的雙突變(Mullan等人7)。遺傳連鎖分析已經(jīng)證明，這些突變以及APP基因中的某些其它突變是這類家族中受影響成員AD的特異性分子原因。另外，770個(gè)氨基酸的同種型APP中氨基酸693的一個(gè)突變已經(jīng)鑒定為β-淀粉樣肽沉積病HCHWA-D的原因，而在其它情況下，在某些非HCHWA-D的患者中，于氨基酸692處由丙氨酸向甘氨酸的變化引起類似AD的表型?；谶z傳的AD病例中APP的這些突變和其它突變的發(fā)現(xiàn)證明，APP的改變和隨后其β-淀粉樣肽片斷的沉積可以引起AD。
盡管在了解AD和其它β-淀粉樣肽相關(guān)疾病的潛在機(jī)制方面已取得進(jìn)展，但仍需要開發(fā)治療所述疾病的方法和組合物。理想的是，所述治療方法最好基于能夠抑制體內(nèi)β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)一類抑制β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的化合物，因此它們可用于在易患AD患者中預(yù)防AD和/或治療患有AD的患者，以抑制其病癥的進(jìn)一步惡化。具有上述性質(zhì)的該類化合物由以下式Ⅰ定義
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基，(i)-NR’R”這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里其中一個(gè)R’或R”為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]zR10，這里z為0或1,R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為-CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；
I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”’為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基(prrolidinonyl)),R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物衍生自L-氨基酸，因此由式ⅠA表示
因此，在其一個(gè)方法方面，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞中β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，該方法包括給予這種細(xì)胞以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物，給予量足以抑制細(xì)胞釋放和/或合成β-淀粉樣肽。
因?yàn)棣?淀粉樣肽的體內(nèi)產(chǎn)生與AD的發(fā)病機(jī)理相關(guān)8,9，因此式Ⅰ化合物可以與一種藥用組合物結(jié)合使用，以預(yù)防性和/或治療性地預(yù)防和/或治療AD。因此，在另一方法方面，本發(fā)明涉及在有發(fā)生AD風(fēng)險(xiǎn)的患者中預(yù)防AD發(fā)作的預(yù)防性方法，該方法包括給予所述患者一種藥用組合物，所述藥用組合物包含一種藥學(xué)上惰性的載體和有效量的一種以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
在另一方法方面，本發(fā)明涉及一種治療性方法，治療患有AD的患者，以便抑制該患者病癥的進(jìn)一步惡化，該方法包括給予所述患者一種藥用組合物，該組合物包含一種藥學(xué)上惰性的載體和有效量的一種以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
適用于要求保護(hù)的方法中的化合物僅僅作為實(shí)例，包括如下化合物N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-組氨酸甲酯N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-嗎啉基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸芐酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-溴代-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-碘代丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己-1-烯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-1-氨基環(huán)丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸芐酯N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸乙酯N-羥基-N’-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-蘇氨酰胺N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-[N-(異戊?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-二氫吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’[N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-芐基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(3-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-絲氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(異戊?；?-2-氨基-2-環(huán)己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-苯二酰亞氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨?；鵠嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁?；鵠嗎啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酰基]嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊酰基)-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-羥基脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羥基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟代乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-(S)-氨基環(huán)己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羥基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N-[(S)-α-羥基-α-苯基異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-(4-羥基苯基)異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-2-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-4-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-羥基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羥基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[2-羥基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)丙烷乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)戊烷乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-苯基甘氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己?；?caprotyl))-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正纈氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-異亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-環(huán)己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(5-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(5-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(芐基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-溴代苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(環(huán)己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羥基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰基]嗎啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羥胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨?；鵠氮雜環(huán)丁烷N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)丙烷甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-芐基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羥胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘代苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽N-1-(苯二酰亞氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(3,5-二氟苯基)甘氨?；鵠-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-正亮氨酸N-[N-(環(huán)戊烷乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-氟代苯基甘氨酸異丙酯N-(異丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-氮雜環(huán)丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯代苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴代苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙?；?-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N”-4-氟芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-氟代)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)絲氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N”-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-α-羥基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羥基-4-疊氮基)-苯基)-NHC(O)-丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-2-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-環(huán)戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨?；鵠-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?L-丙氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羥基-1-(S)苯基乙-1-基]N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[2-羥基乙-1-基]-N’-[(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3-叔丁氧基羰基氨基)丙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯上述藥用組合物包含一種藥學(xué)上惰性的載體和一種以上式Ⅰ化合物。
在以上式Ⅰ中,X”最好為氫,而X’最好為氫或氟。
在以上式Ⅰ中,Z最好為將R1連接至-CX’X”-上的共價(jià)鍵。
在以上式Ⅰ中,優(yōu)選的R1未取代芳基包括例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
優(yōu)選的R1取代芳基包括例如單取代苯基(最好為3或5取代基)；二取代苯基(最好為3,5取代基)；和三取代苯基(最好為3,4,5取代基)。最好是,所述取代苯基不包括多于3個(gè)的取代基。
取代苯基的實(shí)例包括例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
優(yōu)選的R1烷芳基包括例如芐基、2-苯基乙基、3-苯基正丙基等。
優(yōu)選的R1烷基、取代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和環(huán)烯基包括例如異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己-1-烯基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)丙基、-CH2CH2-環(huán)丁基、-CH2CH2-環(huán)己基、-CH2CH2-環(huán)戊基、氨甲基、N-叔丁氧羰基氨基甲基等。
優(yōu)選的R1雜芳基和取代雜芳基包括例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟代吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯代吡啶基(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇異噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基、2-苯基噁唑-4-基等。
優(yōu)選的R2選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。特別優(yōu)選的R2取代基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3、-CH2OH等。如下所述，R2(以及R4)最好為L-氨基酸的側(cè)鏈。
優(yōu)選的是，R3為氫、甲基或與R4以及R3所連接的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氫吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羥基-吡咯烷-2-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基等。
優(yōu)選的R4取代基包括例如氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、異丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、對(苯基)苯基、間(苯基)苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、對溴苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、苯乙基、芐基、間羥基芐基、對羥基芐基、對硝基芐基、間三氟甲基苯基、對-(CH3)2NCH2CH2CH2O-芐基、對-(CH3)3COC(O)CH2O-芐基、對苯基苯基、3,5-二氟苯基、對-(HOOCCH2O)-芐基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氫呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)環(huán)丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基環(huán)戊基、-環(huán)己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(順式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、-CH2-萘基(例如1-萘基和2-萘基)、-CH2-(N-嗎啉代)、對-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亞氨基、2-甲基三唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-芐基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、鄰-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基、4-苯基乙炔基苯基等。
優(yōu)選的R5為氫。然而，在另一實(shí)施方案中，R4和R5結(jié)合形成環(huán)烷基，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。
一個(gè)優(yōu)選的X取代基為-C(O)Y。最好是Y為羥基、烷氧基或取代烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、2-苯基正丙氧基、3-碘代正丙氧基、4-溴代正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3等。另一優(yōu)選的Y基團(tuán)為-NR’R”，這里R’和R”如上定義。這類優(yōu)選的Y基團(tuán)包括例如氨基(-NH2)、-NH(異丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基甲基、N,N-二甲基氨基、N-芐基氨基、N-嗎啉代、氮雜環(huán)丁基(azetidino)、N-硫代嗎啉代、N-哌啶基、N-六亞甲基亞氨基、N-七亞甲基亞氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NH(對甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(對氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-N.HCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(P-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CHx)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH)2、-NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-NHCH2(對三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH3、-NH-[(p-芐基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基環(huán)己基)、-NH-(4-甲基環(huán)己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氫呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羥基-4-疊氮基)-苯基、-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)等。
另一優(yōu)選的Y基團(tuán)為烷基，諸如甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基等；取代烷基，諸如芐基；環(huán)烷基，諸如環(huán)戊基；和芳基，諸如苯基。
又一優(yōu)選的Y基團(tuán)為-NHSO2-R，這里R選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。這類基團(tuán)的例子為NH-SO2-CH3。
優(yōu)選的Y’基團(tuán)包括取代烷基，諸如-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)C(CH3)3等。
用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選化合物包括下表提出的那些化合物
<
發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明涉及抑制β-淀粉樣肽釋放和/或其合成的方法，并因此在治療阿爾茨海默氏病中具有實(shí)用性。然而，在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，首先定義以下術(shù)語。定義術(shù)語“β-淀粉樣肽”是指分子量大約為4.2kD的39-43個(gè)氨基酸的肽，該肽與Glenner等人1描述的蛋白形式大致同型，包括正常β-淀粉樣肽的突變和翻譯后修飾。無論為何種形式，所述β-淀粉樣肽均為大跨膜(membrane-spanning)糖蛋白的大約39-43個(gè)氨基酸的片段，稱為β-淀粉樣前體蛋白(APP)。其43個(gè)氨基酸的序列為1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr(SEQ ID NO:1)或?yàn)榕c其基本同型的序列。
“烷基”是指優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。該術(shù)語的例子諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基等。
“取代烷基”是指優(yōu)選1-10個(gè)碳原子、具有1-3個(gè)選自以下的取代基的烷基烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、?；?、酰氨基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、羧基、羧烷基、氧?；?、氧酰氨基、硫羥、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、硝基、以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基以及具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的不同取代基的不對稱二取代胺。
“亞烷基”是指優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基。該術(shù)語的例子諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烷芳基”是指優(yōu)選在亞烷基部分中具有1-10個(gè)碳原子、在芳基部分中具有6-10個(gè)碳原子的-亞烷基-芳基。這類烷芳基的例子為芐基、苯乙基等。
“烷氧基”是指“烷基-O-”基團(tuán)。優(yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“取代烷氧基”是指“取代烷基-O-”基團(tuán)，這里取代烷基如上所定義。
“烷基烷氧基”是指“-亞烷基-O-烷基”基團(tuán)，這里亞烷基和烷基如上定義。這類基團(tuán)包括例如亞甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亞乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亞丙基異丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亞甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
“烷基硫代烷氧基”是指“亞烷基-S-烷基”基團(tuán)，其中亞烷基和烷基如上定義。這類基團(tuán)包括例如甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正丙基硫代異丙氧基(CH2CH2CH2SCH(CH2)2)、甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
“鏈烯基”是指優(yōu)選具有2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子和至少1個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)烯不飽和位置的鏈烯基基團(tuán)。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正-丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH=CHCH3)等。
“取代鏈烯基”是指如上定義的具有1-3個(gè)選自以下取代基的鏈烯基烷氧基、取代烷氧基、?；Ⅴ０被?、氨基、氨?；?、氨基羧酸酯、氰基、鹵素、羥基、羧基、羧烷基、環(huán)烷基、氧?；?、氧酰氨基、硫羥、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硝基以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基和具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的不同取代基的不對稱二取代胺。
“鏈炔基”是指優(yōu)選具有2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子和具有至少1個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)炔不飽和位置的鏈炔基。優(yōu)選的鏈炔基包括乙炔基(-CH≡CH2)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“取代鏈炔基”是指如上定義的、具有選自以下的1-3個(gè)取代基的鏈炔基烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、氰基、鹵素、羥基、羧基、羧烷基、環(huán)烷基、氧?；?、氧酰氨基、硫羥、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、硝基、以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基和具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的不同取代基的不對稱二取代胺。
“酰基”是指烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-和雜環(huán)-C(O)-，其中烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“酰氨基”是指-C(O)NRR基團(tuán)，這里每個(gè)R獨(dú)立地為氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，而每個(gè)烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“氨?；笔侵?NRC(O)R基團(tuán)，這里每個(gè)R獨(dú)立地為氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，而每個(gè)烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“氧?；笔侵富鶊F(tuán)-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-雜芳基和-C(O)O-雜環(huán)，這里烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“氧酰氨基”是指基團(tuán)-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-雜芳基和-OC(O)NR-雜環(huán)，這里R為氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，而每個(gè)烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“氨基羧酸酯”是指-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-雜芳基和-NRC(O)O-雜環(huán)，這里R為氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，而每個(gè)烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如上定義。
“芳基”是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的6-14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。
除非對芳基取代基定義另外進(jìn)行限制，否則這類芳基可任選地用1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自以下的取代基取代羥基、生物素酰胺基、?；?、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、氨基、氨?；被人狨?、烷芳基、芳基芳氧基、疊氮基、羧基、羧烷基、酰氨基、氰基、鹵代、硝基、雜芳基、雜環(huán)、氧?；⒀貂０被?、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三鹵代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基以及具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)等的不同取代基的不對稱二取代胺等。優(yōu)選的取代基包括烷基、烷氧基、鹵代、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-O-，其中所述芳基如上定義，包括也如上定義的可任選取代的芳基。
術(shù)語“羧基末端R4基團(tuán)”是指在式I化合物中的R4基團(tuán)，該基團(tuán)當(dāng)n為2時(shí)，最接近X基團(tuán)。
“羧烷基”是指基團(tuán)-C(O)O-烷基和-C(O)O-取代烷基，這里烷基和取代烷基如上定義。
“環(huán)烷基”是指具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)的3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可任選地用1-3個(gè)烷基取代。這類環(huán)烷基包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多個(gè)稠環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基等。
“環(huán)烯基”是指具有單環(huán)和至少一個(gè)內(nèi)部不飽和點(diǎn)的4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，它可任選地用1-3的烷基取代。合適的環(huán)烯基的實(shí)例包括例如環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。
“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，最好是氯或者是溴。
“雜芳基”是指具有2-10個(gè)碳原子和環(huán)內(nèi)具有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的一價(jià)芳族基團(tuán)。
除非對雜芳基取代基定義另外限制，否則這類雜芳基可任選地用選自以下的1-3個(gè)取代基取代羥基、?；⑼榛?、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、氨基氨酰基、氨基羧酸酯、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氨?；⑶杌?、鹵代、硝基、雜芳基、雜環(huán)基、氧?；⒀貂０被?、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三鹵代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基，以及具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的不同取代基的不對稱二取代胺等。優(yōu)選的取代基包括烷基、烷氧基、鹵代、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
這類雜芳基可以具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
“雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-O-，其中所述雜芳基如上定義，包括如上定義的可任選取代的雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)、具有1-8個(gè)碳原子和環(huán)內(nèi)具有1-4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的一價(jià)(即一個(gè)連接點(diǎn))的飽和或不飽和基團(tuán)。
除非對雜環(huán)取代基定義另外限制，否則這類雜環(huán)基可任選地用1-4個(gè)選自以下的取代基取代羥基、?；?、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、氨基氨?；?、氨基羧酸酯、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氨?；⑶杌?、鹵代、硝基、雜芳基、雜環(huán)基、氧?；?、氧酰氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三鹵代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二雜芳氨基、一和二雜環(huán)氨基，以及具有選自烷基、取代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的不同取代基的不對稱二取代胺等。這類雜環(huán)基可以具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。優(yōu)選的雜芳基包括嗎啉基、哌啶基等。
雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2,3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉代、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
“雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)雜環(huán)-O-，其中所述雜環(huán)基如上定義，包括如上定義的可任選取代的雜環(huán)基。
“氧?；笔侵富鶊F(tuán)-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-雜芳基和-C(O)O-雜環(huán)基，這里烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
“氧酰氨基”是指基團(tuán)-C(O)NH-烷基、-OC(O)NH-取代烷基、-OC(O)NH-芳基、-OC(O)NH-雜芳基和-OC(O)NH-雜環(huán)，這里烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文定義。
“硫羥”是指基團(tuán)-SH。
“硫代烷氧基”是指基團(tuán)-S-烷基。
“取代硫代烷氧基”是指基團(tuán)-S-取代烷基。
“硫代芳氧基”是指基團(tuán)芳基-S-，其中所述芳基如上定義，包括如上定義的可任選取代的芳基。
“硫代雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-S-，其中所述雜芳基如上定義，包括如上定義的可任選取代的芳基。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽衍生自種種本領(lǐng)域熟知的有機(jī)和無機(jī)相反離子，僅僅作為實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；而當(dāng)該分子含有一個(gè)堿性官能度時(shí)，包括有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
化合物的制備通過幾種多樣化的合成途徑，而相對于化合物制備的容易性、原料的市場可得性等選定具體途徑，容易地制備式I化合物。
第一種合成方法如以下反應(yīng)(1)中所示，涉及常規(guī)地將乙酸衍生物與酯化氨基酸的伯氨基偶聯(lián)
其中R1、R2、R3、X’和X”如上定義，而X為氧或者為-NH-。
反應(yīng)(1)只涉及在提供N-乙酰基衍生物3的條件下，將合適的酸衍生物1與氨基酸酯2的伯氨基偶聯(lián)。該反應(yīng)是肽合成中常規(guī)進(jìn)行的，而其中所用的合成方法也可以用來制備本發(fā)明的N-乙酰基氨基酸酯3。例如，熟知偶聯(lián)試劑諸如碳二亞胺，使用或不使用熟知的添加劑諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等，可以用來促進(jìn)偶聯(lián)。在諸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃等的惰性非極性傳遞溶劑中，按常規(guī)進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘撸衔?的酰鹵可以用于反應(yīng)(1)中，而當(dāng)這樣使用時(shí)，通常在合適的堿存在下使用，以清除在該反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。合適的堿包括例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。
反應(yīng)(1)最好在大約0℃至大約60℃進(jìn)行，直至反應(yīng)完成，這通常在1至大約24小時(shí)內(nèi)發(fā)生。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，通過包括沉淀、色譜、過濾等的常規(guī)方法，回收N-乙酰基氨基酸酯3，或者將N-乙?；被狨?水解為相應(yīng)的酸，而除常規(guī)的處理(例如水性萃取等)外不進(jìn)行純化和/或分離?；蛘撸磻?yīng)(1)中的上述合成可以在所述氨基酸(XR3=OH)上進(jìn)行，并隨后如上述形成N-乙?；?。
在任何情況下，如果形成N-乙?；被狨?，則將N-乙?；被狨マD(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，然后與另一氨基酸酯/酰胺HNR3CR4R5C(O)Y進(jìn)行偶聯(lián)步驟。采用熟知的肽偶聯(lián)化學(xué)與諸如碳二亞胺的熟知的偶聯(lián)劑，使用或不使用熟知的可以用來促進(jìn)偶聯(lián)的添加劑，諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等，完成偶聯(lián)。常規(guī)在惰性非質(zhì)子極性稀釋劑中，諸如在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃等中進(jìn)行該反應(yīng)。
這種偶聯(lián)產(chǎn)生n為1的式I化合物。通過第二個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)，完成n為2的式I化合物的合成。準(zhǔn)確地說，在第一個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)中，選擇HNR3CR4R5C(O)Y為氨基酸酯。也就是說，Y為-O-烷基。偶聯(lián)后，通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)條件，將該酯水解，以提供相應(yīng)的羧酸，該羧酸可以用來偶聯(lián)第二個(gè)氨基酸酯/酰胺。
在反應(yīng)(1)中，每種試劑(化合物1和氨基酸酯2)均是本領(lǐng)域熟知的，每種均可以在市場上大量購得。
或者，通過首先形成二肽酯，然后將這些酯N-?；梢灾苽涫絀化合物。也就是說，通過常規(guī)偶聯(lián)條件，將氨基酸酯或酰胺HNR3CR4R5C(O)Y偶聯(lián)于N-保護(hù)的氨基酸即保護(hù)NHCHR2COOH，以提供二肽保護(hù)NHCHR2C(O)N(R3)CR4R5C(O)Y。然后，通過常規(guī)條件除去該保護(hù)基團(tuán)，以提供游離胺，然后該游離胺在上述方式下N-?；蕴峁┦絀化合物。
完成偶聯(lián)和N-?；?以任何順序)后，可以通過常規(guī)化學(xué)方法衍生相應(yīng)的酯和酰胺，以提供合成化合物的衍生物。例如用硼氫化鋰常規(guī)還原末端酯基團(tuán)，產(chǎn)生末端-CH2OH基團(tuán)?；蛘?，可以通過在具有催化量的氰化鈉的甲醇中與氨反應(yīng)，同時(shí)加熱，將酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺[-C(O)NH2]。
同樣，可以將R2和/或R3基團(tuán)上保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)去保護(hù)，然后進(jìn)行衍生化。例如R3上BOC保護(hù)的氨基(例如賴氨酸側(cè)鏈)可以在合成后去保護(hù)，將該氨基?；蛘哐苌?。
另外，末端酯可以經(jīng)過酯基轉(zhuǎn)移技術(shù)，以提供另外的酯。許多實(shí)現(xiàn)酯基轉(zhuǎn)移的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，每種技術(shù)僅僅用一個(gè)由相應(yīng)醇或硫醇衍生的不同酯基取代一個(gè)酯基，在某些情況下，使用諸如異丙醇鈦(Ⅳ)的催化劑促進(jìn)反應(yīng)的完成。在一種技術(shù)中，首先在諸如甲苯之類的合適稀釋劑中用氫化鈉處理該醇或硫醇，以形成相應(yīng)的醇鈉或硫醇鈉，它們可以用來實(shí)現(xiàn)酯基轉(zhuǎn)移。該技術(shù)的效率使得它對高沸點(diǎn)和/或昂貴的醇或硫醇是特有用的。
在另一酯基轉(zhuǎn)移技術(shù)中，將待酯基轉(zhuǎn)移的酯置于大量過量的實(shí)現(xiàn)酯基轉(zhuǎn)移的醇或硫醇中。然后加入催化量的氫化鈉，該反應(yīng)在常規(guī)條件下快速進(jìn)行，以提供所需的酯基轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物。因?yàn)樵摲桨感枰褂么罅窟^量的醇或硫醇，所以該方法在該醇或硫醇便宜時(shí)特別有用。
酯基轉(zhuǎn)移提供便利的方法，以在上述I化合物上提供多種不同的酯取代基。在所有情況下，用來實(shí)現(xiàn)酯基轉(zhuǎn)移的所有醇或硫醇都是本領(lǐng)域熟知的，并且可以在市場上大量購得。
制備本發(fā)明酯的其它方法包括例如首先將該酯水解為游離酸，然后在諸如碳酸鉀之類的堿存在下，用鹵代-R3基團(tuán)O-烷基化。或者，通過采用Losse等11的方法，完成含酯基醇的酯基轉(zhuǎn)移步驟。
也可以利用聚合物負(fù)載形式的碳二亞胺肽偶聯(lián)劑，制備本文所述化合物。例如已經(jīng)描述了一種聚合物負(fù)載形式的EDC(TetrahedronLetters,34(48),7685(1993))10。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種新的碳二亞胺偶聯(lián)劑PEPC及其相應(yīng)的聚合物負(fù)載形式，它們對于本發(fā)明化合物的制備非常有用。
適用于制備聚合物負(fù)載的偶聯(lián)劑的聚合物或者為市售的，或者可以通過熟知聚合物領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。合適的聚合物必須具有可與所述碳二亞胺末端胺反應(yīng)的下垂側(cè)鏈的部分。這類反應(yīng)性部分包括氯、溴、碘和甲磺?；?。優(yōu)選該反應(yīng)性部分為氯甲基。另外，該聚合物的主鏈必須對碳二亞胺和使用最終的聚合物結(jié)合偶聯(lián)劑的反應(yīng)條件均為惰性。
某些羥甲基化樹脂可以轉(zhuǎn)化為對于制備聚合物負(fù)載的偶聯(lián)劑有用的氯甲基化樹脂。這類羥基化樹脂的實(shí)例包括可得自美國AdvancedChemtech of Louisville,Kentucky的4-羥甲基-苯基乙酰胺基甲基樹脂(Pam樹脂)和4-芐氧基芐醇樹脂(Wang樹脂)(參見AdvancedChemtech 1993-1994目錄，第115頁)。通過多種技術(shù)人員熟知方法中的任何一種，可以將這些樹脂的羥甲基轉(zhuǎn)化為所需的氯甲基。
優(yōu)選的樹脂是氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯樹脂，因?yàn)樗鼈兪鞘惺鄣?。正如名稱所提示的，這些樹脂已經(jīng)氯甲基化，在使用前不需要化學(xué)改性。這些樹脂市場上已知為Merrifield氏樹脂，并可得自AldrichChemical Company of Milwaukee,Wisconsin,USA(參見Aldrich1994-1995目錄，第899頁)。以下流程概述了制備PEPC及其聚合物負(fù)載形式的方法。
在1996年6月14日提交的美國專利申請序號(hào)60/019,790中更全面地描述了這類方法，該申請通過引用整個(gè)結(jié)合到本文中作為參考。簡而言之，通過首先使異氰酸乙酯與1-(3-氨丙基)吡咯烷反應(yīng)，制備PEPC。產(chǎn)生的脲用4-甲苯磺酰氯處理，提供PEPC。通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下使PEPC與合適的樹脂反應(yīng)，產(chǎn)生所需試劑，制備該聚合物負(fù)載形式。
在大約室溫至大約45℃，進(jìn)行采用這些試劑的羧酸偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為大約3-120小時(shí)。通常，通過用CHCl3洗滌該反應(yīng)物，并在減壓下濃縮剩余的有機(jī)物，可以分離該產(chǎn)物。如上文所討論的，由使用聚合物結(jié)合試劑的反應(yīng)物中分離產(chǎn)物的過程被大大簡化了，只需要過濾反應(yīng)混合物和隨后在減壓下濃縮濾液。
在下面的實(shí)施例中提供制備酯的另外的方法。
通過在肽偶聯(lián)化學(xué)中眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下，將例如氨基醇H2NCR4R5CR6R6OH偶聯(lián)至R1ZCX’X”C(O)NHCHR2C(O)OH的羧基上，其中，可以使用眾所周知的偶聯(lián)劑，諸如碳二亞胺，并使用或不使用眾所周知的添加劑，諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等。如果需要，可以利用Y’上熟知的保護(hù)基團(tuán)，在偶聯(lián)期間保護(hù)該基團(tuán)。當(dāng)Y’為氨基時(shí)，這類保護(hù)基團(tuán)是特別需要的。
常規(guī)在諸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃等的惰性非質(zhì)子極性稀釋劑中進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)完成時(shí)，選擇性地除去Y’上的保護(hù)基團(tuán)，提供所需化合物。
當(dāng)Y’為-OH或-SH時(shí)，這些基團(tuán)向相應(yīng)酯(即-OC(O)R7)、二硫化物(即-SSR7)和SSC(O)R7基團(tuán)的合成后轉(zhuǎn)化采用熟知的化學(xué)方法完成。例如，酯合成僅僅需要在合適的酯基轉(zhuǎn)移條件下，與合適的酸諸如乙酸(R7=甲基)、酰鹵(例如酰氯)或酸酐反應(yīng)。
當(dāng)R6為氫時(shí)，-CHR6OH基團(tuán)的合成后氧化產(chǎn)生酮衍生物?；蛘?，可以通過使合適的氨基酮鹽酸鹽與以下實(shí)施例168中描述的氨基酸的末端羧基偶聯(lián)，制備這類酮。
在這些合成方法中，所述原料可含有手性中心(例如丙氨酸)，當(dāng)使用外消旋原料時(shí)，所產(chǎn)生的產(chǎn)物為R,S對映體的混合物?；蛘?，可以使用原料的手性異構(gòu)體，如果所用反應(yīng)方案不使該原料外消旋，則獲得手性產(chǎn)物。這類反應(yīng)方案可以包括在合成期間該手性中心的轉(zhuǎn)化。
因此，除非另外說明，否則本發(fā)明的產(chǎn)物為R,S對映體或非對映異構(gòu)體的混合物。然而最好是，當(dāng)需要手性產(chǎn)物時(shí)，該手性產(chǎn)物相應(yīng)于L-氨基酸衍生物?；蛘撸中援a(chǎn)物可以通過純化技術(shù)獲得，所述技術(shù)從R,S混合物中分離對映體，以提供一種或另一種立體異構(gòu)體。這類技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的。
藥用制劑當(dāng)用作藥物時(shí)，式I化合物通常以藥用組合物的形式給予。這些化合物可以通過各種途徑給予，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。這些化合物作為注射組合物和口服組合物均是有效的。這類組合物以制藥領(lǐng)域熟知的方式制備，并包含至少一種活性化合物。
本發(fā)明也包括藥用組合物，所述藥用組合物含有作為活性組分的一種或多種以上式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體。在制備本發(fā)明的組合物中，該活性組分通常與一種賦形劑混合，用一種賦形劑稀釋或包封在可以為膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)該賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，它用作該活性組分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，所述組合物可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液劑、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏(含有例如多至10％(重量)的活性化合物)、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉劑。
在制劑制備中，可能必需研磨該活性化合物，在與其它組分混合之前提供合適的粒度。如果該活性化合物基本上是不溶性的，則它通常研磨成的粒度小于200目。如果該活性化合物基本上是水溶性的，則通常通過研磨調(diào)節(jié)其粒度，以提供基本上均一分布于該制劑中，例如大約40目。
合適賦形劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。所述制劑還可以另外包含潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑和調(diào)味劑?？梢耘渲票景l(fā)明組合物，以便在采用本領(lǐng)域已知的方法給予該患者后，提供該活性組分的快速釋放、緩釋或延遲釋放。
所述組合物最好以單位劑量形式配制，每個(gè)劑量含有大約5-100mg、更常見為大約10-30mg的該活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”是指適合作為用于人類受治療者和其它哺乳動(dòng)物的物理上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位含有計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)和合適的藥用賦形劑。最好是，以不高于藥用組合物的大約20％(重量)使用以上式I化合物，更優(yōu)選不高于大約15％(重量)，剩余的量為藥學(xué)上惰性的載體。
該活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)有效，通常以藥學(xué)有效量給予。然后，應(yīng)該理解，該化合物的實(shí)際給予量將由醫(yī)師根據(jù)包括以下的因素決定待治療的疾病、選擇的給藥途徑、實(shí)際給予的化合物、每個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)、該患者癥狀的嚴(yán)重性等。
為制備諸如片劑的固體組合物，將主要的活性組分與藥用賦形劑混合，形成含有本發(fā)明化合物的均一混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)稱這些預(yù)配制組合物為均一時(shí)，意味著該活性組分均勻分散在該組合物中，使得該組合物可以容易地分為同等有效單位劑量形式，諸如片劑、丸劑和膠囊。然后將固體預(yù)配制物再分成上述類型的單位劑量形式，其含有例如0.1至大約500mg的本發(fā)明活性組分。
本發(fā)明片劑或丸劑可以包衣，或者進(jìn)行復(fù)合，以提供賦予延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，該片劑或丸劑可以包含一個(gè)內(nèi)部劑量和一個(gè)外部劑量組分，后者為前者上的包膜形式。這兩個(gè)組分可以由用作在胃中抗崩解的腸溶衣層隔離，并使得內(nèi)部組分完整進(jìn)入十二指腸，即延遲釋放。可以使用多種材料用于這類腸溶衣層或包衣，這類材料包括多種聚合酸和聚合酸與諸如紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的混合物。
可以加入本發(fā)明新組合物、用于口服或注射的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味糖漿、水性或油性懸浮液和用諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之類的食用油調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似的藥用載體。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑、或其混合物中的溶液和懸浮液以及粉劑。液體或固體組合物可以含有上文所述的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。最好是，所述組合物通過口服或鼻呼吸途徑給予，以用于局部或全身性作用。在優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可以利用惰性氣體霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入，或可以將該霧化裝置連接至面罩(face masks tent)或間歇式正壓呼吸機(jī)。最好經(jīng)口或經(jīng)鼻，由以適當(dāng)方式傳遞該制劑的裝置給予溶液、懸浮液或粉劑組合物。
以下制劑實(shí)施例說明本發(fā)明的藥用組合物。
制劑實(shí)施例1制備含有以下組分的硬明膠膠囊組分 量(mg/膠囊)活性組分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將以上組分混合，并以340mg的量填充到硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例2采用以下組分制備片劑組分 量(mg/片)活性組分25.0微晶纖維素 200.0膠體二氧化硅10.0硬脂酸 5.0將以上組分混合，并壓制形成片劑，每片重240mg。
制劑實(shí)施例3制備含有以下組分的干粉吸入制劑組分 重量％活性組分 5乳糖 95將該活性組分與乳糖混合，并將混合物加入干粉吸入用具中。
制劑實(shí)施例4如下制備片劑，每片含有30mg活性組分組分 量(mg/片)活性組分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮4.0mg(作為無菌水中的10％溶液)羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉1.0mg總計(jì) 120mg使活性組分、淀粉和纖維素通過20目美國篩網(wǎng)并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與產(chǎn)生的粉末混合，然后將其通過16目美國篩網(wǎng)。如此產(chǎn)生的顆粒于50℃-60℃干燥，并通過16目美國篩網(wǎng)。然后，將預(yù)先通過30目美國篩網(wǎng)的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入該顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制，產(chǎn)生每片重150mg的片劑。
制劑實(shí)施例5如下制備每粒含有40mg藥物的膠囊組分 量
(mg/膠囊)活性組分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg總計(jì) 150.0mg將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩網(wǎng)，并以150mg的量填充到硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例6如下制備每粒含有25mg活性組分的栓劑組分 量活性組分 25mg飽和脂肪酸甘油酯至 2,000mg使活性組分通過60目美國篩網(wǎng)，懸浮于預(yù)先用最小的所需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物注入2.0g標(biāo)示量的栓劑模中，讓其冷卻。
制劑實(shí)施例7如下制備每5.0ml劑量含有50mg藥物的懸浮液組分 量活性組分 50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％)50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg調(diào)味劑和色料 q.v.純水至5.0ml
將活性組分、蔗糖和黃原膠混合，通過10目美國篩網(wǎng)，與預(yù)先制備的水中的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉溶液混合。將苯甲酸鈉、調(diào)味劑和色料用一些水稀釋后，邊攪拌邊加入。然后加入足夠的水，產(chǎn)生所需體積。
制劑實(shí)施例8組分量(mg/膠囊)活性組分15.0mg淀粉407.0mg硬脂酸鎂3.0mg總計(jì)425.0mg將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩網(wǎng)，并以560mg的量填充到硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例9如下制備皮下制劑組分 量活性組分 5.0mg玉米油1ml制劑實(shí)施例10如下制備局部制劑組分 量活性組分 1-10g乳化蠟 30g液體石蠟 20g白軟石蠟 至100g將白軟石蠟加熱直至熔化。加入液體石蠟和乳化蠟并攪拌直至溶解。加入活性組分并繼續(xù)攪拌，直至分散。然后冷卻混合物直至成為固體。
用于本發(fā)明方法中的另一優(yōu)選的制劑采用經(jīng)皮傳遞裝置(“貼劑”)。這類經(jīng)皮片劑可以用來提供以控制量連續(xù)或不連續(xù)輸注本發(fā)明化合物。傳遞藥物的經(jīng)皮貼劑的構(gòu)成和使用是本領(lǐng)域眾所周知的。參見例如1991年6月11日頒發(fā)的美國專利5,023,252，該專利通過引用結(jié)合到本文中?？梢詷?gòu)成這類貼劑用于連續(xù)、搏動(dòng)(pulsatile)或按要求傳遞藥物。
通常，最好或必需直接或者間接地將該藥用組合物引入大腦。直接技術(shù)通常涉及將藥物傳遞導(dǎo)管置于宿主腦室系統(tǒng)中，以繞過血腦屏障。在美國專利5,011,472中描述了用來將生物因子輸送到身體特定解剖區(qū)域的一個(gè)這種可植入傳遞系統(tǒng)，該專利通過引用結(jié)合到本文中作為參考。
一般優(yōu)選使用的間接技術(shù)涉及配制所述組合物，以通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物，提供藥物潛伏化(latentiation)。一般通過保護(hù)該藥物上存在的羥基、羰基、硫酸鹽和伯胺基團(tuán)，以賦予該藥物更強(qiáng)的脂溶性，并適于跨過血腦屏障運(yùn)輸，而達(dá)到潛伏化?；蛘?，可以通過動(dòng)脈內(nèi)輸注可以瞬時(shí)打開血腦屏障的高滲溶液，增強(qiáng)親水性藥物的傳遞。
可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace PublishingCompany,Philadelphia,PA，第17版(1985)中發(fā)現(xiàn)其它適用于本發(fā)明合適制劑。用途本發(fā)明的化合物和藥用組合物可用來抑制β-淀粉樣肽的釋放和/或其合成，并因此在治療包括人類的哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病中具有實(shí)用性。
如上所述，本文所述的化合物適用于種種上述藥物傳遞系統(tǒng)。另外，為了增加所給予化合物在體內(nèi)的血清半衰期，可以將所述化合物制成膠囊、導(dǎo)入脂質(zhì)體腔中、作為膠體制備，或可以采用提供使所述化合物血清半衰期延長的其它常規(guī)技術(shù)。可利用種種方法，制備脂質(zhì)體，如在例如Szoka等的美國專利4,235,87l、4,501,728和4,837,028中描述的，這些專利均通過引用結(jié)合到本文中作為參考。
給予患者的化合物的量隨以下因素而變待給予的化合物、諸如預(yù)防或治療的給藥目的、患者的狀態(tài)、給藥方式等。在治療應(yīng)用中，將組合物給予已經(jīng)患有AD的患者，其給予量足以至少部分抑制該疾病或其并發(fā)癥癥狀的發(fā)作。足以完成這一點(diǎn)的量定義為“治療有效劑量”。對于該用途有效的量將取決于主治醫(yī)師根據(jù)一些因素的判斷，所述因素諸如該患者AD的程度或嚴(yán)重性、該患者的年齡、體重和一般狀況等。最好是作為治療的用途，本文所述化合物以大約1-500mg/kg/天的劑量范圍給予。
在預(yù)防性應(yīng)用中，將組合物給予有風(fēng)險(xiǎn)患有AD(例如由遺傳篩選或家族特性確定)的患者，其給予量足以抑制該疾病癥狀的發(fā)作。足以完成這一點(diǎn)的量定義為“預(yù)防有效劑量”。對于該用途有效的量將取決于主治醫(yī)師根據(jù)一些因素的判斷，所述因素諸如該患者年齡、體重和一般狀況等。最好是作為預(yù)防的用途，本文所述化合物以大約1-500mg/kg/天的劑量范圍給予。
如上所述，給予患者的化合物為上述藥用組合物形式。這些組合物可以通過常規(guī)滅菌技術(shù)滅菌，或可以過濾除菌。產(chǎn)生的水溶液可以包裝使用，也可以凍干使用，凍干制劑在給藥前與無菌水性溶媒混合。所述化合物制劑的pH通常為3-11，更優(yōu)選為5-9，最優(yōu)選為7-8。應(yīng)該理解，使用某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致形成藥用鹽。
提供以下合成實(shí)施例和生物學(xué)實(shí)施例以說明本發(fā)明，不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另外陳述，否則所有溫度均為攝氏度。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，以下縮寫具有以下含義。如果一個(gè)縮寫沒有定義，則它具有普遍接受的含義。
BOC = 叔丁酯基BOP = 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻bd= 寬雙峰bs= 寬單峰c = 濃度(g/mL)CDI = 1,1’-羰基二咪唑d = 雙峰dd= 雙雙峰DCM = 二氯甲烷DEAD = 偶氮二羧酸二乙酯DMF = 二甲基甲酰胺DMSO = 二甲基亞砜EDC = 鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EEDQ = 2-乙氧基-1-乙酯基-1,2-二氫喹啉eq. = 當(dāng)量EtOAc = 乙酸乙酯EtOH = 乙醇g = 克L = 升m = 多峰max = 最大MeOH = 甲醇meq = 毫當(dāng)量mg= 毫克mL= 毫升mm= 毫米mmol = 毫摩爾N/A = 未得到N = 正常ng= 納克nm= 納米OD= 光密度φ = 苯基
PEPC= 1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺psi = 磅/平方英寸q = 四峰qunit. = 五峰rpm = 轉(zhuǎn)/分鐘s = 單峰t = 三峰TFA = 三氟乙酸THF = 四氫呋喃tlc = 薄層層析μL = 微升UV = 紫外在以下實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另外陳述)，這些實(shí)施例中提出的每個(gè)化合物通過以下通用方法中的一個(gè)制備，除非另外陳述。
另外，術(shù)語“Aldrich”是指用于以下方法中的化合物或試劑購自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233 USA；術(shù)語“Fluka”是指所述化合物或試劑購自Fluka Chemical Corp.,980 South 2nd Street,Ronkonkoma NY11779USA；術(shù)語“Lancaster”是指該化合物或試劑購自LancasterSynthesis Inc.,P.O.Box 100 Windham,NH 03087 USA；術(shù)語“Sigma”是指該化合物或試劑購自Sigma,P.O.Box 14508,St LouisMO 63178 USA；術(shù)語“Chemservice”是指該化合物或試劑購自Chemservice Inc.,Westchester,PA；術(shù)語“Bachem”是指該化合物或試劑購自Bachem Biosicences Inc.,3700 Horizon Drive,Renaissance at Gulph Mills,King of Prussia,PA 19406 USA；術(shù)語“Maybridge”是指該化合物或試劑購自英國Mayvbridge ChmicalCo.Trevillett,Tintagel,Cornwall PL34 OHW；而術(shù)語“TCI”是指該化合物或試劑購自TCI America,9211 North HarborgateStreet,Portland OR 97203；術(shù)語“Alfa”是指該化合物或試劑購自Johnson Matthey Caralog Company Inc.30 Bond Street,Ward Hill,MA 01835-0747；術(shù)語“Novabiochem”是指該化合物或試劑購自Calbiochem-Novabiochem Corp.10933 North Torrey Pines Road,P.O.Box 12087,La Jolla CA 92039-2087；術(shù)語“Oakwood”是指該化合物或試劑購自O(shè)akwood,Columbia,South Carolina；術(shù)語“Advanced Chemtech”是指該化合物或試劑購自Advanced Chemtech,Louisville,KY；而術(shù)語“Pfaltz &amp; Bauer”是指該化合物或試劑購自Pfaltz &amp; Bauer,Waterbury,CT,USA。
