專利名稱：用作蛋白酶抑制劑的氨基胍和烷氧基胍類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有酶抑制劑功能的新化合物，本發(fā)明尤其涉及新型的非肽類蛋白水解酶抑制劑。
背景技術(shù)：
蛋白酶是可以在單一的特異性肽鍵上裂解蛋白質(zhì)的酶。蛋白酶可分為四類絲氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸或門(mén)冬氨酰蛋白酶以及金屬蛋白酶(Cuypers等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)257:7086(1982))。蛋白酶是各種生物活性所必需的，例如消化、血液凝塊的形成和溶解、生殖以及對(duì)外來(lái)細(xì)胞和生物的免疫反應(yīng)。異常的蛋白水解與人和其它哺乳動(dòng)物的多種疾病狀態(tài)有關(guān)。據(jù)推測(cè)，人嗜中性白細(xì)胞蛋白酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G與以組織破壞為特征的疾病有關(guān)。所述疾病狀態(tài)包括肺氣腫、類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍和腎小球性腎炎。(Barret，用作藥物的酶抑制劑(EnzymeInhibitors as Drugs),Sandler編，University Park Press,Baltimore,(1980))。其它蛋白酶如纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)換酶、尿激酶、纖溶酶原激活物、頂體蛋白和血管舒緩素在哺乳動(dòng)物的正常生物學(xué)功能中起重要作用。在許多情況下，在對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的過(guò)程中破壞一種或多種蛋白水解酶的功能是有益的。
絲氨酸蛋白酶包括彈性蛋白酶(人白細(xì)胞)、組織蛋白酶G、纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)換酶、尿激酶、纖溶酶原激活物、頂體蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶和Xa因子和血管舒緩素。
人白細(xì)胞彈性蛋白酶由多形核白細(xì)胞在炎癥部位釋放，因此是多種疾病的病因。組織蛋白酶G是另一種人中性白細(xì)胞絲氨酸蛋白酶。能夠抑制這些酶活性的化合物預(yù)期具有抗炎作用，可用于治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疾病，并可用于治療肺氣腫。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。這些酶的抑制劑可用于治療胰腺炎。尿激酶的抑制劑和纖溶酶原激活物可用于治療過(guò)度細(xì)胞生長(zhǎng)性疾病，例如良性的前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癬。
絲氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中起重要作用，并且作為一種多因子蛋白，在血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞、心臟和神經(jīng)元上誘導(dǎo)多種作用(Tapparelli等，藥物科學(xué)的趨勢(shì)(Trendsin Pharmacological Sciences)14:366-367(1993)；Lefkovits和Topol，循環(huán)(Circulation)90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纖維蛋白溶解(Blood Coagulation and Fibrinolysis)5(Suppl 1):S47-S58(1994))。通過(guò)內(nèi)源性途徑(接觸激活)或外源性途徑(通過(guò)血漿暴露于非內(nèi)皮的表面、細(xì)胞壁破損或組織因子釋放而激活)引起的凝血級(jí)聯(lián)的激活可以導(dǎo)致一系列集中于凝血酶的生物化學(xué)事件。凝血酶裂解纖維蛋白原最終形成止血的血栓(凝塊形成)，通過(guò)獨(dú)特的蛋白水解作用裂解細(xì)胞表面的凝血酶受體而強(qiáng)有力地激活血小板(Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994))，并通過(guò)反饋機(jī)制自身放大其自身的生產(chǎn)。因此，凝血酶功能的抑制劑在心血管和非心血管疾病的患者中具有治療潛力，所述疾病包括心肌梗塞；不穩(wěn)定型心絞痛；中風(fēng)；再狹窄；深靜脈血栓形成；由創(chuàng)傷、膿毒癥或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的彌散性血管內(nèi)凝血；血液透析；心肺旁路手術(shù)；成人呼吸窘迫綜合征；內(nèi)毒素性休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；潰瘍性結(jié)腸炎；硬結(jié)；轉(zhuǎn)移；化療過(guò)程中的凝固性過(guò)高；早老性癡呆；唐氏綜合征；眼內(nèi)纖維蛋白形成；以及傷口愈合。其它用途包括將所述凝血酶抑制劑作為抗凝劑包埋或物理連接在用于生產(chǎn)采血、血液循環(huán)和血液保存用裝置的材料上，例如導(dǎo)管、血液透析機(jī)、采血注射器和試管、血液線導(dǎo)管和支架。
Ⅹa因子是凝血途徑中的另一種絲氨酸蛋白酶。Ⅹa因子可與磷脂膜上的Ⅴa因子和鈣締合，從而形成凝血酶原酶復(fù)合物。然后，該凝血酶原酶復(fù)合物將凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶(Claeson，血液凝固和纖維蛋白溶解，5:411-436(1994)；Harker，血液凝固和纖維蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。Xa因子抑制劑被認(rèn)為優(yōu)于直接抑制凝血酶的試劑，因?yàn)橹苯拥哪敢种苿┤匀辉试S大量新的凝血酶生成(Lefkovits和Topol，循環(huán)90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纖維蛋白溶解，5(Suppl 1):S47-S58(1994))。
仍然需要作為強(qiáng)而有選擇性的蛋白酶抑制劑的非肽類化合物，該化合物應(yīng)比現(xiàn)有的蛋白酶抑制劑具有更高的生物利用度和更少的副作用。因此，其特征在于強(qiáng)的抑制能力和低的哺乳動(dòng)物毒性的新型強(qiáng)效蛋白酶抑制劑是治療各種病癥、包括多種哺乳動(dòng)物蛋白水解性疾病的潛在的有價(jià)值治療劑。
Ozawa等，Yakugaku Zasshi,95(8):966-74(1975)描述了多種芐基和亞芐基氨基胍和脒基腙化合物。例如，描述了如下的鹽

和

在大鼠中測(cè)試了這些化合物對(duì)血壓的影響。
Augstein,J.等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),10(3):391-400(1967)公開(kāi)了一系列如下結(jié)構(gòu)式的芳氧基烷基氨基胍化合物

在某些化合物中，R1是甲氧基，R2是氫、R3和R4是氫或甲基。多種在芳環(huán)上帶有氯和甲基取代基的所述氨基胍化合物顯示出具有腎上腺素能神經(jīng)元阻斷特性并可在體外抑制多巴胺β-氧化酶。還公開(kāi)了在芳環(huán)上帶有一個(gè)或多個(gè)甲氧基取代基的氨基胍化合物的合成和試驗(yàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式Ⅰ的新化合物。本發(fā)明還提供制備式Ⅰ化合物的方法。本發(fā)明的新化合物是蛋白酶、特別是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纖溶酶和Xa因子的強(qiáng)抑制劑。某些化合物通過(guò)直接的、選擇性地抑制凝血酶顯示出抗血栓形成活性，或者是可用于形成具有抗血栓形成活性化合物的中間體。
本發(fā)明還包括用于在哺乳動(dòng)物中抑制血小板減少、抑制血小板聚集物的形成、抑制纖維蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的組合物，該組合物含有本發(fā)明的化合物和可藥用載體。這些組合物任選性地含有抗凝劑、抗血小板劑和血栓溶解劑。還可將該組合物加入到血液、血液制品或哺乳動(dòng)物器官中以產(chǎn)生所需的抑制作用。
本發(fā)明還提供在哺乳動(dòng)物中抑制或治療異常蛋白水解的方法，以及治療如下疾病的方法心肌梗塞；不穩(wěn)定型心絞痛；中風(fēng)；再狹窄；深靜脈血栓形成；由創(chuàng)傷、膿毒癥或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的彌散性血管內(nèi)凝血；血液透析；心肺旁路手術(shù)；成人呼吸窘迫綜合征；內(nèi)毒素性休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；潰瘍性結(jié)腸炎；硬結(jié)；轉(zhuǎn)移；化療過(guò)程中的凝固性過(guò)高；早老性癡呆；唐氏綜合征；眼內(nèi)纖維蛋白形成；以及傷口愈合。本發(fā)明化合物其它用途是作為抗凝劑包埋或物理連接在用于生產(chǎn)采血、血液循環(huán)和血液保存用裝置的材料上，例如導(dǎo)管、血液透析機(jī)、采血注射器和試管、血液導(dǎo)管和支架。
本發(fā)明還包括在哺乳動(dòng)物中減少表面血栓形成的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物共價(jià)或非共價(jià)連接在表面上。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括式Ⅰ的化合物

Ⅰ或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽；其中R1是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或雜芳基之一，這些基團(tuán)可以被任選性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、任選性取代的芳基、任選性取代的芳烷基、任選性取代的雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或當(dāng)位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，R2和R3還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；各Rx彼此獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基之一，其中所述烷基或環(huán)烷基可以任選性地有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共價(jià)鍵之一；X是氧或NR9；R9是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基之一，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以任選性地被氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、雜芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R6是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；或者R6和R12合在一起形成-(CH2)w-，其中w是1-5；R7是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或單或二烷基氨基之一，條件是當(dāng)R7是羥基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或單或二烷基氨基時(shí)，n不能是零；R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化學(xué)鍵)、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1-8，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定義；各R10彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基(C2-10)烷基、氨基(C2-10)烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw；Rw是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、

或

其中Rd和Re彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0-8；m是0-4。
本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氫喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、單和二C1-4烷基氨基(C2-6)烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；?、C2-6鏈烯基磺酰基、C2-6鏈炔基磺酰基、C6-10芳基磺?；6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羥基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、單-和二-烷基氨基(C2-10)烷基、或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成3-7元環(huán)，其中還可以任選性地含有一個(gè)或多個(gè)除所述氮以外的雜原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述環(huán)優(yōu)選是飽和的，并且所述環(huán)帶有一個(gè)或兩個(gè)任選性的取代基，其中所述任選性取代基選自羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、氨基、單和二烷基氨基、酰氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羥基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、單和二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、甲?；?、鏈烷?；?、芳?；⒎纪轷；?、磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基磺酰基、磺酰氨基、膦?；⒘柞０被蜓蹯⒒?，其中R15選自氫、烷基、
環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基(C2-10)烷基、羥基(C2-10)烷基、烷氧基(C2-10)烷基、單和二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、鏈烷?；⒎减；?、芳烷?；?、磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基磺?；⒒酋０被?、膦?；?、磷酰氨基或氧膦基，Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-C(RyRz)O-或-OC(RyRz)-之一，其中Ry和Rz是氫；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、鹵素、羥基(C1-4)烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基甲基或C1-4烷氧基之一；或者，當(dāng)R2和R3位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；Y是-O-、-S-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷氧羰基、芐氧羰基、氰基、

或

之一，其中Rh是芐基、甲基、乙基、異丙基、仲丁基或叔丁基，其中Rf是氫或C1-6烷基；R6是氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、單(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；R9是氫或C1-10烷基，所述烷基可以任選性地氨基、單(C1-4)烷基氨基、C1-6烷氧基、羥基、羧基、苯基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳(C1-4)烷氧羰基、C1-6?；被⑶杌蛉谆〈?；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C1-4單烷基氨基(C2-8)烷基、C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；n是0-8；m是0-4。
在該優(yōu)選實(shí)施方案中，R1可以是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氫喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；?、C2-6鏈烯基磺?；2-6鏈炔基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
特別優(yōu)選的化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基取代；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氫或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氫、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；
Ra、Rb和Rc是氫、羥基、

或

其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；R9是氫或C1-4烷基；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
另一組特別優(yōu)選的化合物包括如下式Ⅰ化合物，其中R1是被烷基磺?；?、芳基磺?；蚏13R14NSO2-之一取代的苯基，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺酰基、N-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；?、C6-10芳基磺?；?、C1-6烷氧羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺?；-哌啶基磺?；?、N-吡咯烷基磺?；-二氫吡啶磺?；?、N-吲哚基磺?；?，其中所述雜環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自羥基、C1-8鏈烷酰氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、單和二C1-6烷基氨基、C1-8鏈烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲酰基、C1-6鏈烷?；6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷?；?、磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基磺?；⒒酋０被?、膦?；⒘柞０被蜓蹯⒒?；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氫或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氫、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；Ra、Rb和Rc是氫、羥基、

或

其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羥基烷基或C2-10羧基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；
R9是氫或C1-4烷基；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
式Ⅰ中，-Z-R1連接在苯環(huán)中Y的鄰、間或?qū)ξ簧希瑑?yōu)選間位。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下式Ⅰ化合物，其中Y是二價(jià)氧(-O-)、-NR10-或共價(jià)鍵之一，首選-O-,Z是-SO2NR10-、-SO2O-或-CH2O-之一，首選-SO2O-。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下式Ⅰ化合物，其中R1是C1-12烷基、特別是C3-8烷基、C4-7環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基或C6-14芳基、特別是C6-10芳基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被取代?？梢匀芜x性存在于R1部分上的取代基包括一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)如下取代基，所述取代基為羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、單和二烷基氨基烷氧基、氰基、芳基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基烷氧基、單(羥基烷基)氨基、二(羥基烷基)氨基、單(羧基烷基)氨基、二(羧基烷基)氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、烷基磺?；?、鏈烯基磺?；?、鏈炔基磺?；?、芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、烷基亞磺?；⑼榛酋０被?、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、脒基、胍基、烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被?、三氟甲氧基、五氟乙氧基或氨基磺?；鵕13R14NSO2-，其中R13和R14如上所定義。R1的芳基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳烷基部分上的其它取代基包括一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)烷基。
R1上優(yōu)選的任選性取代基包括羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、聯(lián)苯基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；2-6鏈烯基磺?；?、C2-6鏈炔基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被2-6羧基烷氧基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
其它優(yōu)選的R1上的任選性取代基包括C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-嗎啉代磺?；蚏13R14NSO2-，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺?；-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；?、C6-10芳基磺?；?、C1-6烷基羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氫吡啶磺?；?、N-吲哚基磺?；?，其中所述雜環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自羥基、C1-8鏈烷酰氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、單和二C1-6烷基氨基、C1-8鏈烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷?；?、磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基。
其它優(yōu)選的化合物是其中R1是雜芳基或取代的雜芳基的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的R1雜芳基包括吡啶基、吡唑基、噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或四氫喹啉基，更優(yōu)選噻吩基、喹唑啉基、喹啉基和四氫喹啉基，特別優(yōu)選噻吩基、異喹啉基和喹啉基。當(dāng)R1是取代的雜芳基時(shí)，優(yōu)選的化合物包括含有上述優(yōu)選的雜芳基之一并且所述雜芳基帶有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)前一段中所列取代基的化合物。當(dāng)R1是取代的雜芳基時(shí)，優(yōu)選的取代基包括一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、脒基、胍基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、氨基、單(C1-6)烷基氨基和/或二(C1-6)烷基氨基的取代基。
優(yōu)選的R1包括苯基、氯苯基、碘苯基、二氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲磺?；交⒍?三氟甲基)苯基、甲基苯基、叔丁基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、氨基苯基、甲氨基苯基、正丁基氨基苯基、脒基苯基、胍基苯基、甲?；鶃啺被被交⒁阴啺被被交?、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、羧基甲氧基苯基、萘基、羥基萘基、環(huán)己基、環(huán)戊基、2-丙基丁基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(N-羥基)氨基苯基、2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯基、2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯基、芐基、3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯基、2-(苯基磺酰基)苯基、2,4-二(甲基磺酰基)苯基和2-氯-4-甲基磺?；交?。其它優(yōu)選的R1包括8-喹啉基、5-甲基-8-喹啉基、4-苯并-2,1,3-噻二唑基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-1,3-二甲基-4-吡唑基、吡啶基、異喹啉基和四氫喹啉基。
當(dāng)R1是被R13R14NSO2-取代的苯基時(shí)，優(yōu)選的R1包括2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯基、二(2-甲氧基乙基)氨基磺?；交?、2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺?；交?、N-甲基-(N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；交?-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯基、2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺?；?苯基、2-(N-乙基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯基、2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N,N-二-(2-氰基乙基)氨基磺?；?苯基、2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯基、2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯基、2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N,N-二-(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N,N-二-(羧甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺?；?苯基、2-(N-(2-羧基乙基)-N-芐基氨基磺酰基)苯基、2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯基、2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯基、2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯基、2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯基、2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯基、2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基、2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯基、2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基、N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺?；交?-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲氨基)丙基)氨基磺酰基)苯基和2-(4-吡啶基甲基-氨基磺?；?苯基。
當(dāng)R1是被R13R14NSO2-取代的苯基時(shí)，優(yōu)選的R1還包括2-嗎啉基磺?；交?-(乙?；哙夯酋；?苯基、2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基、2-(4-羧基)哌啶基磺?；交?、(3-乙氧羰基-1-哌啶基磺?；?苯基、3-羧基哌啶基磺酰基)苯基、2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯基、2-羧基-1-吡咯烷基磺酰基)苯基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺?；?苯基、2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯基、2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯基、2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯基、2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯基、2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯基、2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-芐基哌嗪基磺酰基)苯基、2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺?；?苯基、2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯基、2-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-1-基磺?；?苯基和2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯基。
式Ⅰ中的基團(tuán)R2、R3和R4取代連接了-Z-R1部分后苯環(huán)上所剩余的任何氫原子。優(yōu)選的化合物是，其中R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基、C6-14芳基、特別是C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧基甲基、烷氧羰基甲基或環(huán)烷氧羰基。
或者，當(dāng)R2和R3連接在苯環(huán)上兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6，由此形成稠合的環(huán)。R2和R3合在一起所形成的基團(tuán)優(yōu)選為-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-。當(dāng)R2和R3合在一起形成稠合環(huán)時(shí)，R4優(yōu)選是氫。
優(yōu)選的R2、R3和R4包括氫、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、羧酰氨基、硝基、苯基、環(huán)丙基、羥基、異丙基、甲氧羰基、乙氧羰基和芐基。優(yōu)選的R2、R3和R4還包括R2和R3合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-CH2并且R4是氫。
優(yōu)選的化合物是其中R6是氫或C1-6烷基的式Ⅰ化合物。
優(yōu)選的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基或C2-7羧基烷基。優(yōu)選的R7、R8、R11和R12包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羧甲基、3-羧乙基和4-羧丙基。其它優(yōu)選的化合物是，其中R7和R8合在一起形成-(CH2)y-,y首選是2。其它優(yōu)選的化合物是，其中R8和R11合在一起形成-(CH2)r-,r首選是2。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物，其中R9是氫或C1-6烷基，所述烷基可以任選性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧甲?；⒈交?、氰基、三氟甲基、乙酰氨基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或咪唑基取代。
優(yōu)選的R9包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、羧甲基和羧乙基。
式Ⅰ中的R10優(yōu)選包括氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-4)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、單(C1-4)烷基氨基(C1-8)烷基和二(C1-4)烷基氨基(C1-8)烷基。適宜的R10包括甲基、乙基、丙基、正丁基、芐基、苯乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-氨基乙基、2-羧甲基、3-羧乙基、4-羧丙基和2-(二甲氨基)乙基。
式Ⅰ中的Ra、Rb和Rc優(yōu)選為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或-CO2Rw，其中Rw優(yōu)選為C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基或芐氧羰基。適宜的Ra、Rb和Rc包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在首選的實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc均是氫。
其它優(yōu)選的Ra、Rb和Rc是基團(tuán)-CO2Rw，其中Rw是如下基團(tuán)之一，

或

其中Rd-Rh如上的定義。當(dāng)Ra、Rb和Rc是-CO2Rw，其中Rw是這些基團(tuán)之一時(shí)，形成的化合物是具有所需制劑和生物利用度特性的前藥。Rd、Re和Rg優(yōu)選是氫，Rf是甲基，優(yōu)選的Rh包括芐基和叔丁基。
式Ⅰ中的n優(yōu)選為0-6，更優(yōu)選從0-4，首選0、1或2。m的優(yōu)選值包括0-4，優(yōu)選0、1、2或3。
還發(fā)現(xiàn)如下結(jié)構(gòu)式(式ⅡA和式ⅡB)的化合物具有非常高的絲氨酸蛋白酶抑制劑的效力

或其溶劑化物、水合物、可藥用鹽或前藥，其中
R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且當(dāng)R21是苯基時(shí)，所述苯基可以任選性地被C1-6烷基磺?；?、C6-10芳基磺?；?、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-嗎啉代磺?；騌22R23NSO2-在鄰位取代，其中R22和R23彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，或R22和R23可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺酰基、N-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；1-6烷基羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺?；?、N-哌啶基磺?；-吡咯烷基磺?；?、N-二氫吡啶磺?；?、N-吲哚基磺酰基，其中所述雜環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自羥基、C1-8鏈烷酰氧基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、單和二-C1-6烷基氨基、C1-8鏈烷酰氨基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C2-6)烷基、羥基(C2-6)烷基、C1-4烷氧基(C2-6)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；1-6鏈烷?；?、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺酰基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基磺?；⒒酋０被?、膦?；?、磷酰氨基或氧膦基；R24是氫或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一，其中R10如上所定義；a和b是0、1或2；優(yōu)選1；X’是O或NR29；
R29是氫或C1-4烷基。
優(yōu)選的R21與以上所定義的R1的相同；Y’優(yōu)選是O；a優(yōu)選是1；X’優(yōu)選是O或NH。
本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸鹽；3-[5-羥甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸鹽；1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基胍鹽酸鹽；1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基胍乙酸鹽；1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基胍乙酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-嗎啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲氧基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-乙基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍；2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2,4-二(甲基磺?；?苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(3-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-((2-氯-4-甲磺?；?苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基丙氧基]胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸鹽；3-[5-甲基-3-[2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-[2-氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基胍；3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-((3-羧基哌啶基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-((2-羧基-1-吡咯烷基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺?；哙?1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(2-氰基乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二-(羧基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-羧乙基)-N-芐基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽；3-[3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯磺酰氨基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]-丙基氨基胍二乙酸鹽；[3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基]胍鹽酸鹽；[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸鹽；[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨]胍二乙酸鹽；[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨]胍乙酸鹽；及其可藥用鹽，例如鹽酸鹽和乙酸鹽。在權(quán)利要求之前給出了這些化合物的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括如下式Ⅰ化合物，其中，兩個(gè)“R”基團(tuán)合在一起形成飽和或不飽和烴橋，從而在形成的化合物中形成另一個(gè)環(huán)部分。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括如下式Ⅰ化合物，其中Z、R1-R4、Y、m和n如上所定義；并且A. R7和R12合在一起形成-(CH2)o-，其中o是1、2或3；R11是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基；R8是氫；R6、Ra、Rb和Rc如上所定義；或者B. R11是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基；R7是氫；R8和R12合在一起形成-CH2-CH2-(CH2)p-，其中p是1、2或3；R6、Ra、Rb和Rc如上所定義；或者C. R6和Rb合在一起形成=CH-N=CH-NH-或-CH2-(CH2)r-，其中r是1、2或3；Ra是氫或羥基；Rc是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基氨基甲酰氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定義；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；或者D. Ra和Rc合在一起形成-CH2-(CH2)s-，其中s是1或2；R6是氫、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定義；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2。因此，構(gòu)成了式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的化合物

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

Ⅵ其中，R1-R4、Z、Y、R6-R12、Ra-Rc、n、m、o、p、r和s如上所定義。這些變量的優(yōu)選值與以上式Ⅰ中的描述相同。這些結(jié)構(gòu)式范圍內(nèi)的具體化合物包括