以下通用步驟A’-P’和實(shí)施例A1-A74說明N-(芳基/雜芳基乙?；?氨基酸酯的合成，它可以水解提供本發(fā)明的N-(芳基/雜芳基乙酰基)氨基酸原料。可以采用這些方法，由市售原料或已知原料制備其它N-(芳基/雜芳基乙?；?氨基酸酯。
通用方法A’R1C(X’)(X”)C(O)Cl與H2NCH(R2)C(O)XR3的偶聯(lián)向攪拌的5mL吡啶中的鹽酸(D,L)-丙氨酸異丁酯(來自以下實(shí)施例B)(4.6mmol)溶液中加入4.6mmol酰氯。立即發(fā)生沉淀。將混合物攪拌3.5h，用100mL乙醚稀釋，用10％HCl洗滌3次，用鹽水洗滌1次，用20％碳酸鉀洗滌1次，再用鹽水洗滌1次。溶液通過硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)產(chǎn)生該產(chǎn)物。在該方法中也可以使用其它氨基酸酯。
通用方法B’R1C(X’)(X”)C(O)OH與H2NCH(R2)C(O)XR3的偶聯(lián)將20mL THF中的所述酸(3.3mmol)和CDI的溶液攪拌2h。加入鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以下實(shí)施例B)(3.6mmol)，然后加入1.5mL(10.8mmol)三乙胺。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用100mL乙醚稀釋，用10％HCl洗滌3次，用鹽水洗滌1次，用20％碳酸鉀洗滌1次，再用鹽水洗滌1次。溶液通過硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)產(chǎn)生該產(chǎn)物。在該方法中也可以使用其它氨基酸酯。
通用方法C’R1C(X’)(X”)C(O)NHCH(R2)C(O)OH與HOR3的酯化向攪拌的20mL THF中的苯基乙?；i氨酸(1.6470g,7.0mmol)溶液中加入CDI(1.05g,6.5mmol)，將混合物攪拌1.5h。將2-甲基丁醇(0.53g,6mmol)加入該混合物中，然后加入NaH(0.16g,6.5mmol)。立即產(chǎn)生氣泡。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用100mL乙醚稀釋，用10％HCl洗滌3次，用鹽水洗滌1次，用20％碳酸鉀洗滌1次，再用鹽水洗滌1次。溶液通過硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)產(chǎn)生該產(chǎn)物。在該方法中也可以使用其它N-?；被岷痛?。
通用方法D’將酯水解為游離酸用常規(guī)方法，將酯水解為游離酸。以下是這類常規(guī)脫酯基方法的兩個(gè)實(shí)施例。
向1:1CH3OH/H2O混合物中的該酯中加入2-5當(dāng)量的碳酸鉀。將混合物加熱至大約50℃達(dá)大約0.5-1.5小時(shí)，直至tlc顯示完成反應(yīng)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓除去甲醇。將剩余的水溶液的pH調(diào)至大約2，加入乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。然后用飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，并經(jīng)MgSO4干燥。減壓從該溶液除去溶劑，產(chǎn)生該產(chǎn)物。
將該氨基酸酯溶于二噁烷/水(4∶1)中，向其中加入溶于水中的LiOH(～2eq.)，使得加入后總?cè)軇榇蠹s2∶1二噁烷∶水。攪拌反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完成，減壓除去二噁烷。殘余物用乙酸乙酯稀釋，分離各層，將水層酸化至pH2。水層用乙酸乙酯反萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑。殘余物通過常規(guī)方法純化(例如重結(jié)晶)。
以下例舉后一實(shí)施例。將3-NO2苯基乙酰基丙氨酸甲酯9.27g(0.0348mols)溶于60mL二噁烷和15mL H2O中，加入已溶于15mLH2O中的LiOH(3.06g,0.0731mol)。攪拌4小時(shí)后，減壓除去二噁烷，殘余物用乙酸乙酯稀釋，分層，將水層酸化至pH2。水層用乙酸乙酯(4×100mL)反萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去溶劑。殘余物從乙酸乙酯/異辛烷中重結(jié)晶，產(chǎn)生7.5g(85％)3-硝基苯基乙酰基丙氨酸。C11H12N2O5計(jì)算值C=52.38,H=4.80，而N=11.11。實(shí)測值C=52.54,H=4.85，而N=11.08。[α]23=-29.9于589nm。
通用方法E’酸和醇的低溫BOP偶聯(lián)在氮?dú)庀拢瑢⒑鲷人?100M％)和N-甲基嗎啉(150M％)的二氯甲烷溶液冷卻至-20℃。將BOP(105M％)一次加入，將反應(yīng)混合物于-20℃保持15分鐘。加入相應(yīng)的醇(120m％)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，并攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的乙酸乙酯部分用飽和檸檬酸水溶液(2×)、飽和碳酸氫鈉(2×)、鹽水(1×)反洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，產(chǎn)生該粗產(chǎn)物。
通用方法F’酸和胺的EDC偶聯(lián)將所述酸衍生物溶于二氯甲烷中。順序加入所述胺(1eq.)、N-甲基嗎啉(5eq.)和羥基苯并三唑一水合物(1.2eq.)。將反應(yīng)物冷卻至大約0℃，然后加入12eq.鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。將溶液攪拌過夜，在N2下達(dá)到室溫。通過用飽和Na2CO3水溶液、0.1M檸檬酸和鹽水洗滌進(jìn)行處理，然后經(jīng)Na2SO4干燥，并除去溶劑產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過在合適溶劑中的快速層析，獲得純產(chǎn)物。
通用方法G’酸和胺的EDC偶聯(lián)在氮?dú)夥諊?，在圓底燒瓶中加入THF中的羧酸(1.0eq.)、羥基苯并三唑水合物(1.1eq.)和胺(1.0eq.)。將適量(游離胺為1.1eq.，而鹽酸胺鹽為2.2eq.)諸如Hunig氏堿的堿加入充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?，然后加入EDC(1.1eq.)。于室溫?cái)嚢?-17小時(shí)后，減壓除去溶劑，將殘余物吸收于EtOAc(或相似的溶劑)/水中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N HCl、鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在某些情況下，分離的產(chǎn)物在該階段為分析純，而在其它情況下，在生物學(xué)評價(jià)之前，需要通過色譜和/或重結(jié)晶純化。
通用方法H’R1C(X’)(X”)C(O)Cl與H2NCH(R2)C(O)XR3的偶聯(lián)將過量的二氯甲烷中的草酰氯與一滴DMF一起加入所述酸衍生物中。將產(chǎn)生的混合物攪拌大約2小時(shí)或直至停止發(fā)泡。然后減壓除去溶劑，用干燥的二氯甲烷再稀釋。向產(chǎn)生的溶液加入約1.1eq.合適的氨基酸酯和三乙胺(二氯甲烷中為1.1eq)。于室溫?cái)嚢柙擉w系2小時(shí)，然后減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗滌，然后用1N NaOH洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，提供所需的產(chǎn)物。
通用方法I’P-EPC的偶聯(lián)P-EPC偶聯(lián)采用氨基酸酯和取代乙酸化合物。所述乙酸衍生物是本領(lǐng)域熟知的，通常是市售的。通過常規(guī)方法，如以下通用方法J’所述，從已知的、通常為市售的N-BOC氨基酸制備所述氨基酸酯。
具體地說，將合適的氨基酯游離堿(0.0346mmol)和取代苯乙酸(0.069mmol)溶于2.0mL CHCl3(無EtOH)中，用150mg P-EPC(0.87meq./g)處理，將反應(yīng)物于23℃混合4天。反應(yīng)物通過棉塞過濾，用2.0mL CHCl3沖洗，在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)濾液。每種樣品的純度通過1HNMR測定，范圍為50％至＞95％。從每個(gè)反應(yīng)獲得8.0-15.0mg的最終產(chǎn)物，不用進(jìn)一步純化而進(jìn)行測試。
通用方法J’從相應(yīng)的N-BOC氨基酸合成氨基酸酯A．酸的酯化將N-BOC氨基酸溶于二噁烷中，于0℃用過量的醇(～1.5eq.)和催化性DMAP(100mg)處理。繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完成，采用常規(guī)方法回收產(chǎn)物。B．除去N-BOC基團(tuán)將N-BOC保護(hù)的氨基酸溶于二氯甲烷(0.05M)中，并在氮?dú)夥諊掠谑覝赜?0eq.TFA處理。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)，直至原料耗盡，這通常在1-5小時(shí)內(nèi)。如果5小時(shí)后仍存在原料，則將另外10eq.TFA加入該反應(yīng)中。小心地用Na2CO3中和反應(yīng)物，進(jìn)行分離，有機(jī)層用鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后不用純化使用粗胺。
這些方法的具體實(shí)例如下1．將外消旋(+/-)-N-BOC-α-氨基丁酸(Aldrich)(9.29g,0.0457mol)溶于100mL二噁烷中，于0℃用異丁醇(6.26mL,0.0686mol)、EDC(8.72g,0.0457)和催化性DMAP(100mg)處理。攪拌17小時(shí)后，減壓蒸發(fā)有機(jī)物，殘余物用EtOAc稀釋，用NaHCO3、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)產(chǎn)生8.42g(71％)油。C13H25NO4計(jì)算值C=60.21,H=9.72，和N=5.40。實(shí)測值C=59.91,H=9.89，和N=5.67。
如上將以上N-BOC氨基酸酯(8.00g,0.032mol)去保護(hù)，產(chǎn)生3.12g(61％)游離堿無色油，該游離堿靜止時(shí)固化。
2．將L-N-BOC丙氨酸(aldrich)(8.97g,0.047 mol)溶于100mL二氯甲烷、異丁醇(21.9mL,0.238mol)中，于0℃用DMAP(100mg)和EDC(10.0g,0.52mol)處理。將混合物攪拌17小時(shí)，用水稀釋，用1.0NHCl、碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和蒸發(fā)產(chǎn)生11.8g(定量)L-N-BOC丙氨酸異丁酯，它污染有少量溶劑。真空干燥樣品，用于分析性分析。C12H23NO4計(jì)算值C=58.79,H=9.38，和N=5.71。實(shí)測值C=58.73,H=9.55，和N=5.96。
如上將以上N-BOC氨基酸酯(11.8g,0.0481mol)去保護(hù)。用飽和HCl(g)/乙酸乙酯將游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，產(chǎn)生鹽酸L-N-丙氨酸異丁酯。獲得4.2g(48％)無色固體。C7H15NO2.HCl計(jì)算值C=46.28,H=8.88，和N=7.71。實(shí)測值C=46.01,H=8.85，和N=7.68。
通用方法K’由氨基酸形成甲酯將氨基酸(氨基酸或氨基酸鹽酸鹽)懸浮于甲醇中，并冷至0℃。將HCl氣體通入該溶液5分鐘。使反應(yīng)物溫至室溫，然后攪拌4小時(shí)。然后減壓除去溶劑，提供所需的鹽酸氨基酸甲酯。通常不用進(jìn)一步純化而使用該產(chǎn)物。
實(shí)施例A’合成游離的和聚合物結(jié)合的PEPCN-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲向含27.7g(0.39mol)異氰酸乙酯的250mL氯仿溶液滴加50g(0.39mol)3-(1-吡咯烷基)丙胺，同時(shí)冷卻。一旦完成加入，則除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，產(chǎn)生74.5g(96.4％)所需脲透明油。1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(P-EPC)向含31.0g(0.156mol)N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲的500mL二氯甲烷溶液中加入62.6g(0.62mol)三乙胺，然后將該溶液冷卻至0℃。然后向該溶液中滴加含59.17g(0.31mol)4-甲苯磺酰氯的400mL二氯甲烷，其滴加速率使反應(yīng)物保持在0-5℃。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后加熱至回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸鉀水溶液(3×150mL)洗滌。合并水相，用二氯甲烷萃取。將所有有機(jī)相合并并減壓濃縮。將產(chǎn)生的有機(jī)淤漿懸浮于250mL乙醚中，將溶液傾出。該淤漿/傾出過程重復(fù)3次以上。將醚溶液合并并減壓濃縮，產(chǎn)生18.9g(67％)所需粗橙色油產(chǎn)物。將一部分該油真空蒸餾，于78-82℃(0.4mm Hg)蒸餾產(chǎn)生無色油。1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(P-EPC)聚合物負(fù)載形式的制備將8.75g(48.3mmol)1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺和24.17g(24.17mmol)Merrifield氏樹脂(2％交聯(lián)，200-400目，氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯共聚物，1meq.Cl/g)在二甲基甲酰胺中的懸浮液于100℃加熱2天。將反應(yīng)物冷卻，過濾，產(chǎn)生的樹脂順序用1L DMF、1L THF和1L乙醚洗滌。然后將剩余的樹脂真空干燥18小時(shí)。
實(shí)施例B’鹽酸丙氨酸異丁酯的制備向35.64g(0.4mol)的(D,L)-丙氨酸(Aldrich)(或L-丙氨酸(Aldrich))、44mL(0.6mol)亞硫酰氯(Aldrich)和200mL異丁醇的混合物回流1.5小時(shí)，在90℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓完全除去揮發(fā)物，產(chǎn)生鹽酸(D,L)-丙氨酸異丁酯(或鹽酸L-丙氨酸異丁酯)，它足夠純，可用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例C’3,5二氯苯乙酸的制備于0℃，向3.5g 3,5-二氯苯甲醇(Aldrich)在75mL二氯甲烷的溶液中加入1.8mL甲磺酰氯，然后滴加3.5mL三乙胺。2小時(shí)后，用二氯甲烷將該溶液稀釋為150mL，用3N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并除去溶劑，產(chǎn)生所需的甲磺酸3,5-二氯芐酯黃色油，可不用純化而使用。
于0℃將該粗品磺酸酯溶于50mL DMF中，然后加入3g KCN。2小時(shí)后，加入另外50mL DMF，將溶液攪拌16小時(shí)。將該紅色溶液用1L水稀釋，并用3N HCl酸化至pH3。水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用3N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，產(chǎn)生粗3,5-二氯苯基乙腈，可不用純化而使用。
將該腈加入40mL濃硫酸和50mL水的混合物中，加熱至回流48小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)物在1L碎冰中稀釋，溫至室溫，并用2×200mL二氯甲烷和2×200mL乙酸乙酯萃取。將兩組有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。合并碳酸氫鈉部分并用3NHCl酸化至PH1。所得白色固體太細(xì)以致不能過濾，用2×200ml二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，產(chǎn)生粗3,5-二氯苯乙酸白色固體。該固體用己烷制成淤漿并過濾，得到1.75g白色固體。
NMR(CDCl3):(以ppm計(jì))3.61(s,2H),7.19(s,1H),7.30(s,1H)實(shí)施例D’N-(3-氯苯基乙?；?丙氨酸的制備采用L-丙氨酸(Nova Biochem)和3-氯苯乙酸(Aldrich)，按照通用方法F’或G’，然后采用通用方法D’水解，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例A1N-(苯基乙?；?-D,L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法A’，采用苯基乙酰氯(Aldrich)和鹽酸D,L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc，在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),6.18(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.90(m,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.7,170.3,134.5,129.2,128.8,127.2,71.3,48.1,43.4,27.5,18.8,18.3。
C15H21NO3(MW=263.34；質(zhì)譜(MH+=264))實(shí)施例A2N-(3-苯基丙?；?-D,L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法A’，采用苯基丙酰氯(Aldrich)和鹽酸D,L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為51-54℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,2H),7.19(m,3H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.58(quint.,J=7.2Hz,1H),3.89(m,2H),2.95(t,J=7.7Hz,2H),2.50(m,2H),1.92(m,1H),1.33(d,J=7.1Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.5,140.6,128.3,128.1,126.0,71.2,47.8,37.9,31.4,27.5,18.79,18.77,18.3。
C16H23NO3(MW=277.37；質(zhì)譜(MH+278))實(shí)施例A3N-(3-甲基戊?；?-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用3-甲基戊酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備作為油的標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.08(d,J=5.9Hz,1H),4.62(quint.,J=7.3Hz,1H),3.92(m,2H),2.22(m,1H),1.84-2.00(m,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.35(m,1H),1.20(m,1H),0.85-0.96(m,12H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.1,71.4,47.9,43.9,32.3,29.38,29.35,27.6,19.10,19.06,18.93,18.91,18.72,18.67,11.3.
C13H25NO3(MW=243.35，質(zhì)譜(MH+244))實(shí)施例A4N-[(4-氯苯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用4-氯苯乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為111-113℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),4.57(quint,J=7.2Hz,1H),3.88(m,2H),3.53(s,2H),1.9(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),0.90(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,169.8,133.1,133.0,130.6,128.9,71.4,48.2,42.6,27.6,18.85,18.82,18.4。
C15H20NO3Cl(MW=297.78；質(zhì)譜(MH+298))實(shí)施例A5N-[(3,4-二氯苯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用3,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為81-83℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.8Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.91(m,1H),3.50(s,2H),3.90(m,2H),4.57(quint.,J=7.1Hz,1H),6.31(d,J=4.9Hz,1H),7.12(m,1H),7.38(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.8,18.9,27.6,42.2,48.3,71.5,128.6,130.6,131.2,131.3,132.6,134.7,169.2,172.8。
C15H19NO3Cl2(MW=332.23；質(zhì)譜(MH+332))實(shí)施例A6N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-D,L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用4-甲基苯乙酸(Aldrich)和鹽酸D,L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為102-104℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在33％乙酸乙酯/己烷中，Rf=0.6)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.7Hz,6H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.91(m,1H),2.34(s,3H),3.55(s,2H),3.88(m,2H),4.58(m,1H),6.05(bd,1H),7.16(s,4H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,18.85,18.87,21.0,27.6,43.1,48.1,71.3,129.2,129.6,131.3,136.9,170.6,172.8。
C16H23NO3(MW=277.37；質(zhì)譜(MH+278))實(shí)施例A7N-[(3-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法F’，采用鹽酸3-吡啶基乙酸(Aldrich)和鹽酸D,L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為62-64℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在10％甲醇/二氯甲烷中，Rf=0.48)，通過硅膠色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,J=2.8,2H)；7.6(m,1H)；7.16(m,2H)；4.5(quint.,J=7.2,7.2,1H),3.8(m,2H)；3.48(s,2H)；1.8(m,1H)；1.30(d,J=7.2,3H)；0.81(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.4,170.1,150.6,148.8,137.4,131.4,124.1,71.9,48.9,40.6,28.1,19.5,19.4,18.6。
C14H20N2O3(MW=264；質(zhì)譜(MH+265))實(shí)施例A8N-[(1-萘基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用1-萘基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為69-73℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.83(m,6H),1.25(d,J=7.1 Hz,3H),1.81(m,1H),3.79(m,2H),4.04(2s,2H),4.57(qunit.,J=7.3Hz,1H),5.99(d,J=7.1Hz,1H),7.44(m,2H),7.53(m,2H),7.85(m,2H),7.98(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.2,18.81,18.83,27.5,41.5,48.2,71.3,123.7,125.6,126.1,126.6,128.2,128.5,128.7,130.7,132.0,133.9,170.3,172.5。
C19H23NO3(MW=313.40；質(zhì)譜(MH+314))實(shí)施例A9N-[(2-萘基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用2-萘基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為128-129℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.86(m,6H),1.35(d,J=7.1Hz,3H),1.78(m,1H),3.76(s,2H),3.87(m,2H),4.62(qunit.,J=7.2Hz,1H),6.13(d,J=7.1Hz,1H),7.41(m,1H),7.48(m,2H),7.74(s,1H),7.83(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.82,18.85,27.6,43.7,48.2,71.4,1 25.9,126.3,127.2,127.6,127.7,128.2,128.7,132.0,132.5,133.5,170.3,172.8。
C19H23NO3(MW=313.40；質(zhì)譜(MH+314))實(shí)施例A10
N-(4-苯基丁?；?-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用4-苯基丁酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備作為油的標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.92(d,J=6.7Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.96(m,3H),2.21(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),3.90(m,2H),4.59(quint.,J=7.2Hz,1H),6.31(d,1H),7.16(m,3H),7.24(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,18.75,18.78,26.8,27.5,34.9,35.3,47.8,71.2,125.7,128.2,128.3,141.3,172.1,173.0。
C17H25NO3(MW=291.39；質(zhì)譜(MH+292))。
實(shí)施例A11N-(5-苯基戊酰基)-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用5-苯基戊酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備作為油的標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.23(m,2H),7.17(m,3H),6.30(d,1H),4.59(qunit.,J=7.3Hz,1H),3.91(m,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.22(t,J=7.2Hz,2H),1.93(m,1H),1.66(m,4H),1.38(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.1,172.3,142.0,128.2,128.1,125.6,71.2,47.8,36.1,35.5,30.8,27.5,25.0,18.80,18.77,18.4。
C18H27NO3(MW=305.39；質(zhì)譜(MH+306))。
實(shí)施例A12N-[(4-吡啶基)乙?；鵠-D,L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法F’，采用鹽酸4-吡啶乙酸(Aldrich)和鹽酸(D,L)-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為64-66℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在10％甲醇/二氯甲烷中，Rf=0.43)，通過硅膠色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.51(dd,J=1.6,2.8,1.6,2H)；7.23(dd,J=4.3,1.6,4.4,2H)；6.71(d,J=6.8,1H)；4.56(quint.,J=7.3,7.2,1H)；3.88(m,2H)；3.53(s,2H)；1.89(m,1H)；1.36(d,J=7.2,3H)；0.88(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,169.3,150.5,144.4,125.1,72.1,48.9,43.0,28.2,19.5,19.5,18.9。
C14H20N2O3(MW=264；質(zhì)譜(MH+265))實(shí)施例A13N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法B’，采用苯乙酰氯(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為45-47℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.39(m,5H),6.14(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.88(m,2H),3.58(s,2H),1.90(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,170.4,134.5,129.3,128.9,127.2,71.3,48.1,43.5,27.5,18.9,18.8,18.4。
C15H21NO3(MW=263.34；質(zhì)譜(MH+264))。
實(shí)施例A142-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,3H),6.03(bd,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.49(s,2H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H)。
實(shí)施例A152-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-甲氧基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.75(m,4H),5.93(bd,1H),4.51(m,1H),3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.52(s,2H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),0.84(d,6H),0.74(t,3H)。
C17H25NO4(MW=307.39；質(zhì)譜(MH+309))。
實(shí)施例A162-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-硝基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,2H),7.44(d,2H),6.04(bd,1H),4.55(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),0.85(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22N2O5(MW=322.36；質(zhì)譜(MH+323))。
實(shí)施例A172-[(3,4-亞甲基二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3,4-(亞甲基二氧基)苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.72(m,3H),5.92(bd,1H),4.54(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.66(m,1H),0.89(d,6H),079(t,3H)。
實(shí)施例A182-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-噻吩乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.05(bd,1H),4.57(m,1H),3.66(s,2H),1.93(m,2H),1.67(m,1H),0.91(d,6H),0.86(t,3H)。
實(shí)施例A192-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,2H),7.11(m,2H),5.80(m,1H),4.44(m,1H),3.78(m,2H),3.43(s,2H),1.77(m,2H),1.56(m,1H),0.83(d,6H),0.71(t,3H)。
實(shí)施例A202-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.15(m,2H),7.65(m,1H),6.08(m,1H),4.46(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),1.91(m,2H),1.75(m,1H),0.98(d,6H)0.71(t,3H)。
實(shí)施例A212-[(2-羥基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2-羥基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.93(m,1H),6.79(m,1H),6.46(m,1H),4.51(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),0.89(d,6H),0.85(t,3H)。
實(shí)施例A222-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2-萘乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.83(m,7H),5.95(m,1H),4.58(m,1H),3.84(m,2H),3.75(s,2H),1.89(m,2H),1.63(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C20H25NO3(MW=327.42；質(zhì)譜(MH+328))。
實(shí)施例A232-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(m,1H),7.22(m,2H),5.98(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
實(shí)施例A242-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-溴苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.43(d,2H),7.19(d,2H),5.85(m,1H),4.51(m,lH),3.81(m,2H),3.47(s,2H),1.84(m,2H),1.61(m,1H),0.84(d,6H),0.76(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26；質(zhì)譜(MH+358))。
實(shí)施例A252-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,3H),7.12(m,1H),5.80(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.50(s,2H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),0.88(d,6H),0.77(t,3H)。
C16H22NO3Cl(MW=311.81；質(zhì)譜(MH+313))。
實(shí)施例A262-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,1H),7.01(m,3H),5.95(m,1H),4.54(m,1H),3.84(m,2H),3.54(s,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H),0.87(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35；質(zhì)譜(MH+296))。
實(shí)施例A272-[(苯并噻唑-4-基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-苯并噻唑-4-基乙酸(Chemservice)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.82(m,1H),7.51-7.21(m,4H),5.84(m,1H),4.51(m,1H),3.90(s,2H),3.79(m,2H),1.78(m,2H),1.58(m,1H),0.80(d,6H),0.66(t,3H)。
實(shí)施例A282-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2-甲基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(m,4H),5.79(m,1H),4.54(m,1H),3.85(m,2H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H),0.87(d,6H),0.77(t,3H)。
C17H25NO3(MW=291.39質(zhì)譜(MH+291))。
實(shí)施例A292-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m,1H),7.09(m,3H),6.03(m,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.89(m,2H),1.64(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H).
實(shí)施例A302-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(m,2H),6.97(m,2H),5.87(m,1H),4.492(m,1H),3.83(m,2H),3.48(s,2H),1.86(m,2H),1.60(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35；質(zhì)譜(MH+296))。
實(shí)施例A312-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-溴苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(m,2H),7.23(m,2H),5.95(m,1H),4.55(m,1H),3.84(m,2H),3.55(s,2H),1.89(m,2H),1.68(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26質(zhì)譜(MH+357))。
實(shí)施例A322-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-三氟甲基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.52(m,1H),7.47(m,2H),6.01(m,1H),4.56(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H)0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
C17H22NO3F3(MW=345.36質(zhì)譜(MH+345))。
實(shí)施例A332-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2-噻吩乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.89(m,3H),6.07(bd,1H),4.50(m,1H),3.82(m,2H),3.71(s,2H),1.85(s,2H),1.62(m,1H),0.81(d,6H),0.75(t,3H)。
C14H21NO3S(MW=283.39，質(zhì)譜(MH+284))。
實(shí)施例A342-(苯基乙酰氨基)丁酸異丁酯的合成按照以上通用方法H’，采用苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，在硅膠上采用9∶1甲苯EtOAc作為洗脫液，進(jìn)行層析純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.17-7.28(m,5H),6.23(bd,1H),4.51(m,1H),3.86(m,2H),3.54(s,2H),1.87(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H23NO3(MW=277.36，質(zhì)譜(MH+727))。
實(shí)施例A35N-(苯乙?；?纈氨酸2-甲基丁酯的合成步驟A．N-(苯乙?；?纈氨酸的制備向冷卻至0℃的5.15g(44mmol)纈氨酸(Bachem)在50mL(100mmol)2N NaOH的攪拌溶液中，滴加5.3mL(40mmol)苯乙酰氯(Aldrich)。沉淀出無色油。將反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌18小時(shí)，用50mL乙醚洗滌，用鹽酸酸化至PH2-3。濾出形成的白色沉淀，用水充分洗滌，然后用乙醚洗滌，產(chǎn)生7.1g(30mmol,69％收率)標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=12.63(s,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),7.27(m,5H),4.15(m,1H),3.56(d,J=13.8Hz,1H),3.47(d,J=13.8Hz,1H),2.05(m,1H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.2,170.4,136.6,129.0,128.2,126.3,57.1,41.9,30.0,19.2,18.0C13H17NO3(MW=235.29；質(zhì)譜(MH+=236))步驟B．N-(苯乙?；?纈氨酸2-甲基丁酯的合成按照通用方法C’，采用以上步驟A中制備的N-(苯乙?；?纈氨酸和2-甲基丁酸-1-醇(Aldrich)，制備作為非對映混合物的標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法所述過濾，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.25-7.40(m,5H),5.95(d,1H),4.56(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.61(s,2H),2.10(m,1H),1.68(m,1H),1.38(m,1H),1.15(m,1H),0.82-0.94(m,9H),0.76(d,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.84,171.81,170.7,134.6,129.31,129.27,128.9,127.3,69.8,57.0,43.7,33.9,31.3,25.9,25.8,18.9,17.4,16.34,16.27,11.12,11.07。
C18H27NO3(MW=305.42，質(zhì)譜(MH 360))。
實(shí)施例A36N-(苯乙?；?-L-甲硫氨酸異丁酯的合成將L-甲硫氨酸(0.129g,0.869 mmols)(Aldrich)吸收于二氧六環(huán)(5.0mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(5.0mL)處理，然后用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114mL,0.822mmols)處理。于室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，分層，將水層用5N HCl酸化至pH2。將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空干燥，不用純化而使用。
將N-苯乙酰基-L-甲硫氨酸(0.1285g,0.447mmol)溶于3.0mL二氧六環(huán)和異丁醇(0.2mL)中，用EDC(0.094g,0.492mmol)和催化性DMAP(0.015g)處理。于23℃攪拌17小時(shí)后，將混合物減壓蒸發(fā)為油，將殘余物在EtOAc中稀釋，用0.1N HCl和飽和碳酸氫鈉洗滌。采用98∶2 CHCl3/MeOH作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜分離，提供純產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.23(m,5H),6.14(bd,1H),4.70(m,1H),3.89(d,2H),3.62(s,2H),2.43(m,2H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),0.94(d,6H)。
C17H25NO3S(MW=323.17，質(zhì)譜(M+323))實(shí)施例A37N-(苯乙?；?-L-亮氨酸異丁酯的合成將L-亮氨酸(Aldrich)(0.114g,0.869mmols)吸收于二氧六環(huán)(5.0mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(5.0mL)處理，然后用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114mL,0.822mmols)處理。于室溫?cái)嚢?7小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，分層，將水層用5N HCl酸化至pH2。將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空干燥，不用純化而使用。
將N-苯乙酰基-L-亮氨酸(0.0081g,0.038mmol)溶于2.0mLCHCl3(無EtOH)和異丁醇(0.055mL)中，用P-EPC(100mg,0.87毫當(dāng)量)處理。將混合物旋轉(zhuǎn)4天，通過棉塞過濾，將濾液減壓蒸發(fā)為油，該油的純度足以用于測試。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,5H),5.57(d,1H),4.35(m,1H),3.35(m,3H),1.35(m,4H),0.68(m,9H)。
C18H27NO3(MW=305.40，質(zhì)譜(M+305))。
實(shí)施例A38N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和3-甲基丁-2-烯-1-醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用30％EtOAc/己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.06(bd,1H),5.38-5.29(m,1H),4.63(d,J=9Hz,2H),3.56(s,2H),1.79(s,3H),1.7(s,3H),1.39(d,J=9Hz,3H)。
實(shí)施例A39N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸環(huán)丙基甲酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和環(huán)丙基甲醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-7.1(m,4H),6.09(bs,1H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.96(dd,J=9Hz,2H),3.59(s,2H),1.2(d,J=9Hz,3H),1.2-1.0(m,1H),0.603-0.503(m,2H),0.300-0.203(m,2H)。
實(shí)施例A40N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩基甲酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和2-噻吩甲醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.37-6.97(m,7H),5.97(q,J=14Hz,2H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.76(s,2H),1.38(d,J=9Hz,3H).
實(shí)施例A41N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基環(huán)丙基)甲酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和(1-甲基環(huán)丙基)甲醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),3.86(q,J=14Hz,2H),3.4(s,2H),2.29(q,J=9Hz,1H),1.3(d,J=9Hz,3H),1.03(s,3H),0.5-0.4(m,2H),0.4-0.28(m,2H)。
實(shí)施例A42N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸3-噻吩基甲酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和3-噻吩甲醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.03(bd,J=9Hz,1H),7.56-7.5(m,1H),7.47(bs,1H),7.4-7.17(m,4H),7.06(d,J=9Hz,1H),5.1(s,2H),4.3(dq,1H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
實(shí)施例A43N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸2-甲基環(huán)戊酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和2-甲基環(huán)戊醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.3(bd,1H),4.79-4.7(m,1H),4.6-4.25(m,J=9Hz,1H),3.577(s,2H),2.09-1.8(m,2H),1.74-1.6(m,2H),1.39(dd,J=9Hz,3H),1.2(dt,J=9Hz,1H),0.979(dd,J=9Hz,2H)。
C17H22NO3Cl(MW=323.82，質(zhì)譜(MH+323)。
實(shí)施例A44N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3氯苯乙酰基)丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.03(bs,1H),4.77(s,2H),4.7-4.29(m,3H),2.59(s,2H),1.73(s,3H),1.43(d,J=9Hz,3H)。
C15H18NO3Cl(MW=295.76，質(zhì)譜(MH+295))。
實(shí)施例A45N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸環(huán)己-2-烯酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和環(huán)己-2-烯-1-醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),7.4-7.2(m,4H),6.0-5.8(m,1H),5.7-5.5(m,1H),5.1(bs,1H),4.13-4.29(m,1H),3.5(s,2H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.69(m,1H),1.69-1.49(m,4H),1.3(dd,J=9Hz,3H)。
C17H20NO3Cl(MW=321.8，質(zhì)譜(MH+321.2))。
實(shí)施例A46N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用5-(2-苯基苯并噁唑)-基乙酸(CAS#62143-69-5)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CDCl3):δ=8.24(m,3H),7.68(m,1H),7.51(m,5H),6.04(m,1H),4.58(m,1H),3.85(m,2H),3.68(s,2H),1.9(m,1H),1.35(d,3H),0.87(d,6H)。
C22H24N2O4(MW=380，質(zhì)譜(MH+381))。
實(shí)施例A47N-[(3-甲基噻吩基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-甲基噻吩基乙酸(CAS#18698-73-2)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.56(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.46(s,3H),1.89(m,1H),1.35(d,3H),0.85(d,6H)。
C16H23NO3S(MW=309，質(zhì)譜(MH+310))。
實(shí)施例A48N-4-[(2-呋喃基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I，采用2-呋喃乙酸(CAS#2745-26-8)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),6.34(m,1H),6.21(m,1H),4.56(m,1H),3.91(m,2H),3.61(s,2H),1.92(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H19NO4(MW=253，質(zhì)譜(MH+254))。
實(shí)施例A49
N-[(苯并呋喃-2-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用苯并呋喃-2-基乙酸(Maybridge)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.25(m,2H),6.67(s,1H),4.60(m,1H),3.87(m,2H),3.77(s,2H),1.88(m,1H),1.38(d,3H),0.87(d,6H)。
C17H21NO4(MW=303，質(zhì)譜(MH+304))。
實(shí)施例A50N-[(苯并噻吩-3-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用硫茚-3基乙酸(Lancaster)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.89(m,1H),7.76(m,1H),7.38(m,3H),6.07(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,4H),1.84(m,1H),1.32(d,3H),0.85(d,6H)。
C17H21NO3S(MW=319，質(zhì)譜(MH+320))。
實(shí)施例A51N-[(2-氯-5-噻吩基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用5-氯-2-噻吩基乙酸(CAS#13669-19-7)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.77(m,1H),6.68(d,1H),6.31(bm,1H),4.59(m,1H),3.91(m,2H),3.38(s,2H),1.90(m,1H),1.39(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H18NO3SCl(MW=303，質(zhì)譜(MH+303))。
實(shí)施例A52N-[(3-甲基異噁唑-5-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用(3-甲基-異噁唑-5-基)乙酸(CAS#19668-85-0)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.07(s,2H),4.56(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),2.29(s,3H),1.94(m,1H),1.89(d,3H),0.91(d,6H)。
C13H20N2O4(MW=268，質(zhì)譜(MH+269))。
實(shí)施例A53N-[(2-苯基硫代噻吩基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用(2-苯基硫代噻吩基)乙酸和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.21-7.11(m,6H),6.92(d,1H),4.56(m,1H),3.87(m,2H),3.72(s,2H),1.94(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C19H23NO3S2(MW=377，質(zhì)譜(MH+378))。
實(shí)施例A54N-[(6-甲氧基苯并硫代噻吩-2-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用(6-甲氧基硫茚-2-基)乙酸和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.59(d,1H),7.33(d,1H),7.16(s,1H),7.03(dd,1H),4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.84(m,2H),3.76(s,2H),1.85(m,1H),1.30(d,3H),0.86(d,6H)。
C18H23NO4S(MW=349，質(zhì)譜(MH+350))。
實(shí)施例A55N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酸(CAS#90771-06-5)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.47(m,5H),4.66(m,1H),4.16(s,2H),3.91(m,2H),1.93(m,1H),1.48(d,3H),0.93(d,6H)。
C17H21N3O3S(MW=347，質(zhì)譜(MH+348))。
實(shí)施例A56N-[2-苯基噁唑-4-基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用(2-苯基噁唑-4-基)乙酸(CAS#22086-89-1)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下實(shí)施例A57
N-[(3-甲基苯基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-甲基苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(m,1H),7.07(m,3H),4.54(m,1H),3.83(m,2H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),1.87(m,1H),1.32(d,3H),0.88(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277，質(zhì)譜(MH+278))。
實(shí)施例A58N-[(2,5-二氟苯基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用2,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.08-6.94(m,3H),4.57(m,1H),3.91(m,2H),3.56(s,2H),1.92(m,1H),1.41(d,3H),0.91(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，質(zhì)譜(MH+300))。
實(shí)施例A59N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.74(m,1H),6.06(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.51(s,2H),1.94(m,1H),1.36(d,3H),0.87(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，質(zhì)譜(MH+300))。
實(shí)施例A60N-[(3-噻吩基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用3-噻吩乙酸(Aldrich)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.33(m,1H),7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.09(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.60(s,2H),1.91(m,1H),1.37(d,3H)0.92(d,6H)。
旋光度[α]23-52(c 1 MeOH)于589nmC13H19NO3S(MW=269，質(zhì)譜(MH+269))。
實(shí)施例A61N-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法I’，采用4-甲基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，通過按該通用方法過濾進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(s,4H),5.93(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.33(s,3H),1.89(m,1H),1.32(d,3H),0.89(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277.35，質(zhì)譜(MH+278))實(shí)施例A62N-[(苯乙酰基)-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)異丁酯的合成按照以上通用方法K’，采用(S)-(+)-2-羥基-2-甲基丁酸(Aldrich)取代該氨基酸，制備(S)-(+)-2-羥基-2-甲基丁酸甲酯。
然后，采用通用方法E’，將(S)-(+)-2-羥基-2-甲基丁酸甲酯與芐氧羰基-L-丙氨酸(Aldrich)偶聯(lián)，提供芐氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)異丁酯。
然后將芐氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)異丁酯(1.0g)溶于20mL甲醇和6N HCl(0.5mL)，加入10％鈀炭(0.1g)。在Parr裝置上，將該反應(yīng)混合物在40psi氫氣下于室溫氫化5小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾。減壓濃縮濾液，提供鹽酸L-丙氨酸S-1-(甲酯基)異丁酯(得率為98％)。
然后，采用通用方法G’，將鹽酸L-丙氨酸S-1-(甲酯基)異丁酯偶聯(lián)至苯乙酸上，提供標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.2(bd,1H),4.83(d,1H),4.65(p,1H),3.68(s,3H),3.55(s,2H),2.21(m,1H),1.40(d,3H),0.97(d,3H),0.93(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.25,171.18,170.22,135.11,129.94,129.50,127.88,52.67,48.49,43.98,30.53,19.21,18.75,17.58。
實(shí)施例A63N-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法H’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，并從丁基氯中重結(jié)晶進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.17(m,2H),7.68(d,1H),7.52(t,1H),6.18(m,1H),4.48(m,1H),3.94(m,2H),3.67(s,2H),1.93(m,1H),1.42(d,3H),0.91(d,3H).
旋光度[α]23-49(c 5,MeOH)。
實(shí)施例A64N-[(3,5-二氟苯基)乙?；鵠丙氨酸乙酯的合成按照通用方法G’，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為93-95℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在EtOAc中Rf=0.8)，采用EtOAc作為洗脫液進(jìn)行硅膠色譜分離，然后從1-氯丁烷中重結(jié)晶進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d3):δ=1.30(d,3H)；3.52(s,2H)。
C13H15NO3F2(MW=271.26，質(zhì)譜(MH+271))。
實(shí)施例A65N-[(3-硝基苯基)乙?；鵠甲硫氨酸乙酯的合成按照以上通用方法G’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和鹽酸甲硫氨酸乙酯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，并通過從丁基氯中重結(jié)晶進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(s,1H),8.15(d,1H),7.66(d,1H),7.48(t,1H),6.30(m,1H),4.67(m,1H),4.21(t,2H),3.67(s,2H),2.47(t,2H),2.12(m,2H),2.08(s,3H),1.27(t,3H)。
旋光度[α]23-30(c 5,MeOH)。
實(shí)施例A66N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法G’，采用3-氯苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸異丁酯(按以上通用方法J’制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.29(m,3H),7.18(m,1H),6.0(m,1H),4.56(m,1H),3.89(m,2H),3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.39(d,3H),0.91(d,3H)。
旋光度[α]23-45(c 5,MeOH)。
C15H20NO3Cl(MW=297.78，質(zhì)譜(MH+297))。
實(shí)施例A67N-[(3-氯苯基)乙?；鵠丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙?；?丙氨酸(來自以上實(shí)施例D’)和2-(N,N-二甲基氨基)乙醇(Aldrich)，可以制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，并采用0.1∶2∶0.79 NH4OH∶EtOH∶CHCl3作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(s,1H),7.33-7.2(m,3H),4.675-4.6(m,1H),4.5-4.37(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.6(d,J=7Hz,2H),2.86(bs,2H),2.3(s,6H),1.23(d,J=9Hz,3H)。
C15H21N2O3Cl(MW=313.799，質(zhì)譜(M+313))。
實(shí)施例A682-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯的合成按照以上通用方法F’，采用3,5-二氯苯乙酸(來自以上實(shí)施例C’)和鹽酸L-正亮氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為77-78℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在40％EtOAc/己烷中Rf=0.70)，并采用40％EtOAc/己烷作為洗脫液通過快速色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(s),7.18(s),6.6(m),4.55(m),3.7(s),3.5(s),3.4(s),2.0(s),1.8(m),1.6(m),1.2(m),0.8(t)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.54,169.67,138.43,135.72,128.33,128.07,78.04,77.62,77.19,53.04,52.90,43.14,32.57,27.87,22.81,14.41。
實(shí)施例A69N-[(3,5-二氯苯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法F’，采用3,5-二氯苯乙酸(來自以上實(shí)施例C’)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為115-116℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在3％甲醇/二氯甲烷中Rf=0.40)，并采用3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液通過快速色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(d,J=2Hz,1H),7.19(s,2H),6.22(d,J=6Hz,1H),4.59(quint.,J=7Hz,1H),3.9(q,J=4Hz,2H),3.5(s,2H),1.9(m,1H),1.4(d,J=7Hz,3H),0.91(d,J=7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.45,169.37,138.31,135.75,128.39,128.11,78.04,77.61,77.19,72.19,54.03,48.97,43.12,28.24,19.52,19.49,19.09.。
C15H19NO3Cl2(MW=331.9，質(zhì)譜(MH+322))。
實(shí)施例A70N-(環(huán)己基乙酰基]-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法B’，采用環(huán)己基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為92-93℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.39)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.93(d,J=6.7Hz,6H),0.85-1.01(m,2H),1.05-1.35(m,3H),1.40(d,J=7.1Hz,3H),1.60-1.85(m,6H),1.95(m,1H),2.06(d,J=7.0Hz,2H),3.92(m,2H),4.61(m,1H),6.08(bd,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.9,26.0,26.1,27.6,33.0 35.3,44.6,47.9,71.4,171.8,173.3。
C15H27NO3(MW=269.39，質(zhì)譜(MH+270))。
實(shí)施例A71N-(環(huán)戊基乙酰基]-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法B’，采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為62-64℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.37),通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.01-1.17(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.40-1.62(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.89(m,1H),2.15(m,3H),3.86(m,2H),4.55(m,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.78,18.80,24.8(非常高)，27.5,32.27,32.32,36.9,42.5,47.7,71.2,172.2,173.2。
元素分析計(jì)算值(％):C,65.85；H,9.87；N,5.49；實(shí)測值(％):C,66.01；H,10.08；N,5.49。
C14H25NO3(MW=255.36，質(zhì)譜(MH+256))。
實(shí)施例A72
N-[(環(huán)己-1-烯基)乙?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法B’，采用環(huán)己-1-烯基乙酸(Alfa)和鹽酸L-丙氨酸異丁酯(來自以上實(shí)施例B’)，制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為49-51℃。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.40)，通過用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和鹽酸溶液洗滌，進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.91(d,J=4.5Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.52-1.70(m,4H),1.97(m,3H),2.06(bs,2H),2.89(s,2H),3.92(m,2H),4.59(m,1H),5.65(s,1H),6.33(d,J=6.6Hz,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.91,18.93,21.9,22.7,25.3,27.6,28.3,46.1,47.9,71.4,127.1,132.5,170.6,173.1。
元素分析計(jì)算值(％):C,67.38；H,9.42；N,5.24；實(shí)測值(％):C,67.34；H,9.54；N,5.16。
C15H25NO3(MW=267.37，質(zhì)譜(MH+268))。
實(shí)施例A73N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯的合成按照以上通用方法C’，采用N-[(3-氯代苯基)乙酰基]丙氨酸和3-甲基-2-丁烯硫酯(TCI)，可以制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)，并采用3∶7 EtOAc∶己烷作為洗脫液，通過液相色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=5.2-5.075(m,1H),4.37(dq,J=9Hz,1H),3.56(s),3.43(d,J=12Hz,2H),1.266(d,J=12Hz,6H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
C16H20NO2ClS(MW=325.86，質(zhì)譜(MH+325))。
實(shí)施例A74N-[(2-苯基)-2-氟乙?；鵠丙氨酸乙酯的合成按照以上通用方法F’采用α-氟代苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)(在1∶1EtOAc∶己烷中Rf=0.75)，采用1∶2乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜進(jìn)行純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(q,3H),1.34(d,3H),4.07(m,2H),4.33(m,1H),5.84(d,1H),6.01(d,1H),7.40-7.55(m,5H),8.87(m,1H)。
C13H16NO3F(MW=253.27，質(zhì)譜(MH+253))。
實(shí)施例A75N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法F，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.3(m,5H),6.9-6.7(m,3H),6.55(d 1H,7.1Hz),5.56(d,1H,7Hz),3.72(s 3H),3.57(s 2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=197.6,177.6,171.8,169.3,136.7,129.6,129.3,127.8,113.0,112.9,112.7,111.4,103.8,103.5,65.1,57.2,53.5,45.1,43.3,43.3。
C17H15NO3F2(MW=319.31，質(zhì)譜(MH+320))。
實(shí)施例76N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酸異丁酯的合成通過以上通用方法F，將3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)EDC偶聯(lián)于鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)上。
將產(chǎn)生的化合物置于大量過量的所需醇中。加入催化量的干燥NaH，反應(yīng)物進(jìn)行tlc，直至不再監(jiān)測到原料的存在為止。用數(shù)毫升1N HCl將反應(yīng)淬滅，攪拌數(shù)分鐘后，加入飽和NaHCO3水溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減小反應(yīng)混合物的體積，直至除去過量的醇，然后將剩余的殘余物吸收于乙酸乙酯中，加入另外的水。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶液中的溶劑，然后通過色譜進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物殘余物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.3(m 5H),6.8-6.7(m 3H),6.60(d 1H,7Hz),5.55(d 1H 7.1Hz),3.9(m 2H),3.60(s 2H),1.85(m 1H 7Hz),0.8(q 6H 7Hz)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.3,169.3,165.4,138.5,137.0,129.5,129.2,127.6,113.1,113.0,112.8,112.7,103.8,103.5,103.2,75.5,57.2,43.4,43.3,28.2,19.3。
C20H21NO3F2(MW=361.39，質(zhì)譜(MH+362))。
實(shí)施例A77N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法D’，采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(s,5H),6.44(bd,1H),5.6(d,1H),3.72(s,3H),2.24(bs,3H),1.9-1.4(m,6H),1.2-1.05(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.7,136.7,129.0,128.6,127.3,56.2,52.7,42.5,36.9,32.40,32.38,24.8。
實(shí)施例A78N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨酸甲酯的合成按照以上通用方法D’，采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸甲酯(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.38(d,1H),4.50(m,1H),3.65(s,3H),2.13(bs,3H),1.80-1.00(m(包括d于1.30,3H),11H)13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.5,52.1,47.6,42.3,36.8,32.15,32.14,18.0。
C11H19NO3(MW=213.28，質(zhì)譜(MH+214))。
實(shí)施例A79N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法D’，采用環(huán)丙基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H),6.97(bd,J=7.2Hz,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.17(m,2H),105-0.95(m,1H),0.62(m,2H),0.02(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.9,174.6,136.6,129.0,128.5,127.2,56.1,52.7,41.0,6.9,4.37,4.33。
實(shí)施例A80N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成按照以上通用方法D’，采用環(huán)丙基乙酸(Aldrich)和鹽酸L-丙氨酸甲酯(Sigma)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.60(d,1H),4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.10(m,2H),1.34(d,3H),0.95(m,1H),0.58(m,2H),0.15(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.3,52.3,47.7,41.0,18.2,6.7,4.27,4.22。
實(shí)施例A81N-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-L-甲硫氨酸異丁酯的合成按照以上通用方法H’，采用硝基苯乙酸(Aldrich)和L-甲硫氨酸(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物棕黃色油。通過tlc在硅膠上監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(m,2H),7.67(d,1H)7.32(t,1H),6.31(bd,1H),4.69(m,1H),3.90(d,2H),3.68(s,2H),2.47(t,2H),2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,2H),0.91(d,6H)。
C17H24N2O5S(MW=368.4,質(zhì)譜(MH+368))。
以下通用方法A”-B”和實(shí)施例B1-B2描述可用于本發(fā)明的N-(芳基/雜芳基乙?；?氨基酸原料的合成。其它N-(芳基/雜芳基乙酰基)氨基酸可以采用這些方法，由市售的或已知的原料制備。
通用方法A”酰氯的制備將3,5-二氟苯乙酸(30g,0.174mol)(Aldrich)溶于二氯甲烷中，將該溶液冷卻至0℃。加入DMF(0.5mL，催化性)，然后在5分鐘時(shí)間內(nèi)滴加草酰氯(18mL,0.20mol)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)為殘余物，將殘余物置于高真空泵下1小時(shí)，提供3,5-二氟苯乙酰氯淺黃色油。其它酰氯可以用相似的方法制備。
通用方法B”Schotten-Bauman方法于0℃，將3,5-二氟苯乙酰氯(來自通用方法A”)滴加到L-丙氨酸(Aldrich)(16.7g,0.187mol)在2 N氫氧化鈉(215mL,0.43mol)的溶液中。反應(yīng)物于0℃攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)物用水(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。然后有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，在MgSO4上干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)為殘余物。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，提供所需的產(chǎn)物(產(chǎn)量為34.5g,82％收率)。其它酰氯可以用于該方法中，以提供可用于本發(fā)明中的中間產(chǎn)物。
實(shí)施例B1N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸的合成按照以上通用方法B”，由苯乙酰氯(Aldrich)和L-丙氨酸(Aldrich)制備標(biāo)題化合物固體，其熔點(diǎn)為102-104℃。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=9.14(br s 1H),7.21-7.40(m,5H),6.20(d,J=7.0Hz,1H),4.55(m,1H),3.61(s,2H),1.37(d,J=7.1Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.0,171.8,134.0,129.4,127.5,48.3,43.2,17.9。
實(shí)施例B2N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸的合成按照以上通用方法B”由3,5-二氟苯乙酰氯(來自以上通用方法A”)和L-丙氨酸(Aldrich)制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.32(br s,0.3H),6.71(m,2H),6.60(m,1H),4.74(br s,1.7H),4.16(m,1H),3.36(s,2H),1.19(d,J=7.3Hz,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.9,172.4,164.4(dd,J=13.0,245.3Hz),141.1,113.1(dd,J=7.8,17.1Hz),102.9(t,J=25.7Hz),49.5,42.7,17.5。
以下通用方法A”’-C”’和實(shí)施例C1-C8描述可用于本發(fā)明的二肽酯原料的合成。其它二肽酯可以采用這些方法，由市售的或已知的原料制備。
通用方法A”’EDC偶聯(lián)方法在一個(gè)大氣壓的氮?dú)庀?，在帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中于0℃或室溫下裝入THF、羧酸(1.0eq.)、一種胺或胺鹽酸鹽(1.1eq.)、1-羥基苯并三唑水合物(1.15-1.2eq.)、N,N-二異丙基乙胺(2.2-2.9eq.)，然后裝入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)(1.15-1.2eq.)。除去冷卻浴，讓混合物溫至室溫，同時(shí)攪拌10-20小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用0.5N HCl水溶液(2×)、NaHCO3水溶液(1×)、鹽水(1×)洗滌，并經(jīng)Na2SO4或MgSO4干燥。通過過濾除去干燥劑，將濾液真空濃縮。殘余物或者不用進(jìn)一步純化而使用，或采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行純化，諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶。
通用方法B”’N-tert-Roc保護(hù)采團(tuán)的除去將N-tert-Boc-胺溶于合適的干燥溶劑(諸如1,4-二氧六環(huán)或乙酸乙酯)中，將溶液在冰浴中冷卻。將氣體HCl導(dǎo)入溶液中，直至混合物用HCl飽和。然后攪拌該混合物，直至反應(yīng)完成。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮，產(chǎn)生鹽酸胺。該鹽酸胺不用純化而使用，或采用例如乙醚研磨，通過過濾收集產(chǎn)生的固體。
通用方法C”’EEDQ偶聯(lián)方法在一個(gè)大氣壓氮?dú)庀?，將帶有磁力攪棒的圓底燒瓶于室溫下裝入THF、一種羧酸(1eq.)、一種胺鹽酸鹽(1.1eq.)和2-乙氧基-1-乙酯基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)(1.1eq.)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入4-甲基嗎啉(1.1eq.)，于室溫繼續(xù)攪拌15-20小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，用飽和NH4Cl(2×)、飽和NaHCO3(2×)水溶液洗滌，然后用鹽水(1×)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，然后通過過濾除去干燥劑，并將濾液真空濃縮。殘余物或者不用進(jìn)一步純化而使用，或者采用標(biāo)準(zhǔn)方法純化，諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶。
實(shí)施例C1鹽酸N-(L-甲硫氨酰)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-甲硫氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C2鹽酸N-(2-氨基丁?；?-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-2-氨基丁酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C3鹽酸N-(L-亮氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-亮氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C4鹽酸N-(L-苯丙氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-苯丙氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C5鹽酸N-(甘氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)甘氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C6鹽酸N-(L-苯基甘氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法C”’，采用N-(叔丁酯基)-L-苯丙氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C7鹽酸N-(L-纈氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-纈氨酸(Sigma)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc-保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
實(shí)施例C8鹽酸N-[(S)-2-氨基環(huán)己基乙?；?-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-(S)-氨基環(huán)己基乙酸(例如Boc-環(huán)己基甘氨酸)和鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制備Boc保護(hù)的二肽粗固體或泡沫狀物。采用通用方法B”’將產(chǎn)生的粗二肽去保護(hù)，提供標(biāo)題化合物粗固體或泡沫狀物。
以下實(shí)施例D1-D4描述可用作本發(fā)明原料的各種中間產(chǎn)物的合成?？梢圆捎眠@些方法和市售或已知的原料，制備相似的中間產(chǎn)物。
實(shí)施例D13,5-二氟苯基-α-氟乙酸的合成按照以下通用方法G，采用市售3,5-二氟扁桃酸制備3,5-二氟扁桃酸甲酯。按照W.J.Middleton等(Org.Synth.Col.第Ⅵ卷，835)描述的通用方法，將產(chǎn)生的α-羥基甲酯氟化。具體地說，將含三氟化二乙基氨基硫(1.1eq.)的CH2Cl2溶液冷卻至0℃，并用作為CH2Cl2中溶液的3,5-二氟扁桃酸甲酯處理。10分鐘后，除去冷卻浴，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)(Rf=0.65,1∶1乙酸乙酯/己烷)。然后將混合物傾倒在冰上，并分層。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。采用10％EtOAc/己烷作為洗脫液，將產(chǎn)物經(jīng)LC2000色譜純化(180mL/min)。通過將產(chǎn)生的3,5-二氟苯基-α-氟乙酸甲酯溶于70％二氧六環(huán)水溶液中，并用氫氧化鋰(2.0eq.)處理，水解該酯。通過2小時(shí)后tlc檢查，沒有原料留下。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氧六環(huán)。水性混合物首先用乙酸乙酯洗滌，然后用0.01N HCl酸化。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗固體從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，提供3,5-二氟苯基-α-氟乙酸白色固體，其熔點(diǎn)為90-110℃。
C8H5F3O2(MW=190.1)；質(zhì)譜190.1。
實(shí)施例D2(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基胺的合成通過于0℃將5.0當(dāng)量溴化甲基鎂加入含鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯的THF溶液中，制備(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯丙-1-基胺。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用碳酸氫鈉淬滅。在標(biāo)準(zhǔn)處理?xiàng)l件后，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化殘余物。
實(shí)施例D3(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯的合成按照D.A.Evans等(J.Amer.Chem.Soc.,(1990),112,4011-4030)描述的通用方法，由2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸制備(S)-2-(叔丁酯基氨基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。簡而言之，通過標(biāo)準(zhǔn)烯醇化疊氮化方法，采用1,1,1,3,3,3-六甲基二甲硅氮烷鉀和三甲基硅烷基疊氮化物，于-78℃將(S)-3-(6-甲氧基-2-萘乙?；?-4-芐基-2-ozazolidinone轉(zhuǎn)化為(S)-3-[(S)-(6-甲氧基-2-萘基-α-疊氮基乙?；?-4-芐基-2-ozazolidinone。疊氮化衍生物用THF中的3當(dāng)量氫氧化鋰處理，提供(S)-2-疊氮基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。于25℃、10％Pd/C下，用1個(gè)大氣壓氫氣還原在1∶1的1,4-二氧六環(huán)/水(0.05 M)中的為其鈉鹽的該中間產(chǎn)物，不用分離，用1.4當(dāng)量二碳酸二叔丁酯和0.47當(dāng)量碳酸鈉，將其轉(zhuǎn)化為其N-Boc衍生物。通過用1N NaHSO4酸化至pH2，并用三份乙酸乙酯萃取，分離該產(chǎn)物。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶該產(chǎn)物，提供白色固體，m.p.=176℃(收縮)；197-199℃(分解)。
NMR數(shù)據(jù)如下1HMR(DMSO-d6):δ=12.78(s,1H)7.84-7.77(m,3H)7.62(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.31(d,J=2Hz,1H),7.17(dd,J=9,2Hz,1H),5.22(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H),1.39(s,9H)。
然后采用以下通用方法G，將(S)-2-(叔丁酯基氨基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸轉(zhuǎn)化為甲酯。然后將該甲酯溶于CH2Cl2中，將該溶液冷卻至0℃。加入三氟乙酸(50摩爾當(dāng)量(molar eq.))，讓反應(yīng)物溫至室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物萃取到CH2Cl2中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮，產(chǎn)生(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯。
實(shí)施例D42-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成向3.75摩爾當(dāng)量的氫化鈉(無油)中加入DMF，將產(chǎn)生的混合物冷卻至0℃。然后滴加含噻吩并[2,3-b]噻吩-2-甲酸甲酯(1摩爾當(dāng)量)和甲基甲亞硫酰基甲基硫(1.1摩爾當(dāng)量)的DMF溶液，于0℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后讓其溫至室溫，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后用甲醇將反應(yīng)物淬滅，將產(chǎn)物萃取到EtOAc中。有機(jī)萃取物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生褐色膠質(zhì)油。將殘余物在乙醚中形成淤漿，收集產(chǎn)生的固體。然后將該固體溶于熱乙酸乙酯中，加入脫色碳。然后過濾混合物并除去溶劑，產(chǎn)生固體，該固體不用進(jìn)一步純化而使用。
將乙酸酐(10摩爾當(dāng)量)和乙酸(1.8摩爾當(dāng)量)混合在一起，并加熱至70℃15分鐘，然后冷卻至65℃。將以上固體砜分次加入，讓反應(yīng)物于70℃攪拌30分鐘，然后冷卻并濃縮。將產(chǎn)生的固體吸收于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用1N Na2S2O3溶液洗滌。然后，將該溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生2-酮-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)硫代乙酸甲酯固體，該固體不用進(jìn)一步純化而使用。
向該2-酮化合物(0.0165mole)(4.0g)中加入270mL甲醇和16.5mL 1N NaOH。讓反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入甲氧胺(1.38g,0.0165mole)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌。然后用HCl酸化水層，將油產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生4.0g 2-(羥亞氨基)-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸黃色固體。
采用以下通用方法G，制備甲酯，采用以下通用方法R，將肟還原為氨基，以提供2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯。
實(shí)施例D5N-甲基-N’-BOC-亮氨酰胺的合成將含0.9968g(4mmol)N-BOC-亮氨酸(Bachem)和1.2323g(7.6mmol)CDI的40mL THF溶液攪拌1小時(shí)，然后加入0.5402g(8mmol)鹽酸甲胺(Aldrich)和0.8092g(8mmol)N-甲基嗎啉。將混合物攪拌16小時(shí)，減壓蒸發(fā)至干，殘余物用水、1N NaOH、水充分洗滌，然后用乙醚洗滌，產(chǎn)生0.886g(3.09mmol,70％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D6N-BOC-正亮氨酰胺的合成于0℃，向攪拌的3.47g(15mmol)BOC-正亮氨酸(Bachem)、3.44g(22.5mmol)1-羥基苯并三唑一水合物和50mL二氯甲烷的混合物中加入3.45g(1.2mmol)EDC。將產(chǎn)生的混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后將氨氣通入該混合物中10分鐘。讓冷卻浴溫至室溫，將該混合物攪拌18小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物至干，用20％Na2CO3研磨。產(chǎn)生的固體通過過濾收集，并用水洗滌，產(chǎn)生2.69g(11.7mmol,78％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D7N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基]-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸的合成通過將1.98g(0.006mol)N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯(來自以下實(shí)施例85)溶于60 mL二氧六環(huán)和15mL水中，加入溶于15mL水中的LiOH(0.25g,0.006mol)制備標(biāo)題化合物。攪拌3小時(shí)后，減壓除去二氧六環(huán)，將殘余物用EtOAc稀釋，分層，將水層酸化至pH2。水層用EtOAc(4×100ml)反萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物，過濾后減壓除去溶劑。殘余物從EtOAc/異辛烷中重結(jié)晶，產(chǎn)生1.7g(90％)。C14H16F2N2O4計(jì)算值C,53.50 H,5.13 N,8.91。分析實(shí)測值C,53.30 H,5.26 N,8.98。
實(shí)施例D8間硝基苯基乙?；?L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯的合成在二氯甲烷中攪拌間硝基苯基乙酰基-L-丙氨酸(1eq.)和2,4,5-三氯苯酚(1.3eq.)。加入二氯甲烷中的1.0M 1,3-二環(huán)己基碳二亞胺溶液(1.2eq.)，于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。過濾產(chǎn)生的混合物，減壓濃縮濾液。采用1∶2乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化產(chǎn)生的油，提供標(biāo)題化合物粉紅色固體。對于C17H13Cl3N2O5計(jì)算值47.30％C,3.04％H,6.49％N。實(shí)測值47.57％C,3.18％H,6.47％N。
實(shí)施例D9D,L-α-甲基苯基甘氨酸乙酯的合成采用J.J.Fitt和H.W.Gschwend,J.Org.Chem.,42,No.15,2639(1977)中描述的方法制備標(biāo)題化合物。更具體地說，在二甲基甲酰胺縮二甲醇中攪拌D,L-苯基甘氨酸(Aldrich)，在一個(gè)大氣壓的干燥氮?dú)庀?，將混合物于回流下加?小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮混合物，提供黃色油狀固體?；旌衔镌谝颐阎兄瞥捎贊{，通過硅藻土過濾。將濾液濃縮至橙色油，該油真空蒸餾進(jìn)行純化，提供黃色油，固化。于-20℃在干燥氮?dú)庀拢跓o水THF中攪拌該黃色固體。滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.05eq.,THF中的1.0M溶液)。讓產(chǎn)生的混合物溫至-10℃，于室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入甲基碘(1.05eq.)，讓混合物溫至室溫，同時(shí)進(jìn)行攪拌。14小時(shí)后，濃縮混合物。殘余物在碳酸鉀水溶液和氯仿之間分配。干燥有機(jī)部分(硫酸鈉)，并減壓濃縮。通過硅膠色譜純化產(chǎn)物，提供黃色油。在無水乙醇中攪拌該黃色油。加入干燥的氯化鋅(4eq.)，回流加熱混合物。14小時(shí)后，減壓濃縮混合物，提供黃色油。將該油在碳酸鉀水溶液和氯仿之間分配。干燥有機(jī)部分(硫酸鈉)并減壓濃縮。通過硅膠色譜純化標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D10鹽酸D,L-苯二酰亞氨基丙氨酸乙酯的合成于-78℃，在一個(gè)大氣壓干燥氮?dú)庀?，在干燥的THF中攪拌N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯(1eq.)(Aldrich)。滴加雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(1.02eq.，在THF中的1.0M溶液)。于-78℃攪拌產(chǎn)生的混合物1小時(shí)。加入N-(溴甲基)鄰苯二甲酰亞胺的THF溶液(1.1eq.)(Aldrich)，讓混合物溫至室溫，然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入鹽酸(600mL,2N)，攪拌混合物20分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。產(chǎn)生的水性混合物用乙醚洗滌，然后濃縮(至100mL)，產(chǎn)生稠淤漿。收集白色固體，用冷水洗滌，在真空爐中干燥，產(chǎn)生不用進(jìn)一步純化而使用的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D11N-(3-硝基乙?；?-L-丙氨酸的合成通過將9.27g(0.0348mol)N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯溶于60mL二氧六環(huán)和15mL水中，加入已經(jīng)溶于15mL水中的LiOH(3.06g,0.0731mol)，制備標(biāo)題化合物。攪拌4小時(shí)后，減壓除去二氧六環(huán)，殘余物用EtOAc稀釋，分層，將水層酸化至pH2。水層用EtOAc(4×100mL)反萃取，將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后減壓除去溶劑。殘余物從EtOAc/異辛烷中重結(jié)晶，產(chǎn)生7.5g(85％)。C11H12N2O5計(jì)算值C,52.38 H,4.80 N,11.11。分析實(shí)測值C,52.54 H,4.85 N,11.08。[α]23=-29.9于589nm。
實(shí)施例D12鹽酸2-氨基-2(3-氟苯基)乙酸甲酯的合成將氰化鉀(6.3,0.1mol)和碳酸銨(15.7g,0.2mol)溶于50mL水中(在井式通風(fēng)櫥中)。將3-氟苯甲醛(5.0g,0.04mol)溶于50mL乙醇中，并加入所述反應(yīng)物中。在氮?dú)夥諊禄亓鲾嚢?7小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至23℃，通過加入5N HCl將pH調(diào)至2.0，并冷卻至5℃。收集產(chǎn)生的乙內(nèi)酰脲，用冷水洗并真空干燥，產(chǎn)生3.59灰白色固體。采用1N NaOH回流水解乙內(nèi)酰脲，產(chǎn)生2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸，通過方法H，在甲醇中進(jìn)行酯化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D13N-[N-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成在氫氣氛圍(40psi)下，在Parr裝置中振搖N-[N-(芐酯基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(4.13g)(采用通用方法D，由N-(芐酯基)-(S)-2-氨基丁酸(Novabiochem)和鹽酸L-苯基甘氨酸叔丁酯(Novabiochem)制備)和20％Pd(OH)2/C(0.360g)在EtOH(200mL)中的混合物。通過硅藻土塞過濾除去固體，同時(shí)用EtOH沖洗。將濾液濃縮為灰白色固體，該固體不用進(jìn)一步純化而使用。在CDCl3中的1H-NMR揭示，在該反應(yīng)期間～10％酯基轉(zhuǎn)移至所述乙基上。在該混合物的隨后反應(yīng)后，通過快速色譜除去乙酯。
實(shí)施例D14N-[N-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成在氫氣氛圍(40psi)下，在Parr裝置中振搖N-[N-(芐酯基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯(4.63g)(采用通用方法D，由N-(芐酯基)-L-纈氨酸(Aldrich)和鹽酸L-苯基甘氨酸叔丁酯(Novabiochem)制備)和20％Pd(OH)2/C(0.360g)在EtOH(200mL)中的混合物達(dá)4小時(shí)。通過硅藻土塞過濾除去固體，同時(shí)用EtOH沖洗。將濾液濃縮為灰白色固體，該固體不用進(jìn)一步純化而使用。在CDCl3中的1H-NMR揭示，在該反應(yīng)期間～1％酯基轉(zhuǎn)移至所述乙基上。在該化合物的隨后反應(yīng)后，通過快速色譜除去乙酯。
實(shí)施例D15(S)-苯基甘氨醇甲醚的合成在一個(gè)大氣壓干燥氮?dú)庀?，在干燥THF中攪拌(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(1eq.)(Aldrich)。加入氫化鈉(1eq.)，于室溫?cái)嚢璁a(chǎn)生的混合物1小時(shí)。加入碘甲烷(1eq.)的THF溶液，攪拌該混合物1小時(shí)。將該混合物濃縮，提供殘余物，將該殘余物吸收于水中，并用氯仿萃取。減壓濃縮有機(jī)萃取物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物油，通過硅膠色譜純化，產(chǎn)生不用進(jìn)一步純化而使用的粗產(chǎn)物。
實(shí)施例D16(S)-2-羥基-2甲基-1-苯基丙-1-基胺的合成向攪拌、冷卻(0℃)的、5.6g(27.8mmol)鹽酸L-苯基甘氨酸甲酯(Aldrich)在200mL干燥的TIF懸浮溶液中，加入溴化甲基鎂(46.3mL,138.9mmol,3.0M在乙醚中)。在加入期間，內(nèi)部溫度增至24℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，此后通過加入飽和碳酸氫鈉溶液小心地淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用3倍體積的乙酸乙酯反萃取水層。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。用10％氯仿中的甲醇(氫氧化銨中和)洗脫，通過快速硅膠色譜純化產(chǎn)物，提供1.96g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D17
5-氯-2-噻吩甲醛的合成將2-氯噻吩(Aldrich；1摩爾當(dāng)量)的THF溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰(己烷中1.6M；1.1摩爾當(dāng)量)以滴加方式進(jìn)行處理。于-78℃將產(chǎn)生的黃色溶液攪拌40分鐘。滴加二甲基甲酰胺(1.1摩爾當(dāng)量)，再攪拌反應(yīng)物30分鐘?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用10％乙酸、1M碳酸鉀和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，通過HPLC純化殘余物，提供標(biāo)題化合物。
實(shí)施例D18(S)-(-)-α-甲基芐基異腈的合成按照Wolber,F.K.A.；Ruchardt,C.Chem.Ber.1991,124,1667.的通用方法進(jìn)行制備。于0℃，以滴加方式用甲磺酸(3.2摩爾當(dāng)量；Aldrich)處理1,1’-羰基二咪唑(1.6摩爾當(dāng)量；Aldrich)在乙腈中的懸浮液。產(chǎn)生非常稠的懸浮液。通過套管，將(S)-(-)-α-甲基芐基甲酰胺(1摩爾當(dāng)量；來自以下實(shí)施例D19)作為乙腈中的溶液加入。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將懸浮液過濾，用乙腈洗滌。將濾液濃縮，通過快速色譜，用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進(jìn)行純化。將該油通過bulb-to-bulb蒸餾(80℃,0.04mm Hg)進(jìn)一步純化，產(chǎn)生淺黃色油，得率為51％。按C9H9N計(jì)算C,82.41；H,6.92；N,10.68。實(shí)測值C,82 56；H,6.82；N,10.71。
實(shí)施例D19(S)-(-)-α-甲基芐基甲酰胺的合成用甲酸乙酯(80摩爾當(dāng)量；Aldrich)處理(S)-(-)-α-甲基芐胺(1摩爾當(dāng)量)。立即形成沉淀。將懸浮液加熱至回流(55℃)3小時(shí)。加熱時(shí)，沉淀進(jìn)入溶液。將溶液冷卻至室溫，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的固體不用純化而使用。
實(shí)施例D203-(苯基)苯甲醛的合成將3-溴聯(lián)苯(Aldrich；1摩爾當(dāng)量)在干燥THF中的溶液冷卻至-78℃，用叔丁基鋰(Aldrich；在己烷中1.7M,2摩爾當(dāng)量)以滴加方式處理。讓反應(yīng)物于-78℃攪拌40分鐘。加入二甲基甲酰胺(Aldrich；2.5摩爾當(dāng)量)，再繼續(xù)攪拌20分鐘?；旌衔镌诜忠郝┒分?，在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過HPLC，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化。獲得所需的醛，得率為71％。
實(shí)施例D214-(環(huán)己基)苯甲醛的合成將18-冠醚-6(Aldrich；4摩爾當(dāng)量)和氯甲酸吡啶鎓(Aldrich；4摩爾當(dāng)量)一起加入氯仿中，攪拌20分鐘。加入4-環(huán)己基苯甲醇(來自以下實(shí)施例D22；1摩爾當(dāng)量)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入乙醚，混合物通過硅膠塞過濾，用乙醚洗脫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于乙醚中，用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。
實(shí)施例D224-(環(huán)己基)苯甲醇的合成在2小時(shí)內(nèi)，向4-環(huán)己基苯甲酸(Aldrich；1摩爾當(dāng)量)的甲苯溶液中加入氫化二異丁基鋁(Aldrich；在甲苯中1M；4摩爾當(dāng)量)。加入完成后，將反應(yīng)物加熱至60℃1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至5℃，用飽和氯化銨水溶液淬滅。分層，水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相過濾，除去鹽并濃縮。
實(shí)施例D233,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸的合成用氫氧化鋰(1.5摩爾當(dāng)量)處理3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸乙酯(來自以下實(shí)施例D24；1摩爾當(dāng)量)在50％含水乙醇中的溶液。將該溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物吸收于水中；加入少量1N NaOH，使之變?yōu)閴A性。含水混合物用乙醚萃取。用1N HCl將水層酸化至pH3。該酸用二氯甲烷萃取三次。合并的二氯甲烷萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。
實(shí)施例D243,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸乙酯的合成用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)(2.5摩爾當(dāng)量)處理3,5-二氟苯基-α-酮基乙酸乙酯(Rieke Metals,Inc.#14014；1摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后加熱至50℃6小時(shí)。傾倒混合物在冰上，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過HPLC，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行純化。
實(shí)施例D25N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸的合成按照AF方法，水解N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(來自以下實(shí)施例111)。該酸從異辛烷/EtOAc中重結(jié)晶，提供于苯基甘氨酸中心的非對映體混合物。元素分析；C19H18F2N4O4計(jì)算值C,60.63 H,4.82 N,7.44。實(shí)測值C,60.65H,5.02 N,7.37。質(zhì)譜(MH+377)。
實(shí)施例D263-(4-碘苯基)丙胺的合成在乙腈中攪拌N-(3-溴代丙基)鄰苯二甲酰亞胺(1摩爾當(dāng)量，Aldrich)和4-碘代苯酚(1eq.,Aldrich)和碳酸鉀(2eq.)。將混合物回流加熱。64小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮為稠混合物，在水中制成淤漿。收集白色固體，用水洗滌并真空干燥。
在乙醇中攪拌該白色固體。加入無水肼(2eq.)，將混合物回流加熱18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生的固體用1N NaOH處理，用CHCl3萃取。干燥有機(jī)部分，濃縮，然后用乙醚稀釋。用干燥HCl處理混合物。收集標(biāo)題化合物白色固體，并真空干燥。
實(shí)施例D27鹽酸2-氨基-1-苯二酰亞氨基戊烷的合成在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中攪拌2-氨基1-戊醇。一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.05eq.)，攪拌混合物直至耗盡原料。分離有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，用1∶1乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化。
將產(chǎn)物溶于THF中。加入三乙胺(1.1eq.)，將混合物在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(1.1eq.)，攪拌該混合物直至原料耗盡。減壓濃縮混合物，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)并濃縮，產(chǎn)生的白色固體采用己烷中的30％乙酸乙酯在硅膠上色譜分離，最后從1-氯丁烷/己烷中重結(jié)晶。
在干燥DMF中攪拌結(jié)晶產(chǎn)物，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.1eq.)。攪拌混合物18小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥并濃縮有機(jī)部分，產(chǎn)生白色固體。將該固體吸收于氯仿中，通過硅膠塞過濾。將含產(chǎn)物的流出液濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物白色固體。
將白色固體吸收于干燥二氧六環(huán)中，產(chǎn)生的溶液用氣體HCl飽和。攪拌30分鐘后，將混合物濃縮，產(chǎn)生的白色固體在乙醚中研磨。收集標(biāo)題化合物，用乙醚洗滌，在真空烘箱中干燥。
實(shí)施例D28D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸的合成攪拌KOH(11.76克)、LiCl(2.95克)、飽和氨水(20mL)和氯化芐基三乙銨(0.805克)，并在CH2Cl2(17mL)中驟冷。向冷卻下的該混合物(0℃)中通入氨氣至飽和。向產(chǎn)生的混合物中加入3,5-二氟苯甲醛(5.0克)(Lancaster)和氯仿(4.46mL)，將其溶于CH2Cl2(17.5mL)中，同時(shí)用氨氣飽和。將產(chǎn)生的混合物冷攪拌4小時(shí)，于22.5℃攪拌96小時(shí)。加入水(60mL)和CH2Cl2(20mL)；分層，水層用CH2Cl2萃取3次以上。將水層真空減少50％。用冷的濃HCl將pH調(diào)至6.5，此時(shí)形成白色晶體D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸(3.4343克)。
實(shí)施例D29L-3,5-二氟苯基甘氨酸甲酯酒石酸鹽的合成在50mL甲醇和2.5mL濃硫酸中攪拌3.43克D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D28)。緩慢回流下，加熱該混合物18小時(shí)?；旌衔镌诒≈畜E冷，用飽和氨水將溶液的pH調(diào)至7.0。真空除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑，含水部分用CH2Cl2萃取3次；將合并的有機(jī)層干燥，過濾并真空減少體積，提供2.680克粗酯。將該酯、苯甲醛(1.4085克)和(-)酒石酸(1.9921克)溶于20.5mL熱乙醇中，緩慢攪拌72小時(shí)，這時(shí)結(jié)晶出標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物過濾并干燥，提供3.4805克(-)酒石酸鹽。
實(shí)施例D30N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-3,5-二氟苯基甘氨酸的合成將L-3,5-二氟苯基甘氨酸(0.4291g)(由L-3,5-二氟苯基甘氨酸(-)酒石酸鹽(來自以上實(shí)施例D29)通過中和制備)和3,5-二氟乙酸0.367克溶于THF中。采用通用方法AN進(jìn)行EEDQ偶聯(lián)，提供0.7441克標(biāo)題化合物甲酯。將該酯溶于1.4-二氧六環(huán)(10mL)中，驟冷，并緩慢加入水(10mL)中的LiOH.H2O(89.0mg)，混合物于22.5℃攪拌2小時(shí)。加入EtOAc(30mL)和1N HCl，萃取水層兩次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，并真空減少體積，提供標(biāo)題化合物(700.8mg)。
除非另外指明方法，否則通過以下通用方法之一，制備以下實(shí)施例中提出的每種化合物。
通用方法AEDC偶聯(lián)方法Ⅰ于0℃，向相應(yīng)羧酸和氨基酯/酰胺在CH2Cl2或DMF中的1∶1的混合物中，加入1.5當(dāng)量三乙胺，然后加入2.0當(dāng)量羥基苯并三唑一水合物，然后加入1.25當(dāng)量鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中?；旌衔镉盟柡蚇aHCO3水溶液、1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)MgSO4上干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去該溶液的溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。
通用方法BEDC偶聯(lián)方法Ⅱ?qū)⒃擊人崛苡趫A底燒瓶內(nèi)的二氯甲烷中。按順序加入該氨基酸(1eq.)、N-甲基嗎啉(5eq.)和羥基苯并三唑一水合物(1.2eq.)。在圓底燒瓶上應(yīng)用冷卻浴，直至溶液達(dá)到0℃。此時(shí)，加入1.2eq.鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。然后讓溶液攪拌過夜，在N2壓下達(dá)到室溫。然后反應(yīng)混合物用飽和Na2CO3溶液、0.1M檸檬酸和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥并除去溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在合適的溶劑中，通過快速色譜通常獲得純產(chǎn)物。
通用方法CEDC偶聯(lián)方法Ⅲ在氮?dú)夥諊?，在圓底燒瓶中裝入THF中合適的羧酸(1.0eq.)、羥基苯并三唑水合物(1.1eq.)和合適胺(1.0eq.)。將適量(對于游離胺為1.1eq.，對于胺鹽酸鹽為2.2eq.)的合適堿諸如Huing氏堿加入該攪拌的混合物中，然后加入鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)(1.1eq.)。于室溫?cái)嚢璐蠹s4-17小時(shí)后，減壓除去溶劑，將殘余物吸收于EtOAc(或相似的溶劑)/H2O中。萃取液用飽和NaHCO3、1N鹽酸溶液、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在某些情況下，分離的產(chǎn)物需要采用諸如色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化。
通用方法DEDC偶聯(lián)方法Ⅳ在氮?dú)夥諊拢?℃向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入THF、胺或胺鹽酸鹽(1.0eq.)、羧酸(1.1eq.)、1-羥基苯并三唑水合物(1.15-1.2eq)、N,N-二異丙基乙胺(2.3eq.)，然后裝入鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(FDC)(1.15-1.2eq.)。除去冷卻浴，讓混合物溫至室溫，同時(shí)攪拌10-20小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用0.5N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3(1×)水溶液、鹽水(1×)洗滌，并經(jīng)Na2SO4或MgSO4干燥。通過過濾除去干燥劑，并真空濃縮濾液。殘余物不用純化而使用，或者通過諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
通用方法EEDC偶聯(lián)方法Ⅴ在氮?dú)夥諊?，?℃或于室溫下向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入THF、羧酸(1.0eq.)、胺或胺鹽酸鹽(1.0-1.1eq.)、1-羥基苯并三唑水合物(1.1-1.2eq)、N,N-二異丙基乙胺(2.2-2.9eq.)，然后裝入鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)(1.1-1.2eq.)。除去冷卻浴，讓混合物溫至室溫，同時(shí)攪拌10-20小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用0.5N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3水溶液(1×)、鹽水(1×)洗滌，并經(jīng)Na2SO4或MgSO4干燥。通過過濾除去干燥劑，并真空濃縮濾液。殘余物不用純化而使用，或者通過諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
通用方法FEDC偶聯(lián)方法Ⅵ在氮?dú)夥諊?，?℃向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入THF、羧酸(1.0eq.)、胺或胺鹽酸鹽(1.1eq.)、N,N-二異丙基乙胺(2.2-2.3eq.)，然后裝入鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)(1.1-1.2eq.)。除去冷卻浴，讓混合物溫至室溫，同時(shí)攪拌10-20小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用0.2N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3水溶液(1×)、鹽水(1×)洗滌，并經(jīng)Na2SO4或MgSO4干燥。通過過濾除去干燥劑，并真空濃縮濾液。殘余物不用純化而使用，或者通過諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
通用方法G甲酯的制備向冷卻至0℃的乙醚中的1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(1.2eq.)加入40％KOH，直至停止產(chǎn)生氣泡。然后將該混合物傾析到含有作為干燥劑的KOH片的塑料管中。然后將該溶液加入合適羧酸中，攪拌混合物直至反應(yīng)完成(例如通過tlc測定)。然后反應(yīng)用乙酸淬滅，并將其萃取到EtOAc中。除去溶劑，提供所需的甲酯。
通用方法H羧酸酯的制備將無水HCl氣體通入合適醇中的合適氨基酸或羧酸中，直至溶液飽和。反應(yīng)物于25℃攪拌過夜，然后減壓除去溶劑。然后將殘余物溶于EtOAc中，該溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑，提供所需的酯。
通用方法I叔丁酯的制備Ⅰ向CH2Cl2中的N-CBZ-保護(hù)的氨基酸溶液中加入1.5當(dāng)量N,N’-二異丙基-O-叔丁基異脲(通過諸如Synthesis(1979)，第561頁中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備)，將反應(yīng)物加熱回流17小時(shí)。然后再加入1.5當(dāng)量異脲，再繼續(xù)回流7小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，通過硅藻土545床過濾，然后蒸發(fā)至干，留下澄清油狀物。將該殘留物溶于已烷中，過濾以除去固體，濾液用飽和NaHCO3水溶液、水、飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。減壓濃縮該溶液，留下產(chǎn)物。
通用方法J叔丁酯的制備Ⅱ在密封的試管中，采用合適的羧酸、催化量的H2SO4(0.03eq.)和過量的在二氧六環(huán)或CH2Cl2中的冷凝異丁烯，于-20℃進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間在大約48小時(shí)至大約120小時(shí)之間變化。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙醚中。該溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑。采用諸如HPLC或采用乙醚/己烷滴定的標(biāo)準(zhǔn)方法，純化產(chǎn)生的產(chǎn)物。
通用方法K酰胺的制備Ⅰ向1.2-二氯乙烷中的3當(dāng)量所需胺的溶液中，在液面下加入5.2當(dāng)量三乙基鋁。于室溫下攪拌30分鐘，加入溶于1.2-二氯乙烷中的所需酯的溶液。將反應(yīng)物回流，直至tlc顯示完成轉(zhuǎn)化，通常為3小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃，用10％鹽酸溶液淬滅(注意由于在加入該酸期間形成一些泡沫，所以該酸應(yīng)緩慢加入)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分層。水相用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮，留下所述粗產(chǎn)物。
或者，如果該產(chǎn)物為酸溶性的，則在反應(yīng)淬滅后，將反應(yīng)體積減壓下減至其原始體積的大約三分之一。向產(chǎn)生的溶液加入20％酒石酸鉀鈉(Rochelle氏鹽)和乙酸乙酯。然后將該溶液的pH調(diào)至-13，將該鋁鹽溶于所述水溶液中。分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)溶液用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并減壓濃縮，留下所述粗產(chǎn)物。
通用方法L酰胺的制備Ⅱ采用Hogberg,T等J.Organic Chem.,1987,52,2033-2036中所述的方法，由其相應(yīng)的酯制備酰胺。
通用方法M酰胺的制備Ⅲ向THF中的合適羧酸(1.0eq.)中加入N-甲基嗎啉(1.1eq.)，將該溶液冷卻至-20℃至0℃。然后加入氯甲酸異丁酯(1.1-2.1eq.)，將反應(yīng)混合物于-20℃至0℃攪拌30分鐘。然后加入合適的氨基酸、水和1.5eq.碳酸鉀的混合物，讓反應(yīng)混合物溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入水中，用EtOAc洗滌。然后用5N HCl將水層的pH調(diào)至2.0，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。產(chǎn)生的粗酰胺不用進(jìn)一步純化而使用，或者采用標(biāo)準(zhǔn)方法諸如色譜或采用例如乙醚/己烷或EtOAc/己烷滴定，進(jìn)行純化。
通用方法N羧酸酯的水解向CH3OH/H2O的1∶1混合物中的酯中加入2-5當(dāng)量K2CO3。將混合物加熱至50℃達(dá)0.5-1.5小時(shí)，直至tlc顯示完成反應(yīng)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。將剩余水溶液的pH調(diào)至大約2，加入乙酸乙酯以萃取該產(chǎn)物。然后有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶液中的溶劑，產(chǎn)生該產(chǎn)物。
通用方法ON-芐酯基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)的去除將N-CBZ-保護(hù)的化合物溶于氫化燒瓶內(nèi)的乙醇中，加入催化量的10％Pd/C。于20psi H2下，在Parr搖動(dòng)器上氫化該混合物30分鐘。然后反應(yīng)物通過硅藻土545墊過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，產(chǎn)生該產(chǎn)物。
通用方法PN-tert-Boc保護(hù)基團(tuán)的去除將N-tert-Boc-胺溶于合適的干燥溶劑(諸如1,4-二氧六環(huán)或乙酸乙酯)中，將溶液在冰浴中冷卻。將氣體HCl引入溶液中，直至混合物用HCl飽和。然后攪拌該混合物，直至反應(yīng)完成。減壓濃縮產(chǎn)生的混合物，產(chǎn)生胺鹽酸鹽。所述胺鹽酸鹽不用純化而使用，或采用例如乙醚研磨，過濾收集產(chǎn)生的固體。
通用方法Q鹵化物交換(芬克爾斯坦)反應(yīng)將相應(yīng)的烷基溴或烷基氯溶于20mL甲基乙基酮中，加入1eq.NaI。將反應(yīng)物加熱至60℃并攪拌過夜。冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的萃取物減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，產(chǎn)生所述粗產(chǎn)物。通過在合適溶劑中快速色譜，通常獲得純產(chǎn)物。
通用方法R
肟還原I向?qū)?yīng)于所述酯的所述醇中的肟酯中加入甲酸(500eq.)和水(500eq.)。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，在20分鐘內(nèi)分次加入鋅粉(3.8eq.)。然后讓反應(yīng)物溫至室溫，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后經(jīng)HYFLO過濾反應(yīng)物，并減壓除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑，提供紙述產(chǎn)物。
通用方法S將酯還原為醇向無水THF中的起始酯的0℃溶液中，加入THF中的1.0當(dāng)量LiBH4。反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水淬滅。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF，加入乙酸乙酯。分相，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，提供所述醇產(chǎn)物。通用方法TCDI偶聯(lián)方法將20mL THF中的合適酸(3.3mmol)和1,1’羰基二咪唑(CDI)溶液攪拌2小時(shí)。加入氨基酸酯鹽酸鹽(3.6mmol)，然后加入1.5mL(10.8mmol)三乙胺。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后溶于100mL乙醚中，用10％HCl洗滌3次，用鹽水洗滌1次，用20％碳酸鉀洗滌1次，用鹽水洗滌1次。該溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)生所述產(chǎn)物。
通用方法UEDC偶聯(lián)方法Ⅶ攪拌在冰水浴中冷卻的合適羧酸(1eq.)、1-羥基苯并三唑(1.6eq.)、合適胺(1eq.)、N-甲基嗎啉(3eq.)和二氯甲烷(或?qū)τ诓蝗苄缘孜餅镈MF)的混合物，直至獲得透明的溶液。將EDC(1.3eq.)加入反應(yīng)混合物中，在1-2小時(shí)內(nèi)讓冷卻浴溫升至室溫。然后將反應(yīng)物攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，將20％碳酸鉀水溶液加入殘余物中。劇烈搖動(dòng)混合物，并讓其靜止數(shù)小時(shí)或過夜，如果需要，靜止直至油性產(chǎn)物固化。然后濾出固化產(chǎn)物，用20％碳酸鉀、水、10％HCl和水充分洗滌，產(chǎn)生所述產(chǎn)物。采用該方法，沒有觀察到外消旋現(xiàn)象。
通用方法V醇的O-?；蜻拎ぶ械拇?例如來自以下實(shí)施例228的N-[(S)-1-羥基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺)溶液中，加入4當(dāng)量乙酸酐，并于室溫將反應(yīng)物攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)物在冰上淬滅，然后加入乙酸乙酯，并分相。有機(jī)相用10％HCl、水、飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶液中的溶劑，產(chǎn)生所述產(chǎn)物。通用方法W醇的O-酯化向THF中的0.95當(dāng)量NaH懸浮液中，加入溶于THF中的醇(例如來自以下實(shí)施例228的N-[(S)-1-羥基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺)。將該溶液冷卻至0℃，然后加入1.1當(dāng)量酰氯(例如三甲基乙酰氯)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水和乙酸乙酯淬滅。有機(jī)相用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去該溶液的溶劑，產(chǎn)生所述粗產(chǎn)物。
通用方法XBOP偶聯(lián)方法在氮?dú)庀拢瑢⑺鲷人?1.0eq.)和N-甲基嗎啉(1.5eq.)的二氯甲烷溶液冷卻至-20℃。一次性加入BOP(1.05eq.)，將反應(yīng)混合物保持在-20℃15分鐘。加入適量的醇(1.2eq.)并將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀^續(xù)攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取(3×)萃取，合并的有機(jī)層用飽和檸檬酸水溶液(2×)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)、鹽水(1×)洗滌，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，提供所述粗產(chǎn)物。
通用方法Y采用TFA除去BOC將Boc-保護(hù)的化合物加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)的1∶1混合物中，攪拌反應(yīng)混合物，直至tlc顯示完全轉(zhuǎn)化，通常為2小時(shí)。然后將溶液蒸發(fā)至干。將殘余物懸浮于二氯甲烷中，再蒸發(fā)至干，以除去過量的TFA。將殘余物置于高度真空下數(shù)小時(shí)，以提供所需的TFA鹽。
通用方法Z酰胺制備Ⅳ在DMF或THF中攪拌三氯苯基酯(1eq.)并加入所述肟或胺(1.2eq.)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?-4小時(shí)。當(dāng)使用鹽酸鹽形式的胺時(shí)，也加入諸如二異丙基乙胺的合適堿(1.2eq.)。減壓濃縮產(chǎn)生的混合物，產(chǎn)生的油或殘余物不用純化而使用，或通過采用標(biāo)準(zhǔn)方法，諸如硅膠色譜和/或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
通用方法AA硼氫化鈉還原將所述酮溶于MeOH中，用1.0當(dāng)量硼氫化鈉處理。攪拌反應(yīng)物，直至tlc顯示原料耗盡，通常為1小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并進(jìn)行色譜分離，提供所述醇產(chǎn)物。
通用方法AB采用手性胺制備氨基酸衍生物將(S)-(+)-α-甲基芐胺滴加到4-(苯基)苯甲醛(1摩爾當(dāng)量)的THF溶液中，然后加入1.0摩爾當(dāng)量氯化鋅。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將渾濁的混合物冷卻至-30℃，用叔丁基異氰化物(1.05摩爾當(dāng)量)處理。20分鐘后，加入N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸，于-30℃繼續(xù)攪拌120小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入分液漏斗中，用CH2Cl2稀釋，用碳酸氫鈉洗滌。然后有機(jī)層用0.5N HCl洗滌，然后用鹽水洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-N’-(s)-α-甲基芐基-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺異構(gòu)體混合物。在此階段，通常通過HPLC色譜，采用例如30-35％EtOAc/己烷梯度分離異構(gòu)體。通過將10摩爾當(dāng)量三乙基硅烷和20摩爾當(dāng)量三氟乙酸加入S,S異構(gòu)體中，從S,S異構(gòu)體中除去α-甲基芐基保護(hù)基團(tuán)。然后將反應(yīng)物加熱至37℃3小時(shí)，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過從乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶進(jìn)行純化。各種其它醛和羧酸可以用于本發(fā)明中，以提供種種可用于本發(fā)明的化合物。
通用方法AC肟還原Ⅱ向在對應(yīng)于所述酯的醇的肟酯溶液中，加入催化量的乙酸和0.1摩爾當(dāng)量10％Pd/C。在反應(yīng)容器(Parr搖動(dòng)器)中加入氫氣至40 PSI，搖動(dòng)該混合物3小時(shí)。然后通過HyFlo過濾并濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生所需胺。
通用方法ADMitsunobu反應(yīng)向N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的20mL THF溶液中，加入各1.3當(dāng)量三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和1.0當(dāng)量醇。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后除去溶劑。通過諸如色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法，純化殘余物。
通用方法AE酪氫酸衍生物的O-烷基化向N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的20mL丙酮溶液中，加入1.3當(dāng)量烷基溴和3.0當(dāng)量碳酸鉀細(xì)粉和催化量的碘化鈉。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后在DCM和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，并采用諸如色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行純化。
通用方法AF羧酸酯的水解將羧酸酯(1.0eq.)和氫氧化鋰(1.1eq.)的1∶2水/二氧六環(huán)溶液于23℃攪拌1小時(shí)。然后用1N HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。濃縮所述乙酸乙酯萃取液提供所述產(chǎn)物。在某些情況下，采用諸如色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法，進(jìn)一步純化該產(chǎn)物。通用方法AG由氨基酸形成甲酯將所述氨基酸(氨基酸或氨基酸鹽酸鹽)懸浮于甲醇中，并驟冷至0℃。將HCl通入該溶液5分鐘。使反應(yīng)物溫至室溫，然后攪拌4小時(shí)。然后除去溶劑，提供所需氨基酸甲酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物通常不用進(jìn)一步純化而使用。
通用方法AHEEDQ偶聯(lián)方法在氮?dú)夥諊?，于室溫向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入THF、所述羧酸(1eq.)、所述胺鹽酸鹽(1.1eq.)和EEDQ(1.1eq.)，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。將4-甲基嗎啉(1.1eq.)加入反應(yīng)物中，于室溫繼續(xù)攪拌15-20小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，并用NH4Cl溶液(2×)、飽和NaHCO3溶液(2×)洗滌，然后用鹽水(1×)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相。通過過濾除去干燥劑，并真空濃縮濾液。殘余物不用進(jìn)一步純化而使用，或采用諸如硅膠快速色譜和/或重結(jié)晶的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行純化。
通用方法AI氨基酸的N-tert-BOC保護(hù)在氮?dú)夥諊?，于室溫向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入二氧六環(huán)、水、1.0N氫氧化鈉水溶液和所述氨基酸(1eq.)。開始攪拌，并在冰浴中冷卻燒瓶。將二碳酸二叔丁酯(1.1eq.)加入反應(yīng)混合物中，然后除去冰浴，在1小時(shí)內(nèi)緩慢溫至室溫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)物部分濃縮，然后加入乙酸乙酯。在冰浴中再冷卻燒瓶，通過加入硫酸氫鉀將混合物酸化至pH2-3。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑，并真空濃縮濾液。所述固體不用進(jìn)一步純化而使用。
通用方法AJN-芐酯基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)的去除在氮?dú)夥諊?，于室溫向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入甲醇、四氫呋喃、20％Pd(OH)2/C(質(zhì)量當(dāng)量)和CBZ-保護(hù)的二肽。開始攪拌，用氫氣吹掃燒瓶(3×)。在氫氣氛圍下，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。過濾反應(yīng)物，并真空濃縮濾液。產(chǎn)生的固體直接使用，或通過硅膠色譜純化。
通用方法AKN-芐酯基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)的加入在氮?dú)夥諊?，于室溫下向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入水、碳酸鈉(2.2eq.)和氨基酸(1.0eq.)。將該淤漿于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將氯甲酸芐酯加入反應(yīng)物中，繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3×)萃取，將合并的有機(jī)萃取液酸化至pH2-3。通過真空過濾分離產(chǎn)生的固體。
通用方法AL采用手性胺Ⅱ制備氨基酸衍生物用(S)-(-)-α-甲基芐胺(1摩爾當(dāng)量)處理芳基醛(1摩爾當(dāng)量)的THF溶液，然后用MgSO4處理。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用叔丁基異氰化物(1.5-2.0摩爾當(dāng)量)和N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(1.5-2.0摩爾當(dāng)量)處理。將反應(yīng)物攪拌60小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用0.01N HCl和飽和NaHCO3溶液洗滌。每次水性洗滌液用二氯甲烷反萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-N’-R-α-甲基芐基-2-氨基-2-DL-(芳基)乙酰胺。在此階段，如果可能，通過HPLC色譜，例如用20-25％乙酸乙酯/己烷梯度分離異構(gòu)體。然后通過將10摩爾當(dāng)量三乙基硅烷和20摩爾當(dāng)量三氟乙酸加入所述化合物中，從所述肽除去α-甲基芐基保護(hù)基團(tuán)。將反應(yīng)物加熱至37℃達(dá)3小時(shí)，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過用乙醚或乙醚/己烷研磨純化殘余物。各種其它醛、異氰化物和羧酸可以用于該方法中，以提供種種可用于本發(fā)明的化合物。
通用方法AM采用手性胺Ⅲ制備氨基酸衍生物用異丙醇鈦(Ⅳ)(1.5摩爾當(dāng)量)處理芳族醛(3摩爾當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲基芐胺(1摩爾當(dāng)量)的甲醇溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入叔丁基異氰化物(1.1摩爾當(dāng)量)，40分鐘后加入N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(1.2摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇。將殘余物溶于二氯甲烷中，用0.01N HCl洗滌。將該乳液通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌。分層，有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-N’-R-α-甲基芐基-2-氨基-2-DL-(芳基)酰胺。在此階段，如果可能，通過HPLC色譜，采用例如20-25％乙酸乙酯/己烷梯度分離異構(gòu)體。然后通過將10摩爾當(dāng)量三乙基硅烷和20摩爾當(dāng)量三氟乙酸加入所述化合物中，從所述肽中除去α-甲基芐基保護(hù)基團(tuán)。將反應(yīng)物加熱至37℃3小時(shí)，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過用乙醚或乙醚/己烷研磨純化殘余物。各種其它醛、異氰化物和羧酸可以用于該方法中，以提供種種可用于本發(fā)明的化合物。
通用方法ANEEDQ偶聯(lián)方法Ⅱ向0℃下的THF中的相應(yīng)羧酸和氨基酯/酰胺的1∶1混合物中，加入1.1當(dāng)量EEDQ。將反應(yīng)混合物于22.5℃攪拌18小時(shí)。減壓或在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，將殘余物溶于EtOAc中。有機(jī)溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌1次，用N HCl洗滌1次，并經(jīng)MgSO4干燥。將有機(jī)溶液真空減小體積，產(chǎn)生所述產(chǎn)物。
通用方法AO
伯酰胺的制備在氮?dú)夥諊笆覝叵?，在帶有磁力攪棒的可密封的耐壓管中加入甲?1eq.)、氰化鈉(0.1eq.)和甲醇中的7M氨溶液。密封該管，并加熱至45℃，同時(shí)攪拌18小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，真空過濾分離產(chǎn)生的沉淀。所述固體用甲醇洗滌，或者從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶。
實(shí)施例1N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯的合成按照通用方法A(不用1N HCl洗滌)，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自實(shí)施例B2)和正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=142-143℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.71，而在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.22)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠塞色譜，采用CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.90(d,J=7.69Hz,1H),6.80(m,3H),6.70(m,1H),4.62(quint,J=7.2Hz,1H),4.48(m,1H),3.72(s,3H),3.51(s,2H),1.78(m,1H),1.60(m,1H),1.36(d,J=7.02Hz,3H),1.25(m,4H),0.85(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.23,172.69,169.97,165.30,165.12,162.00,139.01,138.88,138.76,112.93,112.83,112.70,112.60,103.63,103.30,102.97,52.94,49.38,43.28,32.32,27.95,22.75,19.23,14.35。
C18H24F2N2O4(MW=370.40)；質(zhì)譜(MH+)371。
實(shí)施例2N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-組氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自實(shí)施例B2)和L-組氨酸甲酯二鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=195-197℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.29)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=7.60(s,1H),7.00-6.81(m,4H),4.70(t,1H),4.39(q,1H),3.72(s,3H),3.60(s,2H),3.22-3.00(m,2H),1.38(d,3H).