還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明還包括由于在選定的本系列化合物中存在結(jié)構(gòu)上的不對(duì)稱而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，例如對(duì)映體混合物以及單獨(dú)的對(duì)映體和非對(duì)映體。
式Ⅰ化合物還可以被溶劑化，特別是被水合。水合作用可以發(fā)生在生產(chǎn)化合物或含有所述化合物的組合物的過(guò)程中，或者水合作用可以由于化合物的吸濕特性隨著時(shí)間而發(fā)生。
式Ⅰ范圍內(nèi)的某些化合物是被稱為前藥的衍生物。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指已知的活性藥物的衍生物，與藥物相比，該衍生物具有改善的釋放特性和治療價(jià)值，并可以通過(guò)酶或化學(xué)過(guò)程轉(zhuǎn)變成活性藥物；參見(jiàn)Notari,R.E.,“前藥動(dòng)力學(xué)的理論與實(shí)踐”，酶學(xué)方法(Methodsin Enzymology),112:309-323(1985)；Bodor,N.,“前藥設(shè)計(jì)的新途徑”，未來(lái)藥物(Durgs of the Future),6(3):165-182(1981)；和Bundgaard,H.“前藥的設(shè)計(jì)各種功能基和化學(xué)物質(zhì)的生物可逆轉(zhuǎn)衍生物”，前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard編)，Elsevier,New York(1985)。有用的前藥是，其中Ra、Rb和/或Rc是-CO2Rw并且Rw如上所定義的那些，參見(jiàn)美國(guó)專利5466811和Saulnier等，生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4:1985-1990(1994)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”本身或作為其它基團(tuán)的一部分，是指最多12個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
如果沒(méi)有鏈長(zhǎng)的限定，本文所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指2-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。優(yōu)選鏈烯基的鏈長(zhǎng)為2-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈長(zhǎng)為2-8個(gè)碳原子，首選鏈長(zhǎng)為2-4個(gè)碳原子。
如果沒(méi)有鏈長(zhǎng)的限定，本文所用術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”是指2-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中，在鏈中的兩個(gè)碳原子之間至少有一個(gè)叁鍵，其包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。優(yōu)選鏈炔基的鏈長(zhǎng)為2-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈長(zhǎng)為2-8個(gè)碳原子，首選鏈長(zhǎng)為2-4個(gè)碳原子。
在所有帶有鏈烯基或鏈炔基部分作為取代基的情況下，不飽和鍵即烯堿或炔鍵優(yōu)選不直接連接在氮、氧或硫上。
如果沒(méi)有鏈長(zhǎng)的限定，本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指連接在氧上的1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。優(yōu)選烷氧基的鏈長(zhǎng)為1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈長(zhǎng)為1-8個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”本身或作為其它基團(tuán)的一部分，是指在環(huán)部分含有6-12個(gè)碳的單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳原子，例如苯基、萘基或四氫萘基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有5-14個(gè)環(huán)原子；在環(huán)排列中共享6、10或14個(gè)π電子；含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子的基團(tuán)，雜芳基的例子是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噁硫基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、二氮雜萘基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“芳基烷基”本身或其作為其它基團(tuán)的一部分，是指帶有芳基取代基的以上討論的C1-6烷基，例如芐基、苯乙基或2-萘甲基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”本身或其作為其它基團(tuán)的一部分，是指含有3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基。典型的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指連接在氧原子上的任何上述烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”本身或其作為其它基團(tuán)的一部分，是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選氯。
本文所用術(shù)語(yǔ)“單烷基氨基”本身或其作為其它基團(tuán)的一部分，是指被一個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”本身或其作為其它基團(tuán)的一部分，是指被二個(gè)分別含有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的任何上述烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的任何上述烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指飽和的或完全或部分不飽和的3-7元單環(huán)或7-10元二環(huán)環(huán)系，該環(huán)系有碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子組成，其中的氮和硫雜原子可以被任選性地氧化，氮可以被任選性地季銨化，并且包括其中任意以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)，只要得到的化合物是穩(wěn)定的，其中的雜環(huán)還可以在碳或氮原子上被取代。特別優(yōu)選含有一個(gè)氧或硫、1-3個(gè)氮原子的環(huán)或含有一個(gè)氧或硫和1或2個(gè)氮原子組合的環(huán)。所述雜環(huán)基團(tuán)的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜和噁二唑基。嗎啉代與嗎啉基相同。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)雜原子是氮時(shí)，可以形成NRyRz部分，其中的Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫或C1-8烷基，或與它們所連接的氮合在一起形成飽和或不飽和的5、6或7元環(huán)。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的氨基胍化合物的方法，該方法包括將下式的氨基胍化合物

Ⅶ其中R6、Ra、Rb和Rc如上所定義，與下式的含羰基化合物反應(yīng)生成脒基腙，

Ⅷ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如上所定義，然后選擇性地還原脒基腙的腙碳-氮雙鍵。
氨基胍通常以鹽的形式提供，優(yōu)選硝酸鹽。第一步用醇作為溶劑在室溫下進(jìn)行。向反應(yīng)混合物中加入酸，例如4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液。以下將對(duì)反應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的烷氧基胍化合物的方法，所述方法包括，將下式的烷氧基胺化合物與胍基化試劑反應(yīng)

Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如上所定義。優(yōu)選的胍基化試劑包括任選性地被1H-吡唑-1-甲脒取代的氨基亞氨基磺酸，或N,N’-二(叔丁氧羰基)S-甲基異硫脲。
本發(fā)明還涉及用于制備式Ⅰ的蛋白酶抑制性化合物的烷氧基胺中間體。這些中間體由式Ⅸ表示

Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如式Ⅰ下所定義。
反應(yīng)路線Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc概述了生產(chǎn)其中R1-Z是R1-C(RyRz)2O-或R1-SO2O-的本發(fā)明化合物的合成步驟。反應(yīng)路線Ⅰa說(shuō)明了實(shí)施例1-8、10-18、21-22、28-33和82-86的化合物的制備。
反應(yīng)路線Ⅰa

通過(guò)用適宜的磺酰氯處理將苯酚1(其中Pa=H)轉(zhuǎn)變成單磺酸酯2。優(yōu)選的條件包括，將苯酚1用磺酰氯在由有機(jī)溶劑如醚和用碳酸氫鈉飽和的水相組成的兩相系統(tǒng)中處理?；蛘撸梢允紫葘?用1當(dāng)量的強(qiáng)堿、首選氫化鈉在極性有機(jī)溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中脫質(zhì)子化，然后將脫質(zhì)子的苯酚用磺酰氯進(jìn)行處理?；蛘撸梢詫⒈椒?在一般的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中通過(guò)用磺酰氯在胺類堿如4-甲基嗎啉的存在下處理轉(zhuǎn)變成2。
可以將苯酚1用本領(lǐng)域已知的各種保護(hù)基單保護(hù)(Pa是保護(hù)基)，例如酯和芐基醚(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，John Wiely & Sons,Inc.New York(1991))。羥基的脫保護(hù)通常用本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)條件來(lái)完成。例如，芐基醚的脫保護(hù)可以通過(guò)用鈀炭作為催化劑在溶劑如乙醇或四氫呋喃中催化氫化來(lái)完成。乙酸酯的脫保護(hù)可以通過(guò)堿水解、首選用氫氧化鈉在含水四氫呋喃中水解來(lái)完成。
將苯酚2用Mitsunobu偶聯(lián)方法(Mitsunobu,O.,合成(Synthesis)1(1981))與3(L=OH)偶聯(lián)，其中3的Pb可以是適宜的醇保護(hù)基。或者，可將適宜的二醇(Pb=H)用于Mitsunobu反應(yīng)。優(yōu)選的偶聯(lián)條件包括使用三烷基膦或三芳基膦，例如三苯膦或三正丁基膦，溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷，以及偶氮二羰基試劑如偶氮二羧酸二乙酯或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。典型的Pb(Pb為醇保護(hù)基時(shí))是本領(lǐng)域已知的，例如酯和芐基醚(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文獻(xiàn)出處同上)?；蛘?，當(dāng)L是活潑的離去基如鹵化物或磺酸酯時(shí)，可將苯酚2用堿如氫化鈉在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中處理，然后用3處理。Pb的脫除通常用本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)條件來(lái)完成。例如，芐基醚的脫保護(hù)可以通過(guò)用鈀炭作為催化劑在溶劑如乙醇或四氫呋喃中催化氫化來(lái)完成。乙酸酯的脫保護(hù)可以通過(guò)堿水解、首選用氫氧化鈉在含水四氫呋喃中水解來(lái)完成。
或者，可以通過(guò)將適宜的醛或酮7(按照以下的描述從2得到)用適宜的還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰還原得到醇4(Wallbridge,J.Prog.Inorg.Chem.11:99-231(1970))。
用Mitsunobu反應(yīng)利用N-羥基環(huán)亞酰胺衍生物如N-羥基琥珀酰亞氨基將醇4轉(zhuǎn)變成9。鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基的脫除用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文獻(xiàn)出處同上)來(lái)完成，例如，用硼氫化鈉在適宜的醇(例如乙醇或2-丙醇)/水的混合物中并隨后酸化。或者，可以用肼或甲胺脫除保護(hù)基。
將所得到的烷氧基胺胍基化生成10的反應(yīng)可用常規(guī)試劑來(lái)完成，例如氨基亞氨基磺酸(Miller.A.E.和Bischoff,J.J.,合成777(1986))或1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(Bernatowicz,M.S.等，有機(jī)化學(xué)雜志57(8):2497(1992))，或使用取代的胍基化試劑，例如N,N’-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異硫脲(Bergeron,R.J.和McManis,J.S.有機(jī)化學(xué)雜志，52:1700(1987))或N-Ra、N-Rb或N’-Rc-1H-吡唑-1-甲脒，其中Ra、Rb和Rc如以上式I所定義。優(yōu)選的1H-吡唑-1-甲脒包括N,N’-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N,N’-二(芐氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(所有這些化合物均可以根據(jù)Bernatowicz,M.S.等，四面體通訊(Tetrahedron Letters)34:3389(1993)的方法制備)。
醇4向相應(yīng)的醛或酮7的轉(zhuǎn)變可以通過(guò)常規(guī)的氧化醇的方法來(lái)完成(參見(jiàn)，例如Carey,FA.,Sundberg,R.J.高等有機(jī)化學(xué)，B部分反應(yīng)與合成(Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions andSynthesis)，第3版，Plenum Press,New York(1990))，例如Swern氧化(Mancuso,A.J.等，有機(jī)化學(xué)雜志3329(1976))、吡啶氯鉻酸鹽(Corey,E.J.和Suggs,J.W.四面體通訊2647(1975))、吡啶重鉻酸鹽(Corey,E.J.和Schmidt,G.四面體通訊399(1979))或三氧化硫吡啶配合物/二甲亞砜(四面體通訊28:1603(1987))。
或者，可將2直接與其中L=OH或其它活潑離去基如鹵化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的5偶聯(lián)。當(dāng)L=OH時(shí)，可以使用Mitsunobu偶聯(lián)方法。當(dāng)L是活潑離去基如鹵化物或磺酸酯時(shí)，可將苯酚2用堿如氫化鈉在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中處理，然后用5處理。
或者，可將苯酚2通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)用6轉(zhuǎn)變成7，其中L=OH,Pc是本領(lǐng)域已知的醛或酮保護(hù)基(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文獻(xiàn)出處同上)如二甲縮酮或縮醛、1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二氧六環(huán)基團(tuán)?；蛘?，當(dāng)6的L是活潑離去基如鹵化物或磺酸酯時(shí)，可將苯酚2用堿如氫化鈉在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中處理，然后用6處理。然后可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)條件，例如用對(duì)甲苯磺酸在丙酮中(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.，文獻(xiàn)出處同上)脫除Pc得到7。
然后用常規(guī)條件將化合物7轉(zhuǎn)變成氨基腙8，例如用氨基胍如氨基胍或2-肼基咪唑啉在任選性地存在酸如硝酸、氯化氫、溴化氫的條件下、在適宜的溶劑如乙醇或甲醇中處理，所述溶劑中還可含有其它溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃。8向11的轉(zhuǎn)變?cè)诒绢I(lǐng)域熟知的還原條件下完成，例如，用硼氫化鋰在適宜的溶劑如四氫呋喃或甲醇中、在直至回流的各種溫度下進(jìn)行。另一種方法可以采用使用鈀炭作為催化劑的催化氫化反應(yīng)。
當(dāng)Ra、Rb和Rc是保護(hù)基如叔丁氧羰基(Boc)時(shí)，可以通過(guò)用酸、通常是三氟乙酸在適宜的溶劑如二氯甲烷或水中處理，或通過(guò)溶于適宜溶劑如1,4-二氧六環(huán)的氯化氫氣體處理任選性地脫除保護(hù)基。
反應(yīng)路線Ⅰb


反應(yīng)路線Ⅰa的變化方案(Ⅰb)涉及在實(shí)施例19-20、23-26和80的合成過(guò)程中采用單保護(hù)苯酚。苯酚1用各種本領(lǐng)域公知的保護(hù)基團(tuán)如酯和芐基醚進(jìn)行單保護(hù)(Pa為保護(hù)基團(tuán))(Greene.T.W.& Wuts,P.G.M.，如前述)。單保護(hù)的苯酚1如反應(yīng)路線Ⅰa偶合得到3。如反應(yīng)路線Ⅰa，脫保護(hù)和用N-羥基酰亞胺衍生物如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行Mitsunobu偶合，得到烷氧基鄰苯二甲酰亞胺16。如反應(yīng)路線Ⅰa所述，除去鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，得到烷氧基胺。隨后，采用下述標(biāo)準(zhǔn)胍基化試劑或下述取代的胍基化試劑轉(zhuǎn)化成任選性保護(hù)的烷氧基胍，所述胍基化試劑為如氨基亞氨基磺酸(Miller,A.E.& Bischoff,J.J.，如前述)或1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(Bernatowicz,M.S.等，如前所述)，所述取代的胍基化試劑如為N,N′-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異脲(Bergeron,R.J.&J.S.，如前所述)或N-Ra,N-Rb,N′-Rc-1H-吡唑-1-甲脒，包括N,N-二(叔丁氧羰基)-1H-、吡唑-1-甲脒和N,N′-二(芐氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(均可按照Bernatowicz,M.S.等(如前所述)制備，其中，Ra、Rb和Rc如前定義)?？沙シ颖Ｗo(hù)基團(tuán)Ra得到17，形成的酚基團(tuán)再與磺酰氯反應(yīng)。任選性地，保護(hù)的烷氧基胍可在胍未保護(hù)的氮上采用Mitsunobu偶合反應(yīng)用醇R6OH偶合(如甲醇得到N-甲基烷氧基胍衍生物)。最后，胍保護(hù)基Ra、Rb和Rc可如反應(yīng)路線Ⅰa所述除去。
反應(yīng)路線Ⅰc

反應(yīng)路線Ⅰc描述了實(shí)施例34-79所述1,2-苯二磺基衍生物的合成過(guò)程。具體地說(shuō)，實(shí)施例34-68的化合物是在一種堿如叔胺存在下，通過(guò)1,2-苯二磺酸酐18(Koeberg-Telder等，J.Chem.Soc.PerkinⅡ98(1973))與仲胺R13R14NH反應(yīng)而合成的，其中，R13和R14均如前定義，只是它們均不為氫。形成的單磺酸鹽再與1當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)就地轉(zhuǎn)化成磺酰氯。形成的磺酰氯再與酚17反應(yīng)。如反應(yīng)路線Ⅰa所述可除去任選性胍保護(hù)基團(tuán)Ra、Rb和Rc，得到19。
實(shí)施例68-79的化合物也可以通過(guò)苯二磺酸酐18與鄰苯二甲酰亞胺16(Pa=H)的反應(yīng)來(lái)制備。生成的單磺酸鹽用1當(dāng)量草酰氯就地轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?。生成的磺酰氯與胺(尤其是伯胺和二胺)反應(yīng)，生成磺酰胺。該O-胺然后如反應(yīng)路線Ⅰa所示脫保護(hù)和胍基化。最后，如反應(yīng)路線Ⅰa所示可除去任選性的胍保護(hù)基Ra、Rb和Rc，得到19。
反應(yīng)路線Ⅱa

反應(yīng)路線Ⅱa和Ⅱb描述了合成伯和仲磺酰氨基苯氧基衍生物和羧酰氨基衍生物的過(guò)程，其中，R1-Z-為R1-SO2NR10-或R1-CONR10-。
反應(yīng)路線Ⅱa描述了合成中間體1,3-氨基苯酚，將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成磺酰氨基苯氧基衍生物，其中R1-Z-為R1-SO2NR10-,R10優(yōu)選為烷基，如實(shí)施例81所例舉的那樣，或者轉(zhuǎn)化成羧酰氨基苯氧基衍生物，R1-Z-為R1-CONR10-。酚1與2-溴-2-甲基丙酰胺在堿如氫化鈉存在下反應(yīng)得到芳氧基酰胺20，將其用氫化鈉在升高溫度(如100℃)及高沸點(diǎn)溶劑(如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮)中處理(如3小時(shí))，進(jìn)行Smiles重排，得到酰苯胺21(Cotts & Southcott,J.Chem.Soc.PT I767(1990))。用強(qiáng)堿并在升高的溫度下一段時(shí)間(如，10N氫氧化鈉回流約2天)使酰苯胺21水解，得到相應(yīng)的苯胺22。再在適宜的堿如叔胺存在下，苯胺22與磺酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成磺酰胺23。磺酰胺23再與堿(例如，碳酸銫)和R10L反應(yīng)，其中，L為反應(yīng)性離去基團(tuán)，如鹵離子或磺酸根?；蛘?，在適宜的堿如叔胺存在下苯胺22與酰氯(R1COCl)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成羧酰胺?；蛘撸ㄟ^(guò)任一種公知的肽偶合試劑如，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或Castro氏試劑(BOP)(Castro B.,等，Tetrahedron Lett.1219(1975))使苯胺22與羧酸(R1COOH)反應(yīng)得到羧酰胺。然后，除去酚保護(hù)基團(tuán)Pa，形成的酚24如反應(yīng)路線Ⅰa所述與3偶合。在除去醇保護(hù)基團(tuán)Pb后，醇與N-羥基酰亞胺如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺偶合，如反應(yīng)路線Ⅰa所述。如反應(yīng)路線Ⅰa所述除去鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)后，產(chǎn)生烷氧基胺。隨后，采用反應(yīng)路線Ⅰa所述的標(biāo)準(zhǔn)胍基化試劑將烷氧基胺轉(zhuǎn)化成任選性保護(hù)的烷氧基胍。最后，如反應(yīng)路線Ⅰa所述，可任選性地除去胍保護(hù)基團(tuán)Ra、Rb和Rc，得到目的產(chǎn)物27。
反應(yīng)路線Ⅱb


反應(yīng)路線Ⅱb顯示了另一種合成磺酰胺的方法，特別是未烷基化的磺酰胺(其中，R10=H)的方法。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使硝基苯酚28與3偶合。優(yōu)選該反應(yīng)通過(guò)Misunobu反應(yīng)完成(其中，L為OH)?；蛘撸谶m宜的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃存在下用堿如氫化鈉處理硝基苯酚，再加入3(其中，L為反應(yīng)性基團(tuán)，如氯離子、溴離子、碘離子或磺酸根離子)。在除去Pb基團(tuán)后，醇29與N-羥基酰亞胺如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺按照反應(yīng)路線Ⅰa所述進(jìn)行Mitsunobu偶合反應(yīng)。然后，30的硝基被還原，例如通過(guò)鈀/炭催化劑在適宜的溶劑如乙醇或四氫呋喃中進(jìn)行催化還原。形成的產(chǎn)物用適宜的磺酰氯(R1SO2Cl)處理，得到磺酰胺31。此時(shí)，磺酰胺基團(tuán)可任選性地進(jìn)行烷基化，如反應(yīng)路線Ⅱa所述。通過(guò)硝基還原形成的產(chǎn)物用適宜的酰氯(R1COCl)處理，得到相應(yīng)的羧酰胺31?；蛘?，來(lái)自硝基還原反應(yīng)的產(chǎn)物與羧酸(R1COOH)通過(guò)公知的肽偶合試劑如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺或Castro氏試劑(BOP)進(jìn)行反應(yīng)生產(chǎn)出羧酰胺31。按照反應(yīng)路線Ⅰa所述的方法完成O-胺保護(hù)基團(tuán)的脫除及O-胺的胍基化反應(yīng)。最后，可按照反應(yīng)路線Ⅰa所述除去O-胍保護(hù)基團(tuán)Ra、Rb和Rc，得到目的產(chǎn)物32。

本發(fā)明的化合物(其中，R1-Z為R1-CH(RyRz)NR10-)可通過(guò)反應(yīng)路線Ⅱc所述步驟合成。通過(guò)用適宜的羰基組分R1-CORy可將苯胺22轉(zhuǎn)化成33，其中，Rx為H。優(yōu)選的還原劑為三乙酰氧基硼氫化[四甲基]銨?；蛘撸墒褂萌阴Ｑ趸饸浠@或氰基氫化鈉。或者，可采用催化量的酸如對(duì)甲苯磺酸，在胺和羰基組分間形成亞胺(Schiff堿)，再用氫硼化鈉還原，而實(shí)現(xiàn)還原胺化?；蛘?，在標(biāo)準(zhǔn)溶劑如乙醇存在下，采用一種催化劑如鈀/炭，采用催化氫化反應(yīng)將亞胺還原。作為另一種還原胺化反應(yīng)，苯胺22可與R1(RyRx)L反應(yīng)，其中，L為反應(yīng)性離去基團(tuán)，如鹵離子或磺酸根。33到37的其余轉(zhuǎn)化過(guò)程類似于反應(yīng)路線Ⅱa的23到27的轉(zhuǎn)化步驟，包括除去Pa、與3偶合、除去Pb及與N-羥基酰亞胺偶合、使O-胺脫保護(hù)、胍基化及任選性使胍基脫保護(hù)。
反應(yīng)路線Ⅲ

此外，本發(fā)明的化合物(其中，Y為NR10和R1-Z為R1-SO2NR10或-R1-CONR10-)可通過(guò)反應(yīng)路線Ⅲ制備。在弱堿如叔胺存在下，用適宜的磺酰氯R1SO2Cl處理，將硝基苯胺38轉(zhuǎn)化成磺酰胺。形成的磺酰胺或羧酰胺可用適宜的烷基化試劑R10L如反應(yīng)路線Ⅱa所述進(jìn)行烷基化，得到中間體39?；蛘?，38用適宜的酰氯(R1COCl)處理，得到相應(yīng)的羧酰胺39?；蛘?，可通過(guò)任一種公知的肽偶合劑，如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺或Castro氏試劑(BOP)使38與羧酸(R1COOH)反應(yīng)生產(chǎn)羧酰胺39。在如反應(yīng)路線Ⅱb所述使硝基還原后，形成的苯胺優(yōu)選在還原胺化條件下與醛40偶合得到41。優(yōu)選的還原劑為三乙酰氧基氫硼化[四甲基]銨?；蛘?，也可使用三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基氫化鈉。或者，可采用催化量的酸如對(duì)甲苯磺酸，在胺和羰基組分間形成亞胺(Schiff堿)，再用硼氫化鈉還原，而實(shí)現(xiàn)還原胺化?；蛘撸跇?biāo)準(zhǔn)溶劑如乙醇存在下，采用一種催化劑如鈀/炭，采用催化氫化反應(yīng)將亞胺還原。最后，可按照反應(yīng)路線Ⅰa所述除去O-胍保護(hù)基團(tuán)Ra、Rb和Rc，得到目的產(chǎn)物42。
反應(yīng)路線Ⅳ

作為另一種生產(chǎn)含有O-鄰苯二甲酰亞胺的中間體9、16、26、31和36的反應(yīng)路線，可將各苯酚2、1、24、28和34在堿性條件下與含有離去基L的試劑43反應(yīng)。該反應(yīng)路線限于生產(chǎn)其中R12是氫的化合物。試劑43通過(guò)將帶有兩個(gè)離去基L和L’的化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在堿性條件反應(yīng)制得(Khadilkar和Samant，印度化學(xué)會(huì)志(Indian J.Chem.Sec.)B1137(1993))。
其中Ra和Rb合在一起形成環(huán)狀基團(tuán)如咪唑啉的化合物可以通過(guò)在以上反應(yīng)路線中用咪唑啉代替氨基胍進(jìn)行合成。
其中R7和R12或R8和R12合在一起形成亞甲基的化合物可以通過(guò)取代帶有直接或間接連接在碳環(huán)上的活潑離去基L的環(huán)狀酮進(jìn)行合成。適宜試劑的例子包括2-羥基環(huán)戊酮、3-羥基環(huán)戊酮、2-羥基環(huán)己酮和3-羥基環(huán)己酮。
其中R6和Rb與它們所連接的氮合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物Ⅵ可以通過(guò)在以上反應(yīng)路線中用下式的雜環(huán)胺12代替氨基胍進(jìn)行制備。