13C-nmr(CD3OD):δ=175.46,172.56,172.94,166.64,166.47,163.38,163.20,141.73,141.60,141.47,136.85,113.92,113.82,113.70,113.59,103.89,103.55,103.21,54.55,53.31,51.00,43.21,43.19,30.36,18.44。
C18H20F2N4O4(MW=394.38)；質(zhì)譜(MH+)395。
實(shí)施例3N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯(來自以上實(shí)施例1)和芐胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞200℃)。通過tlc(在5％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.29)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型薄層色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.05(m,5H),6.65(m,3H),4.10(m,4H),3.35(d,2H),1.35(m,9H),0.65(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.48,174.75,173.16,166.64,166.46,163.37,141.55,141.42,140.38,130.04,129.95,129.05,128.95,128.73,113.94,113.83,113.71,113.60,103.90,103.88,103.56,103.22,55.43,51.26,44.53,43.21,33.38,29.56,23.91,18.28,14.78。
C24H29F2N3O3(MW=445.51)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例4N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯(來自以上實(shí)施例1)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=182-187℃)。通過tlc(在15％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備薄層色譜，采用15％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,1H),6.80(m,5H),4.64(m,1H),4.48(q,1H),3.57(s,2H),3.30(q,2H),2.41(t,2H),2.22(s,6H),1.70(m,2H),1.32(m,7H),0.87(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.2,172.0,170.0,165.4,165.3,163.9,162.1,162.0,139.1,138.8,113.1,112.8,103.6,103.3,103.0,58.1,54.0,49.7,45.7,43.3,38.1,33.2,28.2,23.0,19.2,14.4。
C21H32F2N4O3(MW=426.51)；質(zhì)譜(MH+)427。
實(shí)施例5N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯(來自以上實(shí)施例1)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞200℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.42)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用12％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.85(bd,J=8.79Hz,0.5H),7.64(bd,J=7.81Hz,0.5H),7.35(m,1H),7.16(bd,J=7.72Hz,0.5H),7.06(bs,0.5H),6.83(m,2H),6.68(m,1H),4.70(m,2H),3.56(d,J=9.89Hz,2H),3.40(m,7H),1.57(m,10H),0.84(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.62,172.58,172.14,172.04,170.02,169.91,165.33,165.15,162.08,112.99,112.92,112.82,112.77,112.66,112.59,103.54,103.34,103.31,103.29,71.46,71.44,59.27,59.24,53.76,49.64,49.43,43.29,39.79,33.26,33.22,28.10,28.03,22.97,22.91,19.71,19.61,19.56,19.51,14.46,14.43。
C20H29F2N3O4(MW=413.47)；質(zhì)譜(MH+)414。
實(shí)施例6N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自以下實(shí)施例94)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=714-182℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.31)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型薄層色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=7.22(m,5H),6.85(m,3H),4.51(m,1H),4.18(m,1H),3.57(m,2H),3.50 2.45(m,6H),2.39(s,6H),1.26(s,2.4H),1.10(d,0.6H).
13C-nmr(CD3OD):δ=176.03,175.50,174.20,173.99,173.50,173.22,166.63,166.46,163.36,163.19,141.65,141.52,141.39,139.38,139.00,130.90,130.74,130.05,130.01,128.37,128.30,114.03,113.93,113.80,113.70,103.96,103.62,103.57,103.28,59.18,59.14,56.78,56.51,51.93,51.74,45.53,45.47,43.21,43.18,42.92,38.84,38.65,37.94,37.85,18.09,17.73。
C24H30F2N4O3(MW=460.53)；質(zhì)譜(MH+)461。
實(shí)施例7N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自以下實(shí)施例94)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞200℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.46)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.73(d,2H),7.25(m,5H),7.11(d,2H),6.85(m,3H),4.56(t,1H),4.29(m,3H),3.64(s,2H),3.08(m,2H),1.30(d,3H).
13C-nmr(CD3OD):δ=175.46,174.04,173.26,166.60,166.43,163.34,163.16,150.97,150.44,141.59,141.45,138.84,130.95,130.13,128.44,124.28,113.98,113.87,113.75,113.64,103.91,103.57,103.23,62.08,57.01,43.33,43.12,38.93,21.41,18.16,15.02。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；質(zhì)譜(MH+)481。
實(shí)施例8N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自以下實(shí)施例94)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=199-210℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.46，少量異構(gòu)體Rf=0.50)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型薄層色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.42(m,2H),7.61(m,1H),7.29(m,6H),6.90(m,3H),4.61(m,1H),4.33(m,3H),3.58(s,1.5H),3.54(s,0.5H),3.10(m,2H),133(d,2.25H),1.15(d,0.75H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.00,175.34,174.03,174.03,173.81,173.23,166.61,166.44,163.35,163.17,149.93,149.20,141.48,139.20,138.72,138.10,138.03,136.88,136.79,130.89,130.70,130.06,130.02,128.40,128.33,125.71,113.97,113.87,113.74,113.64,103.92,103.58,103.53,103.23,56.88,56.66,55.74,53.21,43.22,43.15,42.89,42.06,41.98,39.04,38.88,38.77,18.18,17.79。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；質(zhì)譜(MH+)481。
實(shí)施例9N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯(來自以上實(shí)施例1)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=181-205℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型薄層色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CD3OD):δ=8.48(m,0.8H),8.42(m,1.2H),7.37(d,J=6.10,0.8H),7.28(d,J=6.11,1.2H),6.85(m,3H),4.39(m,4H),3.61(s,0.8H),3.53(d,J=2.99,1.2H),2.05-1.25(m,9H),0.90(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.61,175.71,175.33,175.29,173.32,173.24,166.49,166.32,163.22,163.05,151.30,151.24,150.55,150.41,141.54,141.41,124.35,124.20,113.95,113.85,113.72,113.62,103.86,103.57,103.52,103.18,55.72,55.64,51.98,43.38,43.19,42.82,33.07,32.57,29.87,29.67,23.90,23.82,18.24,17.86,14.80。
C23H28F2N4O3(MW=446.50)；質(zhì)譜(MH+)447。
實(shí)施例10N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸叔丁酯的合成步驟A-叔丁酯的形成向Z-正亮氨酸-OH的CH2Cl2溶液中，加入1.5當(dāng)量N,N’-二異丙基-O-叔丁基異脲(按Synthesis(1979)第561頁綜述的方法制備)，將反應(yīng)物加熱至回流17小時(shí)。然后再加入1.5當(dāng)量異脲再繼續(xù)回流7小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，通過硅藻土545床過濾，然后蒸發(fā)至干，留下透明的油。將殘余物溶于己烷中，過濾除去固體，濾液用飽和NaHCO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。減壓濃縮該溶液，留下所述產(chǎn)物。步驟B-CBZ的去除在氫化燒瓶中，將CBZ-保護(hù)的氨基酯溶于乙醇中，加入催化量的10％Pd/C。于20psi H2下，在Parr搖動(dòng)器上氫化該混合物30分鐘。然后通過硅藻土545床過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，產(chǎn)生所述產(chǎn)物正亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽。步驟C按照通用方法D，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和正亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物半固體。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.41)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用50％EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物，然后經(jīng)制備薄層層析純化，采用50％EtOAc/己烷作為洗脫液。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),6.8(m,2H),6.7(m,1H),4.8(m,1H),4.36(q J=5.6Hz,1H),3.52(s,2H),1.8-1.1(m,15H),0.8(m,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.8,170.2,165.1,165.0,161.9,161.7,139.6,139.4,139.3,112.8,112.7,112.6,112.5,103.2,102.9,102.6,82.3,53.6,49.3,43.0,32.2,28.4,27.8,22.7,19.4,14.7,14.2。
C21H30F2N2O4(MW=412.48)；質(zhì)譜(MH+)413。
實(shí)施例11N-[N-(戊-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯(通過用通用方法A，將N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)與L-苯丙氨酸甲酯(Sigma)偶聯(lián)，然后用通用方法Y，除去BOC-基團(tuán)而制備)和戊-4-烯酸(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=125.5-126.5℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.32；在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(bd,J=7.82Hz,1H),7.25-7.05(m,5H),6.72(bd,J=7.57Hz,1H),5.75(m,1H),4.96(m,2H),4.59(quint,J=7.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.05(m,4H),2.40-2.18(m,4H),1.28(d,J=7.02Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.06,172.77,172.36,137.47,136.53,129.76,129.07,116.09,54.10,52.87,49.06,38.31,25.93,30.03,19.17。
C18H24N2O4(MW=332.40)；質(zhì)譜(MNa+)355.0。
實(shí)施例12N-[N-癸-4-烯?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯(通過采用通用方法A，將N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)與L-苯丙氨酸甲酯(Sigma)偶聯(lián)，然后通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)和癸-4-烯酸(通過采用通用方法N，由癸-4-烯酸乙酯(ICM)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=115.5-117.5℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.52；在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.60)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.54(bd,J=7.69Hz,1H),7.22-7.04(m,5H),6.91(bd,J=7.69Hz,1H),5.37(m,2H),4.73(q,J=6.9Hz,1H),4.63(quint,J=7.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.02(m,2H),2.40-2.10(m,4H),1.89(m,2H),1.35-1.13(m,9H),0.82(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.26,173.05,172.38,136.65,132,30,129.74,128.99,128.68,127.48,54.19,52.74,48.97,38.28,36.70,33.04,31.93,29.68,29.09,23.06,19.23,14.61。
C23H34N2O4(MW=402.54)；質(zhì)譜(MNa+)425.0。
實(shí)施例13N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自實(shí)施例B2)和L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]-苯丙氨酸甲酯(采用基本上如通用方法AD所述的Mitsunobu方法，由N-BOC-L-酪氨酸甲酯(Bachem)和3-二甲基氨基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=153-155℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM/1％TFA中，Rf=0.36)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.973-6.947(d,2H)；6.794-6.766(d,2H)；6.743-6.714(d,2H)；6.735-6.676(t,1H)；4.761-4.735(q,1H)；4.511-4.463(q,1H)；3.967-3.924(t,2H)；3.703(s,3H)；3.473(s,2H)；3.019-2.977(t,2H)；2.443-2.394(t,2H)；2.233(s,6H)；1.944-1.897(t,2H)；1.319-1.296(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.292；172.256；169.808；158.747；130.731；127.887；115.149；112.900；112.672；66.690；56.945；54.039；52.971；49.400；46.105；43.302；37.421；28.129；19.029。
C26H33F2N3O5(MW=505)；質(zhì)譜(MH+)506。
實(shí)施例14N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法AE，并采用溴乙酸叔丁酯(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯(來自以下實(shí)施例15)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=116-119℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.54)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.648-7.615(d,1H)；7.513-7.407(d,1H)；6.943-6.914(d,2H)；6.756-6.669(d+t,4H)；6.621-6.562(t,1H)；4.662-4.590(q+quintex,2H)；4.382(s,2H)；3.571(s,3H)；3.406(s,2H)；3.006-2.648(m,2H)；1.417(s,9H)；1.243-1.221(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.14；173.001；172.294；170.273；168.614；168.546；165.107；161.816；157.428；139.493；130.749；129.385；115.077；112.803；103.250；828.270；66.039；54.361；52.730；49.172；42.832；37.288；28.509；19.018。
C27H32F2N2O7(MW=534)；質(zhì)譜(MH+)535。
實(shí)施例15N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-酪氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=85-88℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.27)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下；1H-nmr(CDCl3):δ=8.036(b,1H)；7.369-7.344(d,1H)；7.205-7.151(d,1H)；6.869-6.841(d,2H)；6.763-6.738(d,2H)；6.657-6.615(m,3H)；4.741-4.697(q,1H)；4.566-4.491(q,1H)；3.671(s,3H)；3.415(s,2H)；3.061-2.771(dm,2H)；1.271-1.250(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.049；172.666；172.444；170.768；165.211；161.917；156.098；130.862；127.542；116.093；112.990；112.659；103.236；61.112；54.306；49.441；42.947；18.923。
C21H22F2N2O5(MW=420)；質(zhì)譜(MH+)421。
實(shí)施例16N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(羧甲氧基)苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法N，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例14)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/DCM+1％AcOH中，Rf=0.49)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.817(s,1H)；7.648-7622(d,1H)；7.544-7.520(d,1H)；6.956-6.914(d,2H)；6.762-6.703(d+d,4H)；6.650-6.590(t,1H)；4.678-4.636(q,1H)；4.567-4.503(quinex+s,3H)；3.622(s,3H)；3.431(s,2H)；2.987-2.811(m,2H)；1.241-1.219(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3)；δ=173.618；173.534；172.215；171.209；171.108；165.148；164.973；161.855；161.683；157.309；139.052；130.887；129.376；115.104；112.895；112.667；103.083；65.324；54.155；52.933；50.538；49.384；42.683；37.168；18.678。
C23H24F2N2O7(MW=478)；質(zhì)譜(MH+)479。
實(shí)施例17N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法AD，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例15)和4-(2-羥乙基)嗎啉(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=138-141℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM+1％TEA中，Rf=0.56)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜，然后采用乙醚研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.974-6.945(d,2H)；6.795-6.726(d+t,2H)；6.697-6.682(t,1H)；4.755-4.689(q,1H)；4.535-4.468(quintex,1H)；4.050-4.012(t,2H)；3.723-3.606(t+s,7H)；3.463(s,2H)；3.039-2.892(m,2H)；2.779-2.741(t,2H)；2.562-2.531(t,4H)；1.297-1.274(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=1721.477；172.428；172.303；169.925；158.397；130.778；128.504；115.179；112.988；112.769；112.659；67.457；66.249；58.187；54.631；54.119；52.956；49.358；43.202；37.496；19.028。
C27H33F2N3O6(MW=533)；質(zhì)譜(MH+)534。
實(shí)施例18N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和Nε,Nε-二甲基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=123-126℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM+1％TFA中，Rf=0.22)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.019-6.993(d,1H)；6.828-6.801(dd,2H)；6.753-6.723(m,1H)；6.617-6.592(d,1H)；4.557-4.447(q+q,2H)；3.730(s,3H)；3.522(s,2H)；2.593-2.572(m,2H)；2.196(s,6H)；1.837-1.642(m,2H)；1.486-1.344(m+d,7H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.070；172.544,169.809；112.986；112.655；103.384；59.393；52.991；49.368；45.947；43.427；43.403；43.375；31.870；27.376；23.378；19.155。
C20H29F2N3O4(MW=413)；質(zhì)譜(MH+)414。
實(shí)施例19N-[N-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯鹽酸鹽(Synthetech)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=121-124℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.39)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.474-8.458(d,1H)；7.767-7.631(m,1H)；7.625-7.574(t,1H)；7.178-7.102(t+d,2H)；6.818-6.811(d,2H)；6.734-6.667(t,lH)；6.593-6.542(m,1H)；4.933-4.873(m,1H)；4.566-4.496(m,1H)；3.646(s,3H)；3.499(s,2H)；3.375-3.196(m,2H)；1.393-1.370(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.453；172.020；169.527；157.454；149.608；137.449；124.366；124.328；122.694；113.032；112.992；112.661；103.333；53.032；52.997；52.349；52.252；49.427；49.405；43.464,43.437；38.486；19.548；19.232。
C20H21F2N3O4(MW=405)；質(zhì)譜(MH+)406。
實(shí)施例20N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯鹽酸鹽(Synthetech)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=101-103℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.48)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.492-8.396(m,1H)；8.359-8.322(m,1H)；7.505-7.452(m,1H)；7.248-7.170(m,1H)；6.976-6.908(m,1H)；6.855-6.668(m,3H)；6.352-6.288(m,1H)；4.866-4.798(m,1H)；4.784-4.429(m,1H)；3.750(s,3H)；3.513(s,2H)；3.220-2.964(m,2H)；1.130-1.287(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.867；171.831；170.307；161.942；150.892；150.753；148.907；148.750；137.523；137.388；132.460；124.106；124.034；112.981；112.754；103.228；53.623；53.461；53.146；49.368；49.259；43.137；43.115；43.086；35.485；18.664。
C20H21F2N3O4(MW=405)；質(zhì)譜(MH+)406。
實(shí)施例21N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物粘性固體。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.57)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.524-7.498(d,1H)；6.813-6.793(d,2H)；6.681-6.613(m,1H)；4.788-4.717(m,1H)；4.484-4.442(m,1H)；3.705-3.590(m+s,4H)；3.465(s,2H)；2.217-1.902(m,5H)；1.332-1.309(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.753；172.152；169.843；165.185；161.894；112.953；112.850；112.727；112.624；103.331；102.996；102.662；59.352；52.735；47.495；47.267；43.069；29.472；25.403；18.243。
C17H20F2N2O4(MW=354)；質(zhì)譜(MH+)355。
實(shí)施例221-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-哌啶-2-甲酸甲酯的合成按照通用方法B，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和2-哌啶酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物油。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.30)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.2(m,5H),6.95(dd,J=7.2,15.2,7.2Hz,1H),5.21(dd,J=5.0,11.0,5.0Hz,1H),4.89(q,J=7.1,7.1Hz,1H),3.7(m,1H),3.59(s,3H),3.47(s,2H),3.1(m,1H),2.16(d,J=11.5Hz,1H),1.4(m,4H),1.22(dd,J=1.3,4.4,1.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.6,171.8,170.7,135.5,129.8,129.3,127.6,52.9,52.8,46.0,43.9,27.1,26.8,25.6, 21.4,19.9,18.5。
C18H24N2O4(MW=332)；質(zhì)譜(MH+)333。
實(shí)施例23N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯的合成步驟A-3-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二鹽酸鹽的制備將金屬鈉(1.40g,61mmol)溶于EtOH(100mL)中，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(6.62g,30.5mmol)和鹽酸3-吡啶甲基氯(5.00g,30.5mmol)。將混合物加熱回流6小時(shí)，然后冷卻并過濾除去NaCl(用EtOH洗滌)。真空除去溶劑，將混合物吸收于飽和NaHCO3(100mL)溶液中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。除去溶劑，殘余物通過硅膠快速色譜(95∶5 CH2Cl2/MeOH)純化，產(chǎn)生2-(3-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(2.84g,30％)。
將2-(3-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于6N HCl(30mL)中，并加熱回流19小時(shí)，這時(shí)將其冷卻至室溫，真空蒸發(fā)除去HCl溶液。將中間體氨基酸二鹽酸鹽吸收于用HCl氣體飽和的MeOH(30mL)中，攪拌3.5小時(shí)。真空蒸發(fā)除去MeOH/HCl，產(chǎn)生3-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二鹽酸鹽(2.235g,100％)。步驟B-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯的制備按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯鹽酸鹽(通過以上提出的方法，采用鹽酸4-吡啶甲基氯制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.49)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.423-8.335(dd,2H)；7.832-7.754(q,1H)；7.342-7.246(dd,1H)；7.032-6.972(dd,2H)；6.764-6.667(t,2H)；6.659-6.599(m,1H)；4.837-4.768(m,1H)；4.590-4.515(m,1H)；3.675(s,3H)；3.426(s,2H)；3.112-2.804(m,2H)；1.256-1.106(dd,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.037；171.739；170.258；170.225；165.201；165.012；161.904；161.721；150.183；150.063；146.115；146.012；139.100；125.180；125.122；112.951；112.915；112.846；103.492；103.153；53.088；49.318；42.977；37.593；37.547；19.297；18.882。
C20H21F2N3O4(MW=405)；質(zhì)譜(MH+)406。
實(shí)施例24N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=165-168℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.48)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.971-6.944(d,1H)；6.813-6.801(m,2H)；6.741-6.678(m,1H)；6.585-6.526(m,1H)；4.692-4.561(quintex+q,2H)；3.836-3.802(m,1H)；3.738(s,3H)；3.592-3.516(m+ds,3H)；3.312(s,3H)；1.408-1.355(dd,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.705；172.680；170.908；113.019；112.978；112.687；112.646；103.347；72.434；72.405；59.885；59.837；53.263；53.240；49.413；49.329；19.389；18.9196。
C16H20F2N2O5(MW=358)；質(zhì)譜(MH+)359。
實(shí)施例25N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯的合成步驟A(2-N-CBZ-氨基)-3-嗎啉代丙酸甲酯向N-CBZ-脫氫-丙氨酸甲酯(Sigma)的乙腈溶液中，加入2.0當(dāng)量嗎啉和0.25當(dāng)量無水氯化鐵。將混合物攪拌16小時(shí)，并通過tlc監(jiān)測。蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取，并用1N HCl洗滌。用1N碳酸鉀將水層堿化至pH=9，用乙酸乙酯再次萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，產(chǎn)生(2-N-CBZ-氨基)-3-嗎啉代-丙酸甲酯透明的棕黃色油。參見Perez等，Tetrahedron 51(3)8355-62(1995)。步驟B N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯鹽酸鹽(通過以上通用方法0，由(2-N-CBZ-氨基)-3-嗎啉代-丙酸甲酯制備)，制備標(biāo)題化合物粘性固體。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.44)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.408-7.384(d,1H)；7.247-7.173(m,1H)；6.774-6.614(m+t,3H)；4.605-4.468(m,1H)；3.667(s,3H)；3.642(s,2H)；3.576-3.561(t,4H)；3.479-3.461(s+s,2H)；2.639-2.618(d,2H)；2.395-2.366(m,4H)；1.344-1.307(t,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.120；172.245；172.192；170.275；170.159；165.189；165.020；161.897；161.727；139.167；112.937；112.863；112.759；112.610；112.533；103.103；102.774；67.379；67.301；59.346；59.110；54.030；52.936；51.116；49.283；43.053；18.980；18.921。
C19H26F2N3O5(MW=413)；質(zhì)譜(MH+)414。
實(shí)施例26N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)-苯丙氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例17)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=165-168℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM+1％TEA中，Rf=0.67)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.258-8.232(d,1H)；8.014-7.989(d,1H)；7.532-7.370(t,1H)；7.035-7.008(d,2H)；6.842-6.630(m,5H)；4.980-4.905(m 1H)；4.794-4.772(m,1H)；4.026-3.992(t,2H)；3.713-3.642(t,4H)；3.594-3.453(dd,2H)；3.404-3.267(t,2H)；3.179(s,3H)；2.930-2.914(t,2H)；2.763-2.731(t,2H)；2.538-2.502(m,4H)；1.335-1.314(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.956；172.918；171.756；170.142；161.677；158.131；130.973；129.270；114.968；114.875；112.908；112.696；112.571；71.423；71.367；67.440；66.164；59.072；58.232；58.188；54.636；42.827；42.800；39.757；39.642；20.449；20.135。
C29H38F2N4O6(MW=576)；質(zhì)譜(MH+)577。
實(shí)施例27N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺的合成按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯(來自以上實(shí)施例24)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=181-184℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.43)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.728-6.706(d,2H)；6.648-6.586(t,1H)；4.244-4.213(m,1H)；4.092-4.068(m,1H)；3.553-3.503(m,2H)；3.393-3.347(m,2H)；3.210-3.073(m+s,7H)；3.053(s,3H)；1.183-1.138(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3)；δ=1 76.31；173.28；172.59；141.65；114.02；113.79；113.69；109.467；103.528；80.369；73.210；72.265；72.011；59.839；59.801；59.374；55.584；51.773；51.731；51.445；42.915；40.846；17.751。
C18H25F2N3O5(MW=401)；質(zhì)譜(MH+)402。
實(shí)施例28N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=158-160℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.61)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.882-6.866(m,1H)；6.827-6.794(m,2H)；6.748-6.689(t,1H)；6.520-6.494(d,1H)；4.611-4.563(quintex,1H)；4.00-3.99(d,2H)；3.746(s,3H)；3.528(s,2H)；1.389-1.366(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.926；172.524；170.524；113.056；112.951；112.723；103.769；103.437；103.214；103.105；85.309；53.009；49.333；43.292；41.692；18.810。
C14H16F2N2O4(MW=314)；質(zhì)譜(MH+)315。
實(shí)施例29N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺的合成按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(s)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(來自以上實(shí)施例23)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=202-206℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.72)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.214-8.198(d,2H)；7.117-7.100(d,2H)；6.707-6.687(m,2H)；6.638-6.576(t,1H)；4.498-4.448(m,1H)；3.985-3.939(q,1H)；3.386(s,2H)；3.190-3.084(m,4H)；3.060(s,3H)；2.918-2.629(m,2H)；1.077-0.905(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.831；173.229；150.440；150.249；126.887；113.995；113.662；103.662；103.529；72.081；59.370；55.201；51.674；42.949；40.889；38.350；17.933。
C22H26F2N4O4(MW=448)；質(zhì)譜(MH+)449。
實(shí)施例30N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺的合成按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺和N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯(來自以上實(shí)施例19)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=183-187℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.39)監(jiān)測反應(yīng)，通過從MeOH/DCM中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.457-8.442(d,1H)；8.029-8.005(d,1H)；7.642-7.585(t,1H)；7.395-7.379(m,1H)；7.267-7.141(d+t,2H)；6.828-6.802(m,2H)；6.754-6.679(t,1H)；6.604-6.581(m,1H)；4.871-4.809(q,1H)；4.532-4.485(quintex,1H)；3.537(s,2H)；3.342-3.118(m,6H)；3.248(s,3H)；1.394-1.371(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.360；171.140；158.43；149.113；137.59；124.98；122.54；113.02；112.69；103.40；71.376；59.203；53.143；49.984；43.355；43.328；39.685；39.626；19.295。
C22H26F2N4O4(MW=448)；質(zhì)譜(MH+)449。
實(shí)施例31N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(通用方法H，對(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯(Synthetech)，用甲醇和HCl)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=136-139℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過從DCM重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.737-8.731(d,1H)；7.410-7.385(d,1H)；7.065-7.059(d,1H)；6.828-6.802(m,2H)；6.747-6.687(m,1H)；6.542-6.518(d,1H)；4.904-4.844(q,1H)；4.553-4.505(quintex,1H)；3.678(s 3H)；3.515(s,2H)；3.402-3.232(dq,2H)；1.384-1.361(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.497；171.726；169.619；153.831；152.613；116.431；113.019；112.688；112.014；103.396；53.113；52.625；49.476；43.460；43.435；32.850；19.422。
C18H19F2N3O4S(MW=411)；質(zhì)譜(MH+)412。
實(shí)施例322-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=37-40℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.64)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.500-7.475(d,1H)；7.161-7.057(m,4H)；6.815-6.795(dm,2H)；6.656-6.596(t,1H)；5.336-5.088(m,2H)；4.924-4.841(m,1H)；4.718-4.453(m,1H)；3.530(s,3H)；3.500(s,2H)；3.329-3.058(m,2H)；1.423-1.400,1.327-1.304(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.428；173.329；171.690；171.559；169.558；165.020；161.899；161.728；139.368；132.549；128.912；127.723；126.648；112.929；103.360；60.915；53.318；53.001；46.377；43.121；31.027；21.537；19.545；18.771；14.716。
C22H22F2N2O4(MW=416)；質(zhì)譜(MH+)417。
實(shí)施例33N-(3-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸(通過采用通用方法E，將N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)偶聯(lián)，然后采用通用方法C水解而制備)和3-甲氧基芐胺(TCI)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=117-130℃)。通過tlc(在3％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.8)監(jiān)測反應(yīng)，通過從MeOH中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.4(t,1H),8.32(d,1H),8.1(d,1H),6.95-7.2(m,9H),6.7(m,3H),4.5(m,1H),4.2(m,3H),3.7(s,3H),3.5(s,2H),3.3(d,2H),3.0(m,2H),2.5(s,3H),1.2(m,4H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.40,171.08,169.28,159.62,141.09,138.06,129.62,129.51,128.41,126.63,119.56,112.97,112.79,112.59,112.46,55.31,48.77,40.69,40.42,40.28,40.14,40.03,39.86,39.70,39.58,39.46,39.44,39.31,39.20,39.03,18.45。
C28HxN3O4F2(MW=509)；質(zhì)譜(MH+)509。
實(shí)施例34N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=103-130℃)。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.8)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速柱色譜，采用6％MeOH/二氯甲烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.71(d,1H),7.50(m,3H),7.35(t,1H),7.20(d,1H),6.70(m,4H),6.30(d,1H),4.90(m,1H),4.45(m,1H),3.3-3.7(m,8H),1.7(bs,1H),1.3(d 3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.43,172.29,169.77,134.41,132.61,132.58,129.51,128.63,128.33,128.28,128.06,126.97,126.80,126.42,126.29,125.94,125.86,124.06,123.90,112.96,112.63,103.44,78.03,77.61,77.19,61.01,54.02,53.83,52.99,51.40,49.33,43.29,35.64,18.82,14.77。
C24H24N2O4F2(MW=442)；質(zhì)譜(MH+)442。
實(shí)施例35N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=166℃)。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.55)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型tlc，采用5％MeOH/二氯甲烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.3(d,3H),3.2(m,2H),3.3(s,2H),3.7(s,3H),4.55(m,1H),4.9(quart,1H),6.7(m,4H),7.05(d,1H),7.20(d,1H),7.45(m,2H),7.55(s,1H),7.80(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.43,172.26,169.86,133.93,133.76,133.02,128.86,128.64,128.23,128.20,127.69,126.85,126.45,112.95,112.62,103.37,78.05,77.62,77.20,53.93,53.05,49.37,43.12,38.46,18.81。
C24H24N2O4F2(MW=442)；質(zhì)譜(MH+)442。
實(shí)施例36N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=145-147℃)。通過tlc(在100％EtOAc中，Rf=0.9)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型tlc，采用EtOAc作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.15(d,1H),6.9(t,1H),6.7-6.8(m,5H),6.3(d,1H),4.8(m,1H),4.5(m,1H),3.8(s,3H),3.5(s,2H),3.35(d,2H),1.35(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.22,171.56,169.79,137.47,127.71,125.55,113.04,112.71,103.48,78.03,77.60,77.18,53.78,53.25,49.51,43.41,32.37,18.97。
C19H20N2O4F2S(MW=410)；質(zhì)譜(MH+)410。
實(shí)施例37N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸芐酯的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯丙氨酸芐酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=170-171℃)。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.7)監(jiān)測反應(yīng)，通過從MeOH中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(MeOH):δ=7.3(m,10H),6.9(m,3H),5.2(s,2H),4.75(t,J=7Hz,1H),4.4(quart,J=6Hz,1H),3.6(s,2H),3.1(m,J=6Hz,2H),1.35(d,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(MeOH):δ=175.29,173.09,172.78,141.54,138.35,137.53,130.88,130.08,130.05,129.92,128.42,113.93,113.83,113.60,103.90,103.55,103.21,68.59,55.87。
C27H26N2O4F2(MW=480)；質(zhì)譜(MH+)480。
實(shí)施例38N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-溴丙酯的合成按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸(通過采用通用方法B，使N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)與L-苯丙氨酸(Aldrich)偶聯(lián)而制備)和3-溴-1-丙醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=138-142℃)。通過tlc(在6％EtOAc/己烷中，Rf=0.75)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速柱色譜，采用60％EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.6(m,10H),4.8(m,1H),4.55(m,1H),4.2(t,J=6Hz,2H),3.51(s,2H),3.3(m,2H),3.05(m,J=6和8Hz,2H),2.1(m,2H),1.3-1.2(m,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.49,171.78,171.71,170.01,169.96,165.31,162.02,161.84,138.91,138.78,138.66,136.26,136.19,129.76,129.72,129.22,1 29.18,127.80,113.04,113.02,112.93,112.91,112.82,112.79,112.71,112.69,103.72,103.69,103.36,103.05,103.03,63.75,63.70,54.11,53.91,49.38,49.32,43.26,38.56,38.51,31.92,29.76,29.71,19.14,19.06。
C23H25N2O4F2Br(MW=511.1)；質(zhì)譜(MH+)512。
實(shí)施例39N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘代丙酯的合成按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(通過采用通用方法B，使N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)與L-苯丙氨酸(Aldrich)偶聯(lián)而制備)和3-碘代-1-丙醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型tlc，采用5％MeOH/二氯甲烷展開純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.0(m,5H),6.9-6.6(m,4H),6.3(m,1H),4.8(m,1H),4.5(m,1H),4.2(t,2H),3.5(s,2H),3.1(m,4H),2.1(m,2H),1.7(s,1H),1.35-1.25(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.24,171.72,169.95,136.12,136.09,129.77,129.75,129.28,129.24,127.87,113.06,113.02,112.73,112.70,103.80,103.49,103.47,65.73,65.70,54.00,53.84,49.42,49.33,43.38,38.54,38.50,32.57,18.97,18.91。
實(shí)施例40N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸叔丁酯的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=128℃)。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.85)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速柱色譜，采用5％MeOH/二氯甲烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.9-6.5(m,5H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),3.5(s,2H),1.7-1.4(m,15H),0.9(t,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.41,172.20,169.87,165.30,162.00,161.83,139.01,138.89,112.92,112.82,112.69,112.59,103.62,103.29,102.95,82.50,78.03,77.61,77.18,52.12,49.39,43.34,41.86,28.52,25.42,23.26,22.46,19.18。
C27H30N2O4F2(MW=412.48)；質(zhì)譜(MH+)413。
實(shí)施例41N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺的合成按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯(來自以下實(shí)施例65)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過從EtOH中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.54(m,1H),8.43(d,1H),7.77(m,1H),7.59(bs,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),7.22(m,1H),7.09(m,1H).6 98(m,2H),5.41(m,1H),4.46(m,1H),4.46(m,1H),3.52(s,2H),3.52(s,2H),1.26(m,3H)。
C18H17N3O3F2(MW=376.3)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例42N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺的合成按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(來自以下實(shí)施例53)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過從EtOH中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.64(m,1H),8.55(d,1H),8.52(d,1H),8.41(d,1H),7.79(m,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.42(m,1H),4.42(m,1H),3.53(s,2H),1.26(m,3H)。
C18H17N4O3F2(MW=376.3)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例43N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-N-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯(Bachem)，制備標(biāo)題化合物油。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.40)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速柱色譜，采用50％EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.80(d,2H),6.66(t,1H),4.82(bs,1H),3.73(s,3H),3.52(s,2H),3.04(bs,2H),1.60-1.15(m,2H),1.38(s,9H),1.32(d,2H),1.20-1.30(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.00,172.80,165.28,165.11,161.98,161.78,156.79,138.95,129.06,128.72,103.59,103.26,102.92,79.81,52.99,52.76,49.44,43.25,31.92,29.98,28.99,22.95,18.94。
C23H33F2N3O6(MW=485.53)；質(zhì)譜(MH+)N/A。
實(shí)施例44N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯(采用通用方法AG，由(+)-α-氨基-4-苯基丁酸(Bachem)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=147-149.5℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.32)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.63(bd,2H),7.04(m,5H),6.56-6.82(m,3H),4.80(p,1H),4.48(q,1H),3.65(s,3H),3.49(s,2H),2.50-2.65(m,2H),1.80-2.16(m,2H),1.29(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.48,172.89,170.43,165.17,161.71,140.91,139.34,129.07,129.01,128.89,126.81,126.76,112.90,112.67,103.37,103.03,102.69,52.86,52.71,49.36,42.99,33.79 32.21,19.34。
C22H24F2N2O4(MW=418.44)；質(zhì)譜(MH+)419。
實(shí)施例45N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸-2-苯乙酯的合成按照通用方法X，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸(采用通用方法O，由N-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯(來自以下實(shí)施例73)制備)和2-苯乙醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=154.0-155.2℃)。通過tlc(在15％EtOAc/己烷中，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用15％EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.76(bs,1H),672-6.67(m,3H),6.54(bd,1H),4.58(p,1H),4.34(t,2H),3.96(d,2H),3.52(s,2H),2.93(t,2H),1.26(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.9,170.1,169.9,137.8,129.4,129.1,127.3,112.94,103.4,103.0,65.5,49.3,43.2,41.8,35.4,18.8。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例46N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸-3-苯丙酯的合成按照通用方法X，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸(采用通用方法O，由N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯(來自以下實(shí)施例73)制備)和3-苯基-1-丙醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=137℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用50％EtOAc/己烷作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CDCl3):δ=7.55-7.32(m,5H),6.73(d,2H),6.65(m,1H),4.74(p,1H),4.14(t,2H),3.93(m,2H),3.49(s,2H),2.66(t,2H),1.94(p,2H),1.41(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.8,170.5,170.1,165.2,165.0,161.9,161.7,141.5,139.2,129.1,128.9,126.7,112.9,112.8,103.4,103.1,102.8,65.4,49.3,42.9,41.8,32.6,30.6,19.3。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；質(zhì)譜(MH+)419。
實(shí)施例47N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺的合成按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯(來自實(shí)施例66)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在CHCl3/MeOH 9∶1中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用9∶1 CHCl3/MeOH作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.53(m,2H),8.88(bs,1H),7.41(m,2H),7.12(m,1H),7.02(m,2H),5.46(m,1H),4.46(m,1H),3.55和3.52(s,2H),1.21(m,3H)。
C18H18N1O3F2(MW=376.3)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例48N-[N-(苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(d,J=8.9Hz,1H),7.11-7.27(m,6H),4.55(quintet,J=7.2Hz,1H),4.43(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),4.20(m,1H),3.62(s,3H),3.46(s,2H),1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,171.1,170.9,134.5,128.9,128.4,126.8,67.5,57.7,52.1,48.7,42.8,19.6,18.3。
C16H22N22O5(MW=322.36)；質(zhì)譜(MH+)323。
實(shí)施例49N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺的合成按照通用方法T，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-亮氨酰胺鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=207-209℃)。通過用EtOAc萃取，用碳酸鉀水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=7.00-7.12(m,5H),4.10-4.20(m,2H),3.34(s,2H),1.30-1.50(m,2H),1.12-1.23(m,4H),0.65-0.76(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=177.5,174.9,174.1,136.8,130.1,129.6,127.9,52.8,50.7,43.4,41.9,25.8,23.5,21.8,17.7。
實(shí)施例50N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-丙氨酰胺鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞260℃)。用氫氧化鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.27(d,J=7.1Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.26(m,6H),6.99(s,1H),4.25(quintet,J=7.1Hz,1H),4.16(quintet,J=7.1Hz,1H),3.46(s,2H),1.19(t,J=6.3Hz,6H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=174.1,171.8,170.0,136.3,129.0,128.1,126.3,48.3,47.9,42.0,18.3,18.1。
實(shí)施例51N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法T，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-苯丙氨酰胺(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=224-225℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.13-7.34(m,10H),7.11(s,1H),4.40(m,1h),4.21(quintet,J=7.1Hz,1H),3.44(d,2H),3.01(dd,J=4.9,13.7Hz,1H),2.82(dd,J=9.0,13.7Hz,1H),1.13(d,J=6.9Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.7,172.0,170.0,137.8,136.3,129.2,129.0,128.2,128.0,126.3,126.2,53.6,48.5,41.9,37.3,18.0。
實(shí)施例52N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺的合成按照通用方法T，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-纈氨酰胺鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞261℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.15-7.30(m,5H),7.05(s,1H),4.34(quintet,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=6.4,15.3Hz,1H),3.45(s,2H),1.91(m,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.79(d,J=6.7Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.8,172.1,170.0,136.3,129.0,128.2,126.3,57.2,48.2,42.0,30.5,19.2,17.9,17.8。
實(shí)施例53N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(按P.Kolar等，J.Heterocyclic Chem.,28,1715(1991)和其中所引用文獻(xiàn)描述的方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=146-157℃)。通過tlc(在CHCl3/MeOH 98∶2中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用959∶5CHCl3/MeOH作為洗脫液，然后從氯丁烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):6=8.60(m,1H),8.56和8.52(m,1H),7.91(m,1H).7.63(m,1H),7.22(m,1H),6.90(m,1H),6.74(m,2H),5.55(m,1H),4.69(m,1H),4.17(m,2H),3.50和3.41(s,2H),1.33和1.29(d,3H),1.21(m,3H),1.18(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例54N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N-甲基-L-亮氨酰胺(采用通用方法Y，由N-甲基-N’-BOC-L-亮氨酰胺(來自以上實(shí)施例D5)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=233-235℃)。通過從MeOH中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3/CD3OD):δ=7.25-7.40(m,5H),4.36(quartet,J=7.2Hz,1H),4.27(dd,J=5.1 14.6Hz,1H),356(s,2H),2.72(s,3H),1.40-1.61(m,2H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),0.89(d,J=6.2Hz,3H),0.86(d,J=6.2Hz,3H)。
實(shí)施例55N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N,N-二甲基-L-苯丙氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-苯丙氨酸(Bachem)與鹽酸二甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=152-155℃)。通過用EtOAc萃取，用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，并用Et2O研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.20-7.26(m,8H),7.14(m,2H)6.45(d,J=7.5Hz,1H),5.08(quartet,J=8.0Hz,1H),4.60(quintet,J=7.3Hz,1H),3.56(s,2H),2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.61(s,3H),1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.6,170.8,170.4,136.0,134.7,129.3,129.2,128.9,128.8,128.3,127.1,50.2,48.7,43.4,39.5,36.8,35.6,18.8。
實(shí)施例56N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N,N-二甲基-L-亮氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-亮氨酸(Bachem)與鹽酸二甲胺(aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=130-132℃)。通過用EtOAc萃取，用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，并用Et2O研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),4.92(m,1H),4.56(quintet,J=7.2Hz,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.94(s,3H),1.33-1.64(m,3H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.88(d,J=6.5Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.0,171.7,170.4,134.6,129.2,128.8,127.2,48.7,47.3,43.5,42.1,36.9,35.8,24.6,23.3,21.8,18.6。
實(shí)施例57N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N,N-二甲基-L-纈氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-纈氨酸(Bachem)與鹽酸二甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=147-149℃)。通過用EtOAc萃取，用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，并用Et2O研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.38(m,5H),6.64(d,1H),6.05(d,1H),4.74(dd,J=5.9,8.9Hz,1H),4.50(quintet,J=7.1Hz,1H),3.59(s,2H),3.08(s,3H),2.96(s,3H),1.97(m,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.4,170.4,134.6,129.0,128.5,126.8,53.5,48.5,43.2,37.3,35.6,31.2,19.2,18.6,17.5。
C18H27N3O3(MW=333.43)；質(zhì)譜(MH+)334。
實(shí)施例58N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N-甲基-L-苯丙氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-苯丙氨酸(Baehem)與鹽酸甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.23(d,J=7.0Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=4.4Hz,1H),7.10-7.32(m,10H),4.37(quintet,J=5.4Hz,1H),4.19(quintet,J=7.1Hz,1H),3.44(s,2H),2.96(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),2.78(dd,J=9.2,13.7Hz,1H),2.52(d,J=4.4Hz,3H),1.1(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.0,170.1,137.8,136.3,129.11,129.07,128.2,128.1,126.31,126.26,53.9,48.5,41.9,37.5,25.5,18.0。
實(shí)施例59N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N-甲基-L-纈氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-纈氨酸(Bachem)與鹽酸甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.30(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=4.7Hz,1H),7.69(d,J=9.1Hz,1H),7.17-7.32(m,5H),4.34(quintet,J=7.2Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,8.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.56(d,J=4.6Hz,3H),1.87(m,1H),1.18(d,J=7.0Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.1,170.0,136.3,129.0,128.1,126.3,57.6,48.2,42.0,30.6,25.4,19.2,18.1,17.9。
實(shí)施例60N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-甲基-L-正亮氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-正亮氨酸(Bachem)與鹽酸甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,7.1,1H),7.88(d,8.1,1H),7.78(d,4.4,1H),7.08(t,9.5,1H),6.98(d,6.90,2H),4.27(quintet,7.0,1H),4.13(quartet,5.5,1H),3.51(s,2H),2.54(d,4.4,3H),1.58(m,1H),1.46(m,1H),1.19(m,7H),0.81(t,6.5,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.9,169.0,162.2(dd,J=13.6,244.0Hz),140.7,112.2(dd,J=8.3,17.0Hz),101.9(t,J=25.5Hz),52.4,48.4,41.3,31.8,27.4,25.5,21.8,17.9,13.8。
C18H25N3O3F2(MW=369.42)；質(zhì)譜(MH+)384。
實(shí)施例61N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N,N-二甲基-L-正亮氨酰胺(采用通用方法B，將N-BOC-L-正亮氨酸(Bachem)與鹽酸二甲胺(Aldrich)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp.=138-140℃)。通過用EtOAc萃取，用碳酸鈉水溶液和鹽酸水溶液洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(d,8.1,1H),6.81(m,2H),6.71(m,1H),6.60(d,7.6,1H),4.89(q,J=5.0,1H),4.57(quint,J=7.1,1H),3.53(s,2H),3.08(s,3H),2.97(s,3H),1.70(m,1H),1.55(m,1H),1.20-1.38(m,7H),0.85(t,6.9,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.6,171.5,168.9,163.0(dd,J=12.9,247.3Hz),138.4,112.2(dd,J=7.8,17.0Hz),102.7(t,J=25.0Hz),49.1,48.9,42.9,37.1,35.8,32.6,27.1,22.4,19.1,13.8。
C19H27N3O3F2(MW=383.44)；質(zhì)譜(MH+)384。
實(shí)施例62N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-正亮氨酰胺(采用通用方法Y，由N-BOC-L-正亮氨酰胺(來自以上實(shí)施例D6)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=＞215℃)。通過從水中沉淀，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,7.4,1H),7.83(d,8.0,1H),7.29(s,1H),6.95-7.14(m,4H),4.29(quintet,J=7.2,1H),4.14(quartet,J=5.0,1H),3.52(s,2H),1.61(m,1H),1.46(m,1H),1.21(m,7H),0.82(m,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.6,171.9,168.9,162.0(dd),140.7,112.2(dd,J=7.5,16.6Hz),101.9(t),52.2,48.3,41.3,31.8,27.4,21.8,18.0,13.8。
C17H23N3O3F2(MW=355.39)；質(zhì)譜(MH+)356。
實(shí)施例63N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(按J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”，第1卷，第698頁，Wiley,New York(1961)所述Strecker方法的Bucherer修改方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=163-170℃)。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用97∶3CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(m,1H),7.18和7.06(m,1H),6.87-6.67(m,6H),6.25(m,1H),5.46(m,1H),4.58(m,1H),3.82(s,3H),3.71和3.69(s,3H),3.53和3.48(s,3H),1.39和1.30(d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；質(zhì)譜(MH+)421。
實(shí)施例64N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(按J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”，第1卷，第698頁，Wiley,New York(1961)所述Strecker方法的Bucherer修改方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=170-174℃)。通過tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用98∶2CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):6=7.26(m,2H),7.01-6.68(m,5H),6.14(m,1H),5.41(m,1H),4.56(m,1H),3.80(s,3H),3.74和3.71(s,3H),3.54和3.47(s,3H),1.39和1.29(d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；質(zhì)譜(MH+)421。
實(shí)施例65N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯鹽酸鹽(按P.Kolar等，J.Hetercyclic Chem.,28,1715,(1991)和其中所引用的文獻(xiàn)描述的方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=123-125℃)。通過tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用95∶5 CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物，然后從氯代丁烷中重結(jié)晶。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.53(m,1H),7.70(m,2H),7.48(m,1H),7.27(m,1H),6.86(m,2H),6.74(m,1H),6.52(m,1H),5.58(m,1H),4.67(m,1H),4.18(m,2H),3.54和3.50(s,2H),1.48和1.39(d,3H),1.21(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例66N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯鹽酸鹽(按P.Kolar等，J.Hetercyclic Chem.,28,1715,(1991)和其中所引用的文獻(xiàn)描述的方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=175-181℃)。通過tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，95∶5 CHCl3/MeOH作為洗脫液，然后從氯丁烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.59(m,2H),7.39(m,1H),7.26(m,2H),6.80(m,3H),6.21(m,1H),5.51(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,2H),3.57和3.51(s,2H),1.38(m,3H),1.23(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例67N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法U，并采用環(huán)己基乙酸(Aldrich)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，將N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=156-158℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.95(m,2H),1.10-1.38(m,3H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.60-1.86(m,6H),2.02(d,J=7.5Hz,2H),3.10(m,2H),3.71(s,3H),4.49(m,1H),4.81(m,1H),6.10(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),7.11(m,2H),7.26(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,26.0,26.1,33.0,33.1,35.3,37.8,44.5,48.5,52.4,53.3,127.1,128.6,129.2,135.6,171.6,172.0,172.2。
C21H30N2O4(MW=374.48)；質(zhì)譜(MH+)375。
實(shí)施例68N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法U，并采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，將N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=137-139℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.23)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.13(m,2H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.58(m,4H),1.80(m,2H),2.17(m,3H),3.10(m,2H),3.71(s,3H),4.50(m,1H),4.83(m,1H),6.12(d,J=7.4Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),7.2(m,2H),7.25(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,24.9,32.4,32.5,37.0,37.7,42.7,48.4,52.3,53.3,127.1,128.5,129.2,135.7,171.6,172.0,172.6。
C20H28N2O4(MW=360.46)；質(zhì)譜(MH+)361。
實(shí)施例69N-[N-(環(huán)己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法U，并采用環(huán)己-1-烯基乙酸(Alfa)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，將N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=139-142℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.27)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,J=7.0Hz,3H),1.58(m,4H),1.89(m,2H),2.04(br s,2H),2.83(s,2H),3.00-3.20(m,2H),3.71(s,3H),4.47(m,1H),4.81(m,1H),5.60(s,1H),6.26(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),7.11(m,2H),7.26(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.1,21.9,22.7,25.3,28.3,37.7,46.0,48.4,52.3,53.3,127.1,127.2,128.5,129.1,132.2,135.7,171.0,171.6,171.8。
C21H28N2O4(MW=372.47)；質(zhì)譜(MH+)373。
實(shí)施例70N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1-氨基環(huán)丙-1-甲酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和1-氨基環(huán)丙-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，97∶3 CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.96(bs,1H),6.82(m,2H),6.69(m,1H),6.48(d,1H),4.50(m,1H),3.67(s,3H),3.54(s,2H),1.58(m,2H),1.40(d,2H),1.12(m,2H)。
旋光度[α]23=-18°(c 1,MeOH)。
實(shí)施例71N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和N,N,N’-三甲基乙二胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(m,2H),8.19(d,1H),8.08(d,2H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),4.67(m,1H),4.30(m,1H),3.52(s,2H),3.01和2.86(s,3H),2.47(t,1H),2.31(t,1H),2.15(s,6H),1.19(m,6H)。
旋光度[α]23=-85°(c 1,MeOH)。
C19H28N4O3F2(MW=398.45)；質(zhì)譜(MH+)398。
實(shí)施例72N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法U，并采用環(huán)丙基乙酸(Lancaster)和N-(L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，將N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)偶聯(lián)，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=128-131℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.14)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.17(m,2H),0.59(m,2H),0.92(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),2.11(m,2H),3.05(dd,J=6.7,13.9Hz,1H),3.16(dd,J=5.5,13.9Hz,1H),3.73(s,3H),4.52(m,1H),4.82(m,1H),6.47(d,J=7.1Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),7.12(m,2H),7.28(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=4.6,6.9,18.2,37.7,41.2,48.4,52.4,53.2,127.1,128.5,129.2,135.7,171.7,171.9,172.3。
C18H24N2O4(MW=332.40)；質(zhì)譜(MH+)333。
實(shí)施例73N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和甘氨酸芐酯(采用通用方法X，由N-BOC-甘氨酸(Bachem)和苯甲醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法Y除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=167.5℃)。通過tlc(在2％MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.35)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用2％MeOH/CH2Cl2作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.1 2(m,5H),6.71(m,3H),6.60(m,2H),4.95(s,2H),4.18(q,1H),3.76(dd,2H),3.35(s,2H),1.13(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.0,172.9,171.5,166.46,163.30,141.54,137.70,1 30.11,129.88,113.98,113.87,113.75,113.64,103.89,103.55,103.21,68.44,50.93,43.25,42.61,18.65。
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；質(zhì)譜(MH+)391。
實(shí)施例74N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=198-201℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液通過硅膠色譜分離，然后從EtOAc中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶5的非對映體混合物)δ=1.25和1.30(雙d,3H),5.57(d,1H),5.60(d,1H)。
C18H26N2O4(MW=334.42)；質(zhì)譜(MH+)335。
實(shí)施例75N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(來自以上實(shí)施例D8)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=154-158℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用50-100％EtOAc/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3的非對映體混合物)δ=1.00和1.18(雙d,3H),2.96(m,2H)。
C21H23N3O6(MW=413.43)；質(zhì)譜(MH+)413。
實(shí)施例76
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(來自以上實(shí)施例D8)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=193-195℃)。通過tlc(在EtOAc中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,9H),3.65(s,2H),4.05(m,2H)。
旋光度[α]20=-27.3°于589 nm,(c 1.02,DMSO)。
C16H21N3O6(MW=351.36)；質(zhì)譜(MH+)352。
實(shí)施例77N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法AF水解)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=164-165℃)。采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOAc中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H),4.08(q,2H),4.32(m,1H)。
旋光度[α]20=-25°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C15H19N3O6(MW=337.33)；質(zhì)譜(MH+)338。
實(shí)施例78N-羥基-N’-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-蘇氨酰胺的合成按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(來自以上實(shí)施例D8)和D,L-蘇氨酸異羥肟酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=180-183℃)。通過tlc(在15％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，采用15％MeOH/CHCl3作為洗脫液通過硅膠色譜分離，然后從EtOAc中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物)δ=1.22(m,3H)；0.98(m,3H)。
C15H20N4O7(MW=368.35)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例79N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=181-186℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用1∶1 EtOAc/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-Bmr(DMSO-d6):δ=1.31(d,3H)；5.59(d,1H)。
旋光度[α]20=+19.0°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C20H29N2O4(MW=362.47)；質(zhì)譜(MH+)363。
實(shí)施例80N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(3-羥苯基)丙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sgima)制備，然后采用通用方法AF水解)和2-氨基-3-(3-羥苯基)丙酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基-3-(3-羥苯基)丙酸鹽(Biosynth AG,Swizerland)和甲醇制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=155-159℃)。通過tlc(在EtOAc中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=1.02和1.20(雙d,3H)；3.62(2s,3H)。
C21H23N2O7(MW=429.43)；質(zhì)譜(MH+)429。
實(shí)施例81N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sgima)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-酪氨酸乙酯(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=117-119℃)。通過tlc(在EtOAc中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.07(t,3H)；1.20(d,3H)；9.23(s,1H)。
旋光度[α]20=-13.1°于589nm,(c 1.08,DMSO)。
C22H25N3O7(MW=443.46)；質(zhì)譜(MH+)443/444。
實(shí)施例82N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊?；?-L-異亮氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=142-146℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用1∶1 EtOAc/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非對映體混合物)δ=1.26(d,3H),7.70,7.80(雙峰，1H)；8.30,8.40(雙峰，1H)。
C18H34N2O4(MW=342.48)；質(zhì)譜(MH+)343。
實(shí)施例83步驟AN-[N-[N-(叔丁酯基)-L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法A，并采用N-[N-BOC-L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，將N-BOC-L-纈氨酸(Bachem)與L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)偶合制備，然后采用通用方法AF水解所述甲酯)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在5％MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=1.25(d,3H)；5.58(d,1H)。
C25H39N3O6(MW=477.61)；質(zhì)譜(MH+)478。
步驟BN-[N-(L-纈氨酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽的合成按照通用方法P，并采用以上實(shí)施例83步驟A的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物固體(mp=225-232℃)。通過在Et2O中研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非對映體混合物)δ=1.26,1.32(雙峰，3H)；5.60,5.65(雙峰，1H)。
C20H32N3O4Cl(MW=413.94)；質(zhì)譜(MH+)378(游離堿)。
步驟CN-[N-[N-(異戊酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法C，并采用異戊酸(Aldrich)和以上實(shí)施例83步驟B的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物固體(mp=217-221℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3的非對映體混合物):δ=5.52,5.58(d,1H)。
C25H39N3O5(MW=461.60)；質(zhì)譜(MH+)462。
實(shí)施例84[N-[N-(異戊?；?-L-苯基丙氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯按照通用方法C并采用異戊酸(Aldrich)和N-(L-苯基丙氨酰基)-L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯丙氨酸(Sigma)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(如以上實(shí)施例83A制備)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))制備標(biāo)題化合物固體(mp=135-138℃)。通過tlc(用3％MeOH/CHCl3展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，并通過硅膠色譜，用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.75(d,3H),0.84(d,3H)；0.90(d,6H)；1.33(d,3H)。
旋光度[α]20=+4.71°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C21H32N2O4(MW=376.50)；質(zhì)譜(MH+)376。
實(shí)施例85N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=197-199℃)。通過tlc(在EtOAc中展開，Rf=0.6)監(jiān)測反應(yīng)，采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOAc中重結(jié)晶，從副產(chǎn)物中純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(m,9H)；3.52(s,2H)。
旋光度[α]20=-76.1°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C16H20N2O4F2(MW=342.34)；質(zhì)譜(MH+)343。
實(shí)施例861-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-二氫吲哚-(S)-2-甲酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法AF水解制備)和(S)-二氫吲哚-2-甲酸乙酯(采用通用方法H，由(S)-二氫吲哚-2-甲酸(Aldrich)和乙醇制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在2∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用2∶1 EtOAc/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非對映體混合物):δ=1.05,1.17(三峰，3H)；1.29,1.39(雙峰，3H)。
C22H23N3O6(MW=425.44)；質(zhì)譜(MH+)425。
實(shí)施例87N’-[N-(3,5二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-丙氨酰胺鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=285-288℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.35)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(m,6H)；7.95(d,1H)；8.37(d,1H)。
旋光度[α]20=-26.84°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C14H17NxO3F2(MW=313.31)；質(zhì)譜(MH+)314。
實(shí)施例88N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例74)和N,O-二甲基羥胺(Aldrich)制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在EtOAc中展開，Rf=0.6)監(jiān)測反應(yīng)，采用EtOAc作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=3.67,3.73(單峰，3H),5.62(m,1H)。
C18H27N3O4(MW=349.43)；質(zhì)譜(MH+)350。
實(shí)施例89N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例85)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=258-260℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.80(d,6H)；1.20(m,6H)。
旋光度[α]20=-30.4℃于589nm(c=1.01,DMSO)。
C18H25N3O3F2(MW=369.41)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例90N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例85)和二正丙胺(Aldrich)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=137-146℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非對映體混合物):δ=3.50(s,2H),4.30(m,1H),4.63(m,1H)。
C20H29N3O3F2(MW=397.46)；質(zhì)譜(MH+)397。
實(shí)施例91N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)，和L-纈氨酰胺鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非對映體混合物):δ=1.22(m,3H)；1.97(m,1H)。
C16H21N3O3F2(MW=341.36)；質(zhì)譜(MH+)342。
實(shí)施例92N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-硝基苯基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(Fluka)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=242-244℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H)；1.33(d,3H)。
旋光度[α]20=-5.18°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H20N4O5F2(MW=434.40)；質(zhì)譜(MH+)434。
實(shí)施例93N’-[N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和N’-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酰胺(Sigma)制備，然后，采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=272-276℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=1.07,1.17(雙峰，3H)；5.40,5.52(雙峰，1H)。
C25H32N4O4(MW=452.55)；質(zhì)譜(MH+)453。
實(shí)施例94N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=173-175℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.6)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.48(s,2H)。
旋光度[α]20=-32.47°于589nm,(c 1.01,MeOH)。
C21H22N2O4F2(MW=404.41)；質(zhì)譜(MH+)404。
實(shí)施例95N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N’-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酰胺(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=252-253℃)。通過tlc(在15％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用15％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；3.51(s,2H)。
旋光度[α]20=-24.4°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C20H21N3O3F2(MW=389.41；質(zhì)譜(MH+)389。
實(shí)施例96N-異丁基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例74)制備)和異丁胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=227-232℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非對映體混合物):δ=1.58(m,1H)；1.95(m,1H)；5.55(d,1H)。
C20H31N3O3(MW=361.48)；質(zhì)譜(MH+)361。
實(shí)施例97N-(2-甲氧基乙基)-N’[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自實(shí)施例94)制備)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=206-208℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(d,3H)；4.22(m,1H)；4.45(m,1H)。
旋光度[α]20=-25°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C23H27N3O4F2(MW=447.49)；質(zhì)譜(MH+)447。
實(shí)施例98N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例85)制備)和4-硝基芐胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=257-259℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.53(s,2H)；4.39(d,2H)。
旋光度[α]20=-29.3°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N4O5F2(MW=448.43)；質(zhì)譜(MH+)448。
實(shí)施例99N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例74)制備)和N-(4-硝基苯基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(Fluka)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=255-257℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非對映體混合物)δ=5.45,5.55(雙峰，1H)；10.20,10.54(單峰，1H)。
C25H31N4O6(MW=497.56)；質(zhì)譜(MH+)497。
實(shí)施例100N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-硝基苯基)-L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽(Lancaster)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=253-254℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；10.52(s,1H)。
旋光度[α]20=+40.6°于589nm(c 1.00,DMSO)。
C26H24N4O5F2(MW=510.50)；質(zhì)譜(MH+)510。
實(shí)施例101N-芐基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例85)制備)和N-芐基-N-甲胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=167-169℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物，然后從乙腈中重結(jié)晶。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3非對映體混合物):δ=3.52(單峰，2H)；2.95(s,2H)。
旋光度[α]20=-55.8°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；質(zhì)譜(MH+)417。
實(shí)施例102N-(3,5-二氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(3,5-二氟芐基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和3.5-二氟芐胺(Lancaster)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=267-269℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H),1.24(d,3H)。
旋光度[α]20=+26.9°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H21N3O3F4(MW=439.41)；質(zhì)譜(MH+)439。
實(shí)施例103N-(3-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(3-硝基芐基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和3-硝基芐胺鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=245-247℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H),1.25(d,3H)。
旋光度[α]20=-32.8°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N4O5F2(MW=448.43)；質(zhì)譜(MH+)449。
實(shí)施例104N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-芐基-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和芐胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=260-262℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,3H),1.24(d,3H)。
旋光度[α]20=-29.3°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；質(zhì)譜(MH+)403。
實(shí)施例105N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自實(shí)施例94)制備)和4-硝基芐胺鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=248-250℃)。通過tlc(在12％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用12％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；7.35(d,2H)；8.12(d,2H)。
旋光度[α]20=-27.6°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C27H26N4O5F2(MW=524.52)；質(zhì)譜(MH+)524。
實(shí)施例106N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-色氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=191-193℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,3H)；3.55(s,3H)。
旋光度[α]20=-8.82°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C23H23N3O4F2(MW=443.45)；質(zhì)譜(MH+)443。
實(shí)施例107N-(4-甲氧基芐基)-N’[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-甲氧基芐基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-甲氧基芐胺鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后，采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=234-236℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,6H)；3.51(s,2H)；3.72(s,3H)。
旋光度[α]20=+27.9°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；質(zhì)譜(MH+)433。
實(shí)施例108N-[N-(苯乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨?；?-L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=208-210℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.55(s,2H)；5.55(d,1H)。
旋光度[α]20=+44.8°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C21H24N2O4(MW=368.43)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例109N-[N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自實(shí)施例94)制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=203-207℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后用1-氯代丁烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.13(d,3H)；3.62(s,3H)。
旋光度[α]20=+42.1°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C29H29N3O5F2(MW=537.56)；質(zhì)譜(MH+)537。
實(shí)施例110N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用環(huán)己基乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨酰基)-L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=196-198℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后用1-氯代丁烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=2.08(d,2H)；5.56(d,1H)。
旋光度[α]20=+26.3°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H30N2O4(MW=374.48)；質(zhì)譜(MH+)375。
實(shí)施例111N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=198-200℃)。通過tlc(在4％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后用1-氯代丁烷/乙腈重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H)；3.64(s,3H)。
旋光度(DMSO):[α]20=+69.9°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；質(zhì)譜(MH+)391。
實(shí)施例112N-[N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(L-丙氨?；?-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后，采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=243-245℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(d,3H)；1.24(d,3H)。
旋光度[α]20=+38.2°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C23H25N3O5F2(MW=461.46)；質(zhì)譜(MH+)461。
實(shí)施例113N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(2-苯乙基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和苯乙胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=241-243℃)。通過tlc(在8％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(d,3H)；1.21(d,3H)。
旋光度[α]20=-33.7°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；質(zhì)譜(MH+)417。
實(shí)施例114N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-色氨酰胺按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N’-(L-丙氨酰基)-L-色氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-色氨酰胺鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=199-202℃)。通過tlc(在15％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，用硅膠色譜，采用15％MeOH/CHCl3作為洗脫液，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；4.26(m,1H)；4.44(m,1H)。
旋光度[α]20=-31.0°于589nm,(c=1.05,DMSO)。
C22H22N4O3F2(MW=428.44)；質(zhì)譜(MH+)428。
實(shí)施例115N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯(Novabiochem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=116-119℃)。通過tlc(在4％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；3.62(s,3H)。
旋光度[α]20=-21.2°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H27N2O4F2(MW=410.46)；質(zhì)譜(MH+)411。
實(shí)施例116N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(2-甲氧基乙基)-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-4-硝基苯丙氨酸(AdvancedChemtech)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=263-265℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；4.23(m,1H)；4.54(m,1H)。
旋光度[α]20=-19.9°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C23H26N4O6F2(MW=492.48)；質(zhì)譜(MH+)493。
實(shí)施例117N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-絲氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=179-181℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；4.30(m,1H)；4.41(m,1H)；5.04(t,1H)。
旋光度[α]20=-19.7°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C16H21N3O7(MW=367.36)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例118N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(R)-α-甲基芐基-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(R)-α-甲基芐胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=240-242℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用9％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(t,6H)；1.31(d,3H)。
旋光度[α]20=+1.0°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；質(zhì)譜(MH+)417。
實(shí)施例119N-[(S)-α-甲基芐基]-N’[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-[(S)-α-甲基芐基-L-丙氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(R)-α-甲基芐胺鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=293-295℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；1.30(d,3H)。
旋光度[α]20=-65.9°于589nm,(c 1.05,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；質(zhì)譜(MH+)417。
實(shí)施例120N-(4-氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-氟芐基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-氟芐胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=257-259℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用9％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后用1-氯代丁烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；3.52(s,2H)。
旋光度[α]20=-28.7°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N3O3F2(MW=421.42)；質(zhì)譜(MH+)421。
實(shí)施例121N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-吡啶基甲基)-L-丙氨酰胺二鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=244-247℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H)；1.26(d,3H)。
旋光度[α]20=-30.3°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H22N4O3F2(MW=404.42)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例122N-(4-三氟甲基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(4-三氟甲基芐基)-L-丙氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-(三氟甲基)芐胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=244-247℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后用1-氯代丁烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.52(s,2H)；4.35(d,2H)。
旋光度[α]20=-27.4°于589nm,(c 1.05,DMSO)。
C22H22N3O3F5(MW=471.43)；質(zhì)譜(MH+)471。
實(shí)施例123N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-
L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨酰基)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和D,L-α-甲基苯基甘氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例D9)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=128-130℃)。通過tlc(在3％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=1.72,1.77(單峰，3H)；3.52(s,2H)。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；質(zhì)譜(MH+)418。
實(shí)施例124N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Advanced Chemtech)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物凝膠。通過tlc(在4％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(d,3H)；1.30(s,9H)。
C21H28N2O1F2(MW=446.50)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例125N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基異丁酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基異丁酸制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在CHCl3/MeOH 95∶5中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,3H)；7.13(m,1H),7.00(m,2H),4.31(m,1H),3.53(m,5H),7.08(m,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.19(d,3H)。
旋光度[α]23=-25°(c 1,MeOH)。
C16H20N2O4F2(MW=342.34)；質(zhì)譜(MH+)343。
實(shí)施例126N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由環(huán)己基甘氨酸(Advanced Chemtech)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=146-150℃)。通過tlc(在3％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=1.60(m,6H)；3.50(s,2H)。
C21H28N2O4F2(MW=410.46)；質(zhì)譜(MH+)410。
實(shí)施例127N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(2-甲氧基乙基)-L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=252-254℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；5.43(d,1H)。
旋光度[α]20=+6.17°于589nm,(c 1.04,DMSO)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；質(zhì)譜(MH+)434。
實(shí)施例128N-[N-(異戊?；?-2-氨基-2-環(huán)己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊?；?-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和D,L-α-環(huán)己基甘氨酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由環(huán)己基甘氨酸(Advanced Chemtech)和乙醇制備)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=220-224℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.85(d,6H)；4.04(m,2H)。
C18H32N2O4(MW=340.46)；質(zhì)譜(MH+)341。
實(shí)施例129
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-L-苯基甘氨酰胺二鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=234-236℃)。通過tlc(在15％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物，然后在乙腈中形成淤漿。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；5.41(d,1H)。
旋光度[α]20=+5.7°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C23H28N4O3F2(MW=446.50)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例130N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-(2-吡啶基甲基)-L-苯基甘氨酰胺二鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=272-275℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H)；5.50(d,1H)。
旋光度[α]20=+12.4°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C25H24N4O3F2(MW=466.49)；質(zhì)譜(MH+)467。
實(shí)施例131N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用3-吡啶基乙酸鹽酸鹽(Aldrich)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=150-152℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.16(d,3H)；3.47(s,2H)。
旋光度[α]20=-19.0°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例132N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯按照通用方法C，并采用2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(Aldrich)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=137-139℃)。通過tlc(在8％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.65(s,2H)。
旋光度[α]20=-17.48°于589nm,(c 1.09,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例133N-[N-(4-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(Aldrich)和N-(L-丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=152-154℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.47(s,2H)。
旋光度[α]20=-17°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例134N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由4-氟代苯基甘氨酸(Fluka)和乙醇制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=169-183℃)。通過tlc(在4％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=3.49,3.53(單峰，2H)；5.40(m,1H)。
C21H21N2O4F3(MW=422.4)；質(zhì)譜(MH+)422。
實(shí)施例135N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-氟代苯基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(2-氟代苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由2-氟代苯基甘氨酸(Fluka)和乙醇制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=153-170℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=3.50,3.54(單峰，2H)；5.66(m,1H)。
C21H21N2O4F3(MW=422.40)；質(zhì)譜(MH+)422。
實(shí)施例136N-[N-(3,5-二氟苯乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-苯基甘氨?；?-L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在3％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.50(s,2H),5.53(d,1H)。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例137N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二甲酰亞氨基丙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-3-苯二甲酰亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(來自以上實(shí)施例D10)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=197-201℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=7.88(m,4H),8.29(t,1H),8.48,8.55(雙峰，1H)。
C24H23N3O6F3(MW=487.46)；質(zhì)譜(MH+)487。
實(shí)施例138N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸新戊酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基甘氨酸新戊酯鹽酸鹽(采用通用方法C(采用催化性DMAP)，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2,2-二甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=133-136℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.7)監(jiān)測反應(yīng)，采用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.50(s,2H),5.42(d,1H)。
旋光度[α]20=+45.9°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C24H28N2O4F3(MW=446.50)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例139N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和S-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)、苯甲醛(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=233-235℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=O.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非對映體混合物):δ=3.52(s,2H),5.40(m,1H)。
C23H27N3O3F2(MW=431.49)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例140N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(AdvancedChemtech)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=145-147℃)。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用2.5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H)；5.20(d,1H)。
旋光度[α]20=+14.8°于589nm,(c 1.01,MeOH)。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；質(zhì)譜(MH+)433。
實(shí)施例141N’[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和氨制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=288-290℃)。通過tlc(在15％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用15％ MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后從EtOH中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),5.36(d,1H)。
旋光度[α]20=+27.5°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C19H19N3O3F2(MW=375.38)；質(zhì)譜(MH+)376。
實(shí)施例1424-[N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨?；鵠嗎啉的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和4-(L-纈氨?；?嗎啉(采用通用方法M，由N-BOC-L-纈氨酸(Aldrich)和嗎啉(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，采用98∶2 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(d,2H),8.08(dd,1H),7.59(d,1H,J=7Hz),7.42(t,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),4.78(m,1H),4.68(m,1H),3.61(m,10H),1.90(m,1H),1.96(d,3H),1.31(d,3H),0.88(d,3H),0.80(d,3H).
旋光度[α]23=-5°(c 5,MeOH).