其中R9和Rb與它們所連接的氮合在一起形成咪唑啉部分的化合物Ⅴ可以通過(guò)在以上反應(yīng)路線中用上式的2-肼基咪唑啉13代替氨基胍進(jìn)行制備。
對(duì)于醫(yī)藥應(yīng)用，優(yōu)選可藥用酸加成鹽，這些鹽中的陰離子不會(huì)對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子的毒性或藥理學(xué)活性產(chǎn)生明顯影響。酸加成鹽可以通過(guò)將式Ⅰ的有機(jī)堿與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)、優(yōu)選在溶液中接觸制得，也可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得到的文獻(xiàn)中所詳細(xì)描述的任何常規(guī)方法制得?？梢允褂玫挠袡C(jī)酸是羧酸如馬來(lái)酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富馬酸、羥乙磺酸、琥珀酸、環(huán)己氨磺酸、新戊酸等；可以使用的無(wú)機(jī)酸是氫鹵酸如HCl、HBr、HI；硫酸、磷酸等。優(yōu)選的酸包括HCl和乙酸。
本發(fā)明的化合物代表了一類新型的金屬、酸、硫醇和絲氨酸蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑。可以被本發(fā)明化合物抑制的絲氨酸蛋白酶包括嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(涉及肺氣腫發(fā)病機(jī)理的蛋白水解酶)；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶(消化酶)；胰彈性蛋白酶和組織蛋白酶G(與白細(xì)胞有關(guān)的胰凝乳蛋白酶樣的蛋白酶)；凝血酶和Ⅹa因子(血液凝集過(guò)程中的蛋白水解酶)。本發(fā)明的化合物還可用于抑制嗜熱菌蛋白酶、金屬蛋白酶、胃蛋白酶和酸蛋白酶。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于抑制胰蛋白酶樣的蛋白酶。
可以抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的化合物的最終用途是治療胰腺炎。對(duì)于其最終用途，本發(fā)明化合物酶抑制特性的效力和其它生化參數(shù)很容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)進(jìn)行確定。當(dāng)然，其具體的最終應(yīng)用的實(shí)際劑量范圍取決于待治療患者或動(dòng)物的疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度并由診斷醫(yī)師決定。預(yù)期對(duì)于有效的治療作用，有用的劑量范圍是約0.01-10mg/kg/天。
本發(fā)明化合物的特征在于其抑制Ⅹa因子或凝血酶的能力，可用于多種治療目的。作為Ⅹa因子或凝血酶的抑制劑，本發(fā)明化合物可以抑制凝血酶的產(chǎn)生。因此，這些化合物可用于治療或預(yù)防其特征在于涉及凝血酶的產(chǎn)生或作用的異常靜脈或動(dòng)脈血栓形成的疾病。這些疾病包括但不僅限于，深靜脈血栓形成；膿毒性休克、病毒感染和癌癥過(guò)程中的彌散性血管內(nèi)凝血；心肌梗塞；中風(fēng)；冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)；眼內(nèi)纖維蛋白形成；髖關(guān)節(jié)復(fù)位；以及由于血栓溶解治療或經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)(PTCA)所引起的血栓形成。
其它用途包括將所述凝血酶抑制劑用作抗凝劑包埋在或物理連接在用于生產(chǎn)采血、血液循環(huán)和血液保存用裝置的材料上，例如導(dǎo)管、血液透析機(jī)、采血注射器和試管、血液導(dǎo)管和支架。本發(fā)明的化合物還可在體外血液循環(huán)中用作抗凝劑。
已證實(shí)金屬支架可減少再狹窄，但卻可以引起血栓形成。一種減少支架血栓形成的策略是在支架表面涂覆、包埋、吸附或共價(jià)連接凝血酶抑制劑。本發(fā)明的化合物可用于該目的。可將本發(fā)明的化合物連接在或包埋在可溶性和/或可生物降解性聚合物上，然后將該聚合物涂覆在支架材料上。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基-天冬酰胺-苯酚、或被棕櫚?；〈木垩跻蚁┗圪嚢彼?、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-癸內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。參見(jiàn)歐洲申請(qǐng)761251、歐洲申請(qǐng)604022、加拿大專利2164684和PCT申請(qǐng)公開(kāi)WO96/11668、WO96/32143和WO96/38136。
鑒于對(duì)細(xì)胞類型如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和噬中性白細(xì)胞上Ⅹa因子和凝血酶的作用，本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防成人呼吸窘迫綜合征；炎癥反應(yīng)；傷口愈合；再灌注損傷；動(dòng)脈粥樣硬化；以及損傷如氣囊血管成形術(shù)、動(dòng)脈粥樣切除術(shù)(atherectomy)和動(dòng)脈支架植入術(shù)后的再狹窄。本發(fā)明的化合物還可用于治療瘤形成和瘤轉(zhuǎn)移，以及神經(jīng)變性疾病，例如早老性癡呆和帕金森氏病。
當(dāng)用作凝血酶和Ⅹa因子抑制劑時(shí)，本發(fā)明的化合物的有效給藥量是約0.1-約500mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重，每日給藥一次或分成2-4次給藥。
當(dāng)用作凝血酶抑制劑時(shí)，可將本發(fā)明化合物與血栓溶解劑如組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶聯(lián)用。此外，本發(fā)明的化合物還可與其它抗血栓形成或抗凝藥物例如(但不僅限于)纖維蛋白原拮抗劑和血栓烷受體拮抗劑聯(lián)用。
人白細(xì)胞彈性蛋白酶由多形核白細(xì)胞在炎癥部位釋放，因此是多種疾病的病因。預(yù)期本發(fā)明的化合物具有抗炎作用，可用于治療痛風(fēng)、類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎和其它炎癥性疾病，并可用于治療肺氣腫。本發(fā)明化合物的白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特性可以通過(guò)下述方法測(cè)定。組織蛋白酶G也與關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和肺氣腫的疾病狀態(tài)以及腎小球性腎炎和由肺部感染引起的肺侵染有關(guān)。在其最終應(yīng)用中，式Ⅰ化合物的酶抑制特性很容易通過(guò)本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)確定。
本發(fā)明化合物的組織蛋白酶G抑制特性通過(guò)如下方法測(cè)定。部分純化的人組織蛋白酶G制劑通過(guò)Baugh等，生物化學(xué)15836(1979)的方法得到。白細(xì)胞粒是制備白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶樣活性)的主要原料。將白細(xì)胞溶解并分離細(xì)胞顆粒。將白細(xì)胞粒用0.20M乙酸鈉(pH4.0)萃取，將萃取液用含有0.05M NaCl的0.05M Tris緩沖液(pH8.0)于0℃透析過(guò)夜。蛋白質(zhì)成分在透析過(guò)程中沉淀出來(lái)并通過(guò)離心分離。該部分含有大部分白細(xì)胞粒的胰凝乳蛋白酶樣活性。制備各酶的特定底物，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)硝基苯胺和Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺。后者不會(huì)被白細(xì)胞彈性蛋白酶水解。在2.00mL 0.10M Hepes緩沖液(pH7.5)中測(cè)試酶制劑，所述緩沖液中含有0.50M NaCl、10％二甲亞砜和0.0020M底物Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺。于25℃、405nm下監(jiān)測(cè)對(duì)硝基苯胺底物的水解。
作為噬中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑和組織蛋白酶G抑制劑的本發(fā)明化合物的應(yīng)用劑量取決于各種疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度并由診斷醫(yī)師決定，用于治療上述疾病狀態(tài)的劑量范圍為0.01-10mg/kg體重。
可以抑制尿激酶或纖溶酶原激活物的本發(fā)明化合物可用于治療過(guò)度細(xì)胞生長(zhǎng)性疾病。本發(fā)明化合物還可用于治療良性的前列腺肥大和前列腺癌、牛皮癬和用作墮胎藥。對(duì)于其最終用途，本發(fā)明化合物酶抑制特性的效力和其它生化參數(shù)很容易通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)進(jìn)行確定。當(dāng)然，其具體的最終應(yīng)用的實(shí)際劑量范圍取決于待治療患者或動(dòng)物的疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度并由診斷醫(yī)師決定。預(yù)期對(duì)于有效的治療作用，有用的劑量范圍是約0.01-10mg/kg/天。
本發(fā)明化合物的其它用途包括分析商購(gòu)試劑酶的活性位點(diǎn)濃度。例如，胰凝乳蛋白酶以用于臨床定量胰液和糞便中的胰凝乳蛋白酶活性的標(biāo)準(zhǔn)試劑形式提供。所述檢測(cè)是對(duì)于胃腸和胰腺疾病的診斷。胰彈性蛋白酶還以用于定量血漿中α1-抗胰蛋白酶的試劑形式提供。在多種炎癥疾病過(guò)程中，血漿α1-抗胰蛋白酶的濃度增加，血漿α1-抗胰蛋白酶的缺乏與肺病發(fā)生率的增加有關(guān)。通過(guò)對(duì)以試劑形式提供的商購(gòu)彈性蛋白酶滴定標(biāo)準(zhǔn)化，本發(fā)明的化合物可用于提高這些檢測(cè)的精確性和重現(xiàn)性，參見(jiàn)美國(guó)專利4499082。
在純化特定蛋白質(zhì)的過(guò)程中，某些蛋白提取物的蛋白酶活性是一種經(jīng)常發(fā)生的問(wèn)題，它會(huì)使蛋白分離過(guò)程的結(jié)果復(fù)雜化。在所述提取物中存在的某些蛋白酶可以通過(guò)本發(fā)明的化合物在純化步驟中進(jìn)行抑制，本發(fā)明的化合物可以與各種蛋白水解酶緊密結(jié)合。
本發(fā)明的藥物組合物可以對(duì)能夠獲得本發(fā)明化合物之有益效果的任何動(dòng)物給藥。其中，最重要的是人，但本發(fā)明并不僅限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)能夠達(dá)到其目的的任何方式進(jìn)行給藥。例如，可以通過(guò)胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、頰內(nèi)或經(jīng)眼給藥?；蛘?或同時(shí))，還可以通過(guò)口服給藥。給藥劑量取決于患者的年齡、健康情況和體重、并行治療的種類(如果有的話)、治療的頻率、所需效果的性質(zhì)。
除藥理學(xué)活性化合物外，新的藥物制劑還可以含有適宜的可藥用載體，包括有助于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔劑。
本發(fā)明的藥物制劑以已知的方式生產(chǎn)，例如，通過(guò)常規(guī)的混合、造粒、制造糖衣丸、溶解和冷凍干燥過(guò)程生產(chǎn)。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過(guò)將活性化合物與固體賦形劑混合，并根據(jù)需要，在加入適宜的輔劑后，任選性地研磨所得混合物并加工顆?；旌衔镆缘玫狡瑒┗蛱且峦璧男?。
具體地講，適宜的賦形劑是填料如糖類，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可加入崩解劑，例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。輔劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅膠、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。如需要，糖衣丸芯帶有抗胃液的適宜包衣。為此，可以使用濃縮的糖溶液，其中可任選性地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，清漆溶液以及適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)抗胃液的包衣，可以使用適宜的纖維素制品如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液?？上蚱瑒┗蛱且峦璧陌轮屑尤肴玖匣蛏?，例如，用于識(shí)別或?yàn)榱吮砻骰钚曰衔飫┝康慕M合。
可用于口服的其它藥物制劑包括由明膠制備的推合膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的軟的密封膠囊。推合膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，可將該活性化合物與填料如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選性成分穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性化合物溶于或懸浮于適宜的液體如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
用于胃腸外給藥的適宜制劑包括水溶形式的活性化合物如水溶性鹽的水溶液、堿性溶液和環(huán)糊精包含配合物。特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和乙酸鹽?？捎靡环N或多種修飾的或未修飾的環(huán)糊精來(lái)穩(wěn)定和增加本發(fā)明化合物的水溶性?？捎糜谠撃康牡沫h(huán)糊精公開(kāi)于美國(guó)專利4727064、4764604和5024998。
此外，適宜的油性注射混懸液形式的活性化合物的混懸液也可用于給藥。適宜的親脂性溶劑或賦形劑包括脂肪油，例如蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(該化合物溶于PEG-400)。含水注射混懸液可以含有可增加混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。該混懸液還可任選性地含有穩(wěn)定劑。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的方法和組合物，但并不對(duì)其范圍構(gòu)成限定。可以對(duì)條件和參數(shù)進(jìn)行適宜的修飾和改變，這些修飾和改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的并且在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
實(shí)施例13-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚將苔黑酚一水合物(1.42g,10mmol)和2-氯苯磺酰氯(2.43g,11mmol)在飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和乙醚(30mL)中混合。將該兩相混合物在室溫下劇烈攪拌2天。將反應(yīng)混合物用50mL水稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析純化(2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到灰黃色液體狀標(biāo)題化合物(2.12g,71％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.2(s,3H),5.24(s,1H),6.43(s,1H),6.52(s,2H),7.38(m,1H),7.60(m,2H),和7.96(dd,1H,J=3.9.0.6Hz).b)1-(2-氯苯磺酰氧基)-3-(3-芐氧基)丙氧基-5-甲基苯0℃下，向前述步驟制備的3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(253mg,0.866mmol)、3-芐氧基丙醇(363mg,1.24mmol)和三苯膦(385mg,1.47mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(230μL,1.46mmol)。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用乙醚(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并將產(chǎn)物通過(guò)快速層析(2∶1至100∶0二氯甲烷/石油醚)純化得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(382.5mg,85％收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H23ClO5S的計(jì)算值469.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值469.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.52-7.62(m,2H),7.28-7.38(m,6H),6.58(br s,1H),6.54(br s,1H),6.48(t,1H,J=1.1Hz),4.51(s,2H),3.95(t,3H,J=6.2Hz),3.62(t,2H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),和2.01(五重峰，2H,J=6.2Hz).c)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇將前述步驟制備的1-(2-氯苯磺酰氧基)-3-(3-芐氧基)丙氧基-5-甲基苯(328.5mg,0.736mmol)、66mg 10％鈀炭和180μL(0.72mmol)4N HCl/二氧六環(huán)在5mL四氫呋喃中的混合物室溫(常壓)下氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土545過(guò)濾，然后濃縮。通過(guò)快速層析純化，用2-10％乙醚/二氯甲烷洗脫得到217mg(83％收率)油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.56-7.65(m,2H),7.36-7.41(m,1H),6.60(br s,1H),6.54(br s,1H),6.50(t,1H,J=2Hz),4.03(t,2H,J=4.7Hz),3.92(s,1H),3.82(q,2H,J=6.7Hz),2.24(s,3H),和3.99(五重峰,2H,J=6Hz).d)N-[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺將偶氮二甲酸二乙酯(4.0mL,0.024mol)滴加至前述步驟制備的3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(8.5g,0.024mol)、三苯膦(6.26g,0.024mol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(4.01g,0.024mol)的無(wú)水四氫呋喃(240mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸出四氫呋喃。將殘余物通過(guò)硅膠層析純化。用50％二氯甲烷的己烷溶液至100％二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫。合并適宜的餾份，蒸發(fā)至干并置于高真空下，得到6.5g(54％收率)油。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H20ClNO7S的計(jì)算值524.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值524.2。e)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺將前述步驟制備的N-[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(6.5g,0.013mol)在2-丙醇/水(6∶1,690mL)中的懸浮液用硼氫化鈉(2.46g,0.065mol)處理。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌2天。用2N鹽酸使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，將混合物升溫至50℃2小時(shí)。于冰∶水浴中使反應(yīng)混合物冷卻，并用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8.0。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出2-丙醇，將殘余的水溶液用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并后的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物用硅膠層析純化，用50％二氯甲烷/己烷至100％二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，然后用90％二氯甲烷/10％乙腈洗脫。合并適宜餾分并蒸發(fā)得到油，使其在高真空下結(jié)晶得到4.1g(收率85％)的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C16H18ClNO5S的計(jì)算值372.1(M+H)，實(shí)測(cè)值371.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.55-7.65(m,2H),7.37(td,J=7.8,1.6Hz,1H),6.59(brs,1H),6.53(m,1H),6.49(t,J=2.2Hz,1H),5.39(brd,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),2.24(s,3H),和2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H).f)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍將前述步驟制備的3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(0.43g,0.0012mol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液用1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(0.34g,0.0034mol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。再次加入100mg1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。再在高真空下，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物用乙腈處理，過(guò)濾收集形成的結(jié)晶物質(zhì)，并棄之。將濾液蒸發(fā)至干并在乙醚和水之間進(jìn)行分配。將水相用乙醚(4×25mL)洗滌。分出水層并用2N氫氧化鈉堿化，然后將得到的水層用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到0.46g油狀的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H20ClN3O5S的計(jì)算值414.1(M+H)，實(shí)測(cè)值414.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.34-7.40(m,1H),6.57(br s.1H),6.48(m,2H),5.75(br m,2H),3.96(t,J=6.2Hz,4H),2.21(s,3H),and2.05(五重峰，J=6.2Hz,2H)實(shí)施例23-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚向5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(3.83g,15.9mmol)和苔黑酚一水合物(3.39g,23.9mmol)的二叔丁基醚(53mL)和四氫呋喃(17mL)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)。將該兩相混合物于50℃劇烈攪拌7小時(shí)，然后在室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物與前一次反應(yīng)(使用4.53g、18.8mmol 5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯)的反應(yīng)混合物混合，分層，將水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸除溶劑得到18.25g透明的棕色油。將產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析純化(1％至4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(9.86g,86％)，該油狀物在放置時(shí)結(jié)晶。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C14H13ClO5S的計(jì)算值351.0(M+Na),實(shí)測(cè)值351.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.81(d,1H,J=2.6Hz),7.55(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.02(d,1H,J=8.9Hz),6.53(m,2H),6.41(t,1H,J=2.2Hz),3.99(s,3H),2.24(s,3H).b)3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚向前述步驟制備的3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(8.82g,26.8mmol)和10％鈀炭(2.23g)在脫氧甲醇(15mL)中的混合物中加入4-甲基嗎啉(3.2mL,29.1mmol)。將該混合物在氫氣氛(氣囊)下室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用硅藻土過(guò)濾并用甲醇洗滌。真空蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色糖漿狀標(biāo)題化合物(4.97g,63％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C14H14O5S的計(jì)算值317.0(M+Na),實(shí)測(cè)值316.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(9.71(s,1H),7.76(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.7Hz),7.69(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.38(d,1H,J=8.4Hz),7.09(dt,1H,J=7.9,1.0Hz),6.48(br s,1H),6.33(br s,1H),6.26(t,1H,J=2.2Hz),4.00(s,3H),2.15(s,3H).c)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮?dú)夥障?，將?正丁基膦(8.4mL,34mmol)于5分鐘內(nèi)滴加到前述步驟制備的3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(4.97g,16.9mmol)、1,2-丙二醇(12mL,170mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(8.54g,33.8mmol)的無(wú)水四氫呋喃(75mL)溶液中。在加入三-正丁基膦的過(guò)程當(dāng)中，于攪拌下加入二氯甲烷(75mL)。將漿液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將混合物冷卻至0℃并再次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.27g,16.9mmol)和三-正丁基膦(4.2mL,16.9mmol)。將反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入乙醚(200mL)并將混合物過(guò)夜。將濾液真空濃縮，將殘余物通過(guò)快速柱層析(25％乙酸乙酯的己烷溶液至60％乙酸乙酯的己烷溶液，然后是2％丙酮的二氯甲烷溶液至7％丙酮的二氯甲烷溶液，分兩次單獨(dú)的層析分離)純化得到金色油狀的標(biāo)題化合物(3.79g,64％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H20O6S的計(jì)算值375.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值375.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.8Hz),7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.01(ddd,1H,J=7.9,7.5,1Hz),6.58(br s,1H),6.51(br s,1H),6.46(t,1H,J=2.1Hz),4.02(s,3H),4.00(t,2H,J=6.0Hz),3.81(dt,2H,J=5.7,5.3Hz),2.24(s,3H),1.98(五重峰，2H,J=6.0Hz),1.72(t,1H,J=5.0Hz).d)N-[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃及氮?dú)夥諊?，將偶氮二甲酸二乙?67mL,0.40mmol)于5.5分鐘內(nèi)滴加至前述步驟制備的3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(118mg,0.33mol)、三苯膦(106mg,0.40mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(55mg,0.33mmol)的無(wú)水四氫呋喃(3mL)溶液中。將溶液于0℃繼續(xù)攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過(guò)快速柱層析(二氯甲烷)純化得到無(wú)色樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物(116mg,69％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H23NO8S的計(jì)算值520.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值520.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.88-7.73(m,5H),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.7Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.01(dt,1H,J=7.7,0.9Hz),6.60(br s,1H),6.56,(br s,1H),6.42(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.09(t,2H,J=6.2Hz),4.04(s,3H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺將硼氫化鈉(45mg,1.1mmol)和前述步驟制備的N-[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(113mg,0.23mmol)在2-丙醇(12mL)和水(2mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用鹽酸(3.5mL,2N)將反應(yīng)混合物調(diào)至pH1，然后將溶液于50℃攪拌2小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至12。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除2-丙醇。將得到的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(79mg,95％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H21NO6S的計(jì)算值390.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值390.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.61(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.8Hz),7.08(dd,1H,J=8.4,0.8Hz),7.00(ddd,1H,J=8,7.5,1Hz),6.58(br s,1H),6.50(brs,1H),6.45(t,1H,J=2.1Hz),5.38(br s,2H),4.02(s,3H),3.92(t,2H,J=6.3Hz),3.79(t,2H,J=6.2Hz),2.23(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.2Hz).f)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍將前述步驟制備的3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(74mg,0.20mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(60mg,0.41mmol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液室溫下攪拌過(guò)夜。再次加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(30mg,0.20mmol)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。真空蒸除二甲基甲酰胺，然后將殘余物用乙腈處理。將混合物過(guò)濾以除去過(guò)量的1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，然后將濾液真空濃縮。將殘余的油在乙醚(10mL)和水(10mL)之間進(jìn)行分配。將水層用乙醚(2×10mL)洗滌，用2N氫氧化鈉調(diào)至pH8，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液用pH7的緩沖液(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(64mg,78％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H23N3O6S的計(jì)算值410.1(M+H),432.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值410.1,432.6。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.8Hz),7.69(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.37(d,1H,J=7.7Hz),7.09(dt,1H,J=7.9,1.0Hz),6.69(s,1H),6.47(s,1H),6.33(t,1H,J=2.1Hz),4.00(s,3H),3.92(t,2H,J=6.5Hz),3.70(t,2H,J=6.1Hz),2.20(s,3H),1.88(五重峰，2H,J=6.3Hz).
實(shí)施例33-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚在室溫下，將在乙醚(120mL)和飽和碳酸氫鈉(120mL)中的苔黑酚一水合物(4.0g,28mmol)和8-喹啉磺酰氯(6.1g,26.7mmol)的混合物劇烈攪拌4天。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮。用乙醚/乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到4.48g(50％)褐色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C16H13NO4S的計(jì)算值316.1(M+H),338.0(M+Na)。實(shí)測(cè)值316.0,338.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),9.23(dd,1H,J=4,2Hz),8.63(dd,1H,J=8,2Hz),8.45(dd,1H,J=8,2Hz),8.36(1H,J=8,2Hz),7.74-7.83(m,2H),6.44(br s,1H),6.29(br s,1H),6.10(t,1H,J=2Hz),2.09(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇0℃下，向前述步驟制備的5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(3.0g,9.0mmol)、1,3-丙二醇(4mL,55.2mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.42g,13.6mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中緩慢加入三正丁基膦(3.36mL,13.5mmol)。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC分析表明有原料存在。向反應(yīng)混合物中依次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)和三正丁基膦(1.7mL)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并將形成的懸浮液過(guò)濾。將濾液濃縮并直接通過(guò)快速層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1，然后是2∶3)洗脫得到3.19g(95％收率)油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H19NO5S的計(jì)算值374.1(M+H),396.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值374.0,396.2。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J=4,2Hz),8.41(dd,1H,J=7,2Hz),8.31(dd,1H,J=8,2Hz),8.14(dd,1H,J=7,2Hz),7.61-7.65(m,2H),6.54(br s,1H),6.49(br s,1H),6.42(t,1H,J=2Hz),3.92(t,2H,J=6Hz),3.77(t,2H),2.17(s,3H).c)N-[3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃及氮?dú)夥障拢瑢⑴嫉姿岫阴?136μL,0.81mmol)于7分鐘內(nèi)滴加至前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(252mg,0.68mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(111mg,0.68mmol)和三苯膦(213mg,0.81mmol)的無(wú)水四氫呋喃(6mL)溶液中。將溶液于0℃攪拌1小時(shí)，然后室溫下攪拌3天。真空蒸除溶劑，將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析(100％二氯甲烷至1％丙酮的二氯甲烷溶液)純化得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(332mg,92％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H22N2O7S的計(jì)算值519.1(M+H),541.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值518.7,540.8。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.30(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),8.14(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),7.85-7.75(m,4H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.61(dd,1H,J=8.2,3.2Hz),6.56(br s,1H),6.53(br s,1H),6.36(br s,1H),4.31(t,2H,J=6.2Hz),3.98(t,2H,J=6.2Hz),2.19(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz).d)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺將硼氫化鈉(107mg,2.8mmol)加入到前述步驟制備的N-[3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(292mg,0.56mmol)在2-丙醇(10mL)、四氫呋喃(1.7mL)和水(1.7mL)中的溶液中。將混合物室溫下攪拌過(guò)夜。滴加鹽酸(8.4mL,2N)(有氫氣溢出)，然后將溶液加熱至50℃2小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10。真空蒸除有機(jī)溶劑，將殘余的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到淡金色油。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析(60∶40至80∶20乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H20N2O5S的計(jì)算值398.1(M+H),411.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值388.7,410.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(9.27(dd,1H,J=4.3,1.8Hz),8.42(dd,1H,J=7.4,1.5Hz),8.30(dd,1H,J=8.3,1.8Hz),8.14(dd,1H,J=8.2,1.5Hz).7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.61(dd,1H,J=8.3,3.5Hz),6.53(br s,1H),6.47(br s,1H),6.41(t,1H,J=2Hz),5.37(br s,2H),3.83(t,2H,J=6.3Hz),3.75(t,2H,J=6.2Hz),2.17(s,3H),1.94(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽氮?dú)夥障?，將前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(162mg,0.42mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(184mg,1.25mmol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。再次加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(61.4mg,0.42mol)并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，加入乙腈(5mL)并將溶液冷卻至0℃以使過(guò)量的1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽結(jié)晶。將混合物過(guò)濾并將濾液真空濃縮得到淡金棕色油。將粗產(chǎn)物溶于水(15mL)并用乙醚(2×15mL)萃取。將水層用2N氫氧化鈉中和(pH7)并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用pH7的緩沖液(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物的游離堿(147mg,82％)。
將以上制備的游離堿3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(143mg,0.33mmol)的乙醇(1mL)溶液加入到氯化氫乙醇溶液(1.06ml,1.1M,1.2mmol)的無(wú)水乙醚(100mL)溶液中制備標(biāo)題化合物。氮?dú)庀逻^(guò)濾得到吸濕性黃色固體狀標(biāo)題化合物(120mg,77％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H22N4O5S的計(jì)算值431.1(M+H)，實(shí)測(cè)值430.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.64(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),8.47(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),8.38(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),7.81(dd,1H,J=8,4.2Hz),7.80(d,1H,J=8Hz),6.66(br s,1H),6.40(br s,1H),6.34(t,1H,J=2.2Hz),3.87(q,4H,J=6Hz),2.14(s,3H),1.95(五重峰，2H,J=6Hz).
實(shí)施例43-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮?dú)夥障拢瑢⑷』?7.6mL,30.4mmol)于20分鐘內(nèi)滴加到實(shí)施例2步驟a)中制備的3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(5.00g,15.2mmol)、1,3-丙二醇(3.3mL,45.6mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(7.68g,30.4mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中。加入三正丁基膦的過(guò)程當(dāng)中，于攪拌下加入二氯甲烷(150mL)。將漿液于0℃下攪拌5分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚(400mL)，將混合物攪拌10分鐘然后過(guò)濾。將濾液濃縮并將產(chǎn)物通過(guò)通過(guò)快速柱層析(25％至60％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到金色油狀的標(biāo)題化合物(4.07g,69％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H19ClO6S的計(jì)算值409.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值409.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(d,1H,J=2.8Hz),7.56(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.03(d,1H,J=8.9Hz),6.62(br s,1H),6.52(br s,1H),6.47(t,1H,J=2.3Hz),4.03(t,2H,J=6Hz),4.01(s,3H),3.85-3.80(m,2H),2.26(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6Hz),1.64(t,1H,J=5Hz).b)N-[3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃及氮?dú)夥諊?，將偶氮二甲酸二乙?0.16mL,0.95mmol)于6分鐘內(nèi)滴加至前述步驟制備的3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(0.31g,0.79mmol)、三苯膦(0.25g,0.93mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.13g,0.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃(7.9mL)溶液中。將溶液于0℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過(guò)快速柱層析(1％丙酮的二氯甲烷溶液)純化得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.417g,99％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C25H22ClNO8S的計(jì)算值554.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值553.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88-7.75(m,5H),7.56(dd,1H,J=8.9,2.7Hz),7.05(d,1H,J=8.9Hz),6.64(br s,1H),6.57(brs,1H),6.43(t,1H,J=2Hz),4.37(t,2H,J=6.1Hz),4.12(t,2H,J=6.2Hz),4.03(s,3H),2.28(s,3H),2.19(五重峰，2H,J=6.1Hz).c)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺將硼氫化鈉(145mg,3.84mmol)加入到前述步驟制備的N-[3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(407mg,0.76mmol)在2-丙醇(25mL)、四氫呋喃(5mL)和水(4mL)中的溶液中。氫氣溢出20分鐘。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。滴加鹽酸(11.4mL,2N,22.8mmol)；有氫氣溢出。將溶液于50℃攪拌2小時(shí)，冷卻至0℃，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)于室溫下蒸除有機(jī)溶劑，將得到的混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到365mg無(wú)色油。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析(50％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯)純化得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(265mg,86％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H20ClNO6S的計(jì)算值402.1(M+H),424.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值401.6,423.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.82(d,1H,J=2.6Hz),7.56(dd,1H,J=8.9,2.6Hz),7.03(d,1H,J=8.9Hz),6.60(br s,1H),6.51(brs,1H),6.46(t,1H,J=2.2Hz),5.39(br s,2H),4.01(s,3H),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.80(t,2H,J=6.2Hz),2.26(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6.2).d)3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽將無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的前述步驟制備的3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(265mg,0.66mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(196mg,1.33mmol)的混合物室溫下攪拌2.5小時(shí)。再次加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(97mg,0.66mmol)并將反應(yīng)液室溫?cái)嚢?天。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后加入乙腈(1mL)以沉淀過(guò)量的1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽。將混合物過(guò)濾并將濾液真空濃縮。將殘余的油在乙醚(20mL)和水(20mL)之間進(jìn)行分配。將水層用乙醚(2×20mL)洗滌。水層用2N氫氧化鈉中和(pH7)，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液用pH7的緩沖液(2×20mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物的游離堿(281mg,96％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H22ClN3O6S的計(jì)算值444.1(M+H),466.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值444.6,466.7。