實(shí)施例143N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在97∶3 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用97∶3 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.13(m,2H),7.62(d,J=7Hz,1H),7.47(t,1H),6.52(m,2H),4.57(m,1H),4.46(m,1H),4.19(m,2H),3.65(s,2H),2.13(m,1H),1.38(d,3H),1.22(t,3H),0.82(d,3H)。
旋光度[α]23=-24.3°于589nm,(c 1,DMSO)。
C18H25N3O6(MW=379.42)；質(zhì)譜(MH+)380。
實(shí)施例144N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，采用95∶5 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.59(d,1H),7.45(d,1H),7.34(t,1H),7.20(d,1H),4.43(m,1H),4.39(dd,1H),4.13(m,1H),3.59(s,3H),3.51(s,2H),1.20(d,3H),1.03(d,3H)。
旋光度[α]23=-20.8°(c 5,MeOH)。
C16H20N2O7(MW=367.3)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例1454-[N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]嗎啉的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和4-[(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁?；鵠嗎啉(采用通用方法M，由N-BOC-O-叔丁基-L-蘇氨酸(Sigma)和嗎啉(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，采用96∶4CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),7.66(d,1H),7.47(t,1H),6.88(d,1H),6.32(d,1H),4.78(m,1H),4.50(m,1H),3.90-3.40(m,11H),1.40(d,3H),1.18(s,9H),1.0(d,3H)。
C23H33N3O7(MW=478.5)；質(zhì)譜(MH+)479。
實(shí)施例1464-[N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酰基]嗎啉的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和4-(L-異亮氨?；?嗎啉(采用通用方法M，由N-BOC-L-異亮氨酸(Aldrich)和嗎啉(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=156-160℃)。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，采用98∶2 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,1H),8.09(d,1H),7.63(d,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),6.89(d,1H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),3.6(m,10H),1.65(m,1H),1.4(m,1H),1.29(d,3H),1.03(d,3H),0.90-0.76(m,6H)。
旋光度[α]23=55°于589nm,(c 1,MeOH)。
實(shí)施例147N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在97∶3 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)，采用97∶3 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),7.66(d,1H),7.49(t,1H),6.50(m,2H),4.52(m,2H),3.72(s,3H),3.61(s,2H),1.87(m,1H),1.32(m,4H),1.07(m,1H),0.81(d,6H)。
旋光度[α]23=-7.3°(c 5,MeOH)。
C18H25N2O6(MW=379)；質(zhì)譜(MH-)379。
實(shí)施例148N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-
L-異亮氨酸的合成按照通用方法AF，并采用N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-異亮氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例147)，制備標(biāo)題化合物固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(d,1H),8.15(s,1H),8.07(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.53(t,1H),4.36(m,1H),4.12(m,1H),3.62(s,2H),1.71(m,1H),1.31(m,1H),1.18(d,3H),1.07(m,1H),0.79(m,6H)。
旋光度[α]23=-42°(c 5,MeOH)。
C17H23N2O6(MW=365.3)；質(zhì)譜(MH+)366。
實(shí)施例149N-[N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨?；鵠-L-纈氨酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例144)和L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在96∶4 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，采用96∶4 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,1H),7.60(d,1H),7.48(t,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.48(d,1H),4.60(m,1H),4.47(m,3H),4.22(m,2H),3.65(s,2H),2.19(m,1H),1.38(d,3H),1.28(t,3H),1.09(d,3H),0.87(m,6H)。
旋光度[α]23=-85°(c 5,MeOH)。
實(shí)施例150
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和(S)-2-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由(S)-2-氨基戊酸(Novabiochem)制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),8.28(m,1H),8.19(m,1H),8.11(m,1H),7.73(d,1H),7.61(d,1H),4.36(m,1H),4.22(m,1H),3.64(m,5H),1.62(m,2H),1.26(m,2H),1.22(d,3H),0.86(m,3H)。
旋光度[α]23=-29°(c 1,MeOH)。
C17H23N3O6(MW=365)；質(zhì)譜(MH+)366。
實(shí)施例151N-[N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.75)監(jiān)測反應(yīng)，采用97∶3 CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),8.04(m,1H),7.58(m,1H),7.48-7.30(m,2H),7.11(d,1H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),3.68(s,2H),3.64(s,3H),1.63(m,1H),1.31(m,2H),0.85(d,3H),0.82(m,3H)。
旋光度[α]23=-32°(c 1,MeOH)。
C18H25N3O6(MW=379)；質(zhì)譜(MH+)380。
實(shí)施例152N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.78(m,2H),6.69(m,1H),4.52(m,2H),3.73(m,1H),3.52(d,2H),1.62(m,2H),1.36(m,3H),0.88(m,3H)。
旋光度[α]23=-34°(c 1,MeOH)。
C18H24N2O4F2(MW=370)；質(zhì)譜(MH+)370。
實(shí)施例153N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.35)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,1H),7.98(d,1H),7.82(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),4.25(m,2H),3.52(s,2H),3.32(m,3H),3.20(m,4H),1.19(m,6H)。
旋光度[α]23=-50°(c 1,MeOH)。
C17H23N3O4F2(MW=371)；質(zhì)譜(MH+)372。
實(shí)施例154N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich),制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.05)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,1H),8.02(m,1H),7.66(m,1H),7.09(m,1H),6.97(m,2H),4.22(m,2H),3.53(s,2H),308(m,2H),2.22(m,2H),2.11(m,6H),1.21(d,6H)。
旋光度[α]23=-55°(c 1,MeOH)。
C18H26N4O3F2(MW=384)；質(zhì)譜(MH+)384。
實(shí)施例155N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和環(huán)己胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=239-244℃)。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),7.94(m,1H),7.56(m,1H),7.08(m,1H),6.97(m,2H),4.20(m,2H),3.32(s,2H),3.27(m,1H),1.64(m,4H),1.54(m,2H),1.20(m,10H)。
旋光度[α]23=-58°(c 1,MeOH)。
C20H27N3O3F2(MW=395)；質(zhì)譜(MH+)395。
實(shí)施例156N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和新戊胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),4.28(m,2H),3.51(s,2H),2.88(m,2H),1.23(d,3H),0.80(m,9H)。
旋光度[α]23=-54°(c 1,MeOH)。
C19H27N3O3F2(MW=383)；質(zhì)譜(MH+)383。
實(shí)施例157N-四氫呋喃基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和四氫糠胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.20)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.36(d,1H),8.01(m,1H),7.81(m,1H),7.11(m,1H),6.99(m,2H),4.25(m,2H),3.77(m,2H),3.58(m,1H),3.51(s,2H),3.21(m,1H),1.78(m,4H),1.46(m,1H),1.19(m,6H)。
旋光度[α]23=-70°(c 1,MeOH)。
C19H25N3O4F2(MW=397)；質(zhì)譜(MH+)398。
實(shí)施例158N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和2-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.49(m,1H),8.41(m,2H),8.14(d,1H),7.74(m,1H),7.28(m,2H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),4.33(m,4H),3.52(s,2H),1.24(m,6H)。
旋光度[α]23=-68°(c 5,MeOH)。
C20H22N4O3F2(MW=404)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例1593-[N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰基]噻唑烷的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和噻唑烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.34(m,2H),8.22(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),4.68-4.23(m,4H),3.81-3.6(m,2H),3.52(s,2H),3.01(m,2H),1.19(m,6H)。
旋光度[α]23=-67°(c 1,MeOH)。
C17H21N3O3F2(MW=385)；質(zhì)譜(MH+)385。
實(shí)施例160N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由(S)-(+)-2-氨基丁酸(Aldrich)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=103-106℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.83(m,2H),6.72(m,1H),6.49(d,1H),4.55(m,1H),4.48(m,1H),3.72(s,3H),3.49(s,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.39(d,3H),0.86(t,3H)。
旋光度[α]23=-70°(c1,MeOH)。
C16H20N2O4F2(MW=342.35)；質(zhì)譜(MH+)342。
實(shí)施例161N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由(S)-2-氨基戊酸(Novabiochem)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=154-155℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.80(m,2H),6.69(m,1H),6.45(d,1H),6.28(d,1H),4.52(m,2H),3.71(s,3H),3.51(s,2H),1.77(m,1H),1.58(m,1H),1.35(d,3H),1.27(m,2H),0.87(t,3H)。
旋光度[α]23=-69°(c1,MeOH)。
實(shí)施例162N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D11)和(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H，由(S)-(+)-2-氨基丁酸(Aldrich)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=154-157℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.13(m,1H),8.04(m,1H),7.57(m,1H),7.38(m,1H),4.72(m,1H),4.39(m,1H),3.69(s,3H),3.41(s,2H),1.73(m,1H),1.61(m,1H),1.34(d,3H),0.79(t,3H)。
旋光度[α]23=-75°(c1,MeOH)。
實(shí)施例163N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和(R)-(-)仲丁胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)，采用95∶5CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),7.95(m,1H),7.49(M,1H),7.09(m,1H),7.01(m,2H),4.20(m,4H),3.61(m,1H),3.52(s,2H),1.34(m,2H),1.21(m,6H),0.97(d,3H),0.79(m,3H)。
旋光度[α]23=-50°(c1,MeOH)。
C18H25N3O3F2(MW=369.41)；質(zhì)譜(MH+)370。
實(shí)施例1641-[N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠吡咯烷的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和吡咯烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)，采用CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.31(m,1H),8.08(m,1H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),4.48(m,1H),4.29(m,1H),3.51(s,2H),3.44-3.22(m,4H),1.80(m,4H),1.27(m,6H)。
C18H23N3O3F2(MW=367.40)；質(zhì)譜(MH+)367。
實(shí)施例165N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和(S)-(+)-仲丁胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，采用CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,1H),7.92(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),6.99(m,2H),4.20(m,4H),3.62(m,1H),3.52(s,2H),1.34(m,2H),1.20(m,6H),1.01(m,3H),0.81(t,3H)。
旋光度[α]23=-52°(c1,MeOH)。
C19H25N3O3F2(MW=369.41)；質(zhì)譜(MH+)370。
實(shí)施例166
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.73(m,1H),6.48(d,1H),6.22(d,1H),4.48(m,2H),3.70(s,3H),3.51(s,2H),2.16(m,1H),1.37(m,1H),0.87(t,3H)。
旋光度[α]23=-65°(c1,MeOH)。
C17H22N2O4F2(MW=356.37)；質(zhì)譜(MH+)360。
實(shí)施例167N-2-氟代乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例D7)和2-氟代乙胺鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=230-235℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(d,1H),8.04(m,2H),7.07(m,1H),6.99(m,2H),4.39(m,2H),4.24(m,1H),3.53(s,2H),3.35(m,2H),1.20(m,6H)。
旋光度[α]23=-33°(c1,MeOH)。
C16H20N3O3F2(MW=35937)；質(zhì)譜(MH+)359。
實(shí)施例168N-[(S)-6-甲基]-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基胺鹽酸鹽(通過用溴化異丙基鎂(Aldrich)處理N-BOC-L-丙氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb et al.,Tetrahedron lett.,22,3815(1981))，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán)而制備)，制備標(biāo)題化合物固體。采用CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.84(m,2H),6.69(m,1H),6.31(m,1H),4.50(m,2H),3.51(s,2H),2.48(m,2H),1.47(m,2H),1.32(m,7H),0.90(d,6H)。
旋光度[α]23=-42°(c1,MeOH)。
C19H26N2O3F2(MW=368)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例169N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯(來自以上實(shí)施例160)制備)和4-硝基芐胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用97∶3CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.57(t,1H),8.40(d,1H),8.21(d,2H),8.02(d,1H),7.50(d,2H),7.08(m,1H),6.98(m,2H),4.42(d,2H),4.37(m,1H),4.17(m,1H),3.53(s,2H),1.64(m,2H),1.21(m,3H),0.83(t,3H)。
旋光度[α]23=-42°(c1,MeOH)。
C22H24N4O5F2(MW=462.45)；質(zhì)譜(MH+)462。
實(shí)施例170N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯(來自以上實(shí)施例161)制備)和4-硝基芐胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙腈中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.57(m,1H),8.41(d,1H),8.22(d,2H),8.06(d,1H),7.51(d,2H),7.12(m,1H),7.00(m,2H),4.43(d,2H),4.30(m,2H),3.56(s,2H),1.65(m,2H),1.29(m,5H),0.91(t,3H)。
旋光度[α]23=+97°(c1,MeOH)。
C23H26N4O5F2(MW=476.4)；質(zhì)譜(MH+)476。
實(shí)施例171N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-氟代苯基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(3-氟代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(來自以上實(shí)施例D12)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用95∶5CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),7.18(m,1H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),6.87(m,2H),6.74(m,1H),6.09(m,1H),5.49(d,1H),4.59(m,1H),3.74(s,3H),3.57(s,2H),1.35(d,3H),0.97(d,3H)。
C20H19N2O4F3(MW=408.38)；質(zhì)譜(MH+)408。
實(shí)施例172N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺的合成按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(來自以下實(shí)施例178)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=190℃，分解)。采用8∶2EtOAc/己烷作為洗脫液，通過制備型LC2000色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3/DMSO-d6):δ=8.9-6.14(Ar+NH10H),5.43-5.39(m,1H),4.16-4.10(m,J=7Hz,1H),3.19(s,2H),1.15(d,J=7.05Hz,3H)。
C17H17F2N3O3S(MW=381.4)；質(zhì)譜(MH+)381。
實(shí)施例173N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由5-氯代苯并噻吩-2-乙酸[CAS No.23799-65-7]制備，然后采用基本上與以上實(shí)施例D4相同的方法氨化)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=180-190℃)。通過采用Et2O/己烷滴定，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.7-7.63(m,2H),7.33-7.17(m,2H),6.89-6.63(m,3H),6.16-6.03(m,1H),5.85(dd,1H),4.7-4.53(m,1H),3.83(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.59(s,1H),3.5(s,1H),1.4(dt,3Hf)。
C22H19ClF2N2O4S(MW=481)；質(zhì)譜(MH+)480。
實(shí)施例174N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯[CAS No.98800-64-7]，制備標(biāo)題化合物固體(mp=189-190℃)。采用2∶8EtOAc/己烷作為洗脫液，通過制備型LC2000色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.8-7.75(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.25-7.09(m,3H),6.81-6.76(m,1H),6.76-6.63(m,1H),6.23(dd,J=7Hz,1H),5.84(d,J=7.07Hz,1H),4.61-4.59(m,1H),4.33-4.2(m,2H),3.54(s,1H),3.50(s,1H),1.70(d,J=11.9Hz,1.5H),1.38(d,J=11.9Hz,1.5H),1.36-1.23(dt,3H)。
C23H22N2O4SF2(MW=460.49)；質(zhì)譜(MH+)460。
實(shí)施例175N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸[CAS95834-94-9]制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=185-186℃)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.86(m,2H),7.4-7.3(m,3H),7.4-7.2(m,2H),6.9-6.6(m,3H),6.3-6.13(m1H),5.95-5.85(m,1H),4.55-4.5(m,1H),3.75(s,1.5H),3.65(s,1.5H),3.55(s,1H),3.35(s,1H),1.4(d,1.5H),1.3(d,1.5H)。
C22H20N2O4F2S(MW=446)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例176N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由L-α-2-噻吩基甘氨酸(Sigma)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=161-162℃)。采用1∶4Et0Ac/己烷作為洗脫液，通過制備型LC2000色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.65(Ar,7H),6.25(bt,1H),5.8(dd,1H),4.68-4.5(m,1H),3.85(s,1H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.5(s,1H),1.35(重疊d,3H)。
C18H18N2O4F2S(MW=396)；質(zhì)譜(MH+)396.1。
實(shí)施例177N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯(按S.Kukolja等，J.Med.Chem.,1985,28,1896-1903中所述方法制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=126.5-127.5℃)。采用1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過制備型LC2000色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.1(s,1H),8.05(s,1H),7.6-7.5(m,2H),7.4-7.25(m,3H),7.15(bd,J=12Hz,5H),7.05(bd,J=12Hz,5H),6.89-6.675(m,2H),6.225(bd,J=12Hz,5H),6.075(bd,J=12Hz,5H),4.55(q,J=7.5Hz,1H),4.2(dq,2H),3.575(s,1H),3.242(s,1H),1.4(d,J=7.05Hz,1.5H),1.15(d,J=7.05Hz,1.5H)。
C23H22N2O4F2S(MW=460)；質(zhì)譜(MH+)460.1。
實(shí)施例178N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]--(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯的合成按照通用方法G，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸(來自以下實(shí)施例180)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=180-181℃)。采用6∶4EtOAc/己烷作為洗脫液，通過制備型LC2000色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.6(Ar+NH,7H),6.37(bd,J=7Hz,1H),5.77(d,J=7Hz,1H),4.6-4.56(m,J=7Hz,1H),3.7(s,3H),3.4(s,2H),1.38(d,J=7Hz,3H)。
C18H18N2O4SF2(MW=396)；質(zhì)譜(MH+)396.1。
實(shí)施例179N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠--(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的合成按照通用方法J，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸(來自以下實(shí)施例180)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=117-118℃)。通過用乙醚/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.24(d,J=6.5Hz,1H),7.05-6.63(m,6H),6.19(bd,J=7.2Hz,1H),5.66(d,J=7.5Hz,1H),4.6-4.5(m,1H),3.5(s,2H),1.44(s,9H),1.38(d,J=7.1Hz,3H)。
C21H24N2O4SF2(MW=438.5)；質(zhì)譜(MH+)438。
實(shí)施例180N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠--(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸的合成按照通用方法M，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-α-2-噻吩基甘氨酸(Sigma)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用EtOAc/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.73(d,J=7Hz,1H),8.38(d,J=7Hz,1H),7.56-7.4(m,1H),7.2-6.9(m,4H),5.54(d,J=8Hz,1H),4.5-4.3(m,1H),3.33(s,2H),1.23(d,J=7Hz,3H)。
C17H16N2O4SF2(MW=382)；質(zhì)譜(MH+)382。
實(shí)施例181N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯(采用與S.Kukolja,J.Med.Chem.,1985,28,1886-1896中所述基本相同的方法由1H-四唑-5-乙酸乙酯[CAS173367-99-2]制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用EtOAc/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.13(d,J=7.6Hz,1H),8.39(t,J=7Hz,1H),7.1-6.95(m,3H),5.9(dd,1H),4.4-4.3(m,1H),4.14(q,J=7Hz,2H),3.5(s,3H),1.27-1.11(m,6H)。
C16H18N6O4F2(MW=396.3)；質(zhì)譜(MH+)396.3。
實(shí)施例182N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠--(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯(來自以上實(shí)施例D3)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=177-178℃)。通過用己烷/EtOAc研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.84(d,J=9Hz,1H),8.4(d,J=9Hz,1H)7.90-7.76(m,2H),7.247-6.90(m,5H),5.5(H=7Hz,1H),4.243(d,J=3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.6(s,3H),3.29(s,2H),1.26(d,J=7.5Hz,3H)。
C25H24N2O5F2(MW=470.48)；質(zhì)譜(MH+)470。
實(shí)施例183N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(采用以上通用方法G和R，由2-(羥基亞氨基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸[CAS179811-81-5]制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=133-134℃)。通過用EtOAc/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.57-7.37(m,4H),6.8-6.6(m,3H),6.05(BA,1H),5.5(A,J=7.5Hz,1H),3.7(s,1.5H),3.675(s,1.5H),3.5(s,1H),3.45(s,1H),1.33(d,J=7.5Hz,1.5H),1.275(d,J=7.5Hz,1.5H)。
C21H19N2O4F5(MW=458.39)；質(zhì)譜(MH+)459。
實(shí)施例184N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由N-BOC-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸[CAS95361-97-0]制備，然后按以上實(shí)施例D3所述方法除去Boc)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用Et2O/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.05(d,J=5Hz,1H),7.02(d,J=5Hz,1H),6.82-6.66(m,3H),6.31(bd,J=8Hz,1H),5.66(dd,J=7.2Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),3.76(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.52(s,1H),3.50(s,1H),2.67-2.65(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.77-1.7(m,4H),1.36(dd,J=7Hz,3H)。
C22H24N2O4F2S(MW=450)；質(zhì)譜(MH+)450。
實(shí)施例185N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯(來自以上實(shí)施例D4)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用Et2O/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.2-7.0(m,3H),6.9-6.69(m,3H),6.13-6.0(m,1H),5.8(dd,1H),4.63-4.5(m,1H),3.8(s,3H),3.58(s,1H),3.469(1H),1.4(dd,3H)。
C20H18N2O4F2S(MW=452)；質(zhì)譜(MH+)452。
實(shí)施例186N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(采用以上通用方法H，由N-BOC-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸[CAS105381-90-6]制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用Et2O/己烷研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-6.66(pr+NH,5H),5.69-5.6(m,1H),4.8-4.69(m,1H),3.76(s,3H),3.56(s,1H),3.5(s,1H),2.69(s,3H),1.4(d,J=14Hz,1.5H),1.35(s,J=14Hz,1.5H)。
C18H19N3O4F2S(MW=411)；質(zhì)譜(MH+)411。
實(shí)施例187(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(3S,4S)-4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸甲酯(NoVabiochem)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，采用95∶5CHCl3/MeOH作為洗脫液，通過快速柱色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.29(d,1H),7.65(d,1H),7.40-7.20(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.27(d,1H),4.47(bs,2H),4.09(m,2H),3.57和3.51(m,3H),2.72(m,2H),2.31(m,2H),1.19(m,2H)。
旋光度[α]23=-66°(c1,MeOH)。
C23H26N2O5F2(MW=448)；質(zhì)譜(MH+)449。
實(shí)施例188N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]--(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯的合成步驟A--(S)-3-(己-4-烯?；?-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮的合成在干燥N2下，向冷卻至-78℃的150mL干燥THF中的9.50g(83.2mmol,1.10equiv.)4-己烯酸(購自Lancaster，目錄#252-427-6)和13.9mL(10.1g,99.7mmol,1.33equiv.)三乙胺的機(jī)械攪拌下的溶液中，加入10.71mL(10.49g,87.0mmol,1.15equiv.)新戊酰氯(Aldrich)。將該混合物溫至0℃達(dá)60分鐘，然后再冷卻至-78℃。在N2下，向-30℃至-45℃攪拌的150mL干燥THF中的13.4g(75.6mmol,1.00equiv.)(S)-(-)-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮(Aldrich)和22mg三苯基甲烷(指示劑)的溶液中，滴加正丁基鋰(在己烷中為-2.5M)(Aldrich)處理，直至持續(xù)出現(xiàn)橙色(需要～30mL)。將產(chǎn)生的溶液冷卻至-78℃，然后通過快速插入套管，加入到以上含有混合酐的攪拌混合中。殘余的鋰化噁唑烷酮用2次10mL一份的干燥THF沖洗，將產(chǎn)生的混合物于-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后于0℃攪拌1小時(shí)?；旌衔镌贑H2Cl2和pH7的磷酸鹽緩沖液之間分配。CH2Cl2相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用半飽和的NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)干燥并真空蒸發(fā)。將殘余的奶油色固體(22.4g)分2批經(jīng)色譜分離(Waters Prep2000,5.0cm×25cm10μKromasil KR60-10SIL-5025柱)，用85∶15己烷/EtOAc洗脫。色譜分離的產(chǎn)物從己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)生14.34g(第一次收獲，69％)標(biāo)題化合物白色細(xì)針晶。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.20(m,5H,-C6H5),5.60-5.43(m,2H,CH=CHCH3),4.71-4.63(m,1H,NCH(Ph)CH2O),4.23-4.14(m,2H,NCH(Ph)CH2O),3.295(dd,J=13.3,3.3Hz,1H,CHHC6H5),3.11-2.90(m,2H,CH2C=O),2.758(dd,J=13.3,9.6Hz,1H,CHHC6H5),2.42-2.34(m,2H,CH=CHCH2),1.67-1.65(m,2H,CH=CHCH3)。步驟B--(4S)-3-[(S)-2-疊氮基己-4-烯?；鵠-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮的合成在干燥N2下，將于-78℃攪拌的60mL干燥THF中的5.47g(20.0mmol,1.00equiv.)以上步驟A產(chǎn)物的溶液中，通過快速插入導(dǎo)管，加入到43.6mL(22.0mmol,1.10equiv.)六甲基二硅疊氮化鉀(potassium hexamethyldisilazide)(在甲苯中為0.505M)(Aldrich)和60mL干燥THF的攪拌的、冷卻(-78℃)溶液中。殘余的亞酰胺溶液用2份各5mL干燥THF沖洗。于-78℃攪拌所產(chǎn)生的溶液30分鐘。向以上在干燥N2下、于-78℃攪拌的K-烯醇化物溶液中，通過快速插入導(dǎo)管，加入7.43g(24.0mmol,1.2qiv.)trisyl azide(按R.E.Harmon等，J,Org.Chem,1973,38,11-16所述方法制備)的冷卻的(-78℃)60mL干燥THF溶液中(注意在加入期間放熱使反應(yīng)物升到-68℃)。1-2分鐘后，一次性加入4.24mL(4.45g,74.1mmol,3.7equiv.)冰醋酸。于-78℃攪拌產(chǎn)生的混合物15分鐘，然后讓其溫至25℃，同時(shí)攪拌過夜?；旌衔镌贑H2Cl2和pH7磷酸鹽緩沖液之間分配。水相用CH2Cl2(3x)萃取，合并有機(jī)萃取液，用稀NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。殘余油(9.55g)進(jìn)行色譜分離(WatersPrep2000,5.0cm×25cm10μKromasil KR60-10SIL-5025柱)，用3L30∶70至80∶20CH2Cl2/己烷的線性梯度洗脫。將混合部分重新色譜分離(2X)后，分離得到5.27g(得率為84％)標(biāo)題化合物(快速洗脫、主要的非對映體)無色粘性油。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.20(m,5H,-C6H5),5.73-5.62(m,1H,CH=CHCH3),5.52-5.41(m,1H,CH=CHCH3),5.011(dd,J=8.3,5.5Hz,1H,CH(N3)C=O),4.71-4.63(m,1H,NCH(Ph)CH2O),4.236(d,J=5.1Hz,2H,NCH(Ph)CH2O),3.338(dd J=13.4,3.3Hz,1H,CHHC6H5),2.827(dd,J=13.4,9.5Hz,1H,CHHC6H5),2.64-2.46(m,2H,CH2CH=CHCH3),1.694(dd,J=6.4,1.1Hz,3H,CH=CHCH3)。步驟C--(S)-2-疊氮基己-4-烯酸的合成將于干燥N2下、0℃攪拌的240mL THF和80mL去離子水中的5.00g(15.91mmol)以上步驟B產(chǎn)物的溶液，用762mg(31.8mmol,2.00equiv.)LiOH(無水粉末)處理。于0℃攪拌30分鐘后，加入100mL0.5N NaHCO3水溶液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF。將殘余物用水稀釋至400-500mL，并用5份CH2Cl2萃取。通過小心地加入5N HCl，將水相酸化為pH1-2，然后用4份EtOAc萃取。將EtOAc萃取液合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，產(chǎn)生2.45g(99％)標(biāo)題化合物淡琥珀色油。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ11.38(br s,1H,CO2H),5.73-5.62(m,1H,CH3CH=CH),5.48-5.38(m,1H,CH=CHCH3),3.928(dd,J=7.8,5.4Hz,1H,CH(N3)CO2H),2.66-2.47(m,2H,CH=CHCH2),1.703(dd,J=6.4,1.1Hz,3H,CH3)。步驟D--N-[N-叔丁酯基-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯的合成向冷卻至0℃的504.7mg(3.25mmol)以上步驟C產(chǎn)物的乙醚溶液中，滴加重氮甲烷醚溶液(按L.F.Fieser等，“Reagents forOrganic Synthesis”，第1卷，第191頁，Wiley &amp; Sons(1967)所述方法制備)進(jìn)行處理，直至持續(xù)出現(xiàn)黃色。用N2夾帶除去過量的重氮甲烷，在N2下蒸發(fā)乙醚。將殘余油溶于10mL無水甲醇中。在干燥N2下，將溶液冷卻至0℃，加入1.24g(6.54mmol,2.0equiv.)無水SnCl2。于≤25℃攪拌混合物4小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，提供固體錫胺復(fù)合物。
將在干燥N2下冷卻至-15至-20℃的1.23g(6.50mmol,2.00equiv.)N-Boc-L-丙氨酸(Sigma)和0.715mL(0.658 g,6.50mmol,2.0equiv.)4-甲基嗎啉(重蒸餾，99.5％)(Aldrich)在15mL無水THF中的溶液，通過滴加0.861mL(0.907g,6.50mmol,2.00equiv.)氯甲酸異丁酯(Aldrich)處理。于-15至-20℃攪拌20分鐘后，通過插入套管，將產(chǎn)生的含有混合酐的混合物，加入到所述固體錫胺復(fù)合物(見前)中。殘余的混合酐用7mL THF沖洗，加入1.1g(13.1mmol,4.0equiv.)NaHCO3粉末和5mL水。于0℃攪拌混合物5小時(shí)。再加入1.1g(13.1mmol,4.0equiv.)NaHCO3粉末和5mL水，于20℃攪拌混合物1.5小時(shí)。過濾混合物，除去凝膠沉淀，濾餅用數(shù)份EtOAc洗滌。濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌(水相用3份EtOAc反萃取)，然后用pH4-5磷酸鹽緩沖液洗滌(水相用3份EtOAc反萃取)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余的草黃色油(1.21g)進(jìn)行色譜分離(Waters Prep 2000,5.0cm×25cm10μ Kromasil KR60-10SIL-5025柱)，用3L80∶20至40∶60己烷/EtOAc線性梯度洗脫，產(chǎn)生0.9088g(89％)標(biāo)題化合物白色固體。tlc Rf0.25[二氧化硅，己烷/EtOAc6∶4]；1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ6.61(d,J=7.6Hz,1H,NH),5.60-5.48(m,1H,CH=CHCH3),5.33-5.23(m,1H,CH=CHCH3),5.08(d,J=7.3Hz,1HNH),4.591(dt,Jd=7.8Hz,Jt=5.7Hz,1H,HNCH(CH2CH=CHCH3)),4.19(brm,1H,HNCH(CH3),3.74(s,3H,OCH3),2.56-2.39(對稱m,2H,CH2CH=CHCH3),1.658(dd,J=6.4,1.2Hz,3H,CH2CH=CHCH3),1.454(s,9H,OC(CH3)3),1.358(d,J=7.1Hz,3H,HNCH(CH3))。步驟E--N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯的合成在干燥N2下，將0.811g(2.58mmol)以上步驟D產(chǎn)物的5mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃，通過注射器于≤4℃加入5mL三氟乙酸。于0℃攪拌溶液40分鐘。加入甲苯(15mL)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空蒸發(fā)混合物。重復(fù)甲苯的加入和溶劑的蒸發(fā)。在干燥N2下，將殘余物溶于20mLCH2Cl2中，將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入1.35mL(1.00g,7.74mmol,3.0equiv.)的乙基二異丙胺(Aldrich)，然后于≤6℃滴加0.728mL(0.938g,5.16mmol,2.0equiv.)3,5-二氟代苯乙酰氯(采用通用方法H’，由3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)制備)。于0℃攪拌產(chǎn)生的溶液2小時(shí)。加入過量的飽和NaHCO3水溶液，將兩相的混合物在冰浴中攪拌30分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，順序用NaHCO3/Na2CO3(pH10)、1N NaHSO4水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，提供1.17g黃色固體。將該固體從EtOAc中重結(jié)晶，產(chǎn)生602mg(63％)標(biāo)題化合物為松軟的白色固體。該物質(zhì)用300mHz1H NMR分析，發(fā)現(xiàn)由92∶8的E和Z異構(gòu)體的混合物組成。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ=6.85-6.69(m,3H),6.335(brd,J=7.8Hz,1H),6.289(br d,J=7.0Hz,1H),5.58-5.47(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.58-4.45(m,2H),3.745(s,3H),3.528(s,2H),2.457(明顯t,J=6.4Hz,2H),1.650(dd,J=6.5,1.3Hz,3H),1.58(dm,J=6.5Hz,0.08H),1.375(d,J=7.0Hz,3H)。
IR(CDCl3)3421,1742,1667,1626,1597,1503，和1120cm-1對于C18H22F2N2O4分析計(jì)算值C,58.69；H,6.02；N,7.60。實(shí)測值C,58.83,H,5.89；N,7.67。
C18H22F2N2O5(MW=368)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例189N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法U，并采用環(huán)丙基乙酸(Lancaster)和N-(L-丙氨?；?-L-苯基甘氨酸叔丁酯(Z-丙氨酸(Bachem)變?yōu)楸交拾彼崾宥□?Novabio)的通用方法U，然后采用通用方法0)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=105-107℃)。通過tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展開，Rf=0.33，在5％MeOH/DCM中展開，Rf=0.13)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.15(m,2H),0.56(m,2H),0.91(m,1H),1.38(m,12H),2.09(d,J=7.1Hz,2H),4.62(m,1H),5.39(dJ=7.2Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),7.31(m,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=4.53,4.55,6.9,18.4,27.8,41.2,48.4,57.1,82.6,127.0,128.2,128.7,136.8,169.4,171.4,172.3。
C20H28N2O4(MW=360.46)；質(zhì)譜(MH+)361。
實(shí)施例190N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺的合成按照通用方法AB，并采用3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和4-聯(lián)苯基甲醛(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=266-267℃)。通過從EtOAc和/或EtOAc/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6)δ=8.42(d,1H,J=7Hz),8.31(d,1H,J=7Hz),7.91(s,1H),7.6-7.56(m,4H),7.42-7.59(m,5H),7.2-7.69(m,3H),5.42(d,1H,J=8Hz),4.42(五峰，1H,J=8Hz),3.5(s,1H),1.2(在一單峰頂部上的雙峰，12H)。
C29H31N3O3F2(MW=508)；質(zhì)譜(MH+)508.4。
實(shí)施例191N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法D，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-[(S)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯(來自以上實(shí)施例D13)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=138.7-140.0℃)。通過tlc(在2/1己烷∶EtOAc中展開，Rf=0.24)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜和HPLC純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6,250MHz):δ=8.66(d,J=6.75Hz,1H),8.30(d,J=8.26Hz,1H),7.37(bs,5H),7.11-6.96(m,3H),5.23(d,J=7.00Hz,1H),4.36(td,J=7.88,5.50Hz,1H),3.53(ABq,JAB=14.05Hz,ΔVAB=7.75Hz,2H),1.85-1.48(m,2H),1.34(s,9H),0.88(t,J=7.38Hz,3H)。
旋光度[α]20=21.8°(c1.0MeOH)。
C24H28N2O4F2(MW=446.50)；質(zhì)譜(MH+，減去CO2-tBu)345.2。
實(shí)施例192N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法D，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-纈氨?；?-L-苯基甘氨酸叔丁酯(來自以上實(shí)施例D14)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=170.5-171.8℃)。通過tlc(在2/1己烷∶EtOAc中展開，Rf=0.39)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜和HPLC純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6,250 MHz):δ=8.71(d,J=6.75Hz,1H),8.22(d,J=9.26Hz,1H),7.37(bs,5H),7.11-6.96(m,3H),5.23(d,J=6.50Hz,1H),4.36(dd,J=8.88,6.38 Hz,1H),3.55(ABq,JAB=13.88Hz,ΔVAB=21.56 Hz,2H),2.10-1.95(m,1H),1.34(s,9H),0.88(d,J=6.75Hz,3H),0.86(d,J=6.50Hz,3H)。
旋光度[α]20=20.8°(c1.0MeOH)。
C25H30N2O4F2(MW=460.53)；質(zhì)譜(MH+，減去CO2-tBu)359.2。
實(shí)施例193N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-甲硫氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-甲硫氨酸(Sigma)和L苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=189.3℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.53)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.7Hz,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.38(m,5H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.38(d,J=6.6Hz,1H),4.47(m,J=8.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.51(d,2H),2.46(t,2H),2.04(s,3H),1.89(m,2H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.036,171.729,169.883,164.658,164.479,161.406,161.227,141.689,141.557,141.427,136.524,129.512,129.213,128.717,126.274,113.187,113.085,112.961,112.862,103.023,102.684,102.340,93.065,57.205,53.063,42.231,33.075,30.221,15.465。
C22H24N2O4F2S(MW=450.51)；質(zhì)譜(MH+)450。
實(shí)施例194N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-纈氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-纈氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=226.5℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.49)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.84(d,J=6.2Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.38(m,5H),7.07(m,1H),6.98(m,2H),5.37(d,J=6.5Hz,1H),4.34(m,J=8.9Hz,1H),3.55(m,5H),2.01(m,1H),0.87(m,6H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.988,171.690,169.861,164.633,164.456,161.382,161.204,141.987,141.859,141.727,136.553,129.470,129.192,128.791,113.128,113.026,112.902,102.803,102.961,102.619,102.281,57.914,57.262,53.935,42.274,31.728,19.845,18.815。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；質(zhì)譜(MH+)418.1。
實(shí)施例195-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(2-氨基丁?；?-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-氨基丁酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(A1drich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=215.3℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.46)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.83(d,J=6.8Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.38(m,5H),7.08(m,1H),6.98(m,2H),5.38(d,J=6.8Hz,1H),4.35(m,J=7.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.52(d,2H),1.64(m,2H),0.88(t,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.684,170.934,168.984,164.193,163.980,160.295,160.083,141.059,140.902,140.743,135.857,128.689,128.372,127.892,112.387,112.257,112.131,111.999,102.254,101.845,101.438,56.351,53.441,52.212,41.436,25.675,10.067。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；質(zhì)譜(MH+)405.1。
實(shí)施例196N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-亮氨?；?-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-亮氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=178.4℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.51)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.8Hz,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.37(m,5H),7.08(m,1H),6.95(m,2H),5.37(d,J=6.8Hz,1H),4.46(m,J=8.3Hz,1H),3.60(s,3H),3.49(d,2H),1.55(m,3H),0.89(d,3H),0.82(d,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.225,170.899,168.888,164.197,163.984,160.298,160.086,141.029,140.887,140.723,135.875,128.657,128.348,127.944,112.340,112.207,112.084,111.951,102.251,101.842,101.435,56.343,52.214,50.697,41.510,40.982,24.449,23.056,21.575。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；質(zhì)譜(MH+)432.1。
實(shí)施例197N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-2-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-苯丙氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=188.3℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.59)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.99(d,J=6.9Hz,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),7.4(m,5H),7.21(m,5H),7.03(m,1H),6.77(m,2H),5.42(d,J=6.9Hz,1H),4.70(m,J=8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.40(m,2H),3.08(m,1H),2.76(m,1H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.428,170.896,168.853,164.127,163.915,160.222,160.010,140.756,140.601,140.438,137.662,135.918,130.638,129.247,128.737,128.415,127.908,126.281,112.147,112.025,111.892,102.189,101.782,101.373,56.411,53.461,52.306,41.513,37.796。
C26H24N2O4F2(MW=466.49)；質(zhì)譜(MH+)466。
實(shí)施例198N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(甘氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-甘氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrieh)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=142.3℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.33)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙醚/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.82(d,J=7.2Hz,1H),8.39(t,1H),7.37(m,5H),7.05(m,3H),5.44(d,7.1Hz,1H),3.83(d,2H),3.62(s,3H),3.53(s,2H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=170.956,169.427,168.788,164.226,164.013,160.329,160.115,140.817,140.663,140.499,136.222,128.728,128.338,127.687,112.494,112.360,112.238,112.104,102.310,101.900,101.492,56.200,52.321,41.731,41.464。
C19H18N2O4F2(MW=376.36)；質(zhì)譜(MH+)376.0。
實(shí)施例199N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨?；?-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=222.8℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.61)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.22(d,J=6.8Hz,1H),8.85(d,J=8.2Hz,1H),7.37(m,10H),7.08(m,1H),6.97(d,2H),5.69(d,J=8.2Hz,1H),5.43(d,J=6.8Hz,1H),3.61(d,2H),3.55(s,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=170.606,169.727,168.777,164.194,163.982,160.296,160.082,140.920,140.757,140.603,138.391,135.900,128.732,128.425,128.233,127.871,127.556,127.222,112.467,112.340,112.209,112.082,102.292,101.884,101.475,56.431,55.621,52.203,41.205。
C25H22N2O4F2(MW=452.46)；質(zhì)譜(MH+)452.2。
實(shí)施例200N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=140.5-142℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.17)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.3-1.4(m,6H),3.55(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.1-6.3(brd,1H),6.6-6.7(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,19.0,44.1,48.6,49.3,53.0,127.9,129.5,129.8,135.1,171.5,172.4,173.6。
C15H20N2O4(MW=292.34)；質(zhì)譜(MH+)293。
實(shí)施例201N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=102.5-105℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.95(m,6H),1.3(d,J=7Hz,3H),1.4-1.6(m,3H),3.58(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.7(brd,1H)7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,22.3,23.4,25.3,41.5,44.1,49.2,51.4,52.8,127.9,129.5,129.8,135.0,171.5,172.6,173.7。
C18H26N2O4(MW=334.42)；質(zhì)譜(MH+)335。
實(shí)施例202N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(笨乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Sigma)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.24)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.95(m,6H),1.0-1.2(m,1H),1.2-1.4(m包括1.3(d,J=7Hz,4H)),1.8-1.9(m,1H),3.58(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.7(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=12.1,16.0,18.5,25.6,38.1,44.1,49.3,52.7,57.2,127.9,129.6,129.8, 135.0,171.5,172.5,172.6。
C18H26N2O4(MW=334.42)；質(zhì)譜(MH+)335。
實(shí)施例203N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物油。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.12)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.33(d,H=7Hz,3H),1.9-2.1(m,3H),2.1-2.25(m,1H)3.5-3.8(m包括3.58(s)和3.75(s)，總共7H),4-4.4(m,1H),4.7-4.8(m,1H),6.5(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,25.5,29.5,44.1,47.3,47.4,52.8,59.3,127.8,129.42,129.48,129.9,135.2,170.9,171.8,172.8。
C17H22N2O4(MW=318.38)；質(zhì)譜(MH+)319。
實(shí)施例204N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=148-149.5℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.24)監(jiān)測反應(yīng)，該產(chǎn)物不用純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.25(d,J=7Hz,3H),3.02(dd,J=7,14Hz,1H),3.12(dd,J=5,14Hz,1H),3.53(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,1H),4.75-4.85(m,1H),5.9(brd,1H),6.5(brd,1H),7.0-7.5(m,10H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.6,38.3,44.0,49.2,52.9,53.9,127.7,128.0,129.1,129.6,129.8,129.9,135.0,136.3,171.4,172.2,172.3。
C21H24N2O4(MW=368.44)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例205N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-N-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和N-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=119-121℃)。通過tlc(在90∶10∶1CH2Cl2\MeOH\NH4OH中展開，Rf=0.46)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.2-1.9(m,18H)(包括1.3(d,J=7Hz)和1.4(s)),3.0-3.15(m,2H),3.12(dd,J=5,14Hz,1H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,2H),4.75-4.85(m,1H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.6,22.9,29.0,29.9,32.0,40.5,44.0,49.4,52.7,53.0,79.8,127.9,129.5,129.8,135.1,156.7,171.6,172.7,173.0。
C23H35N3O6(MW=449.55)；質(zhì)譜(MH+)450。
實(shí)施例206N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=152-153.5℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.10)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.33(d,J=7Hz,3H),3.59(s,2H),3.75(s,3H),3.97(d,J=6.5Hz,2H),4.5-4.6(m,1H),6.1(brd,1H),6.8(brs,1H),7.2-7.6(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,41.6,43.9,49.2,52.9,127.9,129.5,129.9,135.0,170.6,171.7,173.2。
C14H18N2O4(MW=278.31)；質(zhì)譜(MH+)279。
實(shí)施例207N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=112-115℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.33)監(jiān)測反應(yīng)，該產(chǎn)物不用純化。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.9(重疊d似乎為t,J=6Hz,6H),2.0-2.2(m,1H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,1H),4.5-4.65(m,1H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,18.5,19.5,31.5,44.1,49.3,52.7,57.9,127.9,129.5,129.8,135.0,171.5,172.7,172.7。
C17H24N2O4(MW=320.39)；質(zhì)譜(MH+)321。
實(shí)施例208N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-(S)-氨基丁酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H(不用萃取)，由L-2-氨基丁酸(Bachem)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=120℃)。通過tlc(在50％EtOAe/己烷中展開，Rf=0.20)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.85(t,J=6Hz,3H),1.32(d,J=7Hz,3H),1.6-1.9(m,2H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=10.2,18.9,25.8,44.0,49.3,52.8,54.0,127.9,129.5,129.8,135.1,171.5,172.7,173.0。
C16H22N2O4(MW=306.36)；質(zhì)譜(MH+)307。
實(shí)施例209N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-(S)-氨基戊酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和2-(S)-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H(不用萃取)，由L-2-氨基戊酸(Bachem)制備)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=135-137℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.30)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(t,J=6Hz,3H),1.2-1.4(m與d,J=7Hz,5H),1.5-1.8(m,2H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,2H),6.4(brd,1H),7.0(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.2,19.0,19.2,34.5,44.0,49.2,52.7,52.8,127.8,129.4,129.8,135.2,171.5,172.8,173.3。
C17H24N2O4(MW=320.39)；質(zhì)譜(MH+)321。
實(shí)施例210N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸的合成按照通用方法AF，并采用N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸乙酯(來自以上實(shí)施例143)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.05)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(d,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.56(t,1H),4.4(m,1H),4.10(m,1H),3.63(s,2H),2.01(m,1H),1.19(m,3H),0.89(d,6H)。
旋光度[α]23=-49°(c1,MeOH)。
C16H21N3O6(MW=351.3)；質(zhì)譜(MH+)352。
實(shí)施例211N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B1)和L-N-甲基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法H(不用萃取)，由L-N-甲基丙氨酸鹽酸鹽(Bachem)制備)，制備標(biāo)題化合物油。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.13)監(jiān)測反應(yīng)，通過柱色譜，采用60％EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.2-1.6(m包括1.32(d,J=7Hz,6H),2.97(s(rotomers),3H),3.57(s,2H),3.7-3.8(s(rotomers),3H),4.4-5.2(m,2H),6.6(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.7,15.0,18.8,19.1,31.6,32.3,44.3,46.2,46.3,52.7,52.88,52.93,53.6,127.81,127.85,129.45,129.48,129.9,135.2,170.60,170.67,172.19,172.4,173.25,173.31。
C16H22N2O4(MW=306.36)；質(zhì)譜(MH+)307。
實(shí)施例212N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=181-186℃)。通過tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用1∶1EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,3H),5.59(d,1H)。
旋光度[α]20=+19°于589nm(c1.03,DMSO)。
C20H30N2O4(MW=362)；質(zhì)譜(MH+)363。
實(shí)施例213N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(異戊酰基)-L-異亮氨酸(采用通用方法C，由異戊酸(Aldrich)和L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸異丁酯鹽酸鹽(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=142-146℃)。通過tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用1∶1EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物，提供1∶4的非對映體混合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H),7.70(d,1H),7.80(d,1H),8.30(d,1H),8.40(d,1H)。
C18H34N2O4(MW=342.48)；質(zhì)譜(MH+)343。
實(shí)施例214N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-環(huán)己基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法M，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和環(huán)己胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過用乙醇研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.55(m,2H),8.08(d,1H),7.30(m,5H),7.08(m,1H),6.97(d,2H),5.37(m,1H),3.47(s,2H),1.8-1.6(m,6H),1.23-0.98(m,7H)。
旋光度[α]23=-32.7°(c1,MeOH)。
C25H29F2N3O3(MW=457)；質(zhì)譜(MH+)458。
實(shí)施例215N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-羥基脯氨酸乙酯的合成按照通用方法F，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-4-羥基脯氨酸乙酯鹽酸鹽(Pfaltz&amp;Bauer)，制備標(biāo)題化合物泡沫。通過tlc(在59∶5 CH2Cl2/MeOH中展開，Rf=0.32)監(jiān)測反應(yīng)，通過用快速柱色譜，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3,250Mz):δ=7.31(d,1H,J=7.00Hz),6.83-6.64(m,3H),4.67(p,1H,J=7.09Hz),4.58(t,1H,J=8.26Hz,4.47(bs,1H),4.25-4.06(m,2H),3.81(bd,1H,J=11.01Hz),3.62(dd,1H,J=10.76,3.75Hz),3.46(s,2H),2.30(dd,1H,J=13.51,8.26Hz),1.96(ddd,1H,J=13.44,8.82,4.56Hz),1.33(d,3H,J=6.75Hz),1.24(t,3H,J=7.13Hz)。
C18H23F2N2O5(MW=384.38)；質(zhì)譜(MH+)385.1。
實(shí)施例216N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-賴氨酸甲酯的合成按照通用方法Y，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-N-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例43)，制備標(biāo)題化合物油。該標(biāo)題化合物作為三氟乙酸鹽分離(含有大約5％過量的三氟乙酸)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3+2滴CD3OD):δ=6.40-6.52(m,3H),4.17(t,1H),4.40(q,1H),3.42(s,3H),3.23(s,3H),2.53(bs,2H),1.60(m,1H),1.32(m,3H),1.02-1.13(m,2H),1.10(d,2H)。
13C-nmr(CDCl3+2滴CD3OD):δ=174.1,166.4,166.2,163.1,163.0,141.3,113.8,113.7,113.5,103.5,55.2,56.3,43.0,40.9,32.2,28.1,24.0,18.2。
C21H26F5N3O6(MW=511.4)；質(zhì)譜(MH+)512。
實(shí)施例217N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-谷氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-谷氨酰胺鹽酸鹽(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=260-263℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.77)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,1H,J=7.1Hz,1H),8.02(d,J=6.9Hz,1H)7.2(m,2h),7.0(m,4H),6.76(s,1H),4.2(m,1H),3.56(s,2H),2.1(m,2H),1.9(m,2H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,172.4,169.5,112.5,110.4,102.3,52.5,49.0,41.6,35.7,31.8,28.1,18.4。
C16H20F2N4O4(MW=370)；質(zhì)譜(MH+)371。
實(shí)施例2181-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯的合成按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-哌啶酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=114-118℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.71)監(jiān)測反應(yīng)，通過酸/堿洗滌，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.95(dd,J=7.1,7.1,7.1Hz；1H),6.81(d,J=6.1Hz,2H),6.7(m,1H),5.28(dd,J=5.0Hz,12.6,5.4,1H),4.93(q,J=7.0,6.9,7.0Hz,1H),3.75(s,1H),3.70(s,3H),3.50(s,2H),3.2(m,1H),2.27(d,J=3.5Hz,1H),1.5(m,5H),1.31(d,J=5.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8；172.6；171.7；171.6；169.2；169.1；112.9；112.8；112.7；112.6；103.2；102.8；53.0；52.9；52.9；52.7；46.2；46.1；43.9；43.9；27.1；26.8；25.6；21.4；19.9；18.5。
C18H22F2N2O4(MW=368)；質(zhì)譜(MH+)369。
實(shí)施例219N-[(S)-3-羥基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法AA，并采用N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(來自以上實(shí)施例168)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.75)監(jiān)測反應(yīng)，通過用硅膠色譜，采用99∶1CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,1H),6.72(m,2H),6.39(m,2H),4.45(M,1H),3.97(m,1H),3.60(m,1H),3.52(s,2H),1.54(m,1H),1.4(m,5H),1.09(m,3H),0.9(m,6H)。
旋光度[α]23=-39°(c1,MeOH)。
C19H28F2N2O3(MW=448)；質(zhì)譜(MH+)449。
實(shí)施例220N-[(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基胺(如，(S)-苯基甘氨醇)(Aldrich)制備標(biāo)題化合物固體(mp=204-206℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過用硅膠色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物，然后從乙腈中重結(jié)晶。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H),4.38(m,1H),4.80(m,2H)。
旋光度[α]20=+3.56°于589nm(c1.10,DMSO)。
C19H20F2N2O3(MW=362.38)；質(zhì)譜(MH+)363。
實(shí)施例221N-[N-(3,5-二氟代苯基-α-氟代乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法M，并采用3,5-二氟代苯基-α-氟乙酸(來自以上實(shí)施例D1)和N-(L-丙氨?；?-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L-丙氨酸(Sgima)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物透明油。通過tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展開，Rf=0.51)監(jiān)測反應(yīng)，通過用LC2000色譜，采用20％EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3)(1∶1非對映體混合物)δ=1.37(s,9H),1.39(s,9H),1.42(s,J=7.0Hz,3H),1.48(d,J=7.0Hz,3H),3.80(d,J=7.0Hz,1H),4.62(五峰，J=7.0Hz,2H),5.36(d,J=7.1Hz,1H),5.42(d,J=7.2Hz,1H),5.60(d,J=4.7Hz,1H),5.73(d,J=4.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.97(m,4H),7.20-7.33(m,12H)。
C23H25F3N2O4(MW=450.2)；質(zhì)譜(MH+)451。
實(shí)施例222N-[(S)-g-羥基-α’-苯基異丙基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-α-羥基-α’-苯基異丙胺(例如L-苯基丙氨醇)(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過用硅膠色譜，采用95∶5 CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.33-7.17(m,5H),6.72(m,3H),6.62(d,1H),6.32(d,1H),4.43(m,1H)4.10(m,1H),3.61(m,2H),3.45(s,2H),2.84(m,2H),1.32(d,3H)。
旋光度[α]23=-60°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例223N-[(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基胺鹽酸鹽(例如(1S,2R)-降麻黃堿鹽酸鹽)(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過用硅膠色譜，采用98∶2CHCl3/MeOH作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,5H),6.84-6.64(m,4H),4.86(m,1H),4.51(m,1H),4.23(m,1H),3.52(s,2H),1.38(d,3H),0.97(d,3H)。
旋光度[α]23=-44°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例224N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]谷氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例28)和2甲氧基乙胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=148-151℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM+1％TFA中展開，Rf=0.53)監(jiān)測反應(yīng)，通過用硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.2(m,1H),7.1(m,1H),6.6(m,8H),4.7(m,1H),4.0(m,1H),3.6(m,2H),3.39(s,2H),3.2(m,4H),3.1(s,3H),1.17(d,J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.3,173.4,172.2,166.5,163.4,150.4,141.6,114.1,114.0,113.9,113.8,103.9,103.5,72.2,72.1,59.4,51.9,44.0,43.0,40.7,17.9。
C16H21F2N3O4(MW=357)；質(zhì)譜(MH+)358。
實(shí)施例225N-[N-(3,5二氟代苯乙酰基)2(S)氨基環(huán)己乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Adrich)和N-[2-(S)-氨基環(huán)己乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOG-L-環(huán)己基甘氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=234.4℃)。通過tlc(在5∶95MeOH/DCM中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.5Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),7.37(s,5H),7.07(m,1H),6.97(d,2H),5.36(d,J=6.4Hz,1H),4.35(t,J=7.7Hz,1H),3.53(m,5H),1.65(m,6H),1.06(m,5H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.065,170.865,168.953,164.179,163.967,160.282,160.070,141.210,141.058,135.766,128.657,128.374,128.004,112.371,112.238,112.115,111.981,102.217,101.808,101.399,56.568,56.471,41.467,40.354,28.884,28.025,25.926,25.669。
C25H28N2O4F2(MW=458.51)；質(zhì)譜(MH+)458.1。
實(shí)施例226N-[(1R,2S)-1羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基胺鹽酸鹽(例如(1R,2S)-降麻黃堿鹽酸鹽)(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物泡沫。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H),7.75(m,3H),6.57(d,1H),4.47(d,1H),4.26(m,1H),3.48(s,2H),1.32(d,3H),1.01(d,3H)。
旋光度[α]23=-64°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例227N-[(1R,2S)-1-羥基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=217-219℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用7％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過用硅膠色譜分離，然后從乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.76(d,3H),5.43(d,1H)。
旋光度[α]20=-6.9°于589nm(c1.10,DMSO)。
C25H24F2N2O3(MW=438.48)；質(zhì)譜(MH+)439。
實(shí)施例228N-[(S)-1-羥基己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯(來自以上實(shí)施例1)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=157-158.5℃)。通過tlc(在1096 CH3OH/CH2Cl2中展開，Rf=0.62)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=5.9(m,2H),5.8(m,1H),4.37(q,1H),3.8(m,1H),3.58(s,2H),3.5(m,2H),1.4(m,9H),0.9(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,172.9,166.7,166.5,163.5,163.2,141.8,141.7,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,65.6,53.2,51.2,43.3,32.3,29.7,24.1,18.7,14.9。
C17H24F2N2O3(MW=342.39)；質(zhì)譜(MH+)343。
實(shí)施例229N-[α-羥基-[α’-(4-羥基苯基)異丙基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例15)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=179-183℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.42)監(jiān)測反應(yīng)，通過從MeOH/乙醚中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.82(d,J=8.3Hz,2H),6.7(m,2H),6.62(t,J=9.1,9.1Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),4.1(m,1H),3.7(m,1H),3.34(s,2H),3.2(m,2H),2.5(m,2H),1.08-0.94(dd,J=7.1,36.0,7.1Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.0,172.8,157.4,131.8,131.8,130.7,116.6,116.5,113.9,113.5,64.1,54.9,51.1,43.4,37.4,18.6。
C20H22F2N2O4(MW=392)；質(zhì)譜(MH+)393。
實(shí)施例230N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-
L-丙氨酰基]L-苯丙氨酰胺的合成按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例94)和2-(氨甲基)吡啶(A1drich)，制備標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.45(d,1H),7.75(t,1H),7.2-7.4(m,6H),7.1(d,1H),6.8-7.0(m,3H),4.63(t,1H),4.45(s,2H),4.2-4.35(m,1H),3.6(s,2H),3.6(s,2H),3.0-3.25(m,2H),1.30(d,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,174.0,173.3,166.6,163.3,163.2,159.5,150.0,141.4,139.4,138.9,130.9,130.1,128.4,124.2,123.2,114.0,113.9,113.7,113.6,103.9,103.2,56.9,51.4,45.8,43.1,39.0,18.2。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；質(zhì)譜(MH+)481。
實(shí)施例231N-[α-羥基-α’-吡啶-2-基異丙基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯(來自以上實(shí)施例19)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=225-229℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.66)監(jiān)測反應(yīng)，通過從MeOH/乙醚中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.21(d,J=4.5Hz,1H),7.46(t,J=6.3,7.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=5.5,7.1Hz,1H),6.70(d,J=6.3Hz,2H),6.62(t,J=9.6,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),3.4(m,1H),3.33(s,2H),3.3(m,2H),1.06(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.754,160.222,150.134,139.137,126.198,123.680,113.936,113.602,103.578,64.854,53.689,51.191,43.304,40.394,18.769。
C19H21F2N3O3(MW=377)；質(zhì)譜(MH+)378。
實(shí)施例232N-[α-羥基-α’-吡啶-4-基異丙基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(來自以上實(shí)施例23)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=189-193℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.47)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(d,J=5.6Hz,2H),7.27(d,J=5.6Hz,2H),6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.0(m,1H),3.9(m,1H),3.32(s,2H),3.10(s,2H),2.9(m,2H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.8,150.4,150.2,126.8,113.9,113.6,103.6,103.5,72.0,59.3,55.2,51.6,42.9,40.8,38.3,17.9。
C19H21F2N3O3(MW=377)；質(zhì)譜(MH+)378。
實(shí)施例233N-[(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成異構(gòu)體A按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基胺(亮氨醇)(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=141-151℃)。通過tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.15(s,1H),7.5(t,J=8Hz,1H),6.80-6.55(m,3H),4.15(m,J=3.5Hz,1H),3.7(m,1H),3.35(s,2H),3.22(t,J=3 Hz,2H),1.4(m,1H),1.1(m,5H),0.7(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,175.3,173.0,113.9,113.9,113.6,113.5,103.9,103.6,103.2,66.1,51.6,51.4,51.3,51.3,43.4,41.7,41.6,26.5,26.3,24.3,22.8,22.7,19.0,18.7,18.6。
C17H24N2O3F2(MW=342.19)；質(zhì)譜(MH+)343。異構(gòu)體B按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基胺(亮氨醇)(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=151-153℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.8)監(jiān)測反應(yīng)，通過重結(jié)晶，然后通過快速柱色譜，然后通過tlc，采用10％MeOH/DCM作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.15(s,1H),7.5(t,J=8Hz,1H),6.80-6.55(m,3H),4.15(m,J=3.5 Hz,1H),3.7(m,1H),3.35(s,2H),3.22(L,J=3Hz,2H),1.4(m,1H),1.1(m,5H),0.7(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.2,172.9,166.6,166.5,141.7,113.9,113.9,113.8,113.6,113.6,103.9,103.6,103.2,66.1,51.2,50.4,50.1,50.0,49.8,49.7,49.6,49.4,49.38,49.3,49.0,48.7,43.4,43.3,41.7,26.3,24.3,22.8,18.7。
C17H24N2O3F2(MW=342.19)；質(zhì)譜(MH+)342。
實(shí)施例234
N-[(1-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-1-甲氧基丙烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=152℃)。通過tlc(在5％MeOH/DCM中展開，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，通過從甲醇/水中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=6.9-6.7(m,3H),6.6(d,J=7Hz,1H),6.3(m,1H),4.5(m,J=7Hz,1H),4.1(m,1H),3.5(s,2H),3.3(m,5H),1.4(d,J=7Hz,3H),1.15(t,J=8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.0,113.0,112.9,112.62,112.60,103.7,103.4,78.0,77.6,77.2,75.8,75.7,59.6,59.58,49.6,49.5,45.6,45.6,43.4,19.4,19.38,18.9,18.0。
C17H20N2O3F2(MW=314.14)；質(zhì)譜(MH+)315。
實(shí)施例235N-[1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和纈氨醇(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=176-179℃)。通過tlc(在5％MeOH/DCM中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過從EtOAc/己烷重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=7.5(d,J=9Hz,1H),6.8-6.5(m,3H),4.15(m,1H),3.45(m,2H),3.35(m3H),1.65(m,J=7Hz,1H),1.20(d,J=5Hz,3H),0.7(m,6H)。
13C-nmY(丙酮-d6):δ=113.7,113.4,103.0,63.3,57.7,57.69,50.5,50.4,43.2,31.1,30.8,30.6,30.5,30.3,30.2,30.1,29.9,29.9,29.8,29.7,29.6,20.5,20.4,19.5,19.1,19.0,18.8。
C16H22N2O3F2(MW=329.19)；質(zhì)譜(MH+)319。
實(shí)施例236N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(采用以上通用方法G和AC，由2-(甲氧基亞氨基)-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸[CAS71470-33-2]制備)，制備標(biāo)題化合物。通過LC2000制備型柱色譜，采用1∶1EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.65-6.5(m,6H),6.4(d,J=8.19Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),4.8-4.5(m,2H),3.7(s,3H),3.6(s,1H),3.5(s,1H),2.06(bs,2H),1.44(d,J=7.06Hz,1.5H),1.35(d,7.06Hz,1.5H)。
C19H20N4O4F2(MW=406.39)；質(zhì)譜(MH+)406.3。
實(shí)施例237N-[(1-羥基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和丙氨醇(alanol)(Bachem)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=158-163℃)。通過tlc(在10％MeOH/DCM中展開，Rf=0.7)監(jiān)測反應(yīng)，通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后通過快速柱色譜，采用10％MeOH/DCM純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.2(m,1H),7.6(m,1H),4.1(m,J=7Hz,1H),3.7(m,J=5Hz,1H),3.35(s,2H),3.25(m,2H),1.15(d,J=7Hz,3H),0.9(d,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.1,175.06,172.9,166.6,166.5,163.4,163.2,141.6,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,66.5,51.4,51.3,51.3,51.2,50.4,50.1,49.8,49.77,49.6,49.5,49.3,49.1,49.0,48.7,43.3,18.8,17.5。
C14H18N2O3F2(MW=300)；質(zhì)譜(MH+)301。
實(shí)施例238N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二-氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟代苯乙酸(OakWood)和N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-L-丙氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(S)-苯基甘氨醇甲醚(來自以上實(shí)施例D15)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=180-182℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，然后通過從1-氯代丁烷/乙腈中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如口下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),3.23(s,3H)。
旋光度[α]20=+12.3°于589nm(c1.04,DMSO)。
C20H22F2N2O3(MW=376.41)；質(zhì)譜(MH+)377。
實(shí)施例239N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基丙氨醇甲醚鹽酸鹽(Fluka)，制備標(biāo)題化合物松散狀固體。通過自MeOH/EtOAc中重結(jié)晶純化產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,J=7Hz,3H),2.8(d,J=7Hz,2H),3.28(d,J=3Hz,2H),3.32(s,3H),3.47(s,2H),4.15-4.3(m,1H),4.35-4.5(m,1H),6.3-6.5(m,2H),6.6-6.9(m,3H),7.1-7.35(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=19.1,37.8,43.4,49.6,51.0,59.6,72.7,103.4,112.6,113.0,127.1,129.0,129.9,138.3,169.8,172.1。
C19H26F2N2O4(MW=384.43)；質(zhì)譜(MH+)385。
實(shí)施例240N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法V，并采用N-[(S)-1-羥己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(來自以上實(shí)施例228)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=144-145℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中展開，Rf=0.42)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.09(q,1H),3.9-3.7(m,3H),3.35(s,2H),1.79(s,3H),1.4-1.0(m,9H),0.6(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.5,173.2,172.8,166.6,166.5,163.4,163.2,141.8,141.7,141.5,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.5,103.2,67.5,51.2,43.28,43.26,32.2,29.6,24.0,21.3,18.8,14.8。
C19H26F2N2O4(MW=384.43)；質(zhì)譜(MH+)385。
實(shí)施例241
N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法W，并采用N-[(S)-1-羥己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(來自以上實(shí)施例228)和三甲基乙酰氯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=104-107.5℃)。通過tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中展開，Rf=0.43)監(jiān)測反應(yīng)，通過制備型薄層色譜，采用10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=7.67(bd,1H),6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.14(q,1H),3.9-3.6(m,3H),3.35(s,2H),1.4-1.0(m,9H),0.98(s,9H),0.6(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=180.3,175.3,175.2,172.8,166.6,166.5,163.4,163.2,141.8,141.7,141.5,133.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,67.6,51.1,51.0,43.3,40.4,32.4,32.3,29.5,28.2,24.0,19.0,14.9。
C22H32F2N2O4(MW=426.51)；質(zhì)譜(MH+)427.5。
實(shí)施例242N-[2-羥基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(來自以上實(shí)施例178)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=201-202℃)。通過用1∶1己烷/EtOAc研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.4-8.25(m,2H),7.4-7.35(m,2H),7.3-6.91(m,4H),5.1-4.85(m,1H),4.4-4.3(m,1H),3.7-3.5(m,2H),3.51(s,1H),3.50(s,1H),1.23-1.19(重疊雙峰，3H)。
C21H23F2N2O3(MW=368.4)；質(zhì)譜(MH+)368。
實(shí)施例243N-[(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基胺(來自以上實(shí)施例D16)，制備標(biāo)題化合物固體。通過從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(d,1H),8.11(d,1H),7.20-7.33(m 5H),7.08(m,1H),6.96(m,2H),4.68(d,1H),4.53(s,1H),4.95(m,1H),3.50(d,2H),1.25(d,3H),1.08(s,3H),0.98(s,3H)。
旋光度[α]23=-11°(c1,MeOH)。
C21H24F2N2O3(MW=390.42)；質(zhì)譜(MH+)391。
實(shí)施例244N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-(噻吩-2-基)甘氨?；鵠-L-苯丙氨酸叔丁酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(2-噻吩基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法AH，由N-(9-芴基甲酯基)-L-(2-噻吩基)甘氨酸(按以下所述方法制備)制備)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽制備，然后用DMF和THF中的二環(huán)己胺去保護(hù))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=176-177℃)。通過快速色譜，采用EtOAc/二氯甲烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C26H26N2O4F2(MW=500.56)；質(zhì)譜(MH+)500。
N-(9-芴基甲酯基)-L-(2-噻吩基)甘氨酸的制備在氮?dú)夥諊?，于室溫向帶有磁力攪棒的圓底燒瓶中加入水、二氧六環(huán)、碳酸鈉(2.5當(dāng)量)和L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(1.0當(dāng)量)(Sigma)。開始攪拌，在冰浴中冷卻淤漿。將氯甲酸9-芴基甲酯分次加入反應(yīng)中，繼續(xù)在冰浴中攪拌4小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注到水上，并用乙醚萃取。將水層在冰浴中冷卻并酸化至pH2，同時(shí)劇烈攪拌。通過真空過濾分離產(chǎn)生的固體，用水(3×)洗滌，并減壓干燥。
實(shí)施例245N-[N-(3,5-二-氟代苯乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=231.4℃)。通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C24H22N2O3F2(MW=424.45)；質(zhì)譜(mH+)424.9。
實(shí)施例246N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯甘氨醇的合成按照通用方法E，并采用環(huán)丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=202.5℃)。通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H24N2O3(MW=352.43)；質(zhì)譜(MH+)353.2。
實(shí)施例247N-[N-(環(huán)戊基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯甘氨醇的合成按照通用方法E，并采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=201.4℃)。通過快速色譜，采用MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H28N2O3(MW=380.49)；質(zhì)譜(MH+)381.4。
實(shí)施例248N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-D,L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AO，并采用N-[N-(3,5-二2氟代苯乙?；?-D,L-苯基甘氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例99)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=285.5-288.5℃)。
C24H21N3O3F2(MW=437.45)；質(zhì)譜(MH+)437.1。
實(shí)施例249N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-D,L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AO，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例94)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=260.3-264.3℃)。通過從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；質(zhì)譜(MH+)404。
實(shí)施例250N-[N-(2-噻吩基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照本文描述的通用方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例251N-[N-(正己酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照本文描述的通用方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例252N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-正亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-正亮氨酸(Lancaster)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=188-189.5℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例253N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-正纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-正纈氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-正纈氨酸(Lancaster)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=204-205℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；質(zhì)譜(MH+)418.3。
實(shí)施例254
N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-叔亮氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-叔亮氨酸(Bachem)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=176.4℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例255N-[N-(3,5-2二氟代苯乙?；?-L-異亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-異亮氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-異亮氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=228.8℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H26N2O4F2(MW=432.46)；質(zhì)譜(MH+)433.4。
實(shí)施例256N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-環(huán)乙基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-環(huán)己基丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-環(huán)己基丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=174.8℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C26H30N2O4F2(MW=472.53)；質(zhì)譜(MH+)473.2。
實(shí)施例257N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Mdrich)和(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙酰基-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-(S)-2-氨基-2-環(huán)丙基乙酸(采用EVZns等(J.A.Am.Chem.Soc.,1990,112,4011-4030和其中所引用的文獻(xiàn)描述的方法，由環(huán)丙基乙酸(Lancaster)和(4S)-4-芐基-2-噁唑烷酮(oxaxolidinone)(Aldrich)制備)，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=225-226.5℃)。通過快速色譜，采用MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C22H22N2O4F2(MW=416.42)；質(zhì)譜(MH+)417.3。
實(shí)施例258N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-噻吩-3-基甘氨酸(采用通用方法AJ，由L-α-2-噻吩甘氨酸(Sigma)制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=229.3℃)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C23H20N2O4SF2(MW=458.49)；質(zhì)譜(MH+)458。
實(shí)施例259N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法AH，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-BOC-L-噻吩-2-基甘氨酸(采用通用方法Al，由L-α-(噻吩-2-基)甘氨酸(Sigma)制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=230.8℃)。通過快速色譜，采用MeOH/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H20N2O4F2S(MW=458.49)；質(zhì)譜(MH+)458。
實(shí)施例260N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-(4-氟代苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(4-氟代苯基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-Cbz-(4-氟代苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-氟代苯基)甘氨酸(按以下描述的方法制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用5％乙酸乙酯/甲苯作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，并采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=213.1℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C25H21N2O4F2(MW=470.44)；質(zhì)譜(MH+)470.1。(4-氟代苯基)甘氨酸的制備將(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(15.0g,93mmol)(Aldrich)溶于THF(100mL)中。將該溶液冷卻至-70℃，反應(yīng)燒瓶用氮?dú)馇逑?次。加入正丁基鋰(44.6mL,2.0M,89mmol)，形成固體沉淀，攪拌時(shí)將沉淀打散，獲得淤漿。加入4-氟代苯乙酰氯(16.1g,93mmol)(Aldrich)，獲得淺綠色溶液，繼續(xù)攪拌45分鐘。然后于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后用飽和硫酸氫鈉(100mL)和乙酸乙酯(100mL)處理反應(yīng)混合物。有機(jī)相用水洗滌，然后用鹽水洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，獲得油。將該油結(jié)晶，獲得24.4g1-(4-氟代苯乙?；?-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮。
將六甲基二硅氮烷鉀(140mL,0.5M,70.0mmol)加入THF(80mL)中。在氮?dú)庀聦⑷芤豪鋮s至-50℃，加入1-(4-氟代苯乙酰基)-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(15.0g,46mmol)的THF(100mL)冷溶液(-60℃)。將產(chǎn)生的混合物于-70℃攪拌1小時(shí)，然后溫至大約-20℃。將混合物再冷卻至-70℃，加入trasyl azide(21.6g,70.0mmol)的冷溶液(-65℃)。將混合物攪拌大約15分鐘。當(dāng)溫至-45℃時(shí)，加入冰醋酸(18mL)。然后于大約30℃攪拌混合物3小時(shí)。形成沉淀，過濾除去沉淀。將濾液濃縮50倍，然后用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得37.7g粗1-[2-(4-氟代苯基)-2-疊氮基乙?；鵠-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮。
將粗1-[2-(4-氟代苯基)-2-疊氮基乙酰基]-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(10.0g,28.0mmol)溶于100mL THF和100mL甲醇中，加入三氟乙酸(4.31mL,75.3mmol)。加入鈀碳(10％,2.0g)，在Parr搖動(dòng)器上，于50psi、室溫下氫化混合物過夜。然后反應(yīng)混合物通過硅藻土塞過濾，固體濾餅用100mL甲醇沖洗。將濾液濃縮，獲得1-[2-(4-氟代苯基)-2-氨基乙酰基]-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮三氟乙酸鹽微黃色油。
向THF和去離子水(50mL/50mL)的混合物中，加入1-[2-(4-氟代苯基)-2-氨基乙?；鵠-(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮三氟乙酸鹽(4.14g,9.7mmol)和氫氧化鉀一水合物(1.22g,29mmol)。將均相溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)Tlc顯示原材料完全消失?；旌衔镉枚燃淄?3×100mL)萃取，將水相酸化至pH2-3，同時(shí)在冰浴中冷卻。形成沉淀。然后混合物在冰浴中冷卻1.5小時(shí)，然后過濾。固體用水洗滌，然后用戊烷洗滌，獲得4-氟代苯基甘氨酸鹽酸鹽。
實(shí)施例261N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D-(4-氟代苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和D-(4-氟代苯基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-Cbz-(4-氟代苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-氟代苯基)甘氨酸(按實(shí)施例260所述方法制備)制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用5％乙酸乙酯/甲苯作為洗脫液，通過硅膠色譜分離，并采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=188.0℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C25H21N2O4F3(MW=470.44)；質(zhì)譜(MH+)470.1。
實(shí)施例262N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(采用通用方法E，由N-Cbz-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-甲氧基苯基)甘氨酸(按Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”,vol.1,p.698,Wiley,New York(1961)中描述的Streeker方法的Bucherer修改方法制備)和L-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich)制備，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=224.6℃)。通過快速色譜，采用MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C26H24N2O5F2(MW=482.48)；質(zhì)譜(MH+)482.1。
實(shí)施例263N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Novabiochem)制備，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=185.0℃)。通過快速色譜，采用乙酸乙酯/CH2Cl2作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C28H28N2O4F2(MW=494.54)；質(zhì)譜(MH+，減去CO2-t-Bu)393。
實(shí)施例264N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法E，并采用環(huán)丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Novabiochem)制備，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=187.5℃)。通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C25H30N2O4(MW=422.53)；質(zhì)譜(MH+)423.4。
實(shí)施例265N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法E，并采用環(huán)丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨?；?L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Novabiochem)制備，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=190.8℃)。通過從乙酸乙酯中結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C27H34N2O4(MW=450.58)；質(zhì)譜(MH+)451。
實(shí)施例266N-[N-(叔丁基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成按照本文描述的通用方法，制備標(biāo)題化合物固體。
實(shí)施例267N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、5-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=227-228℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；質(zhì)譜(MH+)515,415。
實(shí)施例268N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、5-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=216-217℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；質(zhì)譜(MH+)515,415。
實(shí)施例269N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=246-247℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；質(zhì)譜(MH+)515,415。
實(shí)施例270N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=241-242℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；質(zhì)譜(MH+)438,338。
實(shí)施例271N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=235-236℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；質(zhì)譜(MH+)438,338。
實(shí)施例272N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、3-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=240-241℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；質(zhì)譜(MH+)438,338。
實(shí)施例273N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-3-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、3-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=245-246℃)。通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；質(zhì)譜(MH+)438,338。
實(shí)施例274N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=239-240℃)。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
C23H27N3O3F2(MW=431.53)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例275N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=240-241℃)。
C23H27N3O3F2(MW=431.53)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例276N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-
D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、5-氯-2-噻吩甲醛(來自以上實(shí)施例D17)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=195-198℃)。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)。
C21H24N3O3F2Cl(MW=472)；質(zhì)譜(MH+)472。
實(shí)施例277N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-聯(lián)苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和環(huán)己基異氰化物(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=300℃分解)。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.23)監(jiān)測反應(yīng)。
C31H33N3O3F2(MW=533.62)；質(zhì)譜(MH+，減去環(huán)己酰胺)408.2。
實(shí)施例278N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、3-苯氧基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.29)監(jiān)測反應(yīng)。
C29H31N3O4F2(MW=523.63)；質(zhì)譜(MH+)524.24。
實(shí)施例279
N-(S)-(-)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和(S)-(-)-α-甲基芐基異氰化物(來自以上實(shí)施例D18)，制備標(biāo)題化合物。
C27H27N3O3F2(MW=479.53)；質(zhì)譜(MH+)480.21。
按照以上提出的方法，僅僅通過取代合適的異構(gòu)體，制備N-(R)-(+)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺。
C27H27N3O3F2(MW=479.53)；質(zhì)譜(MH+)480.1。
實(shí)施例280N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、3-苯基苯甲醛(來自以上實(shí)施例D20)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)。
C29H31N3O3F2(MW=507.63)；質(zhì)譜(MH+)508.2。
實(shí)施例281N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-乙基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.20)監(jiān)測反應(yīng)。
C25H31N3O3F2(MW=459.59)；質(zhì)譜(MH+)460.2。
實(shí)施例282N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、2-苯基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.15)監(jiān)測反應(yīng)。
C29H31N3O3F2(MW=507.63)；質(zhì)譜(MH+，減去叔丁酰胺)409。
實(shí)施例283N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(芐基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、2-(芐基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.19)監(jiān)測反應(yīng)。
C30H33N3O3F2(MW=521.66)；質(zhì)譜(MH+)522.26。
實(shí)施例284N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和4-溴苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.06)監(jiān)測反應(yīng)。
C23H26N3O3F2(MW=510.42)；質(zhì)譜(MH+)512.1。
實(shí)施例285N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(環(huán)己基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-(環(huán)己基)苯甲醛(來自以上實(shí)施例D21)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=232-235℃)。
C29H37N3O3F2(MW=513.69)；質(zhì)譜(MH+)514.29。
實(shí)施例286N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4,4’-乙基聯(lián)苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=231-233℃)。
C31H35N3O3F2(MW=513.69)；質(zhì)譜(MH+)514.29。
實(shí)施例287N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-(叔丁基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=280℃分解)。通過tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.13)監(jiān)測反應(yīng)。
C27H35N3O3F2(MW=487.65)；質(zhì)譜(MH+)488.27。
實(shí)施例288N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、3-(4-氯苯氧基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和異氰基叔丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=192-195℃)。
C29H30N3O4F2Cl(MW=558.07)；質(zhì)譜(MH+)558.20。
實(shí)施例289N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)、4-聯(lián)苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基芐胺(Aldrich)和環(huán)己基異氰化物(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=290-291℃)。
C31H33N3O3F2(MW=533.62)；質(zhì)譜(MH+)534.3。
實(shí)施例290N-[N-(3,5-二氟代苯基-α-羥基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟代扁桃酸(Fluorochem)和N-(L-丙氨?；?-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。
C23H26N2O5F2(MW=479.53)。元素分析計(jì)算值(％)C,61.60；H5.84；N,6.25。實(shí)測值(％)C,61.32；H,6.02；N,6.17。
實(shí)施例291N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯基-α,α-二氟代乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用3,5-二氟代苯基-α,α-二氟代乙酸(來自以上實(shí)施例D23)和N-(L-丙氨?；?-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在30％乙酸乙酯/己烷中展開，Rf=0.39)監(jiān)測反應(yīng)，通過HPLC，采用17％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H24N2O4F4(MW=468.49)；質(zhì)譜(MH+)469.17。
實(shí)施例292N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和D-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法J，由D-苯基甘氨酸(Sigma)制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nme(DMSO-d6):δ=8.64(d,1H),8.38(d,1H),7.34(m,5H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),5.27(d,1H),4.45(m,1H),3.32(s,2H),1.28(s,9H),1.18(d,3H)。
旋光度[α]20=-103.58(c=1,MeOH)。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；質(zhì)譜(MH+)433。
實(shí)施例293N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成通過采用丙酮中的Jones試劑，氧化N-[(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(來自以上實(shí)施例226)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展開，Rf=0.7)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用97∶3氯仿/甲醇作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.98(m,2H),7.26(m,1H),7.50(m,2H),6.84(m,2H),6.72(m,1H),6.25(d,1H),5.49(m,3H),4.54(m,3H),3.54(s,2H),1.41(d,3H),1.38(d,3H)。
旋光度[α]20=-106°于589nm(c=1,MeOH)。
C20H20F2N2O3(MW=374.39)；質(zhì)譜(MH+)374。
實(shí)施例294N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯(在Kolar等，J.Heterocyclic Chem.,28,171(1991)和其中文獻(xiàn)引用的方法制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=8.63(m,1H),8.54(m,1H),7.62(m,1H),7.45(t,1H),7.26(m,1H),6.82(m,2H),6.71(m,1H),6.47和6.36(d,1H),5.42(d,1H),4.59(m,1H),3.52和3.47(雙s,2H),1.38和1.36(s,9H),1.34和1.28(雙d,3H)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；質(zhì)譜(MH+)434。
實(shí)施例295[N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠嗎啉的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和嗎啉(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.60和8.49(雙d,1H),8.49(m,1H),7.25(m,5H),7.18(m,2H),6.95(m,1H),5.82(m,1H),4.38(m,1H),3.52(m,10H),1.21和1.12(雙d,3H)。
C23H25N3O4F2(MW=445.47)；質(zhì)譜(MH+)446。
實(shí)施例296N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-2-(2-甲氧基)乙酸甲酯(采用J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”,Wiley:New York,1961,vol.1,p.698中所述的Strecker方法的Bucherer的修改方法，由2-甲氧基苯甲醛(Aldrich)制備)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m2H),6.93(d,1H),6.88(m,2H),6.69(m,2H),6.34(m,1H),5.67(m,1H),4.52(m,1H),3.81(雙s,3H),3.68(雙s,3H),3.59和3.45(雙s,3H),1.41和1.28(雙d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；質(zhì)譜(MH+)420。
實(shí)施例297N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羥胺)酯的合成按照通用方法C，并采用N[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和N-BOC羥胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.35)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.79(m,1H),7.41-7.28(m 5H),6.78-6.59(m 3H),5.52(m,1H),4.69(m 1H),3.38(雙s,1H),1.38(d,3H),1.30(s,9H)。
C24H27N3O6F2(MW=491.49)；質(zhì)譜(MH+)492。
實(shí)施例298N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和新戊胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.44(m,1H),7.41(m,2H),7.31(m,3H),7.12(m,1H),6.99(m,2H),5.50(m,1H),4.47(m,1H),3.52(雙s,2H),2.84(m,2H),1.22(m,3H),0.71(s,9H)。
C24H29N3O3F2(MW=460)；質(zhì)譜(MH+)460。
實(shí)施例299N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和四氫糠基胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,2H),7.32(m,5H),7.08(m,1H),6.99(m,2H),5.48(m,1H),4.42(m,1H),3.85-3.54(m,3H),3.48(雙s,2H),3.1 4(m,2H),1.76(m,4H),1.21(m,3H)。
C24H27N3O4F2(MW=459.49)；質(zhì)譜(MH+)460。
實(shí)施例300N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和甲氧胺鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.35)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.63(m,1H),8.35(m,1H),7.34(m,5H),7.12(m,1H),6.99(m,2H),5.23(d,1H),4.42(m,1H),3.58(s,3H),3.51(雙s,2H),1.22(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405)；質(zhì)譜(MH+)405。
實(shí)施例301N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠氮雜環(huán)丁烷的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和氮雜環(huán)丁烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.6)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.61和8.46(雙d,1H),8.33(m,1H),7.34(m,5H),7.19(m,1H),6.99(m,2H),5.36(雙d,1H),4.42(m,1H),4.31(m,1H),3.88(m,3H),3.5(雙s,2H),2.36(m,2H),1.18(雙d,3H)。
C22H23N3O3F2(MW=415.44)；質(zhì)譜(MH+)416。
實(shí)施例302N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和異丁胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,1H),8.22(m,1H),7.38(m,2H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.52(雙d,1H),4.41(m,1H),3.34(雙s,2H),2.85(s,2H),1.61(m,1H),1.20(m,3H),0.92(m,6H)。
C23H27N3O3F2(MW=431.48)；質(zhì)譜(MH+)432。
實(shí)施例303N-環(huán)丙烷甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和(氨甲基)環(huán)丙烷(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
C23H25N3O3F2(MW=429.47)；質(zhì)譜(MH+)374。
實(shí)施例304N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.65和8.53(雙d,1H),8.37(m,1H),7.31(m,5H),7.12(m,1H),6.98(m,2H),5.91和5.82(雙d,1H),4.49(m,1H),3.60-3.42(m,5H),3.08(雙s,3H),1.21和1.16(雙d,3H)。
C21H23N3O4F2(MW=419)；質(zhì)譜(MH+)420。
實(shí)施例305N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和1-氨基-2-甲基丙-2-烯(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.43(m,2H),7.40(m,2H),7.29(m,3H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),5.46(d,1H),4.68(m,2H),4.42(m,1H),3.6(m,2H),3.49(s,2H),1.56(s,3H),1.21(d,3H)。
C23H25N3O3F2(MW=429.47)；質(zhì)譜(MH+)430。
實(shí)施例306N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和3-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如口下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.82(m,1H),8.55(m,1H),8.42(m,3H),7.52(m,1H),7.35(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.43(d,2H),4.44(m,1H),4.30(bd,2H),3.52(s,2H),1.26(d,3H)。
C23H24N4O3F2(MW=466.49)；質(zhì)譜(MH+)467。
實(shí)施例307N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.1)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.88(m,1H),8.54(d,1H),8.43(m,3H),7.37(m,4H),7.12(m,3H),6.9(m,1H),5.44(d,1H),4.45(m,1H),4.31(d,2H),3.51(s,2H),1.25(d,3H)。
C23H24N4O3F2(MW=466.49)；質(zhì)譜(MH+)467。
實(shí)施例308N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和四氫糠基胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.5)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.66(m,1H),8.45(d,1H),8.39(m,1H),7.57(s,1H),7.33(m 5H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),6.36(m,1H),6.12(s,1H),5.41(d,1H),4.22(m,1H),3.52(s,2H),1.24(d,3H)。
C24H23N3O4F2(MW=455)；質(zhì)譜(MH+)456。
實(shí)施例309N-環(huán)戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和環(huán)戊胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過從乙醇中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,2H),8.16(m,1H),7.33-7.20(m,5H),7.04(m,1H),6.93(m,2H),5.34(d,1H),4.37(m,1H),3.9(m,1H),3.49(s,2H),1.80-1.29(m,8H),1.19(d,3H)。
C24H27N3O3F2(MW=443.49)；質(zhì)譜(MH+)444。
實(shí)施例310N-1-芐基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和4-氨基-1-芐基哌啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,2H),8.21(m,1H),7.30(m,5H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),5.39(d,1H),4.21(m,1H),3.54(bm,3H),3.42(bs,2H),2.70(bm,2H),1.89(bm,2H),1.71(bm,2H),1.43(3H),1.22(m,3H)。
C31H34N4O3F2(MW=548.64)；質(zhì)譜(MH+)548。
實(shí)施例311N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和二甲胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.13和8.01(雙d,1H),7.32(m,5H),6.78(m,2H),6.63(m,1H),5.88(m,1H),4.72(m,1H),3.45(雙s,2H),2.94(雙s,6H),1.32和1.17(雙d,3H)。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；質(zhì)譜(MH+)404。
實(shí)施例312N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；?D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和4-氨基-2,2,6,6,-四甲基哌啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在2％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.46(d,1H),8.33(d,1H),8.12(bm,1H),7.33(m,5H)7.13(m,1H),6.99(m,2H),5.37(d,1H),4.41(m,1H),3.98(m,1H),3.52(s,2H),1.67(bm,1H),1.44(bm,1H),1.22(d,3H),1.01(bm,14H)。
C28H36N4O3F2(MW=514.62)；質(zhì)譜(MH+)514。
實(shí)施例313N-2-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和2-甲基環(huán)己胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在2％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.4)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,2H),8.0(m,1H),7.33(m,5H),7.11(m,1H),6.99(m,2H),5.35(m,1H),4.41(m,1H),3.52(s,2H),3.18(m,1H),1.78-0.82(m,11H),0.81(m,3H)。
C26H31N3O3F2(MW=472.5)；質(zhì)譜(MH+)472。
實(shí)施例314N-4-甲基環(huán)己基-N’[N(3,5二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和4-甲基環(huán)己胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在2％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)并通過快速色譜采用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化該產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,2H),8.08(m,1H),7.33(m,5H),7.09(m,1H),7.01(m,2H),5.54和5.36(雙d,1H),4.43(m,2H),3.76(m,1H),3.52(s,2H),1.79-1.17(m,11H),0.84(d,3H)。
C26H31N3O3F2(MW=472.5)；質(zhì)譜(MH+)472。
實(shí)施例315N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和4-氨基-1-乙酯基哌啶(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在2％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.42(m,2H),8.23(m,1H),7.33(m,5H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.38(m,1H),4.41(m,1H),4.01(q,2H),3.9-3.64(m,3H),3.49(s,2H),2.88(bm,2H),1.75(m,1H),1.54(m,1H),1.2(m,6H)。
C27H32N4O5F2(MW=530.57)；質(zhì)譜(MH+)531。
實(shí)施例316N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-甲基-(S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺[CAS129213-83-8]，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.43(m,2H),8.21(m,1H),7.36(m,5H),7.09(m,1H),6.95(m,2H),5.36(m,1H),4.40(m,1H),3.41(s,2H),2.56(d,3H),1.22(d,3H)。
旋光度[α]20=-67(c=1,MeOH)。
C20H21N3O3F2·0.75H2O(MW=403.43)；質(zhì)譜(MH+)404。
實(shí)施例317N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和O-(叔丁氧基)羥胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.72和8.58(雙d,1H),8.39(m,1H),7.37(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.41(m,1H),4.46(m,1H),3.51(雙s,3H),1.22(m,3H),1.09(s,9H)。
C23H27N3O4F2(MW=447.48)；質(zhì)譜(MH+)448。
實(shí)施例318N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羥胺)酯的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和N-(叔丁氧基)羥胺(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)。
C23H27N3O4F2.0.25H2O(MW=447.48)；質(zhì)譜(MH+)448。
實(shí)施例319N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸酰肼的合成在乙醇(40ml)中攪拌N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯(2.0g5.1mmol)(來自以上實(shí)施例111)，加入無水肼(0.3mL,10mmol)(Aldrich)。將溶液回流加熱12小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫，同時(shí)攪拌。過濾收集標(biāo)題化合物白色固體，用乙醇洗滌，并在真空烘箱中干燥(得率為52％)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6:δ=1.20(t,3H),5.41(m,1H)。
C19H20N3O4F2(MW=390.39)；質(zhì)譜(MH+)390。
實(shí)施例320N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸乙酰腙酸鹽的合成在原乙酸三乙酯(40ml)中回流加熱N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸酰肼(0.5g,1.3mmol)(來自以上實(shí)施例319)。14小時(shí)后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物，獲得標(biāo)題化合物白色固體(得率為84％)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.65)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.03(q,2H),5.54(m,1H)。
C23H26N4O4F2(MW=460.49)；質(zhì)譜(MH+)460。
實(shí)施例321N-[N-(苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，并采用苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在3％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.25)監(jiān)測反應(yīng)并從氯丁烷/己烷中結(jié)晶，純化該產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.43(m,1H),5.20(d,1H)。
C23H28N2O4(MW=396.49)；質(zhì)譜(MH+)397。
實(shí)施例322N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-4-(苯基)丁基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和4-苯基丁胺(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.45)監(jiān)測反應(yīng)，通過在水中研磨，然后在乙腈中研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.42(m,1H),5.37(d,1H)。
C29H31N3O3F2(MW=507.5)；質(zhì)譜(MH+)507。
實(shí)施例323N-3-(4-碘苯基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和N-3-(4-碘苯基)丙基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和3-(4-碘苯基)丙胺(來自以上實(shí)施例D26)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。通過在水中研磨，然后在乙醇中研磨，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.41(q,2H),5.35(m,1H)。
C28H28N3O4F2I(MW=635.45)；質(zhì)譜(MH+)635。
實(shí)施例324N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽的合成按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸(來自以上實(shí)施例D25)和N-BOC-1,6-己二胺(Fluka)，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán)，制備標(biāo)題化合物。分離白色固體的所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-a6):δ=4.41(m,1H),5.40(t,1H)。
C25H32N4O3F2(MW=474.56)；質(zhì)譜(MH+)475。
實(shí)施例325N-1-(苯二酰亞氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和2-氨基-1-苯二酰亞氨基戊烷鹽酸鹽(來自以上實(shí)施例D27)，制備標(biāo)題化合物。通過tlc(在5％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，通過硅膠色譜，采用5％MeOH/CHCl3作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物，然后從氯丁烷/乙腈中重結(jié)晶。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.1(m,2H),7.83(bs,4H)。
C24H25N3O4F2(MW=457.48)；質(zhì)譜(MH+)457。
實(shí)施例326N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-(3,5-二氟代苯基)甘氨?；鵠-L-(3,5-二氟代苯基)甘氨酸甲酯的合成按照通用方法AN，并采用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-(3,5-二氟代苯基)甘氨酸(來自以上實(shí)施例D30)和L-3,5-二氟代苯基甘氨酸甲酯(來自以上實(shí)施例D29)，制備標(biāo)題化合物。通過結(jié)晶純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.40(m,1H),9.0(m,1H),6.80-7.70(m 9H),5.45(d,1H),5.25(m,1H),3.55-3.65(m,5H)。
實(shí)施例327N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸的合成按照通用方法AF，并對N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-正亮氨酸甲酯采用THF∶H2O(1∶1)，制備標(biāo)題化合物固體(mp=158.5-160.5℃)。通過tlc(在10％MeOH/CH2Cl2中展開，Rf=0.29)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CD3OD):δ=8.46(bd,J=6.71,1H),8.25(bd,J=7.69,1H),7.00-6.79(m,3H),4.50-4.35(m,2H),3.61(d,2H),1.94-1.79(m,1H),1.78-1.60(m，包括d于1.40,J=7.14,3H),0.92(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.0,175.5,172.9,166.6,166.5,163.4,163.2,141.7,141.6,141.5,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,54.1,50.9,43.3,32.9,29.4,23.8,18.6,14.8。
C17H22N2O4F2(MW=356.37)；質(zhì)譜(MH+)357。
實(shí)施例328N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法D，并采用環(huán)戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，由N-CBZ-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Bachem)制備，然后采用通用方法Y除去CBZ基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物固體(mp=133-138℃)。通過tlc(在50％EtOAc/己烷中展開，Rf=0.48)監(jiān)測反應(yīng)，通過快速色譜，采用25-50％EtOAc/己烷作為洗脫液，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):δ=7.86(bd,J=7.2Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),6.81(bd,J=7.82Hz,1H),5.34(d,J=7.20Hz,1H),4.72(quint,J=7.2Hz,1H),2.04(m,3H),1.75-1.28(m(包括s于1.34,9H)18H),1.1-0.9(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.8,170.0,137.1,129.2,128.6,127.7,82.7,57.7,48.9,43.0,37.6,32.9,28.3,25.4,19.3。
C22H32N2O4(MW=388.51)；質(zhì)譜(MH+)389.5。
實(shí)施例329N-[N-(2,5-二氯代苯基巰基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法A”所述，將2,5-二氯代苯基巰基乙酸(TCI America,Portland,OR)(237mg)轉(zhuǎn)化為酰氯，并按通用方法B”所述，用來酰化L-丙氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯。從乙醚中分離結(jié)晶的標(biāo)題化合物(210mg)。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,1H),8.20(d,1H),6.70-7.45(m,8H),5.45(d,1H),4.45-4.65(m,3H),3.65(s,3H),1.30(d,3H)。
C20H20Cl2N2O4S(MW=455.363)；質(zhì)譜(MH+)454.1。
C20H20Cl2N2O4S的分析計(jì)算值C,52.75H,4.42N,6.15；實(shí)測值C,53.58H,5.01N,6.34。
實(shí)施例330N-[N-(3,4-二氯代苯基巰基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法A”所述，將3,4-二氯代苯基巰基乙酸(J.Med.Chem.,15(9),940-944(1972))(237mg))轉(zhuǎn)化為酰氯，并按通用方法B”所述，用來酰化L-丙氨?；?L-苯基甘氨酸甲酯。從乙醚中分離結(jié)晶的標(biāo)題化合物(182mg)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.8(d,1H),8.40(d,1H),725-7.65(m,8H),5.40(d,1H),4.45(m,1H),3.80(m,2H),3.65(s,3H),1.25(d,3H)。
C20H20Cl2N2O4S(MW=455.363)；質(zhì)譜(MH+)454.1。
C20H20Cl1N2O4S的分析計(jì)算值C,52.75H,4.42N,6.15；實(shí)測值C,53.05H,4.67N,6.26。
實(shí)施例331N-[N-(3,5-二氟代苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯的合成按照通用方法A”所述，將3,5-二氟代苯氧基乙酸[通過將3,5-二氟代苯酚(Aldrich)、2-氯乙酸和NaOH含水混合物回流制備](210mg)轉(zhuǎn)化為酰氯，并按通用方法B”所述，用來?；疞-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯。從乙醚中分離結(jié)晶的標(biāo)題化合物(182mg)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,1H),8.20(d,1H),6.70-7.45(m,8H),5.45(d,1H),4.45-4.65(m,3H),3.65(s,3H),1.30(d,3H)。
C20H20F2N2O5(MW=406.39)；質(zhì)譜(MH+)406.3。
C20H20F2N2O5的分析計(jì)算值C,59.11H,4.96N,6.89；實(shí)測值C,53.34H,4.80N,6.94。
實(shí)施例332N-[N-(3,5-二氟代苯氧基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2,3-二氫異吲哚-1-甲酸甲酯的合成按照通用方法AN，將L-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(Gazz.Chim.Ital,106(1-2)p.65-75(1976))(417mg)與N-(3,5-二氟代苯乙?；?L-丙氨酸(來自實(shí)施例B2)，提供標(biāo)題化合物(150mg)。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.55(d,1H),6.85-7.47(m,7H),5.50(m,1H),4.95(s,1H),4.55-490(m,2+H),3.65(m,3H),1.30(m,3H)。
C21H20F2N2O4(MW=402.40；質(zhì)譜(MH+)402.3。
實(shí)施例333N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-1-氨基-1,3-二苯基丙-2-酮的合成于0℃，向200mg N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺(來自以上實(shí)施例304)的THF溶液中，加入1.91mL2M溴化芐基鎂的THF(Aldrich)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，隨后加入水驟冷。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用1N HCl溶液洗滌。減壓除去溶劑后，粗酮通過硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，獲得62 mg標(biāo)題化合物為1∶1苯基非對映體混合物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(CDCl3):(約1∶1的非對映體混合物)δ=7.2-7.5(m,8H),7.0-7.1(m,2H),6.7-6.9(m,4H),6.2(m,1H),5.5(t,1H),3.5-3.6(m,2H),1.28-1.45(1∶1雙峰，3H)。