將游離堿3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍(261mg,0.59mmol)的2-丙醇(6mL)溶液加入到含有氯化氫乙醇溶液(1.1ml 1.1M的溶液，1.2mmoD的無(wú)水乙醚(100mL)中制備鹽酸鹽。真空蒸除溶劑得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(285mg)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H22ClN3O6S的計(jì)算值444.1(M+H)，實(shí)測(cè)值443.5。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(7.86(dd,1H,J=9.0,2.7Hz),7.65(d,1H,J=2.7Hz),7.44(d,1H,J=9.0Hz),6.74(br s,1H),6.49(br s,1H),6.43(br s,1H),4.01(s,3H),4.00(t,2H,J=6.4Hz),3.91(t,2H,J=6.3Hz),2.23(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6.3Hz).
實(shí)施例53-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯酚60℃下，將在50mL飽和碳酸氫鈉、50mL乙醚和15mL四氫呋喃中的苔黑酚(5.0g,35.2mmol)和5-氯噻吩基-2-磺酰氯(7.64g,35.2mmol)的混合物攪拌2小時(shí)，然后于40℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，然后通過(guò)一厚的硅膠墊(約500mL)，依次用二氯甲烷和3％乙醚/二氯甲烷洗脫得到5.49g(51％)淡橙色油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C11H9ClO4S2的計(jì)算值327.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值327.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H,J=4Hz),6.94(d,1H,J=4Hz),6.59(br s,1H),6.49(br s,1H),6.40(t,1H,J=2Hz),5.38(s,1H),2.26(s,3H).b)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇0℃及氮?dú)夥障?，將三正丁基?6.1mL,24mmol)于5分鐘內(nèi)滴加到前述步驟制備的3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯酚(3.49g,11.5mmol)、1,3-丙二醇(2.2mL,30mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(6.16g,24mmol)的無(wú)水四氫呋喃(45mL)溶液中。加入三正丁基膦的過(guò)程當(dāng)中，于攪拌下加入二氯甲烷(70mL)和另外10mL四氫呋喃。將漿液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入乙醚(300mL)并將混合物過(guò)濾。將濾液濃縮并將殘余物通過(guò)通過(guò)快速柱層析(25％至40％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到金色油狀的標(biāo)題化合物(3.11g,75％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C14H15ClO5S2的計(jì)算值385.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值385.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(7.41(d,1H,J=4.1Hz),6.95(d,1H,J=4.1Hz),6.66(br s,1H),6.50(br s,1H),6.45(t,1H,J=2.2Hz),4.04(t,1H,J=6.0Hz),3.83(t,2H,J=6.0Hz),2.28(s,3H),2.01(五重峰，2H,J=6.0Hz).c)N-[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃及氮?dú)夥諊拢瑢⑴嫉姿岫阴?115μL,0.68mmol)于8.5分鐘內(nèi)滴加至前述步驟制備的3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(207mg,0.57mmol)、三苯膦(180mg,0.68mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(93mg,0.57mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5.1mL)溶液中。將溶液于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過(guò)快速柱層析(二氯甲烷)純化得到無(wú)色樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物(272mg,94％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H18ClNO7S2的計(jì)算值530.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值529.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.75(m,4H),7.42(d,1H,J=4.1Hz),6.96(d,1H,J=4.1Hz),6.69(br s,1H),6.52(br s,1H),6.44(br s,1H),4.39(t,2H,J=6.1Hz),4.16(t,2H,J=6.1Hz),2.29(s,3H),2.21(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺將硼氫化鈉(85mg,2.2mmol)加入到前述步驟制備的N-[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(227mg,0.45mmol)在2-丙醇(23.2mL)、四氫呋喃(5.8mL)和水(3.9mL)中的溶液中。有氫氣溢出。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物小心地用鹽酸(6.6mL,2N)酸化并將溶液于50℃攪拌2小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，用2N氫氧化鈉中和(pH7)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除有機(jī)溶劑，將得到的混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速柱層析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(141mg,84％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C14H16ClNO5S2的計(jì)算值378.0(M+H),400.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值377.6,399.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H,J=4.0Hz),6.95(d,1H,J=4.0Hz),6.65(br s,1H),6.48(br s,1H),6.43(t,1H,J=2.2Hz),5.39(br s,2H),3.96(t,2H,J=6.3Hz),3.81(t,2H,J=6.1Hz),2.28(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽將前述步驟制備的3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(129mg,0.34mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(103mg,0.70mmol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)于溶液室溫下攪拌過(guò)夜。再次加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(103mg,0.70mmol)并將反應(yīng)液繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，將殘余物用乙腈(3mL)處理。將混合物過(guò)濾除去過(guò)量的1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，然后將濾液濃縮。將殘余的油在乙醚(15mL)和水(15mL)之間進(jìn)行分配。將水層用乙醚(2×15mL)洗滌，用2N氫氧化鈉堿化(pH8)，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液用pH7的緩沖液(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物的游離堿(129mg,90％)。
將以上制備的游離堿3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍(114mg,0.27mmol)溶于最少量的四氫呋喃中，然后將該溶液加入到含有氯化氫乙醇溶液(O.75mL,1.1M,0.82mmol)的無(wú)水乙醚(100mL)中制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。真空蒸除溶劑得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(130mg)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C15H18ClN3O5S2的計(jì)算值420.0(M+H)，實(shí)測(cè)值419.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,2H,J=4.2Hz),7.41(d,2H,J=4.2Hz),6.80(br s,1H),6.55(br s,1H),6.49(t,1H,J=2.2Hz),4.02(t,2H,J=6.3Hz),3.92(t,2H,J=6.3Hz),2.26(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.3Hz).
實(shí)施例63-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚將苔黑酚一水合物(1.42g,10.0mmol)和2-氰基苯磺酰氯(2.02g,10.0mmol)在飽和碳酸氫鈉(30mL)和乙醚(30mL)中混合。將該兩相混合物于室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.65g,57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(m,1H),7.94(m,1H),7.75-7.80(m,2H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),5.69(br s,1H),2.22(s,3H).b)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇向前述步驟制備的3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚(580mg,2.0mmol)、三-正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將己烷(30mL)加入混合物中，濾出沉淀。將濾液真空蒸發(fā)，殘余物通過(guò)快速柱層析(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(560mg,80％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(m,1H),7.94(m,1H),7.77-7.82(m,2H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.00(m,2H),1.76(br s,1H).c)N-[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃下，向前述步驟制備的3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.04g,3.0mmol)、三苯膦(1.05g,4.0mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(490mg,3.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(700mg,4.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入水(50mL)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水(2×50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析(2∶1二氯甲烷/己烷至二氯甲烷)純化得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.12g,76％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3δ8.09(m,1H),7.97(m,1H),7.84(m,2H),7.78(m,4H),6.67(s,1H),6.60(s,1H),6.50(s,1H),4.37(t,J=6.1Hz,2H),4.13(t,J=6.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.19(m,2H).d)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺向前述步驟制備的N-[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(600mg,1.2mmol)在40mL乙醇/四氫呋喃/水(2∶1∶1)中的溶液中加入硼氫化鈉(230mg,6.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物酸化(pH1-2)并加熱至50℃2小時(shí)。冷卻至室溫后，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8-9。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析純化(二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(370mg,85％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(m,1H),7.93(m,1H),7.76(m,2H),6.61(s,1H),6.53(s,2H),5.36(br s,2H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.99(m,2H).e)3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽向前述步驟制備的3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(362mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(590mg,4.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。高真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(10mL)，濾出固體，將濾液真空濃縮并將殘余物高真空下干燥。將殘余物在水(30mL，加2mL鹽水)和乙醚(20mL)之間進(jìn)行分配。將水溶液用乙醚(20mL)萃取，合并的乙醚萃取液用酸性的水(pH5)萃取。將合并的水溶液用2N氫氧化鈉調(diào)至pH8-9，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用pH7的緩沖液(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，加入0.6N氯化氫甲醇溶液(10mL)，濃縮溶液得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(340mg,77％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H20N4O5S的計(jì)算值405.1(M+H),427.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值405.1,427.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.09(t,J=7.5Hz,1H),8.04(m,2H),7.72(br s,5H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),6.47(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.01(m,2H).
實(shí)施例73-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)5-異喹啉磺酰氯將在三氯氧磷(20mL)中的5-異喹啉磺酸(4.18g,20mmol)和五氯化磷(6.24g,30mmol)的混合物于120℃加熱2天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用無(wú)水氯仿(60mL)稀釋。收集白色沉淀，用無(wú)水氯仿洗滌，高真空干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.40g,83％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.74(d,J=6.8Hz,1H),8.52(t,J=7.0Hz,2H),7.99(t,J=7.3Hz,1H).b)3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯酚將苔黑酚一水合物(1.42g,10.0mmol)和前述步驟制備的5-異喹啉磺酰氯(2.64g,10.0mmol)在飽和碳酸氫鈉(30mL)和乙醚(30mL)中混合。將該兩相混合物于室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑后，將殘余物用乙醚/己烷研制得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.15g,37％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),9.60(s,1H),8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.63(d,J=8.2Hz,1H),8.37(t,J=6.1Hz,2H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.23(s,1H),5.97(3,1H),2.08(s,3H).c)3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇向前述步驟制備的3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯酚(630mg,2.0mmol)、三-正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將己烷(30mL)加入混合物中，濾出沉淀。將濾液真空蒸發(fā)，殘余物通過(guò)快速柱層析(4∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(620mg,82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.80(d,J=6.1Hz,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.29(s,1H),6.24(s,1H),3.89(t,J=6.1Hz,2H),3.75(t,J=6.0Hz,2H),2.16(s,3H),2.05(m,2H),1.90(br s,1H).d)N-[3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺0℃下，向前述步驟制備的3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(560mg,1.5mmol)、三苯膦(520mg,2.0mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(245mg,1.5mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(350mg,2.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入水(50mL)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水(2×50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析(4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)純化得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(580mg,75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.81(d,J=6.1Hz,1H),8.56(d,J=6.1Hz,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.84(m,2H),7.77(m,2H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),6.21(s,1H),4.31(t,J=6.1Hz,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.11(m,2H).e)3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺向前述步驟制備的N-[3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(570mg,1.1mmol)在乙醇(20mL)、四氫呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(230mg,6.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物用2N鹽酸酸化(pH1-2)并加熱至50℃2小時(shí)。冷卻至室溫后，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8-9。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過(guò)快速柱層析純化(乙酸乙酯)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(110mg,26％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H20N2O5S的計(jì)算值389.1(M+H),411.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值389.3,411.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.81(d,J=6.1Hz,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.28(s,1H),6.23(s,1H),3.81(t,J=6.3Hz,2H),3.74(t,J=6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.94(m,2H).f)3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽向前述步驟制備的3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(100mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(150mg,1.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。高真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(5mL)，濾出固體，將濾液真空濃縮并將殘余物高真空下干燥。將殘余物在水(20mL，加2mL鹽水)和乙醚(10mL)之間進(jìn)行分配。將水溶液用乙醚(10mL)萃取，合并的乙醚萃取液用pH5的水萃取。將合并的水溶液用2N氫氧化鈉調(diào)至pH8-9，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用pH7的緩沖液(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，加入0.6N氯化氫甲醇溶液(3mL)，濃縮溶液得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(95mg,81％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H22N4O5S的計(jì)算值431.1(M+H),453.1(M+Na)。實(shí)測(cè)值431.2,453.3。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.75(s,1H),8.89(d,J=6.3Hz,1H),8.73(d,J=8.3Hz,1H),8.46(m,4H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.72(br s,4H),6.71(s,1H),6.33(s,1H),6.27(s,1H),3.88(m,4H),2.13(s,3H),1.94(m,2H).實(shí)施例83-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚在室溫下，將在飽和碳酸氫鈉(25mL)和二氯甲烷(25mL)中的苔黑酚(1.68g,12mmol)和2-甲基磺?；交酋Ｂ?3.0g,11.8mmol)的混合物劇烈攪拌1周。反應(yīng)混合物用50mL的水稀釋，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌(2×50mL)，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，將殘余物用二氯甲烷和乙醚處理開(kāi)始結(jié)晶。將混合物過(guò)濾，得到1.05g(收率26％)的白色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22(s,3H),3.45(s,3H),5.20(s,1H),6.51(t,1H),6.54(s,H),6.61(s,1H),7.74(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.87(td,1H,J=7.7,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,0.7Hz),和8.44(dd,1H,J=7.8,0.5Hz).b)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙醇向前述步驟制備的1.0g(2.9mmol)5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚、0.21g(2.9mmol)的1,3-丙二醇和760mg(2.9mmol)的三苯膦的四氫呋喃(25mL)溶液中緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(0.46mL,2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物用己烷在超聲下研制，并潷析(4次)。再將殘余物溶解于二氯甲烷中，用己烷稀釋，得到一種結(jié)晶物質(zhì)，將之棄去。濾液用己烷稀釋，得到一種油，潷析出溶劑。將油溶解于少量甲醇中，用水稀釋，開(kāi)始結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到標(biāo)題化合物1.16g(定量收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H20O7S2的計(jì)算值423.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值423.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.74(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.61-6.56(m,3H),4.00(t,2H,J=6Hz),3.81(t,3H,J=5.9Hz),3.45(s,3H),2.24(s,3H)，和1.97(五重峰，2H,J=6.2Hz).c)N-3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺將偶氮二甲酸二乙酯(3.5mL,0.022mol)滴加至前述步驟制備的3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙醇(7.4g,0.018mol)、三苯膦(5.82g,0.018mol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.11g,0.018mol)的無(wú)水四氫呋喃(120mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌一周。蒸出四氫呋喃。將殘余物溶解于乙腈(少量)中，并用己烷稀釋，得到一種結(jié)晶產(chǎn)物，通過(guò)過(guò)濾收集該產(chǎn)物，并棄之。將濾液蒸發(fā)至干，用硅膠層析純化，以二氯甲烷作為洗脫溶劑。合并適宜的餾分，蒸發(fā)至干，將其置于高真空下，得到7.3g(收率74％)的無(wú)色泡沫物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H23NO9S2的計(jì)算值568.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值568.O。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),8.12(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.82-7.91(m,3H),7.73-7.79(m,3H),6.61-6.63(m,2H),6.55(t,1H,J=2.1Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(m,2H),3.45(s,3H),2.24(s,3H),2.13-2.23(五重峰，2H,J=6.2Hz).d)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺將前述步驟制備的N-3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]鄰苯二甲酰亞胺(7.22g,0.013mol)在異丙醇∶四氫呋喃∶水(5∶1∶1,700mL)中的溶液用硼氫化鈉(2.5g,0.066mol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下過(guò)夜攪拌。用2N鹽酸使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，將混合物升溫至50℃計(jì)2.5小時(shí)。再于冰∶水浴中使反應(yīng)混合物冷卻，并用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8.0。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出異丙醇，將殘余物的水溶液用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并后的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物用硅膠層析純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，再用75％乙酸乙酯/己烷洗脫。將適宜的餾分合并，蒸發(fā)，得到2.8g(收率52％)的白色固體。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H21NO7S2的計(jì)算值438.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值438.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.87(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.74(td,J=7.8,1.3Hz,1H),6.56-6.60(m,3H),5.39(m,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).e)3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽將前述步驟制備的3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺(2.75g,0.0066mol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液用1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(2.93g,0.02mol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。再在高真空下，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘余物用乙腈處理，過(guò)濾收集形成的結(jié)晶物質(zhì)，并棄之。將濾液蒸發(fā)至干，并施加至硅膠柱上。該柱用5％甲醇的乙腈溶液洗脫，得到混合產(chǎn)物餾分。將這些餾分合并，蒸發(fā)至干。再將殘余物溶解于水中，用氯化氫甲醇溶液調(diào)節(jié)pH至3-4。用乙醚和乙酸乙酯洗滌該溶液。水溶液再用固體氯化鈉處理，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。將乙酸乙酯與二氯甲烷萃取液分別用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。合并有機(jī)萃取液并蒸發(fā)至于。將殘余物與己烷及醚在超聲下研制，并潷析。再將殘余物置于高真空下，采用超聲波處理2小時(shí)，得到2.67g(收率82％)的白色固體。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H23N3O7S2的計(jì)算值458.1(M+H)，實(shí)測(cè)值457.9。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分鐘內(nèi)從5至100％；A=0.1％TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱時(shí)間為15min，檢測(cè)215mm，流速1mL/min)98％@8.74min。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),8.10(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.90(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.77(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.27(br),6.57(m,2H),6.52(brt,1H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),3.43(s,3H),2.21(s,3H)，和2.06(五重峰，J=5.6Hz,2H).
實(shí)施例93-[5-甲基-3-[1,2,3,4-四氫喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸鹽將實(shí)施例3制備的3-[5-甲基-3-(喹啉其-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽(0.317g,0.68mmol)的甲醇(32mL)溶液抽空，并用氮?dú)獯祾?，然后，?0％鈀/炭(115mg)處理。然后，反應(yīng)物被放置在充滿氫氣的氣囊下。8小時(shí)后，加入52mg的10％鈀/炭，再將反應(yīng)物置于充滿氫氣的氣囊下。過(guò)夜攪拌后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。用己烷對(duì)殘余物進(jìn)行兩次研制。再將殘余物吸收入少量乙腈中，再用PTFE過(guò)濾器(0.45μ)過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將殘余物在Waters Sep-Pak硅膠柱(5g硅膠)上進(jìn)行純化，用40％二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(400/100/10)在二氯甲烷中的混合物洗脫。收集適宜的餾分，蒸發(fā)至干。將殘余物用己烷研制兩次，然后置于高真空下。再將殘余物用50％乙腈水溶液處理，冷凍干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物，為一種吸溫性固體(0.248g，收率74％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H26N4O5S的計(jì)算值435.2(M+H)，實(shí)測(cè)值434.9。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分鐘內(nèi)從5至100％；A=0.1％ TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱時(shí)間為15min，檢測(cè)215nm，流速1mL/min)98％@10.0min。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.36-6.45(m,3H),6.01(br s,1H),4.04(m,2H),3.91(m,2H),3.67(m,2H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),2.18(s,3H),2.03(m,2H),1.87(五重峰，J=5.4Hz,2H).
實(shí)施例103-[5-羥甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸鹽a)5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚在室溫下，將于二氯甲烷(100mL)中的1,3-二羥基苯甲酸甲酯(2.56g,0.015mol)和8-喹啉磺酰氯(3.46g,0.015mol)與飽和碳酸氫鈉(100mL)的混合物攪拌5天。用水和二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。分離出二氯甲烷，水層用二氯甲烷萃取(2×25mL)。將二氯甲烷萃取液合并，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將殘余物用甲醇處理，過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫物(4.34g,80％收率)，其可不經(jīng)純化而直接使用。b)3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇將前述步驟中制備的5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(4.34g,0.012mol)、3-溴-1-丙醇及碳酸銫(3.91g,0.012mol)于乙腈(40mL)中的混合物在50℃下加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。分離出水層，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。將乙酸乙酯層合并，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱(80g)純化，用10-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。收集合適的餾分，蒸發(fā)至于，將其置于高真空下，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.83g,57％收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H19NO7S的計(jì)算值418.1(M+H)，實(shí)測(cè)值417.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.31(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),8.16(dd,1H,J=8.2,1.4Hz),7.60-7.66(m,2H),7.41(m,1H),7.30(m,1H),6.91(t,1H,J=2.3Hz),4.03(t,2H,J=6.0Hz),3.83(s,3H),3.80(t,2H,J=6.0Hz),1.98(五重峰，2H,J=6.0Hz).c)N-[3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺將前述步驟制備的3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(2.83g,0.0068mol)、三苯膦(2.1g,0.008mol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.11g,0.00068mol)的無(wú)水四氫呋喃(50mL)溶液用偶氮二甲酸二乙酯(1.26mL,0.008mol)滴加處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸出四氫呋喃，殘余物用乙腈/己烷處理，產(chǎn)生結(jié)晶狀產(chǎn)物，濾出，并棄之。濾液產(chǎn)生顆粒狀結(jié)晶物，通過(guò)過(guò)濾收集這種結(jié)晶物，并棄之。再將濾液蒸發(fā)至干，殘余物用乙酸乙酯/己烷處理，分兩批生產(chǎn)出標(biāo)題化合物，為一種結(jié)晶狀物質(zhì)(3.53g,92％收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H22N2O9S的計(jì)算值563.1(M+H)，實(shí)測(cè)值563.1。1HNMR(300MHz,CDCl3)顯示88％的標(biāo)題化合物和21％的三苯膦氧化物 δ9.28(dd,1H,J=4.2,1.7Hz),8.43(dd,1H,J=7.4,1.4Hz),8.31(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),8.16(dd,1H,J=8.2,1.4Hz),7.75-7.88(m,4H),7.60-7.71(m,2H),7.43(m,1H),7.33(m,1H),6.88(t,1H,J=2.3Hz),4.35(t,2H,J=6.1Hz),4.13(t,2H,J=6.1),3.84(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[-5-羥甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺用硼氫化鈉(1.2g)處理前述步驟制備的N-[3-[-5-甲氧羰基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(3.52g,0.0063mol)在乙醇/四氫呋喃/水(分別為48∶48∶24mL)中的混懸液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用2N鹽酸使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，在50℃加熱2.5小時(shí)，并保持pH值為2.0。蒸發(fā)出溶劑，并在冰浴中冷卻，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10，用乙酸乙酯萃取(4×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用10％檸檬酸(3×25mL)萃取。合并檸檬酸萃取液，用乙酸乙酯萃取(1×20mL)。檸檬酸層用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌、干燥，蒸發(fā)至干。將殘余物置于高真空下過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(1.2g,54％收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H20N2O6S的計(jì)算值405.1(M+H)，實(shí)測(cè)值405.0；還有278.9峰處的三苯膦氧化物。e)3-[-5-羥甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍乙酸鹽用1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.3g,0.009mol)處理前述步驟制備的3-[-5-羥甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(1.2g,0.003mol)的N,N--甲基甲酰胺(25mL)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在高真空下蒸發(fā)除去N,N-二甲基甲酰胺。將殘余物用熱乙腈研制并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于水中，用氯化氫甲醇溶液酸化至pH為3-4，并用乙醚洗滌。水層用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH9-10，再用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用pH值為7的緩沖液及鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。再將殘余物在硅膠柱(10g)上純化，用1∶1二氯甲烷與二氯甲烷/甲醇/乙酸(400/100/10)的混合物洗脫，再用1∶3的上述組成的混合物洗脫。合并合適的餾分并蒸發(fā)。將殘余物用乙腈處理，過(guò)夜真空冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.8g,60％收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H22N4O5S的計(jì)算值447.1(M+H)，實(shí)測(cè)值447.0。HPLC(C18,5μ,4.6×100mm，梯度B在15分鐘內(nèi)從5至100％；A=0.1％TFA/H2O；B=0.1％TFA/CH3CN。注射20μL；走柱時(shí)間為15min，檢測(cè)215nm，流速1mL/min)95.8％@11.5min。
1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ9.25(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),8.38(td,2H,J=7.5,1.4Hz),8.20(dd,1H,J=8.3,1.4Hz),7.62-7.68(m,2H),6.79(s,1H),6.64(s,1H),6.41(t,1H,J=2.3Hz),4.45(s,2H),3.88(m,4H),1.93-2.02(m,5H).
實(shí)施例11(1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍鹽酸鹽a)1,1-二羥甲基環(huán)丙烷在室溫下，向BH3,THF(1.0M,100mL,100mmol)的溶液中滴加1,1-環(huán)丙烷二甲酸乙酯(9.3mL,50mmol)。將混合物在50℃下攪拌過(guò)夜，在0℃下，小心地用甲醇(100mL)使反應(yīng)停止，并在室溫下再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將殘余物與甲醇共蒸發(fā)幾次(4×50mL)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(5.3g)，其可直接使用而無(wú)需再進(jìn)行純化。b)[1-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇∶向?qū)嵤├?步驟a制備的3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?-5-甲基苯酚(6.85g,20.0mmol)、三-正丁基膦(6.1g,30mmol)和前述步驟制備的1,1-二羥基甲基環(huán)丙烷(5.1g,50mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(7.6g,30mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，向混合物中加入己烷(300mL)，過(guò)濾除去沉淀。濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)，殘余物用快速柱層析(1∶1至2∶1乙酸乙酯/己烷)純化，再用乙酸乙酯/己烷(1∶5)結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.9g,57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.77(brs,3H),3.82(s,2H),3.59(d,J=5.5Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),0.61(s,4H).c)N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}鄰苯二甲酰亞胺在0℃下，向前述步驟制備的[1-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇(4.7g,11.0mmol)、三苯膦(3.4g,13.0mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.1g,13.0mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.3g,13.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，并向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)。收集固體，用乙酸乙酯洗滌，在高真空中干燥，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(5.5g,87％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.10(t,J=7.7Hz,1H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.86(s,4H).6.77(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.11(s,2H),3.97(s,2H),3.48(s,3H),2.22(s,3H),0.61-0.66(m,4H).d)N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺向前述步驟制備的N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}鄰苯二甲酰亞胺(5.4g,9.5mmol)的乙醇(100mL)/四氫呋喃(100mL)/水(50mL)溶液中加入硼氫化鈉(1.15g,30.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1-2，再將混合物在50℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至約100mL，加入水(50mL)，用2N氫氧化鈉將混合物中和至pH值為8-9?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×100mL)，有機(jī)相用鹽水洗滌(2×100mL)，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(4∶1乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.6g,86％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),5.44(br s,2H),3.76(s,2H),3.63(s,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),0.57-0.65(m,4H).e){1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍鹽酸鹽向前述步驟制備的N-{1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺(3.5g,8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入1H-吡唑-甲脒鹽酸鹽(3.7g,25.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。高真空除去N,N-二甲基甲酰胺。加入乙腈(50mL)，過(guò)濾除去沉淀。將濾液進(jìn)行真空濃縮，殘余物在高真空下干燥。殘余物在水(100mL+5mL鹽水)與乙醚(50mL)間分層。水溶液用乙醚(30mL)萃取。合并后的乙醚溶液再用pH5的水萃取(30mL)。合并后的水溶液用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8-9，再萃取進(jìn)入乙酸乙酯中(3×100mL)。乙酸乙酯溶液用pH7的緩沖液洗滌(5×60mL)，再用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，加入0.6N氯化氫的甲醇溶液(50mL)，將溶液濃縮。殘余的油用甲醇/乙酸乙酯(1∶50)進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.6g,86％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H25N3O7S2的計(jì)算值484.1(M+H),506.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值484.0,506.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H).8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.09-8.14(m,2H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.65(br s,4H),6.76(s,1H),6.52(s,1H),6.51(s,1H),3.86(s,2H),3.78(s,2H),3.48(s,3H),2.21(s,3H),0.69(m,2H),0.62(m,2H).
實(shí)施例12{1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍乙酸鹽a)1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇以與實(shí)施例11步驟b類似的方式，由實(shí)施例6制備的3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為62％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(m,1H),7.93(m,1H),7.80(m,2H),6.66(s,1H),6.60(s,1H),6.56(s,1H),3.86(s,2H),3.60(s,2H),2.26(s,3H),1.85(br s,1H),0.62(s,4H).b){1-[[3-[2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基]環(huán)丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例11步驟c類似的方式，由前述步驟制備的1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇制備標(biāo)題化合物，收率為94％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.10(m,1H),7.95(m,1H),7.78(m,6H),6.70(s,1H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),4.18(s,2H),4.01(s,2H),2.28(s,3H),0.70(m,4H).c){1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺以與實(shí)施例11步驟d類似的方式，由前述步驟制備的{1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]環(huán)丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為60％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.11(m,1H),7.97(m,1H),7.79(m,2H),6.66(s,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),5.30(br s,2H),3.80(s,2H),3.64(s,2H),2.26(s,3H),0.63(m,4H).d){1-[[5-甲基3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍乙酸鹽以與實(shí)施例11步驟e類似的方式，由前述步驟制備的{1-[[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺制備標(biāo)題化合物，收率為79％。快速柱層析(100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)給出作為乙酸鹽的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H22N4O5S的計(jì)算值431.1(M+H),453.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值430.9,452.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.0Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.98(m,2H),6.77(s,1H),6.47(s,1H),6.42(s,1H),5.02(br s,4H),3.80(s,2H),3.56(s,2H),2.21(s,3H),1.89(s,3H),0.55(s,2H),0.52(s,2H).
實(shí)施例13{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍乙酸鹽a)1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇以與實(shí)施例11步驟b類似的方式，由實(shí)施例3制備的5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為73％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(9.26(d,J=4.2Hz,1H),8.42(d,J=7.4Hz,1H),8.30(d,J=7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(t,J=4.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.46(s,2H),3.73(s,2H),3.55(s,2H),2.16(s,3H),1.66(br s,1H),0.58(m,4H).b)N-{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例11步驟c類似的方式，由前述步驟制備的1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲醇制備標(biāo)題化合物，收率為89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(d,J=4.3Hz,1H),8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.30(d,J=7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.82(m,2H),7.75(m,2H),7.62(m,2H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),6.42(s,1H),4.13(s,2H),3.88(s,2H),2.18(s,3H),0.64(s,4H).c){1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺以與實(shí)施例11步驟d類似的方式，由前述步驟制備的N-{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為79％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J=4.2Hz,1H),8.63(d,J=7.4Hz,1H),8.46(d,J=7.3Hz,1H),8.38(d,J=7.3Hz,1H),7.78(m,2H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.27(s,1H),5.93(brs,2H),3.59(s,2H),3.42(s,2H),2.12(s,3H),0.47(m,4H).d){1-[[5-甲基3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍乙酸鹽以與實(shí)施例11步驟e類似的方式，由前述步驟制備的{1-[[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胺制備標(biāo)題化合物，收率為83％?？焖僦鶎游?100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)給出作為乙酸鹽的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H24N4O5S的計(jì)算值457.2(M+H),479.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值457.2,479.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J=4.3Hz,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),7.78(m,2H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.27(s,1H),5.25(br s.4H),3.65(s,2H),3.53(s,2H),2.12(s,3H),1.89(s,3H),0.55(br s,2H),0.44(br s,2H).
實(shí)施例14{3-[5-甲基-3-[2-嗎啉基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)1-(嗎啉基磺?；?-2-硝基苯在0℃下，向嗎啉(1.91g,22mmol)和三乙胺(2.2g,22mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(4.42g,20mmol)。將混合物攪拌4小時(shí)，然后再加入二氯甲烷(100mL)。將二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％鹽酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(5.3g,97％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=7.3Hz,1H),7.62-7.77(m,3H),3.75(t,J=4.7Hz,4H),3.30(t,J=4.8Hz,4H).b)2-(嗎啉基磺?；?苯胺在氫氣氛下(氣囊)，將前述步驟制備的1-(嗎啉基磺?；?-2-硝基苯(5.18g,19mmol)和10％鈀/炭(520mg)在乙醇(80mL)和四氫呋喃(80mL)中的混合物攪拌5小時(shí)。通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾除去催化劑。將濾液濃縮，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(4.50g,98％)，其可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。c)2-(嗎啉基磺?；?苯基磺酰氯以與實(shí)施例19步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(嗎啉基磺?；?苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為47％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.24(d,J=7.4Hz,1H),7.88(m,2H),3.74(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H).d)5-甲基-3-[2-(嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基苯酚以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(嗎啉基磺?；?苯基磺酰氯制備標(biāo)題化合物，收率為60％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.80(t,J=6.3Hz,1H),7.70(t,J=6.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),3.73(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.24(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以與實(shí)施例10步驟b類似的方式，由前述步驟制備的5-甲基-3-[2-(嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),6.60(s,2H),6.56(s,1H),4.36(t,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.75(t,J=4.7Hz,4H),3.35(t,J=4.7Hz,4H),2.24(s,3H)2.05(t,J=7.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例1步驟d類似的方式，由前述步驟制備的3-{5-甲基-3-[(2-嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.86(m,6H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),6.51(s,1H),4.36(t,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.72(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.25(s,3H),2.18(t,J=6.4Hz,2H).g)3-[5-甲基-[3-(2-嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-[3-(2-嗎啉基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為95％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)(8.26(d,J=7.9Hz,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.54(s,1H),3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),3.73(t,J=4.7Hz,4H),3.36(t,J=4.7Hz,4H),2.25(s,3H),2.00(t,J=6.3Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-(2-嗎啉基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由前述步驟制備的3-[5-甲基-[3-(2-嗎啉基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為95％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C21H28N4O8S2的計(jì)算值529.1(M+H),551.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值528.9,550.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J=8.0Hz,2H),8.04(t,J=7.8Hz,1H),7.92(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),3.62(t,J=4.7Hz,4H),3.25(t,J=4.7Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(t,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例15{3-[5-甲基-3-(2-乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)1-(乙?；哙夯酋；?-2-硝基苯以與實(shí)施例14步驟a類似的方式，由乙酰基哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為87％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=6.8Hz,1H),7.74(m,2H),7.64(d,J=6.8Hz,1H),3.70(t,J=5.1Hz,2H),3.57(t,J=5.0Hz,2H),3.35(t,J=5.0Hz,2H),3.27(t,J=5.1Hz,2H),2.10(s,3H).b)2-(乙?；哙夯酋；?苯胺以與實(shí)施例14步驟b類似的方式，由前述步驟制備的1-(乙酰基哌嗪基磺?；?-2-硝基苯制備標(biāo)題化合物，收率為80％。該化合物可不經(jīng)純化直接用于下一步驟。c)2-(乙酰基哌嗪基磺?；?苯基磺酰氯以與實(shí)施例19步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(乙?；哙夯酋；?苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為46％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),7.89(m,2H),3.27-3.68(m,8H),2.10(s,3H).d)5-甲基-3-[2-(乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基]苯酚以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(乙?；哙夯酋；?苯基磺酰氯制備標(biāo)題化合物，收率為44％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),6.45(s,1H),3.68(t,J=4.8Hz,2H),3.55(m,2H),3.46(m,2H),3.29(t,J=4.9Hz,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-乙酰基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以與實(shí)施例10步驟b類似的方式，由前述步驟制備的5-甲基-3-[2-(乙酰基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為76％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.7Hz,1H),7.71(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.78(m,2H),3.65(m,2H),3.62(m,2H),3.54(m,2H),3.30(m,2H),2.24(s,3H),2.08(s,3H),1.97(t,J=6.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例1步驟d類似的方式，由前述步驟制備的3-{5-甲基-3-[(2-乙酰基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為89％。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.86(m,6H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),3.67(m,2H),3.54(m,2H),3.48(m,2H),3.28(m,2H),2.25(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,2H),2.08(s,3H).g)3-[5-甲基-[3-(2-乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-[3-(2-乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為73％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),3.67(t,J=5.5Hz,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.08(s,3H),2.00(t,J=6.2Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-[2-(乙酰基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由前述步驟制備的3-[5-甲基-[3-(2-乙?；哙夯酋；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為84％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H31N5O8S2的計(jì)算值570.2(M+H),592.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值570.2,592.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(brs,1H),8.19(t,J=7.9Hz,2H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.50(m,4H),3.32(m,2H),3.24(m,2H),2.22(s,3H),2.04(t,J=6.2Hz,2H),1.99(s,3H).
實(shí)施例16{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)1-(N-甲基苯乙基氨基磺酰基)-2-硝基苯以與實(shí)施例14步驟a類似的方式，由N-甲基苯乙基胺制備標(biāo)題化合物，收率為94％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.68(m,3H),7.18-7.31(m,5H),3.47(t,J=7.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H).b)2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯胺以與實(shí)施例14步驟b類似的方式，由前述步驟制備的1-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?-2-硝基苯制備標(biāo)題化合物，收率為95％。該化合物可不經(jīng)純化直接用于下一步驟。c)2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯基磺酰氯以與實(shí)施例19步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為40％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=7.7Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,2H),7.18-7.31(m,5H),3.50(t,J=7.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H).d)5-甲基-3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由前述步驟制備的2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯基磺酰氯制備標(biāo)題化合物，收率為24％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.59(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.56(t,J=7.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.22(s,3H).e)3-{5-甲基-3-[(2-N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基)丙醇以與實(shí)施例10步驟b類似的方式，由前述步驟制備的5-甲基-3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為73％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H),3.55(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H).2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.22(s,3H),1.96(t,J=6.0Hz,2H).f)N-{3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例1步驟d類似的方式，由前述步驟制備的3-{5-甲基-3-[(2-N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為63％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.83(m,2H),7.74(m,3H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.62(s,1H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),4.35(t,J=6.0Hz,2H),4.08(t,J=6.1Hz,2H),3.57(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.24(s,3H),2.17(t,J=6.0Hz,2H).g)3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為90％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,2H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.58(s,2H),6.55(s,1H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),3.80(t,J=6.1Hz,2H),3.57(t,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.23(s,3H),1.99(t,J=6.2Hz,2H).h){3-[5-甲基-[3-[2-(N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由前述步驟制備的3-[5-甲基-[3-(2-N-甲基苯乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為84％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H31N5O8S2的計(jì)算值577.2(M+H),599.2(M+Na),實(shí)測(cè)值577.1,599.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(br s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,2H),7.86(t,J=7.7Hz,1H),7.63(br s,4H),7.17-7.29(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.1Hz,2H),3.53(t,J=7.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.21(s,3H),2.01(t,J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例17{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由2-甲基磺酰基苯磺酸氯和5-甲氧基間苯二酚制備標(biāo)題化合物，收率為80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.31(s,1H),6.28(s,1H),3.68(s,3H),3.45(s,3H).b)3-{5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇以與實(shí)施例10步驟b類似的方式，由前述步驟制備的5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.38(s,1H),6.33(s,1H),4.13(t,J=6.3Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),1.97(t,J=6.0Hz,2H),1.67(br s,1H).c)N-{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例10步驟d類似的方式，由前述步驟制備的3-{5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.89(m,6H),6.37(s,3H),4.46(t,J=6.2Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,2H).d)3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由前述步驟制備的N-{3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為79％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),6.38(s,1H),6.36(s,1H),6.32(s,1H),5.40(br s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),1.99(t,J=6.2Hz,2H).e){3-[5-甲氧基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由例如前述步驟制備的3-[5-甲氧基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為71％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H23N3O8S2的計(jì)算值474.1(M+H),496.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值474.0,496.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.13(m,2H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.71(br s,4H),6.48(s,1H),6.31(s,1H),6.26(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.47(s,3H),2.01(t,J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例17{3-[5-乙基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由2-甲基磺?；交撬崧群?-乙基間苯二酚制備標(biāo)題化合物，收率為89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),6.56(s,2H),6.52(s,1H),5.59(br s,1H),3.45(s,3H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).b)3-{5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基)丙醇以與實(shí)施例10步驟b類似的方式，由前述步驟制備的5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為82％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.61(s,1H),6.57(s,1H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=6.0Hz,2H),3.45(s,3H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).c)N-{3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例1步驟d類似的方式，由前述步驟制備的3-{5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為97％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.90(m,6H),6.65(s,1H),6.57(s,2H),4.37(t,J=6.2Hz,2H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),3.46(s,3H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),1.10(t,J=7.6Hz,3H).g)3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由例如前述步驟制備的N-{3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為78％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=7.7Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.59(s,1H),6.56(s,1H),3.93(t,J=6.2Hz,2H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.09(t,J=7.6Hz,3H).h){3-[5-乙基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由例如前述步驟制備的3-[5-乙基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為82％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H25N3O7S2的計(jì)算值472.1(M+H),494.1(M+Na),510.1(M+K)，實(shí)測(cè)值472.0,493.9,509.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.08(m,2H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.73(br s,4H),6.77(s,1H),6.54(s,1H), 6.48(s,1H),4.00(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.47(s,3H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)實(shí)施例19{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)2-(苯基磺?；?苯磺酰氯在0-5℃下，向2-(苯基磺?；?苯胺(2.33g,10mmol)在30％鹽酸(4mL)中的溶液中，加入40％亞硝酸鈉水溶液(4mL)。15分鐘后，在0-5℃下，向該重氮溶液中加入30％鹽酸(10mL)、硫酸銅(50mg)和40％亞硫酸鈉水溶液(10mL)。將混合物攪拌30分鐘，再加入水(30mL)。將混合物萃取進(jìn)入二氯甲烷(3×40mL)中，用鹽水(40mL)洗滌二氯甲烷溶液，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.1g,66％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),7.85-7.98(m,4H),7.48-7.63(m,3H).b)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向?qū)嵤├?0步驟f制備的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(3-羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(88mg,0.2mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入前述步驟制備的2-(苯基磺?；?苯磺酰氯(64mg,0.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。再加入二氯甲烷(50ml)。用10％檸檬酸(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，聚合物在Waters Sep-Pak(10g硅膠，二氯甲烷)上純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(109mg,75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.64(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,2H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=7.1Hz,2H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),3.19(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.23(s,3H),2.11(t,J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).c){3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽向前述步驟制備的N,N1-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(108mg,0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空蒸發(fā)出溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸鈉洗滌(2×30mL)，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，用氯化氫的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并在Waters Sep-Pak(5g硅膠，二氯甲烷)上純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(78mg,93％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H25N3O7S2的計(jì)算值520.1(M+H),542.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值520.3,542.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H),8.62(d,J=7.9Hz,1H),8.13(m,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.93(m,2H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,2H),7.20(br s,4H),6.74(s,1H),6.47(s,1H),6.45(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),2.91(s,3H),2.21(s,3H),2.00(t,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例20{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}
胍鹽酸鹽a)3-芐氧基-5-甲基苯酚將在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的苔黑酚一水合物(7.10g,50mmol)滴加至氫化鈉(95％,2.4g,100mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向混合物加再滴加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的芐基溴(8.55g,50mmol),將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物緩慢地加入水(100mL)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后，用鹽水洗滌有機(jī)相(2×50mL)，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(5.20g,48％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(m,5H),6.40(s,1H),6.29(t,J=5.3Hz,1H),),6.26(s,1H),5.25(s,1H),4.99(s,2H),2.26(s,3H).b)3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙醇將前述步驟制備的3-芐氧基-5-甲基苯酚(5.20g,24mmol)與乙腈(80mL)中的3-溴丙醇(3.6g,26mmol)和碳酸銫(8.2g,25mmol)一起在50℃下攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后，過(guò)濾除去固體。濾液進(jìn)行真空濃縮，殘余物用快速柱層析(1∶2至1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(4.3g,66％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H),6.41(s,1H),6.36(s,2H),5.01(s,2H),4.07(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.05(m,2H).c)N-{3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺在0℃下，向前述步驟制備的3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙醇(4.2g,15.0mmol)、三苯膦(4.5g,17.0mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.8g,17.0mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0g,17.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，并向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)。過(guò)濾除去固體，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(5.0g,89％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.38(m,5H),6.41(s,1H),6.39(s,1H),6.38(s,1H),5.02(s,2H),4.40(t,J=6.3Hz,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.23(t,J=6.2Hz,2H).d){3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胺將前述步驟制備的N-{3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺(2.25g,6.0mmol)與乙醇(60mL)和四氫呋喃(20mL)中的40％甲胺水溶液(4.8mL,60mmol)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮得到一種白色固體。通過(guò)快速柱層析(20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)處理，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.40g,82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),6.41(s,1H),6.36(s,2H),5.35(br s,2H),5.00(s,2H),4.00(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=6.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.04(t,J=6.3Hz,2H).e)(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍向前述步驟制備的{3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胺(1.75g,6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入(N,N′-二叔丁氧羰基)-1-1H-吡唑甲脒(2.2g,7.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。高真空下除去溶劑，殘余物(3.8g)不經(jīng)純化可直接用于下一步驟。f)(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(3-羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍向前述步驟制備的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(3.8g)和10％鈀/炭(400mg)在乙醇(30mL)和THF(30mL)中的混合物在氫氣氛(氣囊)下攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物用快速柱層析(3∶1乙醚∶己烷)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.45g,93％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.74(br s,1H),6.33(s,1H),6.29(s,1H),6.27(s,1H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(五重峰，J=5.9Hz,2H),1.49(s,18H).g)1,2-苯二磺酸酐在70-75℃下，將發(fā)煙硫酸(100mL)中的1,2-苯二磺酸二鉀鹽(20g,0.064mol)的混合物加熱過(guò)夜。再將反應(yīng)混合物緩慢地倒入冰中，通過(guò)過(guò)濾快速收集沉淀物。固體用苯(500mL)處理，用無(wú)水硫酸鈉干燥。對(duì)溶液過(guò)濾并蒸發(fā)，得到結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(7.0g，收率50％),mp182-3℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02-8.09(m,4H)。h)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍向前述步驟制備的1,2-苯二磺酸酐(440mg,2.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入異哌啶甲酸乙酯(315mg,2.0mmol)。在將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)后，加入草酰氯(160μL,2.0mmol)和5滴N,N-二甲基甲酰胺。再將混合物攪拌4小時(shí)。再向混合物中加入前述步驟f制備的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(700mg,1.6mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后，再加入二氯甲烷(100mL)。將溶液用10％檸檬酸(3×50mL)洗滌，再用鹽水洗滌(50mL)，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷至10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.04g,81％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),3.84(m,2H),2.97(t,J=10.3Hz,2H),2.41(m,1H),2.23(s,3H),2.10(t,J=6.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.49(s,18H),1.23(t,J=7.1Hz,3H).i){3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽向前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍(270mg,0.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸鉀(2×30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物用快速柱層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(1當(dāng)量濃度的氯化氫的甲醇溶液)，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(175mg,85％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H34N4O9S2的計(jì)算值599.2(M+H),621.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值599.2,621.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.51(s,1H),6.41(s,1H),6.25(br s,4H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.76(m,2H),3.71(t,J=6.1Hz,2H),2.93(t,J=10.2Hz,2H),2.50(m,1H),2.21(s,3H),1.88(m,4H),1.55(m,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例212-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍a)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基甲苯在氮?dú)夥障拢瑢?shí)施例8步驟a制備的5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚(505mg,1.47mmol)、2-芐氧基乙醇(209μL,1.47mmol)、1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(444mg,1.76mmol)和無(wú)水四氫呋喃(10mL)的溶液冷卻至0℃。在3.5分鐘內(nèi)，加入純?nèi)』?0.44mL,1.77mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后，在室溫下過(guò)夜攪拌。加入乙醚，將混合物過(guò)濾。將固體棄去，濾液進(jìn)行真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(40g硅膠，采用0％-0.5％乙醚的二氯甲烷溶液)得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(495mg,71％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H24O7S2的計(jì)算值499.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值498.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.10(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),7.85(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.71(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.28-7.37(m,5H),6.58-6.63(m,3H),4.60(s,2H),4.02(m,1H),3.76(m,1H),3.45(s,3H),2.23(s,3H).b)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]乙醇將前述步驟制備的2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基甲苯(480mg,1.01mmol)、10％鈀/炭(48.2mg)和乙醇(2mL)及四氫呋喃(9mL)的混合物在氫氣氛(氣囊)中攪拌45分鐘。經(jīng)硅藻土對(duì)混合物過(guò)濾，將濾液濃縮，得到無(wú)色膠狀標(biāo)題化合物(404mg，定量收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C16H18O7S2的計(jì)算值409.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值408.7。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.13(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.75(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.60-6.66(m,3H),3.77-3.98(m,4H),2.25(s,3H),1.95(t,1H,J=6Hz).c)2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]乙氧基胍以與實(shí)施例10步驟c、d和e類似的方式，由前述步驟制備的2-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]乙醇制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H21N3O7S2的計(jì)算值444.1(M+H),466.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值444.5,466.3。