實(shí)施例334N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸硫代甲酰胺的合成步驟A-叔丁酯基-苯基甘氨酸硫代甲酰胺的制備向500mg(2.00mmol)叔丁酯基-L-苯基甘氨酸甲酰胺(按實(shí)施例141制備)的50mL干燥甲苯懸浮液中，加入808mg(2.00mmol)Lawesson試劑(Aldrich)。將反應(yīng)混合物加熱至95℃5分鐘。冷卻至室溫，用1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋，導(dǎo)致不溶性物質(zhì)沉淀。除去可溶相，然后再洗滌固體，合并可溶相，并除去溶劑，獲得粗硫代甲酰胺半固體。通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得364mg硫代甲酰胺。
步驟B-苯基甘氨酸硫代甲酰胺氫溴酸鹽的制備將364mg叔丁酯基苯基甘氨酸硫代甲酰胺的4mL30％HBr的乙酸溶液攪拌1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，獲得粗苯基甘氨酸硫代甲酰胺氫溴酸鹽粉紅色固體。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化而使用。
向486mg(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自B2)的30mL二氯甲烷攪拌溶液中，加入383mg EDCI、270mg HOBT水合物，然后加入350μL二異丙基乙胺。向該懸浮液中加入二氯甲烷中的苯基甘氨酸硫代甲酰胺氫溴酸鹽。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配，有機(jī)相用1N HCl洗滌，然用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得271mg標(biāo)題化合物(大約3∶2苯基甘氨酸非對映體混合物)粉紅色固體。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-Nmr(CDCl3)(大約3∶2非對映體混合物):δ=7.3-7.7(m,8H),6.7-6.8(m,4H)。
實(shí)施例335N-[N-(3,5-二氟代苯基-2-氧代乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成按照通用方法C，用L-丙氨?；?L-苯基甘氨酸叔丁酯(按實(shí)施例321所述方法制備)和3,5-二氟代苯基二羥乙酸酯(按J.Org.Chem.,45(14),28883(1980)制備)，制備標(biāo)題化合物固體。通過用EtOAc/己烷制成淤漿，純化所述產(chǎn)物元素分析計(jì)算值(％):C,61.88,H,5.42,N,6.27；實(shí)測值C,62.15,H,5.51,N,6.18。
實(shí)施例336N-(2-羥基-1-苯基乙-1-基)-N’[N-(3,5-二氟代苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成按照通用方法C，用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-苯基甘氨?；?L-丙氨酸(由N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨?；?L-丙氨酸乙酯制備)和(S)-苯基甘氨醇(Aldrich)，制備標(biāo)題化合物(m.p.=269-272℃)。通過tlc(在10％MeOH/CHCl3中展開，Rf=0.3)監(jiān)測反應(yīng)，采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過色譜純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.25(d,3H),8.01(d,1H),8.52(d,1H),8.82(d,1H)。
旋光度[α]20=-62.7°于589nm(c1.02,DMSO)。
C27H27N3O3F2(MW=495.53)；質(zhì)譜(MH+)496。
實(shí)施例337N-(2-羥基乙-1-基)-N’-[N-(3,5-二氟代苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法C，用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)和L-苯基甘氨酸(2-羥乙基)酰胺鹽酸鹽(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Bachem)和2-氨基乙醇(Aldrich)制備，然后采用通用方法P除去BOC基團(tuán))，制備標(biāo)題化合物。采用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液，通過色譜分離，然后從EtOH中重結(jié)晶，純化所述產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)如下1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),5.42(d,1H)。
旋光度[α]20=+8.77°于589 nm(c1.03,DMSO)。
C21H23N3O4F2(MW=419.43)；質(zhì)譜(MH+)420。
實(shí)施例338N-(4-(4-疊氮基-2-羥基苯甲酰氨基)丁-1-基)-N’-[N-(3,5-二氟代苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺的合成按照通用方法A，用N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；?L-苯基甘氨酸(按本文所述方法制備)和4-(4-疊氮基水楊酰氨基)丁胺(Pierce Chemical)，制備標(biāo)題化合物為光敏固體。在低光度條件下進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)容器避光。通過tlc(在2.5％MeOH/二氯甲烷中展開，Rf=0.2)監(jiān)測反應(yīng)。
NMR數(shù)據(jù)如下
1H-nmr(CD3OH/CDCl3):δ=7.72(d,2H),7.30(m,5H),6.84(m,2H),6.73(m,1H),6.54(m,2H),5.34(s,1H),4.39(q,1H),3.56(s,2H),3.31(bs,2H),3.21(bs,2H),1.57(bs,4H),1.35(d,2H)。
實(shí)施例339N-(甲磺?；?-N’-[N-(3,5-二氟代苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺的合成采用二氯甲烷中的DCC，將N-Cbz-L-苯基丙氨酸(Sigma)與N-羥基琥珀酰亞胺(Aldrich)偶聯(lián)。產(chǎn)生的中間產(chǎn)物與含有二異丙基乙胺的DMF中的甲磺酰胺反應(yīng)，提供N-甲磺?；?N’-Cbz-L-苯丙氨酰胺酰胺。采用通用方法O除去Cbz基團(tuán)，采用通用方法B，將產(chǎn)生的中間產(chǎn)物與N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酸(來自以上實(shí)施例B2)偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，m.p.=203-205℃。
實(shí)施例340-407按照以上提出的方法，制備以下另外的化合物N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例340)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯(實(shí)施例341)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-氮雜環(huán)丁烷甲酯(實(shí)施例342)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(實(shí)施例343)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯(實(shí)施例344)叔丁基N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例345)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺(實(shí)施例346)N-[N-(3,4-二氯代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例347)N-[N-(3-氯代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例348)N-[N-(3-溴代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例349)N-[N-(3-氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例350)N-[N-(4-氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例351)N-[N-(3-甲基苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例352)N-[N-(4-甲基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例353)N-[N-(3-三氟甲基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例354)N-[N-(3-甲氧基苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例355)N-[N-(2-氯代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例356)N-[N-(1-萘乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例357)N-[N-(2-萘乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例358)N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例359)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸(實(shí)施例360)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺(實(shí)施例361)N’-[N-(3,4-二氟苯乙?；?-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例362)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸-N-甲磺酰胺(實(shí)施例363)N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺(實(shí)施例364)N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺(實(shí)施例365)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例366)N”-甲基-N”-芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-甘氨酰胺(實(shí)施例367)N”-4-氟代芐基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例368)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-氟代)苯基甘氨酸新戊酯(實(shí)施例369)N-[N-(2,3,4,5,6-五氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯(實(shí)施例370)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-(O-芐基)絲氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例371)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L(O-芐基)蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例372)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例373)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例374)N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例375)N”-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例376)N，-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟代苯基甘氨酰胺(實(shí)施例377)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-甲硫氨酰基-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例378)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-2-氨基丁?；?L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例379)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例380)N-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例381)N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例382)N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例383)N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例384)N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(實(shí)施例385)N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基乙-1-基]N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例386)N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例387)N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(實(shí)施例388)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-α-羥基苯丙氨酸甲酯(實(shí)施例389)N”-[4-((2-羥基-4-疊氮基)-苯基)-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺(實(shí)施例390)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟代苯基甘氨酸叔丁酯(實(shí)施例391)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)L-丙氨?；鵠-L-4-苯基苯丙氨酸叔丁酯(實(shí)施例392)[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯(實(shí)施例393)N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺(實(shí)施例394)N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺(實(shí)施例395)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺(實(shí)施例396)N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(實(shí)施例397)N-[1-苯基-2-氧代-環(huán)戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例398)N-[1-苯基-2-氧代-己-1基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(實(shí)施例399)N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰胺(實(shí)施例400)N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺(實(shí)施例401)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-甲硫氨酰基]-L-甲硫氨酸(實(shí)施例402)N’-[N-(2-t-BOC-氨基)丙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例403)N”-叔丁基NL[N-(3,5-二氟代苯乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-氟代苯基甘氨酰胺(實(shí)施例404)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯(實(shí)施例405)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸(實(shí)施例406)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯(實(shí)施例407)實(shí)施例408按照以上提出的方法，制備或可以制備以下式Ⅰ化合物R1為3,5-二氟代苯基；X’和X”為氫；R2為甲基；R3為氫；R4為對氟代苯基；R5為氫；Z為鍵，X為-C(O)OCH2C(CH3)3；而n為1；R1為3,5-二氟代苯基；X’和X”為氫；R2為甲基；R3為氫；R4為對(苯基)苯基；R5為氫；X為-C(O)NHC(CH3)3；Z為鍵；而n為1；R1為環(huán)戊基；X’和X”為氫；R2為甲基；R3為氫；R4為苯基；R5為氫；X為-C(O)OC(CH3)3；Z為鍵；而n為1；R1為環(huán)丙基；X’和X”為氫；R2為甲基；R3為氫；R4為苯基；R5為氫；X為-C(O)OC(CH3)3；Z為鍵；而n為1；和R1為3,5-二氟代苯基；X’和X”為氫；R2為甲基；R3為氫；R4為苯基；R5為氫；X為-C(O)OCH2C(CH3)3；Z為鍵；而n為1。
實(shí)施例409用于檢測β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生的抑制劑的細(xì)胞篩選在具有Swedish突變的細(xì)胞系中測定上述多種式Ⅰ化合物，以評價(jià)它們抑制β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生的能力。該篩選測定使用細(xì)胞(K293=人腎臟細(xì)胞系)，可以根據(jù)國際專利申請公布號(hào)94/105698和Citron等12所述的方法，用淀粉狀蛋白前體蛋白751(APP751)基因?qū)υ摷?xì)胞系進(jìn)行穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，所述前體蛋白具有雙突變，即由Lys651Met652突變?yōu)锳sn651Leu652(編號(hào)為APP751)。該突變通常被稱為Swedish突變，將命名為“293751SWE”的細(xì)胞以每孔1.5-2.5×104細(xì)胞的濃度接種至Corning96孔板的各孔中，所述各孔中含有Dulbecco氏極限必需培養(yǎng)基+10％胎牛血清。為了在測定的線性范圍內(nèi)(約0.2-2.5ng/mL)獲得β-淀粉狀蛋白的ELISA結(jié)果，細(xì)胞的數(shù)目是很重要的。
于37℃、在用10％二氧化碳平衡的培養(yǎng)箱內(nèi)孵育過夜后，去除培養(yǎng)基，每孔加入200μl含有式Ⅰ化合物(藥物)的培養(yǎng)基替代進(jìn)行兩個(gè)小時(shí)的預(yù)處理，并如前孵育細(xì)胞。在100％的二甲基亞砜中制備藥物儲(chǔ)備液，使在處理時(shí)所用的藥物終濃度下，二甲基亞砜的濃度不超過0.5％，事實(shí)上通常為0.1％。
在預(yù)處理結(jié)束后，再次去除培養(yǎng)基，如前用含有藥物的新培養(yǎng)基代替，將細(xì)胞再孵育兩個(gè)小時(shí)。處理后，于室溫、以1200rpm，將培養(yǎng)板在Beckman GPR上離心5分鐘，以從條件培養(yǎng)基中沉淀細(xì)胞碎片。根據(jù)國際專利申請公布號(hào)94/105698所述方法，從各孔中取100μl條件培養(yǎng)基或其適當(dāng)?shù)南♂屢?，轉(zhuǎn)移至用針對β-淀粉樣肽氨基酸13-28的抗體26614預(yù)包被的ELISA培養(yǎng)板上，將上述培養(yǎng)板于4℃儲(chǔ)存過夜。在第二天，用針對β-淀粉樣肽氨基酸1-16的標(biāo)記抗體6C614進(jìn)行ELISA測定，以測定β-淀粉樣肽產(chǎn)生的量。
根據(jù)Hansen等13方法的改良方法，測定化合物的細(xì)胞毒效應(yīng)。向組織培養(yǎng)板中殘留的細(xì)胞中加入25μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)儲(chǔ)備液(5mg/ml)，至終濃度為1mg/ml。于37℃，將細(xì)胞孵育1小時(shí)，加入等體積的MTT裂解緩沖液(20％w/v十二烷基硫酸鈉的50％二甲基甲酰胺溶液，pH4.7)終止細(xì)胞活性。于室溫振搖過夜以達(dá)到完全萃取。在Molecular Device的UVmax微量培養(yǎng)板讀板儀上測定OD562nm和OD650nm的差值，作為細(xì)胞生存率的指標(biāo)。
將β-淀粉樣肽ELISA的結(jié)果擬合為標(biāo)準(zhǔn)曲線，并以ng/ml的β-淀粉樣肽表示。為進(jìn)行細(xì)胞毒性的歸一化，將這些結(jié)果除以MTT的結(jié)果，并以不含藥物的對照結(jié)果的百分比表示。所有的結(jié)果為至少六個(gè)重復(fù)測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。
用該測定檢測受試化合物對β-淀粉樣肽產(chǎn)生的抑制活性。該測定的結(jié)果證明與對照相比，本發(fā)明中受試的每個(gè)化合物均至少減少30％β-淀粉樣肽的產(chǎn)生。
實(shí)施例410β-淀粉狀蛋白釋放和/或合成的體內(nèi)抑制該實(shí)施例說明如何檢測本發(fā)明的化合物對β-淀粉狀蛋白釋放和/或合成的體內(nèi)抑制。在這些實(shí)驗(yàn)中，使用3-4月齡的PDAPP小鼠[Games等(1995)Nature373∶523-527]。根據(jù)待測試的化合物的不同，通常將化合物配制為5或10mg/ml的濃度。由于這些化合物的低溶解度的因素，所以可以在各種溶媒中進(jìn)行配制，如玉米油(Safeway,South San Francisco,CA)；10％乙醇玉米油(Safeway)；2-羥丙基-β-環(huán)糊精(Research Biochemicals International,Natick MA)以及羧甲基纖維素(Sigma Chemical Co.,St.LouisMO)。具體地說，對于實(shí)施例141，所述溶媒為羧甲基纖維素(Sigma)。
用26號(hào)針皮下給予小鼠藥物，3小時(shí)后，經(jīng)二氧化碳窒息使所述動(dòng)物安樂死，用1cc25G5/8”結(jié)核菌素注射器/針(涂有0.5M EDTA溶液，pH8.0)進(jìn)行心臟穿刺取血。將血液置于含有EDTA的Becton-Dickinson真空(vacutainer)管中，于5℃、以1500×g離心5分鐘。然后取出小鼠腦，解剖出皮層和海馬，置于冰上。1．腦測定用Kontes電動(dòng)研棒(Fisher,Pittsburgh PA)，將每個(gè)腦區(qū)域在10倍體積的冰冷的胍緩沖液(5.0M鹽酸胍，50mM Tris-HCl,pH8.0)中勻漿，以制備用于酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)的海馬和皮層組織。于室溫下，將勻漿液于室溫在旋轉(zhuǎn)臺(tái)上輕輕搖動(dòng)3-4小時(shí)，于-20℃儲(chǔ)存待進(jìn)行β-淀粉狀蛋白的定量。
用冰冷的酪蛋白緩沖液
以1∶10稀釋腦勻漿液，因此胍的終濃度降低為0.5M，然后于4℃、以16,000×g離心20分鐘。制備β-淀粉狀蛋白標(biāo)準(zhǔn)品(1-40或1-42個(gè)氨基酸)，使終組成含有0.5M胍和0.1％牛血清白蛋白(BSA)。
總的β-淀粉狀蛋白夾層ELISA含有針對β-淀粉狀蛋白的兩個(gè)單克隆抗體(mAb)，該夾層ELISA定量β-淀粉狀蛋白(aa1-40)和β-淀粉狀蛋白(aa1-42)。捕捉抗體26614為β-淀粉狀蛋白的氨基酸13-28的特異抗體。將β-淀粉狀蛋白的氨基酸1-5的特異抗體抗體3D615生物素化，在測定中用作報(bào)告抗體。3D6生物素化的方法采用廠商(Pierce,Rockford IL)關(guān)于免疫球蛋白的NHS-生物素標(biāo)記的方法，但是用100mM碳酸氫鈉的pH為8.5的緩沖液。3D6抗體不能識(shí)別分泌的淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)或全長的APP，而僅檢測具有氨基末端天冬氨酸的β-淀粉狀蛋白類。該測定的敏感度下限約為50pg/ml(11pM)，在高至1ng/ml的濃度下對內(nèi)源性鼠β-淀粉樣肽不顯示交叉反應(yīng)性。
定量β-淀粉樣肽(aa1-42)水平的夾層ELISA結(jié)構(gòu)使用mAb21F1215(它識(shí)別β-淀粉樣肽的氨基酸33-42)作為捕捉抗體。在該測定中使用的生物素化的3D6也是報(bào)告抗體，其敏感度下限約為125pg/ml(28pM)。
于室溫下，將266和21F12捕捉mAbs在96孔免疫測定板(Costar,Cambidge MA)中以10μg/mL包被過夜。然后吸出測定板中的培養(yǎng)基，于室溫下，用0.25％人血清白蛋白的PBS緩沖液封閉至少1小時(shí)，然后于4℃干燥儲(chǔ)存待用。使用前，測定板用洗滌緩沖液(Tris緩沖鹽水，0.05％吐溫20)再水化。將樣品和標(biāo)準(zhǔn)品加至測定板中，于4℃孵育過夜。在測定的每個(gè)步驟之間均用洗滌緩沖液將所述培養(yǎng)板洗滌至少3次。于室溫下，將生物素化的3D6(用酪蛋白孵育緩沖液(0.25％酪蛋白，PBS,0.05％吐溫20,pH7.4)稀釋至0.5μg/ml)在各孔中孵育1小時(shí)。于室溫下，將用酪蛋白孵育緩沖液以1∶4000稀釋的抗生物素蛋白-HRP(Vector,Burlingame CA)加至各孔中1小時(shí)。加入生色底物Slow TMB-ELISA(Pierce,Cambridge MA)，使其反應(yīng)15分鐘，然后加入2N硫酸終止酶反應(yīng)。用Molecular DevicesVmax(Molecular Devjces,Menlo Park CA)，于450nm和650nm處測定吸收度的差異，以對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行定量。2．血液測定將EDTA血漿在樣品稀釋液(0.2g/L磷酸鈉一水合物(一元堿)、2.16g/L磷酸鈉七水合物(二元堿)、0.5g/L硫柳汞、8.5g/L氯化鈉、0.5ml Triton X-405、6.0g/L不含球蛋白的牛血清白蛋白和水)中進(jìn)行1∶1稀釋。采用上述腦測定中所述的總β-淀粉狀蛋白測定(266捕捉/3D6報(bào)告抗體)，測定樣品稀釋液中的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品，但是用樣品稀釋液代替所述的酪蛋白稀釋液。
從上述的描述中可以看出，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所述組合物和方法進(jìn)行各種修改和改變。所有此類修改均在所附的權(quán)利要求書包括的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．抑制細(xì)胞內(nèi)β-淀粉樣肽的釋放和/或其合成的方法，該方法包括給予這種細(xì)胞一種化合物或化合物的混合物，該化合物的給予量足以抑制細(xì)胞釋放和/或合成β-淀粉樣肽，其中所述化合物由式Ⅰ表示
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基，(i)-NR’R”這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里R’或R”之一為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]zR10，這里z為0或1,R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為-CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl))，R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
2．防止有發(fā)展AD危險(xiǎn)的病人AD發(fā)作的方法，該方法包括給予這種病人一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上惰性的載體和有效量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基(i)-NR’R”，這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里R’或R”之一為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]zR10，這里z為O或1,R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為-CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基)，R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
3．治療患有AD的病人以便抑制該病人病情進(jìn)一步惡化的方法，該方法包括給予這種病人一種藥用組合物，該藥用組合物包含藥學(xué)上惰性的載體和有效量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基(i)-NR’R”，這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里R’或R”之一為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]zR10，這里z為0或1,R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為-CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基)，R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
4．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1為未取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
5．按照權(quán)利要求4的方法，其中所述未取代R1芳基選自苯基、1-萘基和2-萘基。
6．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1為取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
7．按照權(quán)利要求6的方法，其中所述取代芳基為單取代、二取代或三取代苯基。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其中所述取代苯基選自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
9．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1為烷芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中所述R1烷芳基選自芐基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
11．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其中R1為烷基。
13．按照權(quán)利要求11的方法，其中R1為環(huán)烷基。
14．按照權(quán)利要求11的方法，其中R1為鏈烯基。
15．按照權(quán)利要求11的方法，其中R1為環(huán)烯基。
16．按照權(quán)利要求11的方法，其中R1烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和環(huán)烯基選自異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己-1-烯基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)丙基、-CH2CH2-環(huán)丁基、-CH2CH2-環(huán)己基、-CH2CH2-環(huán)戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
17．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1選自雜芳基和取代雜芳基，而Z為將R1與-CX’X”-共價(jià)連接的鍵。
18．按照權(quán)利要求17的方法，其中R1雜芳基和取代雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基異噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
19．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R2選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
20．按照權(quán)利要求9的方法，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
21．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中X’和X”為氫，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
22．按照權(quán)利要求21的方法，其中R3選自氫、甲基或與R4以及連接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氫吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羥基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
23．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R4取代基選自氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、異丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、對(苯基)苯基、間(苯基)苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、對溴苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、苯乙基、芐基、間羥基芐基、對羥基芐基、對硝基芐基、間三氟甲基苯基、對-(CH3)2NCH2CH2CH2O-芐基、對-(CH3)3COC(O)CH2O-芐基、對苯基苯基、3,5-二氟苯基、對-(HOOCCH2O)-芐基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氫呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)環(huán)丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基環(huán)戊基、-環(huán)己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH3CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(順式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-嗎啉代)、對-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二甲酰亞氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-芐基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、鄰-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
24．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，而R4和R5結(jié)合形成選自環(huán)丙基和環(huán)丁基的環(huán)烷基。
25．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y選自羥基、烷氧基或取代烷氧基。
26．按照權(quán)利要求25的方法，其中Y為烷氧基或取代烷氧基，選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羥基。
27．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y為-NR’R”。
28．按照權(quán)利要求27的方法，其中Y選自氨基(-NH2)、-NH(異丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-芐基氨基、N-嗎啉代、氮雜環(huán)丁基(azetjdino)、N-硫代嗎啉代、N-哌啶基、N-六亞甲基亞氨基、N-七亞甲基亞氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NH(對甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(對氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-NHCH2(對三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-芐基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基環(huán)己基)、-NH-(4-甲基環(huán)己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氫呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羥基-4-疊氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
29．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中X為-C(O)Y，而Y選自-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、芐基、環(huán)戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
30．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中Z為將R1與-CX’X”連接的共價(jià)鍵。
31．按照權(quán)利要求1、2或3的方法，其中式Ⅰ化合物選自N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-組氨酸甲酯N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N -(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸芐酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-溴代-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-碘代丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-L蘇氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(環(huán)己基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)戊基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己-1-烯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-1-氨基環(huán)丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸乙酯N-羥基-N’-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-蘇氨酰胺N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸乙酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-[N-(異戊?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-二氫吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N’(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-芐基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(3-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-絲氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(異戊?；?-2-氨基-2-環(huán)己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-苯二酰亞氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨?；鵠嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁?；鵠嗎啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨?；鵠嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨?；鵠-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨?；鵠噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-4-氨基-3-羥基5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-羥脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羥基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-(S)-氨基環(huán)己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羥基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N-[(S)-α-羥基-α-苯基異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥己-2基]-N’-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-(4-羥苯基)異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-2-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-4-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-羥基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羥基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[2-羥基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(噻吩-2-基)甘氨?；鵠-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己?；?caprotyl)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-叔亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-異亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-環(huán)己基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(芐基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(環(huán)己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羥基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨?；鵠嗎啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羥胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠氮雜環(huán)丁烷N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-芐基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羥胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽N-1-(苯二酰亞氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(3,5-二氟苯基)甘氨?；鵠-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸N-[N-(環(huán)戊烷乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸異丙酯N-(異丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(環(huán)戊基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-氮雜環(huán)丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙?；?-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N”-4-氟芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)絲氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)蘇氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-蘇氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-α-羥基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羥基-4-疊氮基)-苯基-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-環(huán)戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨?；鵠-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羥基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羥基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙?；?L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
32．藥用組合物，它包含藥學(xué)上惰性的載體和藥學(xué)有效量的式Ⅰ化合物
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基(i)-NR’R”，這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里R’或R”之一為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]2R10，這里z為0或1，R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基)，R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R3為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
33．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R1為未取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
34．按照權(quán)利要求33的藥用組合物，其中所述未取代R1芳基選自苯基、1-萘基和2-萘基。
35．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R1為取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
36．按照權(quán)利要求35的藥用組合物，其中所述取代芳基為單取代、二取代或三取代苯基。
37．權(quán)利要求36的藥用組合物，其中所述取代苯基選自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
38．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R1為烷芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
39．按照權(quán)利要求38的藥用組合物，其中所述R1烷芳基選自芐基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
40．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R1選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
41．按照權(quán)利要求40的藥用組合物，其中R1為烷基。
42．按照權(quán)利要求40的藥用組合物，其中R1為環(huán)烷基。
43．按照權(quán)利要求40的藥用組合物，其中R1為鏈烯基。
44．按照權(quán)利要求40的藥用組合物，其中R1為環(huán)烯基。
45．按照權(quán)利要求40的藥用組合物，其中R1烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和環(huán)烯基選自異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)4CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己-1-烯基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)丙基、-CH2CH2-環(huán)丁基、-CH2CH2-環(huán)己基、-CH2CH2-環(huán)戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
46．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R1選自雜芳基和取代雜芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
47．按照權(quán)利要求46的藥用組合物，其中R1雜芳基和取代雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇異噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
48．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R2選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
49．按照權(quán)利要求48的藥用組合物，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
50．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中X’和X”為氫，而Z為將R1與-CX’X”-共價(jià)連接的鍵。
51．按照權(quán)利要求50的藥用組合物，其中R3選自氫、甲基或與R4以及連接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氫吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羥基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
52．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中R4取代基選自氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、異丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、對(苯基)苯基、間(苯基)苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、對溴苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、苯乙基、芐基、間羥基芐基、對羥基芐基、對硝基芐基、間三氟甲基苯基、對-(CH3)2NCH2CH2CH2O-芐基、對-(CH3)3COC(O)CH2O-芐基、對苯基苯基、3,5-二氟苯基、對-(HOOCCH2O)-芐基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氫呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)環(huán)丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基環(huán)戊基、-環(huán)己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(順式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-嗎啉代)、對-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亞氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-芐基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、鄰-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
53．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，而R4和R5結(jié)合形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基的環(huán)烷基。
54．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y選自羥基、烷氧基或取代烷氧基。
55．按照權(quán)利要求54的藥用組合物，其中Y為烷氧基或取代烷氧基，選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、2-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羥基。
56．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y為-NR’R”。
57．按照權(quán)利要求56的藥用組合物，其中Y選自氨基(-NH2)、-NH(異丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-芐基氨基、N-嗎啉代、氮雜環(huán)丁基、N-硫代嗎啉代、N-哌啶基、N-六亞甲基亞氨基、N-七亞甲基亞氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NH(對甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(對氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH3-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-NHCH2(對三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-芐基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基環(huán)己基)、-NH-(4-甲基環(huán)己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氫呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羥基-4-疊氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
58．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中X為-C(O)Y，而Y選自-CH2CH2CH3CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OG(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、芐基、環(huán)戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
59．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中Z為將R1與-CX’X”連接的共價(jià)鍵。
60．按照權(quán)利要求32的藥用組合物，其中式Ⅰ化合物選自N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-組氨酸甲酯N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸芐酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-溴-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-碘丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己-1-烯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1-氨基環(huán)丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸乙酯N-羥基-N’-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-蘇氨酰胺N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸乙酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-[N-(異戊酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-二氫吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-芐基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-絲氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(異戊酰基)-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亞氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨?；鵠嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-蘇氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁?；鵠嗎啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酰基]嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨?；鵠噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊酰基)-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-羥脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羥基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-(S)-氨基環(huán)己基乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羥基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N-[(S)-α-羥基-α-苯基異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-(4-羥苯基)異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-2-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-4-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-羥基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羥基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[2-羥基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨?；鵠-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-纈氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己?；?L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-叔亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-異亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-環(huán)己基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-(芐基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(環(huán)己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羥基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰基]嗎啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羥胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠氮雜環(huán)丁烷N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-芐基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羥胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽N-1-(苯二酰亞氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(3,5-二氟苯基)甘氨?；鵠-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-正亮氨酸N-[N-(環(huán)戊烷乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸異丙酯N-(異丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-氮雜環(huán)丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙?；?-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N”-4-氟芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-芐基)絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?L-(O-芐基)蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N”-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-α-羥基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羥基-4-疊氮基)-苯基-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羥基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羥基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙酰氨-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
61．式Ⅰ化合物
其中R1選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R2選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、鏈炔基、取代鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫和甲基，而R3和R4一起可以結(jié)合形成3-8個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可任選地與芳基或雜芳基稠合；每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、取代烷基、取代鏈烯基和取代鏈炔基；每個(gè)R5選自氫和甲基，或與R4一起形成3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；X選自-C(O)Y和-C(S)Y，這里Y選自(a)烷基或環(huán)烷基，(b)取代烷基，條件是在所述取代烷基上的取代不包括α-鹵代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羥基，(f)芳基，(g)雜芳基，(h)雜環(huán)基，(i)-NR’R”，這里R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、取代烷基、取代鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，這里R’或R”之一為羥基或烷氧基，而R’和R”結(jié)合形成2-8個(gè)碳原子的環(huán)基，所述環(huán)基可任選地含有選自氧、硫和氮的1-2個(gè)另外的雜原子，并可任選地用一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，這里R8選自烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，(k)-NR9NR10R10，這里R9為氫或烷基，而每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，以及(1)-ONR9[C(O)O]2R10，這里z為0或1,R9和R10如上所定義；X也可以為-CR6R6Y’，這里每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，而Y’選自羥基、氨基、硫羥、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，這里R7選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，X’為氫、羥基或氟代；X”為氫、羥基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z選自將R1共價(jià)連接至-CX’X”-上的鍵、氧和硫；n為等于1或2的整數(shù)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是A．當(dāng)R1為苯基或3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH；B．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-蘇氨酸的-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R4為芐基，R5為氫，X為甲酯基，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3不是甲基；D．當(dāng)R1為異丙基，R2為-CH2C(O)NH2,R3為氫，R4為異丁基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；E．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R3、連接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-C(O)OCH3,X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是4-氨基正丁基；G．當(dāng)R1為3-硝基苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為-CH(OH)CH3,R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．當(dāng)R1為苯基，R2為甲基，R3為氫，R5為氫，X為-CH2OCH3，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，R4不是芐基或乙基；I．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為甲基，R4為甲基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ；J．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．當(dāng)R1為N(2-吡咯烷酮基)，R2為甲基，R3為氫，R4為芐基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)OCH3；L．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為來源于D-丙氨酸的甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NH-芐基；M．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為氫，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-CH2OH；N．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為4-苯基苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．當(dāng)R1為3,5-二氟苯基，R2為甲基，R3為氫，R4為來源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5為氫，X’和X”為氫，Z為鍵，并且n為1時(shí)，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
62．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R1為未取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
63．按照權(quán)利要求62的化合物，其中所述未取代R1芳基選自苯基、1-萘基和2-萘基。
64．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R1為取代芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
65．按照權(quán)利要求64的化合物，其中所述取代R1芳基為單取代、二取代或三取代苯基。
66．權(quán)利要求65的化合物，其中所述取代苯基選自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
67．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R1為烷芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
68．按照權(quán)利要求67的化合物，其中所述R1烷芳基選自芐基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
69．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R1選自烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
70．按照權(quán)利要求69的化合物，其中R1為烷基。
71．按照權(quán)利要求69的化合物，其中R1為環(huán)烷基。
72．按照權(quán)利要求69的化合物，其中R1為鏈烯基。
73．按照權(quán)利要求69的化合物，其中R1為環(huán)烯基。
74．按照權(quán)利要求69的化合物，其中R1烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和環(huán)烯基選自異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己-1-烯基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)丙基、-CH2CH2-環(huán)丁基、-CH2CH2-環(huán)己基、-CH2CH2-環(huán)戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
75．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R1選自雜芳基和取代雜芳基，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
76．按照權(quán)利要求75的化合物，其中R1雜芳基和取代雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇異噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
77．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R2選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
78．按照權(quán)利要求77的化合物，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
79．按照權(quán)利要求61的化合物，其中X’和X”為氫，而Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵。
80．按照權(quán)利要求79的化合物，其中R3選自氫、甲基或與R4以及連接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氫吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羥基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
81．按照權(quán)利要求61的化合物，其中R4取代基選自氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、異丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、對(苯基)苯基、間(苯基)苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、對溴苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、苯乙基、芐基、間羥基芐基、對羥基芐基、對硝基芐基、間三氟甲基苯基、對-(CH3)2NCH2CH2CH2O-芐基、對-(CH3)3COC(O)CH2O-芐基、對苯基苯基、3,5-二氟苯基、對-(HOOCCH2O)-芐基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氫呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)環(huán)丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基環(huán)戊基、-環(huán)己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(順式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-嗎啉代)、對-(N-嗎啉代-CH2CH2O)-芐基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亞氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-芐基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、鄰-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
82．按照權(quán)利要求61的化合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，而R4和R5結(jié)合形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基的環(huán)烷基。
83．按照權(quán)利要求61的化合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y選自羥基、烷氧基或取代烷氧基。
84．按照權(quán)利要求83的化合物，其中Y為烷氧基或取代烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羥基。
85．按照權(quán)利要求61的化合物，其中Z為將R1與-CX’X”共價(jià)連接的鍵，X為-C(O)Y，而Y為-NR’R”。
86．按照權(quán)利要求85的化合物，其中Y選自氨基(-NH2)、-NH(異丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-芐基氨基、N-嗎啉代、氮雜環(huán)丁基、N-硫代嗎啉代、N-哌啶基、N-六亞甲基亞氨基、N-七亞甲基亞氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-環(huán)丙基、-NH(叔丁基)、-NH(對甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(對氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氫呋喃-2-基)、-NHCH2(對三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-芐基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基環(huán)己基)、-NH-(4-甲基環(huán)己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氫呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羥基-4-疊氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
87．按照權(quán)利要求61的化合物，其中X為-C(O)Y，而Y選自-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CHCH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、芐基、環(huán)戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
88．按照權(quán)利要求61的化合物，其中Z為將R1與-CX’X”連接的共價(jià)鍵。
89．按照權(quán)利要求61的化合物，其中式Ⅰ化合物選自N-[N(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-組氨酸甲酯N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸芐酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸3-溴-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨?；鵠-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-蘇氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(環(huán)己基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己-1-烯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-1-氨基環(huán)丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠甘氨酸芐酯N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯N-羥基-N’-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-蘇氨酰胺N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-[N-(異戊?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-二氫吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-異丁基-N’-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(異戊?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-芐基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(環(huán)己基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-絲氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-氟芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基芐基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-環(huán)己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(異戊酰基)-2-氨基-2-環(huán)己基乙?；鵠-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亞氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酰基]嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]嗎啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-異亮氨?；鵠嗎啉N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-蘇氨酰基]-L-纈氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨?；鵠吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-纈氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-異亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-Nε-(叔丁酯基)-L-賴氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-纈氨酸N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(異戊酰基)-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-[N-(異戊?；?-L-異亮氨?；鵠-L-丙氨酸異丁酯N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-羥脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-賴氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨?；鵠-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羥基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-2-(S)-氨基環(huán)己基乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羥基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羥基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N-[(S)-α-羥基-α-苯基異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-(4-羥苯基)異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-2-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-羥基-α’-吡啶-4-基-異丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羥基-4-甲基戊-2-基]-N’(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-羥基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羥基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[2-羥基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)丙烷乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(環(huán)戊烷乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-纈氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己?；?1-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-正纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-叔亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-異亮氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-環(huán)己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(環(huán)丙基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-(4-氟苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙?；?-L丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-2-(芐基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(環(huán)己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-環(huán)己基-N’-[N-(3,5二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羥基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠嗎啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羥胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨?；鵠氮雜環(huán)丁烷N-異丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-環(huán)戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-芐基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基環(huán)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羥胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽N-1-(苯二酰亞氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(3,5-二氟苯基)甘氨?；鵠-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-正亮氨酸N-[N-(環(huán)戊烷乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酸異丙酯N-(異丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(環(huán)戊基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(環(huán)丙基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸異丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-氮雜環(huán)丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨?；鵠-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-4-氟芐基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N,-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)絲氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-(O-芐基)蘇氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-蘇氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-絲氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N”-四氫糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-纈氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基芐基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-α-羥基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羥基-4-疊氮基)-苯基)-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-環(huán)戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-甲硫氨?；鵠-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-D,L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羥基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙?；?-L-苯基甘氨?；鵠-L-丙氨酰胺N-[2-羥基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨?；鵠-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙?；?-L丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙?；?-L-丙氨?；鵠-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙?；?-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙?；?L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
全文摘要
公開了抑制β－淀粉樣肽釋放和/或其合成的化合物，因此，在治療阿爾海氏默病中具有實(shí)用性。也公開了包含一種抑制β－淀粉樣肽釋放和/或其合成的化合物的藥用組合物，以及用這類藥用組合物預(yù)防性或治療性地治療阿爾海默氏病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1238779SQ97199803
公開日1999年12月15日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
發(fā)明者J·E·奧迪爾, T·C·布里頓, J·J·德羅斯特, B·K·福爾默, G·W·胡夫曼, V·約翰, L·H·拉迪默, T·E·馬布賴, J·S·尼森, W·J·波特, J·K·雷爾, E·D·托爾瑟特, J·S·唐, J吳, C·N·埃德, W·L·斯科特 申請人:伊蘭藥品公司, 伊萊利利公司