實(shí)施例222-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍a)2-芐氧基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙醇0℃下，向?qū)嵤├?步驟a制備的5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯酚(2.00g,5.85mmol)、2-芐氧基-1,3-丙二醇(2.0g,11.0mmol)和三正丁基膦(2.38g,9.44mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中滴加入四氫呋喃(20mL)中的1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.38g,9.44mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾。將濾液濃縮，用快速柱層析純化，采用5-10％乙醚/二氯甲烷洗脫，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.11g,38％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H26O8S2的計(jì)算值529.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值529.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7,1Hz),8.12(d,1H,J=7,1Hz),7.85(td,1H,J=7,1Hz),7.72(td,1H,J=7,1Hz),7.28-7.39(m,5H),6.60-6.63(m,3H),4.74(d,1H,J=12Hz),4.64(d,1H,J=12Hz),3.99(m,2H),3.67-3.86(m,3H),3.45(s,3H),2.24(s,3H).b)2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺酰基)苯磺酰氧基苯氧基]丙醇向前述步驟制備的2-芐氧基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙醇(627mg,1.24mmol)、10％鈀/炭(97.9mg)和脫氧乙醇(20mL)的混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌2小時(shí)。用硅藻土545過(guò)濾混合物，將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速柱層析(50g硅膠，10％己烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到無(wú)色樹(shù)脂狀標(biāo)題化合物(342mg,66％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H20O8S的計(jì)算值439.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值438.8。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.13(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.75(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.26(br s,2H),6.65(br s,1H),4.03(complex m,1H),3.89-3.97(m,2H),3.80(dd,1H,J=11.4,3.9Hz),3.70(dd,1H,J=11.4,5.5Hz),3.45(s,3H),2.25(s,3H).c)N-[2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺將前述步驟制備的2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙醇(461mg,1.11mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(186mg,1.14mmol)、1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(425mg,1.68mmol)和無(wú)水四氫呋喃(14.7mL)的溶液冷卻至0℃，并在3分鐘內(nèi)滴加入純?nèi)』?419μL,1.68mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后，在室溫下攪拌3天。產(chǎn)物用快速柱層析(75g硅膠，60∶40乙酸乙酯/己烷)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(209mg,33％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H23NO10S的計(jì)算值584.1(M+Na),600.0(M+K)，實(shí)測(cè)值583.9,599.8。d)2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例68步驟d和e類似的方式，由前述步驟制備的N-[2-羥基-3-[5-甲基-3-(2-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H23N3O8S2的計(jì)算值474.1(M+H),496.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值473.9,496.1。
實(shí)施例233-[3-(2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)2,4-二(甲基磺?；?苯磺酰氯以與實(shí)施例26步驟a類似的方式，由2,4-二(甲基磺?；?苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為24％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,1H,J=1.9Hz),8.60(d,1H,J=8.2Hz),8.47(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),3.46(s,3H),3.21(s,3H).b)3-[3-(2,4-二(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例26步驟b以及實(shí)施例29步驟g類似的方式，由前述步驟制備的2,4-二(甲基磺?；?苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H25N3O9S3的計(jì)算值536.1(M+H),558.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值536.2,558.2。
實(shí)施例243-[5-甲基-3-(3-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-甲基磺?；交酋Ｂ纫耘c實(shí)施例26步驟a類似的方式，由3-甲基磺?；桨符}酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為64％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(t,1H,J=2Hz),8.35(m,1H),8.32(m,1H),7.90(t,1H,J=8Hz),3.16(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(3-甲基磺?；?苯磺酰氧基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例26步驟b以及實(shí)施例29步驟g類似的方式，由前述步驟制備的3-甲基磺酰基苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H23N3O7S2的計(jì)算值458.1(M+H)，實(shí)測(cè)值458.7。
實(shí)施例253-[3-((2-氯-4-甲基磺?；?苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)2-氯-4-甲基磺?；交酋Ｂ纫耘c實(shí)施例26步驟a類似的方式，由2-氯-4-甲基磺?；桨符}酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為51％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H,J=8.4Hz),8.22(d,1H,J=1.8Hz),8.06(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),3.15(s,3H).b)3-[3-((2-氯-4-甲基磺?；?苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例26步驟b以及實(shí)施例29步驟g類似的方式，由前述步驟制備的2-氯-4-甲基磺?；交酋Ｂ戎苽錁?biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H22ClN3O7S2的計(jì)算值492.1(M+H)，實(shí)測(cè)值492.2。
實(shí)施例26(3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍三氟乙酸鹽a)1,1-二氧代苯并[b]噻吩-6-磺酰氯在開(kāi)口燒瓶中將6-氨基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩(253mg,1.39mmol)和30％鹽酸(1.53mL)冷卻至0℃，然后在2.25分鐘內(nèi)，滴加入40％的亞硝酸鈉水溶液(754μL)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，再加入30％鹽酸(768μL)和固體硫酸銅(20.4mg,0.128mmol)。再于6分鐘內(nèi)，向混合物中加入40％亞硫酸氫鈉水溶液(2.39mL)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)。用水(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速柱層析(20g硅膠，二氯甲烷)純化，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(171mg,46％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),8.26(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.34(dd,1H,J=7.0,1.0Hz),7.02(d,1H,J=7.0Hz).b)N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍將(N,N′-二叔丁氧羰基)-[3-((3-羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(60.0mg,0.137mmol，實(shí)施例20步驟f制備)、二氯甲烷(660μL)、N,N-二異丙基乙基胺(36μL,0.207mmol)和1,1-二氧代苯并[b]噻吩-6-磺酰氯(36.1mg,0.136mmol，如前述步驟制備)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，使殘余的金色油在稀鹽酸(10mL,pH2)與乙醚(10mL)間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物用柱層析(4.6g硅膠，60∶40乙醚/己烷)純化，得到白色半固體狀標(biāo)題化合物(78.7mg,86％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C29H37N3O11S2的計(jì)算值468.1(M-2t-BOC+3H)，實(shí)測(cè)值468.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.05(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.57(d,1H,J=7.9Hz),7.34(dd,1H,J=7.0,0.7Hz),6.95(d,1H,J=7.0Hz),6.64(s,1H),6.46(s,1H),6.30(t,1H,J=2.2Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.96(t,2H,J=6.2Hz),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.50(s,9H),1.49(s,9H).c)N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍將N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍(8.0mg,0.012mmol，如前述步驟制備)、脫氧乙醇(600μL)和10％鈀/炭(1.6mg)的混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)Celite545對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾，將濾液濃縮得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(6.9mg,86％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.21(d,1H,J=1.8Hz),8.04(dd,1H,J=8.1,1.8Hz),7.71(s,1H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),6.63(br s,1H),6.46(br s,1H),6.30(t,1H,J=2.2Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.96(t,2H,J=6.2Hz),3.48-3.69(m,4H),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.50(s,9H),1.49(s,9H).d)(3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍三氟乙酸鹽將N,N′-二叔丁氧羰基-[(3-(6-(2,3-二氫-1,1-二氧代苯并[b]噻吩)-苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基)丙氧基]胍(6.8mg,0.010mmol，如前述步驟制備)、二氯甲烷(150μL)、水(10μL)和三氟乙酸(150μL)的溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將溶液進(jìn)行真空濃縮，得到淺金黃色油狀標(biāo)題化合物(8.0mg，定量收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H23N3O7S2的計(jì)算值470.1(M+H)，292.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值470.1,492.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),8.08(br s,1H),7.65(d,1H,J=8.1Hz),6.65(br s,1H),6.60(br s,1H),6.24(br s,1H),4.11(t,2H,J=5.5Hz),4.04(t,2H,J=5.5Hz),3.50-3.66(m,4H),2.30(s,3H),2.09(五重峰，2H,J=5.5Hz).
實(shí)施例27{3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍向{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽(90mg,0.15mmol，如實(shí)施例20步驟h制備)的甲醇(4.0mL)溶液中加入2N氫氧化鈉(0.2mL,0.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(20mL)稀釋混合物，用2N鹽酸酸化至pH7，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。乙酸乙酯溶液用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)出溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak硅膠柱(10g硅膠，15％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(50mg,58％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H30N4O9S2的計(jì)算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值571.2,593.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(m,2H),8.01(t,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.53(s,1H),6.40(s,1H),5.33(br s,4H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.65(m,2H),2.93(t,J=10.0Hz,2H),2.34(m,1H),2.22(s,3H),1.90(t,J=6.2Hz,2H),1.86(m,2H),1.53(m,2H).
實(shí)施例283-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二乙酸鹽a)3-甲基-8-喹啉基磺酰氯標(biāo)題化合物按照US5,332,822的方法制備。向0℃下的氯代磺酸(9mL,135mmol)中緩慢加入3-甲基喹啉(5.2g,36mmol)。除去冷浴，并在100℃下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，然后用亞硫酰氯(3.3mL,45mmol)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱1小時(shí)，冷卻至0℃，小心地用冰使反應(yīng)停止(非常劇烈的反應(yīng))。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋，并萃取入二氯甲烷(100mL)中。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用二氯甲烷/乙醚研制，得到黃褐色固體狀標(biāo)題化合物(1.58g,18％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.29(m,2H),8.32-8.38(m,2H),7.96(dd,1H,J=7Hz),和2.51(t,3H,J=2Hz).b)5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚將苔黑酚一水合物(2.8g,19.7mmol)和3-甲基-8-喹啉基磺酰氯(3.68g,15.2mmol，如前述步驟制備)在乙醚(70mL)、四氫呋喃(20mL)及飽和碳酸氫鈉(100mL)中的混合物于室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物萃取入15％四氫呋喃/85％二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，用快速柱層析(二氯甲烷/乙醚95∶5-92∶8洗脫)純化，得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(1.57g，收率31％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H15NO4S的計(jì)算值330.1(M+H),352.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值329.8,351.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.09(d,1H,J=1.2Hz),8.38-8.34(m,2H),8.27(dd,1H,J=7,1Hz),7.72(t,1H,J=8Hz),6.43(m,1H),6.29(m,1H),6.09(t,1H,J=2Hz),2.58(s,3H),2.09(s,3H).c)3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇將5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯酚(1.73g,5.26mmol，如前述步驟制備)、2N氫氧化鈉(3.2mL,6.4mmol)和3-溴丙醇(540μL,5.79mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物于50℃下攪拌過(guò)夜。用水(70mL)稀釋反應(yīng)混合物，萃取入1∶1乙酸乙酯/乙醚混合物中，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用甲醇/乙醚/己烷結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(1.50g,74％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H21NO5S的計(jì)算值388.1(M+H),410.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值388.0,409.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J=2Hz),8.26-8.39(m,3H),7.72(t,1H,J=7Hz),6.63(s,1H),6.40(s,1H),6.22(s,1H),4.51(t,1H,J=5Hz),3.78(t,2H,J=7Hz),3.43(q,2H,J=6Hz),2.58(s,3H),2.14(s,3H),3.80(五重峰，2H,J=7Hz).d)N-[3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺在0℃及氮?dú)夥障拢瑢⑴嫉姿岫阴?830μL,5.3mmol)緩慢地加至無(wú)水四氫呋喃(70mL)中的3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙醇(1.5g,3.88mmol，如前述步驟制備)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(710mg,4.36mmol)和三苯膦(1.3g,4.96mmol)中。將溶液在室溫下攪拌90分鐘。用乙醚(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，再用水洗滌(2×150mL)，用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷中，并通過(guò)硅膠厚墊(100∶0-95∶5二氯甲烷/乙醚)，得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(2.0g,82％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H24N2O7S的計(jì)算值533.1(M+H),555.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值532.9,554.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.28-8.38(m,3H),7.72(t,1H,J=8Hz),6.67(s,1H),6.43(s,1H),6.29(s,1H),4.21(t,2H,J=7Hz),3.96(t,2H,J=7Hz),2.50(s,3H),2.15(s,3H),1.99(五重峰，2H,J=6Hz).e)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺將硼氫化鈉(388mg,10.3mmol)加至N-[3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(2.0g,3.17mmol，如前述步驟制備)及乙醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)和水(10mL)中。氫氣釋放40分鐘。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。滴加入鹽酸(10mL,2N)(氫氣釋放)，將溶液在50℃下加熱40分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至約1/3體積。再用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至10，用水稀釋，萃取進(jìn)入二氯甲烷中。有機(jī)萃取層用水洗滌，用碳酸鉀干燥，用快速柱層析(85∶15-67∶33乙醚/二氯甲烷)純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.14g)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H22N2O5S的計(jì)算值403.1(M+H),425.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值403.2,425.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(d,1H,J=2Hz),8.33(dd,1H,J=7,2Hz),8.04-8.07(m,2H),7.56(t,2H,J=8Hz),6.53(s,1H),6.46(s,1H),6.41(s,1H),3.84(t,2H,J=6Hz),3.75(t,2H,J=6Hz),2.61(s,3H,2.17(s,3H),1.95(五重峰，2H,J=6Hz).f)3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸鹽將3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(1.1g,2.2mmol，如前述步驟制備)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(970mg,6.62mmol)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液在室溫及氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑，加入乙腈。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，形成的吡唑通過(guò)過(guò)濾除去。將濾液濃縮，殘余物用二氯甲烷稀釋。溶液用2mL乙酸處理，濃縮。殘余物用快速柱層析(93∶6.3∶0.7-89∶9.5∶1.5-78∶19∶3二氯甲烷/甲醇/乙酸)純化，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(860mg，收率69％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C21H24N4O5S的計(jì)算值445.2(M+H),467.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值445.0,466.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,1H,J=2Hz),8.22-8.28(m,3H),7.64(m,1H),6.59(s,1H),6.32-6.35(m,2H),3.95(t,2H,J=6Hz),3.87(t,2H,J=6Hz),2.61(s,3H),2.11(s,3H),2.01(五重峰，2H,J=6Hz).
實(shí)施例293-[5-甲基-3-[2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)2-(2-硝基苯磺酰氧基)苯酚將苔黑酚(4.32g,30.2mmol)和2-硝基苯磺酰氯(6.65g,30.0mmol)于乙醚(100mL)及飽和碳酸氫鈉(100mL)中的混合物在室溫下攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋，并萃取入10％四氫呋喃/乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用乙醚(150mL)稀釋，通過(guò)過(guò)濾將形成的二磺酸化產(chǎn)物(1.6g)除去。濃縮濾液，用快速柱層析(3∶97-10∶90乙醚/二氯甲烷)純化，得到油狀標(biāo)題化合物(5.67g,61％)。1H-NMR(300MHz,CDC13)δ7.99(dd,1H,J=7,2Hz),7.79-7.86(m,2H),7.65-7.73(m,1H),6.60-6.61(m,1H),6.58-6.59(m,1H),6.50-6.51(m,1H),5.32(s,1H),2.25(s,3H).b)3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇將2-(2-硝基苯磺酰氧基)苯酚(2.0g,6.47mmol，如前述步驟制備)、3-溴丙醇(700μL,7.5mmol)和2N氫氧化鈉(4mL,8mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物在60℃下加熱6小時(shí)。用2N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，萃取入二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，濃縮，用快速柱層析(5-20％乙醚/二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(1.77g,74％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H,J=7Hz),7.80-7.86(m,2H),7.69-7.74(m,1H),6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.57(t,1H,J=2Hz).4.03(t,2H,J=6Hz),3.82(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6Hz).c)N-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺在0℃下，將偶氮二甲酸二乙酯(910μL,5.78mmol)緩慢地加至3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.77g,4.82mmol，如前述步驟制備)、三苯膦(1.52g,5.80mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(864mg,530mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到油狀標(biāo)題化合物(2.33g,95％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H20N2O9S的計(jì)算值535.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值535.0。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(dd,1H,J=7,1Hz),7.67-7.88(m,7H),6.67(s,1H),6.64(m,1H),6.55(t,1H,J=2Hz),4.36(t,2H,J=6Hz),4.12(t,2H,J=6Hz),2.28(s,3H),2.18 (五重峰，2H,J=6Hz).d)3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺將N-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]鄰苯二甲酰亞胺(2.33g,4.55mmol，如前述步驟制備)在四氫呋喃(30mL)和乙醇(30mL)中的溶液用硼氫化鈉(524mg,13.9mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，小心地用2N鹽酸(14mL)使反應(yīng)停止，并在50℃下加熱90分鐘。然后，將反應(yīng)混合物濃縮至其1/4體積，用2N氫氧化鈉堿化，用水稀釋，萃取入乙酸乙酯中。有機(jī)相用碳酸鈉干燥，用快速柱層析(1∶4-1∶2乙醚/二氯甲烷)純化，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.12g,64％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C16H18N2O7S的計(jì)算值405.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值405.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98-8.01(m,1H),7.79-7.87(m,2H),7.66-7.74(m,1H),6.64(m,1H),6.60(s,1H),6.57(t,1H,J=2Hz),3.96(t,2H,J=6Hz),3.80(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.02(五重峰，2H,J=6Hz).e)N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍將3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胺(1.12g,2.93mmol，如前述步驟制備)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用二(1,3-叔丁基)-2-甲基-2-硫代假脲(894mg,3.08mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜，然后在65℃下攪拌24小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入113mg的二(1,3-叔丁基)-2-甲基-2-硫代假脲。繼續(xù)在65℃下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用快速柱層析(3％乙醚/二氯甲烷)純化，得到油狀標(biāo)題化合物(833mg,46％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H36N4O11S的計(jì)算值447(M-2t-BOC+3H)，實(shí)測(cè)值447。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.97(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.66-7.74(m,2H),6.64(s,1H),6.61(s,1H),6.52(t,1H,J=2Hz),4.18(t,2H,J=6Hz),3.97(t,2H,J=6Hz),2.27(s,3H),2.11(五重峰，2H,J=6Hz),1.49和1.50(兩個(gè)單峰18H).f)N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍將N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(833mg,1.3mmol，如前述步驟制備)的四氫呋喃(5mL)溶液(含10％鈀/炭160mg)在大氣壓下進(jìn)行氫化3小時(shí)。用Celite545對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，濃縮，再用新鮮的催化劑(123mg)于四氫呋喃(5mL)中進(jìn)行氫化。直到反應(yīng)不再消耗原料。將反應(yīng)混合物濃縮，產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(5-10％乙醚/二氯甲烷)純化，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(574mg，收率71％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.61(m,4H),6.89(t,1H,J=7Hz),6.57(s,1H),6.49(s,1H),6.32(s,1H),5.82(s,1H),4.16(t,2H,J=6Hz),3.90(t,2H,J=6Hz),2.23(s,3H),2.06(五重峰，2H,J=6Hz),1.50(s,9H),1.48(s,9H).g)3-[5-甲基-3-(2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽將N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(85mg,0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用HCl(4N二氧六環(huán)中的溶液)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入HCl(300μL)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。再加入3mL的4N HCl。再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并將其懸浮于乙醚/二氯甲烷/己烷的混合物中。真空除去溶劑，在乙醚/二氯甲烷/己烷中重復(fù)多次濃縮，得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(74mg)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H22N4O6S的計(jì)算值411.1(M+H)，實(shí)測(cè)值411.0。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(td,1H,J=7,1Hz),7.40-7.50(m,2H),6.80-6.85(m,1H),6.65(s,1H),6.44(s,1H),6.42(s,2H),3.95-4.15(m,4H),2.19(s,3H),2.05-2.17(m,2H).
實(shí)施例303-[5-甲基-3-(2-氨基苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽在大氣壓下，將N,N′-(二叔丁氧羰基)-[3-[3-(2-(N-羥基)氨基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基]胍(289mg，如前述實(shí)施例步驟f制備)的四氫呋喃(2mL)溶液(含10％鈀/炭160mg)進(jìn)行氫化處理20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮。殘余物用HCl(1.5mL,4N二氧六環(huán)中的溶液)處理。在攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷/甲醇/乙醚/己烷中濃縮，得到52mg(26％)的不純標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H22N4O5S的計(jì)算值395.1(M+H)，實(shí)測(cè)值395.2。
實(shí)施例313-[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍a)4-(溴甲基)聯(lián)苯將4-苯基甲苯(4.83g,28.7mmol)、N-溴琥珀酰胺(5.64g,31.7mmol)、過(guò)氧化苯甲酰(催化量)和無(wú)水四氯化碳(35mL)的混合物回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，得到一種混合物(7.32g)，其是4-(二溴甲基)聯(lián)苯、4-(溴甲基)聯(lián)苯和4-苯基甲苯的混合物(由1H-NMR測(cè)得的摩爾比為14∶82∶4)，產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)而無(wú)需純化。標(biāo)題化合物的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.60(m,4H),7.33-7.48(m,5H),4.55(s,2H).4-(二溴甲基)聯(lián)苯的部分1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H)。b)1-(4-聯(lián)苯基甲氧基)-2-碘代苯將2-碘代苯酚(6.35g,28.8mmol)、乙腈(150mL)、碳酸銫(11.25g,34.5mmol)和4-(溴甲基聯(lián)苯)(7.26g，摩爾比為14∶82∶4的4-(二溴甲基)聯(lián)苯、4-(溴甲基)聯(lián)苯和4-苯基甲苯的混合物，如前述步驟制備)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行真空濃縮。殘余的固體在水(200mL)與乙酸乙酯(250mL)間分配。有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(0.1N,2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(200g硅膠，0％-10％二氯甲烷的己烷溶液)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(8.38g，由4-苯基甲苯的收率為76％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.8.1.5Hz),7.56-7.64(m,6H),7.26-7.47(m,4H),6.89(dd,1H,J=8.2,1.2Hz),6.74(td,1H,J=7.6,1.2Hz),5.20(s,2H).c)2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氯將1-(4-聯(lián)苯基甲氧基)-2-碘代苯(6.04g,15.6mmol，如前述步驟制備)的無(wú)水THF(40mL)溶液在45分鐘內(nèi)加至N-丁基鋰(0.89M，己烷溶液，14.0mL,12.5mmol)的無(wú)水THF(75mL)冷卻(-78℃)溶液中。再加入N-丁基鋰(13mL,11.6mmol)以使反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)，然后，在15分鐘內(nèi)加入冷(0℃)二氧化硫(18g,280mmol)的無(wú)水四氫呋喃(55mL)溶液。將溶液從-78℃升溫至0℃，然后在0℃下攪拌30分鐘。在45分鐘內(nèi)，向冷卻(0℃)的反應(yīng)混合物中加入磺酰氯(1.0M的二氯甲烷溶液，72mL,72mmol)。將溶液在0℃下攪拌45分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。再將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，再于30分鐘內(nèi)加入磺酰氯(1.0M的二氯甲烷溶液，47mL,47mmol)。將溶液在0℃下再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收THF，將殘余物溶液倒入1L的水與600mL乙醚中，分層。有機(jī)層用水(2×1L)和鹽水(600mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。對(duì)產(chǎn)物層析處理(800g硅膠，20-35％二氯甲烷的己烷溶液)。形成的固體用己烷研制，過(guò)濾，得到絨毛狀的白色固體的標(biāo)題化合物(2.23g,40％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.84(m,7H),7.48-7.63(m,3H),7.33(d,1H,J=8.5Hz),7.27(t,1H,J=7.7Hz),5.56(s,2H).d)[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯將2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氯(399mg,1.11mmol,如前述步驟制備)加至苔黑酚單乙酸酯(185mg,1.11mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(272μL,1.56mmol)和二氯甲烷(5.6mL)的溶液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將溶液進(jìn)行真空濃縮。殘余物的油在乙酸乙酯(45mL)與稀鹽酸(0.02N,45mL)間分配。有機(jī)層用鹽水(45mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(534mg,98％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C28H24O6S的計(jì)算值511.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值511.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.57-7.64(m,7H),7.32-7.47(m,3H),7.15(d,1H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=7.7Hz),6.79(m,1H),6.75(br s,1H),6.66(m,1H),5.33(s,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H).e)3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚將[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯(503mg,1.03mmol，如前述步驟制備)、甲醇(10mL)、四氫呋喃(5mL)和氫氧化鈉水溶液(2N,0.52mL)的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后進(jìn)行真空濃縮。殘余物在稀鹽酸與乙酸乙酯間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(468mg，定量收率)。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C26H22O5S的計(jì)算值469.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值469.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.57-7.63(m,7H),7.33-7.47(m,3H),7.16(d,1H,J=8.2Hz),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.49(br s,1H),6.47(br s,1H),6.30(t,1H,J=2.1Hz),5.35(s,2H),2.15(s,3H).f)3-[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例10步驟b、c、d和e類似的方式，由前述步驟制備的3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C30H31N3O6S的計(jì)算值562.2(M+H)，實(shí)測(cè)值562.0。
實(shí)施例323-[3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-(溴甲基)聯(lián)苯以與實(shí)施例31的步驟a類似的方式由3-苯基甲苯(29.4mmol)制備標(biāo)題化合物，得到一種摩爾比為22∶69∶9的3-(二溴甲基)聯(lián)苯、3-(溴甲基)聯(lián)苯和3-苯基甲苯的混合物(7.77g)。產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)而無(wú)需純化。標(biāo)題化合物的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.62(m,9H),4.56(s,2H)。b)1-(3-聯(lián)苯基甲氧基)-2-碘代苯以與實(shí)施例31步驟b類似的方式，制備標(biāo)題化合物，收率為68％(兩步)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.77(br s,1H),7.26-7.65(m,9H),6.90(dd,1H,J=8.2,1.3Hz),6.74(td,1H,J=7.6,1.3Hz),5.22(s,2H).c)2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氯以與實(shí)施例31步驟c類似的方式，制備淺黃色油狀標(biāo)題化合物，收率為23％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.81(br s,1H),7.33-7.68(m,9H),7.17(d,1H,J=8.4Hz),7.11(t,1H,J=7.7Hz),5.42(s,2H).d)[3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯以與實(shí)施例31步驟d類似的方式，由2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物，收率為71％。質(zhì)譜(MALDI-TOF，龍膽酸基質(zhì))C28H24O6S的計(jì)算值511.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值510.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.81(br s,1H),7.31-7.63(m,9H),7.14(d,1H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.76(brs,1H),6.72(br s,1H),6.64(t,1H,J=2.2Hz),5.35(s,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H).
e)3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚以與實(shí)施例31步驟e類似的方式，由[3-(2-(4-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯基]乙酸酯制備標(biāo)題化合物，定量收率。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H22O5S的計(jì)算值469.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值469.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.85(br s,1H),7.32-7.63(m,9H),7.16(d,1H,J=8.3Hz),7.05(t,1H,J=7.8Hz),6.48(br s,1H),6.43(br s,1H),6.25(t,1H,J=2.2Hz),5.36(s,2H),2.11(s,3H).f)[3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例10步驟b、c、d和e類似的方式，由前述步驟制備的3-(2-(3-聯(lián)苯基甲氧基)苯磺酰氧基)-5-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C30H31N3O6S的計(jì)算值562.2(M+H),584.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值561.9,584.0。
實(shí)施例331-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基胍a)1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙醇以與實(shí)施例11步驟b類似的方式，由前述實(shí)施例20制備的3-芐氧基-5-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.44(m,5H),6.43(s,1H),6.37(s,1H),6.36(s,1H),5.02(s,2H),3.89(s,2H),3.63(s,2H),2.29(s,3H),0.63(s,4H).b)N-{1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例11步驟a類似的方式，由前述步驟制備的1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙醇制備標(biāo)題化合物，收率為72％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(m,2H),7.73(m,2H),7.31-7.45(m,5H),6.44(s,1H),6.43(s,1H),6.41(s,1H),5.03(s,2H),4.23(s,2H),4.09(s,2H),2.29(s,3H),0.71(m,4H).c)1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基胺將N-{1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基}鄰苯二甲酰亞胺(419mg,0.945mmol，如前述步驟制備)、四氫呋喃(3.5mL)、乙醇(25mL)和40％甲胺水溶液(0.81mL,9.45mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行真空濃縮。在將殘余物與15mL的8∶2乙酸乙酯/已烷攪拌后，將混合物過(guò)濾，將濾液濃縮。產(chǎn)物用快速柱層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化，得到無(wú)色液體狀標(biāo)題化合物(271mg,92％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H23NO3的計(jì)算值314.2(M+H),336.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值314.3,336.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.45(m,5H),6.41(br s,1H),6.39(t,1H,J=2.2Hz),6.37(br s,1H),5.44(br s,1H),5.02(s,2H),3.84(s,2H),3.69(s,2H),2.29(s,3H),0.64(s,4H).d)1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基胍將1-[(3-芐氧基-5-甲基苯氧基)甲基]-1,1-環(huán)丙基乙氧基胺(245mg,0.782mmol，如前述步驟制備)、1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(228mg,1.56mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液在室溫下過(guò)夜攪拌。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，將殘余的無(wú)色油溶解于乙腈(5mL)中。將混合物過(guò)濾，棄去收集的固體，將濾液濃縮。粗產(chǎn)物在稀鹽酸(15mL,pH2)與乙醚(10mL)間分配。水層再用乙醚(10mL)萃取，棄去乙醚層。水層用2N氫氧化鈉水溶液中和(pH6-7)，再用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并后的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物用快速柱層析(7％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(123mg,44％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H25N3O3的計(jì)算值356.2(M+H),378.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值356.1,378.1。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.26-7.43(m,5H),6.41(br s,1H),6.35(br s,1H),5.01(s,2H),3.89(s,2H),3.77(s,2H),2.25(s,3H),0.64(s,4H).
實(shí)施例34{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由二(2-甲氧基乙基)胺制備標(biāo)題化合物，收率為29％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.28(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.10(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.58-7.76(m,3H),6.51-6.57(m,3H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.22(s,3H),2.07(五重峰，2H,J=6Hz),1.47(s,18H).b){3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-二(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為87％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H34N4O9S2的計(jì)算值575.2(M+H),597.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值575.1,597.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=6.6Hz,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H).7.69-7.79(m,2H),6.64(br s,1H),6.59(br s,2H),4.08(m,2H),4.00(m,2H),3.65(br s,4H),3.52(br s,4H),3.27(s,6H),2.25(s,3H),2.09(m,2H).
實(shí)施例35{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為35％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.71(s,1H),7.52-7.61(m,2H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.56-6.66(m,5H),5.95(s,2H),4.12(q,J=7.0Hz,4H),3.94(q,J=6.9Hz,4H),2.26(s,3H),2.09(五重峰，2H,J=6Hz),1,49(s,18H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-乙基-3,4-(亞甲二氧基)苯氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為61％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H30N4O9S2的計(jì)算值607.2(M+H),629.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值607.0,629.1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.13(m,1H),7.87(m,1H),7.61(m,2H),6.56-6.69(m,6H),5.95(s,2H),3.85-4.07(m,6H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例36{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-甲基高藜蘆基(homoveratryl)胺制備標(biāo)題化合物，收率為46％。b){3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-N-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為63％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H36N4O9S2的計(jì)算值637.2(M+H),659.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值637.3,659.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.11(m,2H),7.75(t,J=7.0Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),6.53-6.76(m,6H),4.06(t,J=5.4Hz,2H),3.96(t,J=5.5Hz,2H),3.83(s,6H),3.55(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.84(t,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(m,2H).
實(shí)施例37{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由3-哌啶甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為51％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C35H50N4O13S2的計(jì)算值599.3(M-2t-BOC+3H)，實(shí)測(cè)值599.5。b){3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為63％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H34N4O9S2的計(jì)算值599.2(M+H),621.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值599.0,620.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),8.15(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.80(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.68(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.57(m,1H),6.51(m,2H),4.03-4.12(m,4H),3.90-3.97(m,3H),3.75(m,1H),2.97-3.05(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.22(s,3H),2.02-2.14(m,3H),1.48-1.79(m,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).
實(shí)施例38{3-[5-甲基-3-((3-羧基哌啶子基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽將如前述步驟制備的{3-[5-甲基-3-((3-乙氧羰基-1-哌啶子基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽(0.056g,0.09mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氫氧化鈉(1.5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出甲醇。濃縮液用水稀釋，用二氯甲烷洗滌，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7。水層用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.035g，收率69％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H30N4O9S2的計(jì)算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值571.2,593.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)δ8.07(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.00(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.65(td,J=7.7,1.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(s,1H),6.30(t,J=2.0Hz,1H),3.92-4.02(m,5H),3.73-3.84(m,1H),2.94-3.04(m,2H),2.40-2.47(m,1H),2.33(s,3H),1.85-2.16(m,4H),1.51-1.73(m,2H).
實(shí)施例39{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由L-脯氨酸甲酯制備標(biāo)題化合物，收率為35％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.36(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.76(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),6.51-6.56(m,3H),4.79(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),4.15(t,J=6.2Hz,2H),3.91(td,J=6.2,1.3Hz,2H),3.62(s,3H),2.2-2.30(m,4H),1.91-2.17(m,7H),1.47(s,18H),1.24(t,J=7.1Hz,2H).b){3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率45％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H30N4O9S2的計(jì)算值571.2(M+H),593.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值571.0,593.3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.84(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.71(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.57-6.66(m,1H),4.78(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),4.08(t,J=5.8Hz,2H),3.99(t,J=5.8Hz,2H),3.60-3.66(m,4H),3.42(m,1H),2.25(s,3H),1.91-2.20(m,4H).
實(shí)施例40{3-[5-甲基-3-((2-羧基-1-吡咯烷磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}
胍鹽酸鹽將前述步驟制備的{3-[5-甲基-3-((2-甲氧羰基-1-吡咯烷基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽(0.037g,0.065mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氫氧化鈉(1.0mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出甲醇。濃縮液用水稀釋，用二氯甲烷洗滌，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7。水層用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.015g，收率43％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H28N4O9S2的計(jì)算值557.1(M+H),579.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值557.0,579.0。
1H-NMR(300MHz,CDCl/DMSO-d6)δ8.41(d,J=7.0Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.79(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.64(t,1H),6.72(s,1H),6.60(s,1H),6.49(s,1H),4.60(dd,J=7.7,2.9Hz,1H),3.88-4.03(m,4H),3.54-3.67(m,2H),2.30(s,3H),1.94-2.27(m,6H).
實(shí)施例41{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由肌氨酸乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為67％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.37(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.14(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),6.51-6.59(m,3H),4.09-4.20(m,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.26(s,3H),2.06-2.15(m,2H),1.49(s,18H),1.20-1.28(m,5H).b){3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率72％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H30N4O9S2的計(jì)算值559.2(M+H),581.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值559.2,581.2。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.18(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.71(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.59(s,1H),6.54(t,J=2.0Hz,1H),4.27(s,2H),4.06-4.17(m,4H),3.98(t,J=5.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.25(s,3H),2.06-2.17(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
實(shí)施例42{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽將前述步驟制備的{3-[5-甲基-3-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽(0.076g,0.136mmol)在甲醇(3mL)和0.25N氫氧化鈉(1.5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出甲醇。濃縮液用水稀釋，用二氯甲烷洗滌，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7。水層用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.055g，收率76％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C20H26N4O9S2的計(jì)算值531.1(M+H),553.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值531.3,553.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.99(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.85(td,J=7.7,1.2Hz,1H),6.74(m,1H),6.47-6.56(m,2H),4.13(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.2Hz,2H),3.34(s,3H),2.22(s,3H),1.96-2.02(m,2H).
實(shí)施例43{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向1,2-苯二磺酸酐(440mg,2.0mmol,如實(shí)施例20步驟g制備)和N,N-二-異丙基乙基胺(720μL,4.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入(N-甲基磺?；?哌嗪鹽酸鹽(400mg,2.0mmol)。在將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)后，加入草酰氯(160μL,2.0mmol)和5滴N,N-二甲基甲酰胺。再將混合物攪拌4小時(shí)。再向混合物中加入如實(shí)施例20步驟f制備的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(560mg,1.4mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(360μL,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后，再加入二氯甲烷(100mL)。將溶液用10％檸檬酸(3×50mL)洗滌，再用鹽水洗滌(50mL)，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷至5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.0g,89％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),3.52(m,4H),3.31(m,4H),2.78(s,3H),2.24(s,3H),2.11(t,J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺?；哙?1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽向前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基磺?；哙?1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(725mg,0.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用2N碳酸鉀(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1當(dāng)量鹽酸的甲醇溶液并濃縮)，用快速柱層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(530mg,91％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H31N5O9S3的計(jì)算值606.1(M+H),628.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值605.9,628.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(br s,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,2H),7.23(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),3.42(m,4H),3.20(m,4H),2.91(s,3H),2.22(s,3H),2.00(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例44{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向1,2-苯二磺酸酐(110mg,0.5mmol，如實(shí)施例20步驟g制備)和N,N-二異丙基乙基胺(90μL,0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-(1-哌嗪基)嘧啶(82mg,0.5mmol)。在將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)后，加入草酰氯(40μL,0.5mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺。再將混合物攪拌4小時(shí)。再向混合物中加入如實(shí)施例20步驟f制備的(N,N′-二叔丁氧羰基)-{3-[(羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基}胍(180mg,0.4mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(180μL,1.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后，再加入二氯甲烷(50mL)。將溶液用10％檸檬酸(3×20mL)洗滌，再用鹽水洗滌(20mL)，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用Waters Sep-Pak硅膠柱(5g硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(185mg,64％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.70(m,2H),6.59(s,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.93(m,6H),3.43(m,4H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽向前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(170mg,0.235mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N碳酸鉀(2×30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)除去溶劑后，用HCl的甲醇溶液將殘余物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(140mg,93％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H31N7O7S2的計(jì)算值606.2(M+H),628.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值606.0,627.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.38(d,J=5.0Hz,2H),8.16-8.24(m,2H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,2H),7.69(br s,4H),6.74(s,1H),6.68(t,J=4.8Hz,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.83(m,4H),3.36(m,4H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例453-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由2-(2-甲基氨基乙基)吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為67％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.44(d,J=4.9Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),3.75(t,J=7.4Hz,2H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H),2.22(s,3H),2.09(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率89％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H31N5O7S2的計(jì)算值578.2(M+H),600.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值578.2,600.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,2H),8.58(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.71(br s,4H),7.56(br s,1H),7.47(m,1H),6.74(s,1H),6.51(s,1H),6.46(s,1H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.2Hz,2H),3.74(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=7.1Hz,2H),2.98(s,3H),2.21(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例463-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由2-[2-(N-丙基氨基)乙基]吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為53％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.43(d,J=4.9Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.75(m,3H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.32(m,2H),7.20(m,2H),6.56(s,2H),6.51(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),3.82(t,J=7.4Hz,2H),3.39(t,J=7.5Hz,2H),3.15(t,J=6.6Hz,2H),2.15(s,3H),2.09(t,J=6.1Hz,2H),1.61(m,2H),1.49(s,18H),0.84(五重峰，J=7.4Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-丙基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率89％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H35N5O7S2的計(jì)算值606.2(M+H),628.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值606.2,628.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(br s,2H),8.43(d,J=4.0Hz,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=7.7Hz,1H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.84(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,5H),7.27(m,2H).6.73(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=7.8Hz,2H),3.34(t,J=7.5Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.52(m,2H),0.77(t,J=7.4Hz,3H).
實(shí)施例473-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由4-(N-乙基)氨基甲基吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為48％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.56(d,J=4.7Hz,2H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.28(m,2H),6.58(s,2H),6.53(s,1H),4.70(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),3.32(t,J=7.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.49(s,18H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率84％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H31N5O7S2的計(jì)算值578.2(M+H),600.2(M+Na),616.1(M+K)，實(shí)測(cè)值578.1,599.9,616.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J=4.5Hz,2H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.42(br s,4H),7.34(d,J=5.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.50(s,1H),4.67(s,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),3.36(t,J=7.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.00(五重峰，J=6.1Hz,2H),0.92(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例483-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-甲基-對(duì)甲氧基苯胺制備標(biāo)題化合物，收率為80％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.71(br s,1H),7.57(t,J=7.7Hz,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.77(d,J=8.9Hz,2H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.44(s,3H),2.23(s,3H),2.09(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率92％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H30N4O8S2的計(jì)算值579.2(M+H),601.1(M+Na),617.1(M+K)，實(shí)測(cè)值579.1,601.3,617.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.16(d,J=6.7Hz,1H),7.88(m,3H),7.66(br s,4H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),6.88(d,J=8.9Hz,2H),6.673(s,1H),6.48(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.35(s,3H),2.19(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例493-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-乙基哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為23％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.20(t,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.69(m,2H),6.57(s,2H),6.51(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.40(t,J=4.8Hz,4H),2.51(t,J=4.8Hz,4H),2.43(q,J=7.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率80％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H33N5O7S2的計(jì)算值556.2(M+H),578.2(M+Na),594.1(M+K)，實(shí)測(cè)值555.9,577.9,593.7。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(br s,1H),10.89(br s,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),8.07(t,J=7.8Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.66(br s,4H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),6.48(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.52(br s,2H),3.33(br s,4H),3.26(br s,2H),3.13(br s,2H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
實(shí)施例503-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由4-甲基氨基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，收率為80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.60(m,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.51(s,3H),2.22(s,3H),2.10(五重峰，J=6.0Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基)胍制備標(biāo)題化合物，收率92％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H30N4O9S2的計(jì)算值607.2(M+H),629.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值606.9,628.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H),8.17(d,J=7.5Hz,1H),7.88-7.99(m,5H),7.67(br s,4H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),6.74(s,1H),6.45(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.46(s,3H),2.19(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例513-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由3-(3-吡啶基甲基氨基)丙腈制備標(biāo)題化合物，收率為66％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.56(br s,1H),8.50(br s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.72(m,3H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),4.70(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),2.50(t,J=7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.12(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率91％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H30N6O7S2的計(jì)算值603.2(M+H),625.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值603.0,624.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.70(m,2H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,2H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.81(s,2H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.68(t,J=6.7Hz,2H),2.73(t,J=6.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例523-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N”-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由3,3′-亞氨基二丙腈制備標(biāo)題化合物，收率為46％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.39(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.70(s,1H),6.60(s,1H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.78(t,J=6.8Hz,4H),2.73(t,J=6.8Hz,4H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N”-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(2-氰基乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率85％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H28N6O7S2的計(jì)算值565.2(M+H),587.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值565.2,587.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.66(br s,4H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=6.8Hz,4H),2.84(t,J=6.8Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例533-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-芐基-N-3-氨基丙酸乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為74％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.16(t,J=8.1Hz,2H),7.98(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.34(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),4.63(s,2H),3.91(m,6H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=7.3Hz,4H),2.21(s,3H),1.96(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.39(s,18H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率92％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C29H36N4O9S2的計(jì)算值649.2(M+H),671.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值649.0,671.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),8.18(t,J=8.8Hz,2H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.69(br s,4H),7.34(m,5H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),4.63(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.91(q,J=7.0Hz,4H),3.53(t,J=7.3Hz,2H),2.38(t,J=7.3Hz,4H),2.21(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例543-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由4-哌啶子基哌啶制備標(biāo)題化合物，收率為37％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.82(t,J=7.7Hz,1H),7.70(m,2H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),6.47(s,1H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),4.07(m,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.88(m,3H),2.27(m,2H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.51-1.96(m,10H),1.49(s,18H),1.25(m,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-哌啶-1-基)-哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率88％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H39N5O7S2的計(jì)算值610.2(M+H),632.2(M+Na),648.2(M+K)，實(shí)測(cè)值610.1,632.0,648.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),10.29(br s,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,4H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.35(m,5H),2.88(m,4H),2.22(s,3H),2.16(m,2H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.67-1.79(m,6H).
實(shí)施例55{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由4-[(2-甲基氨基)乙基]吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為15％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,2H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.69(m,3H),7.30(m,2H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),3.92(t,J=6.2Hz,2H),3.65(t,J=7.3Hz,2H),3.05(t,J=7.4Hz,2H),2.90(s,3H),2.23(s,3H),2.08(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率83％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H31N5O7S2的計(jì)算值578.2(M+H),600.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值578.0,599.9。1H-NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.72(br s,2H),8.15(t,J=7.8Hz,2H),7.65-7.95(m,3H),7.74(t,J=7.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(s,1H),6.45(s,1H),4.03(br s,2H),3.94(br s,2H),3.83(br s,2H),3.39(m,2H),2.98(s,3H),2.27(s,3H),2.07(m,2H).
實(shí)施例563-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由N-(吡啶基甲基)甘氨酸乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為38％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H).7.63(m,3H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),6.57(s,2H),6.53(s,1H),4.73(s,3H),4.31(s,3H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.07(五重峰J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).b){3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率90％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H33N5O9S2的計(jì)算值636.2(M+H),658.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值636.0,658.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J=4.4Hz,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.97(t,J=7.7Hz,1H),7.87(t,J=7.8Hz,2H),7.67(br s,4H),7.43(t,J=7.7Hz,2H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.50(s,1H),4.76(s,3H),4.36(s,3H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.90(t,J=6.5Hz,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.4Hz,2H),1.06(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例573-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由亞氨基二乙酸二乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為76％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.57(s,2H),6.52(s,1H),4.35(s,4H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.21(t,J=7.1Hz,6H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率74％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H34N4O11S2的計(jì)算值631.2(M+H),653.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值630.9,653.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=7.7Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.65(br s,4H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),4.30(s,4H),4.99(q,J=7.1Hz,6H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.10(t,J=7.1Hz,6H).
實(shí)施例583-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由1-(乙氧羰基甲基)哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為74％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.17(m,4H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.47(t,J=4.6Hz,4H),3.25(s,2H),2.72(m,4H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為82％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H35N5O9S2的計(jì)算值614.2(M+H),636.2(M+Na),652.2(M+K)，實(shí)測(cè)值614.2,636.0,652.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.27(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.07(t,J=7.7Hz,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.51(s,1H),6.47(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.56(br s,6H),3.20(br s,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
實(shí)施例593-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(羧基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例27類似的方式，由如實(shí)施例57步驟b制備的3-[5-甲基-3-(2-(N,N-二(乙氧羰基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為87％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C21H26N4O11S2的計(jì)算值575.1(M+H),597.1(M+Na),613.1(M+K)，實(shí)測(cè)值575.1,597.0,613.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.0Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.63(br s,4H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),6.49(s,1H),4.13(s,4H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),2.23(s,3H),2.03(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例603-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-羧基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例27類似的方式，由如實(shí)施例50步驟b制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(4-甲氧羰基苯基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為84％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H28N4O9S2的計(jì)算值593.1(M+H),615.1(M+Na),631.1(M+K)，實(shí)測(cè)值593.1,615.0,630.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.97(t,J=7.6Hz,1H),7.90(m,4H),7.61(br s,4H),7.40(d,J=7.7Hz,2H),6.74(s.1H),6.45(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.46(s,3H),2.19(s,3H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例613-[5-甲基-3-(2-(N-(2-羧基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例27類似的方式，由如實(shí)施例53步驟b制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為97％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H32N4O9S2的計(jì)算值612.2(M+H),643.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值621.0,642.9。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J=7.9Hz,2H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.56(br s,4H),7.34(m,5H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.63(s,2H),3.97(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.1Hz,2H),3.51(t,J=7.4Hz,2H),2.28(t,J=7.5Hz,4H),2.22(s,3H),1.99(五重峰，J=6.1Hz,2H).
實(shí)施例62{3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例27類似的方式，由如實(shí)施例58步驟b制備的{3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，收率為85％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H31N5O9S2的計(jì)算值586.2(M+H),608.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值586.2,608.0。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),8.08(t,J=7.7Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.69(brs,4H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),6.47(s,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.43(br s,6H),3.25(br s,4H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例633-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由1-(2-吡啶基)哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為67％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.16(m,2H),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.68(m,2H),7.48(m,1H),6.61(m,4H),6.51(t,1H,J=2.1Hz),4.18(m,2H),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.63(m,4H),3.48(m,4H),2.23(s,3H),2.10(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未經(jīng)層析純化)以定量收率制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H32N6O7S2的計(jì)算值605.2(M+H),627.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值605.0,627.1。1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.33(d,1H,J=6.9Hz),8.20(dd,1H,J=7.8,1.1Hz),8.11(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),7.90(m,2H),7.78(m,1H),7.06(d,1H,J=8.9Hz),6.93(t,1H,J=6.6Hz),6.63(m,2H),6.50(t,1H,J=2.1Hz),4.06(t,2H,J=6.0Hz),4.01(t,2H,J=5.9Hz),3.89(m,4H),3.60(m,4H),2.28(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=5.9Hz).
實(shí)施例643-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由1-苯基哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為40％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.28(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.19(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.69(m,2H),7.27(m,4H),6.89(m,3H),6.58(br s-2H),6.52(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.53(m,4H),3.24(m,4H),2.24(s,3H),2.10(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未經(jīng)層析純化)以定量收率制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H33N5O7S2的計(jì)算值604.2(M+H),626.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值604.2,626.3。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.34(d,1H,J=7.3Hz),8.21(d,1H,J=7.6Hz),7.94(m,1H),7.83(t,1H,J=7.4Hz),7.74(d,2H,J=7.7Hz),7.50(m,3H),6.64(s,1H),6.57(s,1H),6.53(s,1H),4.03(m,18H),3.67(m,4H),2.26(s,3H),2.12(m,2H).
實(shí)施例653-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由1-芐基哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為75％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.21(m,1H),8.17(dd,1H,J=6.6,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.5Hz),7.70(s,1H),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.28(m,5H),6.57(m,2H),6.51(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.52(br s,2H),3.40(br s,4H),2.53(br s,4H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未經(jīng)層析純化)以定量收率制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H35N5O7S2的計(jì)算值618.2(M+H)，實(shí)測(cè)值618.2。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.26(d,1H,J=7.6Hz),8.16(d,1H,J=7.7Hz),7.91(m,1H),7.78(m,1H),7.60(m,2H),7.44(m,4H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.32(s,2H),4.00(m,2H),3.66(m,2H),3.49(m,2H),3.13(m,2H),2.24(s,3H),2.10(m,2H).
實(shí)施例663-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制備標(biāo)題化合物，收率為79％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.21(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.81(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.69(m,2H),7.02(m,1H),6.90(m,3H),6.59(m,2H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.95(t,2H,J=6.2Hz),3.83(s,3H),3.55(m,4H),3.13(br t,4H,J=4.8Hz),2.24(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未經(jīng)HCl-甲醇純化)制備標(biāo)題化合物，收率為33％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H35N5O8S2的計(jì)算值634.2(M+H),656.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值634.2,656.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(m,2H),7.81(t,1H,J=7.5Hz),7.69(t,1H,J=7.5Hz),7.00(m,1H),6.89(m,3H),6.58(s,2H),6.53(s,1H),3.95(m,4H),3.82(s,3H),3.53(m,4H),3.11(m,4H),2.22(s,3H),2.03(m,2H).
實(shí)施例673-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例20步驟h類似的方式，由3-(呋喃基氨基)丙腈制備標(biāo)題化合物，收率為49％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.29(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),8.16(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.79(m,1H),7.70(m,2H),7.33(t,1H,J=1.3Hz),6.60(m,1H),6.57(m,1H),6.52(t,1H,J=2.1Hz),6.32(m,2H),4.65(s,2H),4.18(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.2Hz),3.65(m,2H),2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.49(s,18H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-二(叔丁氧羰基)-3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍(未經(jīng)HCl-甲醇純化)制備標(biāo)題化合物，收率為42％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C25H29N5O8S2的計(jì)算值592.2(M+H),614.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值592.2,614.4。
1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.23(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.14(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.76(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.67(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.29(t,1H,J=1.3Hz),6.56(m,2H),6.51(m,1H),6.28(m,2H),4.61(s,2H),3.91(m,4H),3.62(t,2H,J=7.1Hz),2.53(t,2H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.1Hz).
實(shí)施例683-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)N-3-[(3-羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺將N-3-[(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺(9.19g,22.0mmol，如實(shí)施例20步驟c制備)和10％鈀/炭(516mg)在四氫呋喃(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌3小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液，殘余的固體與冷甲醇進(jìn)行研制而純化，得到一種淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(5.72g,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.83(m,2H),7.77(m,2H),6.26(m,3H),4.40(t,2H,J=6.3Hz),4.17(t,2H,J=6.2Hz),2.23(m,5H).b)3-[5-甲基-3-(2-氯磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺將1,2-苯二磺酸酐(1,74g,7.91mmol，如實(shí)施例20步驟g制備)。N-3-[(3-羥基-5-甲基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺(2.59g,7.92mmol，如前述步驟制備)和N,N-二異丙基乙基胺(1.40mL,8.05mmol)在無(wú)水二氯甲烷(100mL)中的混合物在室溫氮?dú)夥?氣囊)下攪拌18小時(shí)。加入草酰氯(1.40mL,16.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將溶液濃縮，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.31g,74％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C27H33N5O7S2的計(jì)算值588.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值588.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(dd,1H,J=7.6,1.7Hz),8.25(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.90(m,4H),7.77(m,2H),6.66(m,1H),6.62(br s,1H),6.53(t,1H,J=2.2Hz),4.37(t,2H,J=6.1Hz),4.13(t,2H,J=6.1Hz),2.27(s,3H),2.19(五重峰，2H,J=6.1Hz).c)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺將3-[5-甲基-3-(2-氯磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺(181mg,0.32mmol，如前述步驟制備)、1-甲基哌嗪(34mg,0.34mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.06mL,0.35mmol)在無(wú)水二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫及氮?dú)夥?氣囊)下攪拌4小時(shí)。將溶液濃縮，殘余物用快速柱層析(2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(161mg,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.19(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.84(m,2H),7.77(m,3H),7.68(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.62(br s,1H),6.59(br s,1H),6.51(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),3.40(m,4H),2.47(br t,4H,J=4.9Hz),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz).d)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺將3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺(156mg,0.25mmol，如前述步驟制備)和40％甲胺水溶液(1.50mL,21.5mmol)在四氫呋喃(5mL)與乙醇(5mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將溶液濃縮，殘余物用快速柱層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到一種漿液，將其溶解于乙醚中、過(guò)濾、濃縮的兩次操作，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(113mg,91％)。1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.22(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.18(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.83(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.3Hz),6.60(br s,1H),6.56(br s,1H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),3.93(t,2H,J=6.3Hz),3.80(t,2H,J=6.2Hz),3.41(m,5H),2.50(br t,4H,J=4.9Hz),2.30(s,3H),2.24(s,3H),2.00(五重峰，2H,J=6.2Hz).e)3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽將3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺(113mg,0.23mmol，如前述步驟制備)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(62mg,0.42mmol)在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室溫及氮?dú)夥?氣囊)下攪拌18小時(shí)。在加熱下于高真空中使溶液濃縮，將殘余物用快速柱層析(10-20％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，溶解于二氯甲烷中，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(105mg,80％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H31N5O7S2的計(jì)算值542.2(M+H),564.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值542.3,564.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.83(td,1H,J=7.7,1.3Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.2Hz),6.59(m,2H).6.52(m,1H),6.28(m,3H),4.04(t,2H,J=5.8Hz),3.96(t,2H,J=5.8Hz),3.43(m,4H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),2.00(m,2H).
實(shí)施例69{3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽a)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由1-芐基-3-(乙氨基)吡咯烷制備標(biāo)題化合物，收率為98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.34-7.57(m,5H),6.62(s,1H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(m,4H),3.50-4.16(m,4H),2.31(m,1H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.62(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).b)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.9Hz,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.26(m,5H),6.57(s,3H),5.37(br s,2H),4.56(br s,1H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.57(m,4H),2.80(m,1H),2.69(m,1H),2.50(m,1H),2.22(s,3H),1.96(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.85(m,1H),1.62(br s,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).c){3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制備標(biāo)題化合物，收率為83％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C30H39N5O7S2的計(jì)算值646.2(M+H),實(shí)測(cè)值646.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,2H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.00(t,J=7.6Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.68(br s,4H),7.38(m,5H),6.74(s,1H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),4.66(br s,1H),4.04(m,1H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.50(m,2H),2.75-3.20(m,5H),2.21(s,3H),2.13(m,2H),2.01(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.10(t,J=6.9Hz,3H).
實(shí)施例70{3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽a)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由N’-芐基-N,N-二甲基乙二胺制備標(biāo)題化合物，收率為100％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.83(m,2H),7.76(m,3H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.32(m,5H),6.62(s,2H),6.55(s,1H),4.63(s,2H),4.35(t,J=6.3Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.65(t,J=6.8Hz,2H),2.55(t,J=6.8Hz,2H),2.33(s,6H),2.25(s,3H),2.17(五重峰，J=6.2Hz,2H).b)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為95％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.31(m,5H),6.62(s,1H),6.59(s,2H),5.37(br s,2H),4.68(s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.38(t,J=7.0Hz,2H),2.26(t,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(s,6H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由例如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-乙基-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制備標(biāo)題化合物，收率為76％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C28H37N5O7S2的計(jì)算值620.2(M+H),642.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值620.2,642.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(br s,2H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.69(br s,4H),7.34(m,5H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),4.64(s,2H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.69(t,J=7.1Hz,2H),2.85(br s,2H),2.51(s,6H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例71{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽a)N-{3-[5-甲基-3-[2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由1-甲基-4-(甲氨基)哌啶制備標(biāo)題化合物，收率為96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.83(m,3H),7.78(m,2H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.51(s,1H),4.61(m,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),4.39(m,2H),2.92(t,J=12.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.74(s,3H),2.55(m,2H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.99(m,2H).b)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),6.54(s,1H),5.36(br s,2H),4.06(m,1H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.2Hz,2H),2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.11(m,2H),1.99(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H).c)N-{3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例68步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基}胺制備標(biāo)題化合物，收率為76％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H35N5O7S2的計(jì)算值570.2(M+H),592.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值570.1,592.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),8.02(t,J=7.6Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.37(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.07(m,1H),3.97.(t,J=6.3Hz,2H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),3.22(m,2H),3.17(s,3H),2.79(s,3H),2.72(t,J=12.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.99(五重峰，J=6.3Hz,4H),1.60(m,2H).
實(shí)施例723-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由3-(甲氨基甲基)吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為88％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.86(m,7H),7.32(m,1H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),4.61(s,2H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),2.18(五重峰，J=6.1Hz,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-[(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為90％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,2H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.32(m,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.57(s,1H),4.60(s,2H),3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.24(s,3H),2.00(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-[(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為76％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H29N5O7S2的計(jì)算值564.2(M+H),586.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值564.1,586.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J=5.2Hz,2H),8.23(m,3H),8.06(t,J=7.7 Hz,1H),7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.88(t,J=7.9Hz,1H),7.71(br s,4H),6.75(s,1H),6.55(s,1H),6.51(s,1H),4.72(s,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.22(s,3H),2.01(五重峰，J=6.4Hz,2H).
實(shí)施例733-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由N,N-二甲基-N′-乙基乙二胺制備標(biāo)題化合物，收率為100％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),6.52(s,1H),4.36(t,J=6.2Hz,2H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),3.81(br s,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),3.00(br s,2H),2.59(s,6H),2.24(s,3H),2.17(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為97％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.57(s,1H),5.39(br s,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=6.1Hz,2H),3.49(m,4H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.21(s,6H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).c)3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例68步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為52％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H35N5O7S2的計(jì)算值558.2(M+H),580.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值558.3,580.3。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.03(t,J=7.7Hz,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.69(br s,4H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),3.30(t,J=7.3Hz,2H),2.79(s,6H),2.22(s,3H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
實(shí)施例743-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽a)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由4-(2-氨基乙基)嗎啉制備標(biāo)題化合物，收率為96％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.75-7.86(m,5H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.53(s,1H),4.36(t,J=6.1Hz,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),3.89(m,6H),3.48(m,6H),2.24(s,3H),2.18(五重峰，J=6.1Hz,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.56(s,1H),3.90(t,J=6.1Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.67(br s,4H),3.14(brs,2H),2.36(m,6H),2.23(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).c)3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為60％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H33N5O8S2的計(jì)算值572.2(M+H),594.2(M+Na)，實(shí)測(cè)值572.3,594.4。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.05(t,J=7.7Hz,1H),7.95(br s,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.72(br s,4H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(m,4H),3.25(br s,4H),3.17(m,4H),2.23(s,3H),2.02(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例753-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由N,N,N′-三甲基乙二胺制備標(biāo)題化合物，收率為98％。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為66％。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽將3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胺(94mg,0.19mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(57mg,0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，然后進(jìn)行真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈中，過(guò)濾，將濾液濃縮成一種油。將這種油溶解于稀鹽酸(pH3)中，用乙醚洗滌，用碳酸氫鈉水溶液堿化，再用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用pH7的緩沖溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液用氯化氫的甲醇溶液酸化，濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(100mg,92％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H33N5O7S2的計(jì)算值544.2(M+H)，實(shí)測(cè)值544.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.93(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.2Hz),6.62(m,2H),6.51(t,1H,J=2.2Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),3.99(t,2H,J=6.0Hz),3.87(t,2H,J=6.9Hz),3.44(t,2H,J=6.9Hz),3.04(s,3H),2.96(s,6H),2.27(s,3H),2.10(m,2H).
實(shí)施例763-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由4-(1-吡咯烷基)哌啶制備標(biāo)題化合物，收率為99％。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。b)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為66％。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例75步驟c類似的方式(不用氯化氫的甲醇溶液酸化)，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為76％.質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C26H37N5O7S2的計(jì)算值596.2(M+H)，實(shí)測(cè)值595.9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.17(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.78(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.59(m,2H),6.54(t,1H,J=2.2Hz),3.92(m,6H),2.93(m,2H),2.59(m,4H),2.24(s,3H),1.99(m,5H),1.79(m,4H),1.65(m,2H).
實(shí)施例773-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽a)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由N-哌嗪甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物，收率為97％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),8.18(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.81(m,5H),7.70(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.63(m,1H),6.58(m,1H),6.49(t,1H,J=2.2Hz),4.12(m,4H),3.55(m,4H),3.36(br s,4H),2.25(s,3H),2.18(五重峰，2H,J=6.1Hz),1.24(t,3H,J=7.1Hz).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以定量收率制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例75步驟c類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為78％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C24H33N5O9S2的計(jì)算值600.2(M+H),622.6(M+Na)，實(shí)測(cè)值600.3,622.2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H,J=7.6Hz),8.18(d,1H,J=7.6Hz),7.84(t,1H,J=7.5Hz),7.73(t,1H,J=7.5Hz),6.58(br s,2H),6.50(s,1H),4.11(q,2H,J=7.1Hz),4.07(m,2H),3.96(m,2H),3.55(m,4H),3.34(m,4H),2.23(s,3H),2.08(m,2H),1.23(t,3H,J=7.1Hz).
實(shí)施例783-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺制備標(biāo)題化合物，收率為97％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(dd,1H,J=7.9,1.3Hz),8.16(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.81(m,5H),7.66(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.61(m,2H),6.53(t,1H,J=2.1Hz),4.36(t,2H,J=6.2Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),3.39(t,2H,J=7.3Hz),2.95(s,3H),2.32(m,2H),2.24(s,3H),2.21(s,6H),2.16(m,2H),1.80(m,2H).b)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以定量收率制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例75步驟c類似的方式(不用氯化氫的甲醇溶液酸化)，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為78％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C23H35N5O7S2的計(jì)算值582.2(M+H)，實(shí)測(cè)值558.0。1H NMR(300MHz,CDCl/CD3OD)δ8.18(dd,1H,J=5.2,1.4Hz),8.15(dd,1H,J=5.2,1.4Hz),7.83(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.70(td,1H,J=7.7,1.4Hz),6.60(m,1H),6.57(m,1H),6.52(t,1H,J=2.2Hz),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.92(t,2H,J=6.1Hz),3.37(m,2H),2.95(s,3H),2.38(m,2H),2.27(s,6H),2.24(s,3H),2.03(五重峰，2H,J=6.2Hz),1.81(五重峰，2H,J=7.4Hz).
實(shí)施例793-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍a)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例68步驟c類似的方式，由4-(氨基甲基)吡啶制備標(biāo)題化合物，收率為97％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.23(dd,1H,J=7.7,1.5Hz),8.04(dd,1H,J=7.7,1.5Hz),7.84(m,2H),7.75(m,3H),7.65(td,1H,J=7.6,1.5Hz),7.16(dd,2H,J=4.5,1.5Hz),6.64(br s,1H),6.62(s,1H),6.59(br s,1H),6.54(t,1H,J=2.2Hz),4.36(t,2H,J=6.1Hz),4.22(d,2H,J=6.6Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),2.17(五重峰，2H,J=6.1Hz).b)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例68步驟d類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基鄰苯二甲酰亞胺以定量收率制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物不經(jīng)特性分析直接使用。c)3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍以與實(shí)施例75步驟c類似的方式(不用氯化氫的甲醇溶液酸化)，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為78％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C22H31N5O7S2的計(jì)算值550.1(M+H),572.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值550.2,572.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.21(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),8.03(dd,1H,J=7.7,1.4Hz),7.73(td,1H,J=7.6,1.5Hz),7.64(td,1H,J=7.7,1.4Hz),7.15(m,2H),6.60(br s,1H),6.58(br s,1H),6.54(t,1H,J=2.1Hz),4.22(s,2H),3.95(m,4H),2.23(s,3H),2.02(m,2H).
實(shí)施例80N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍以與實(shí)施例19步驟b類似的方式，由2-甲基磺?；交酋Ｂ戎苽錁?biāo)題化合物，收率為70％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.70(s,1H),6.59(s,2H),6.54(s,1H),4.18(t,J=6.2Hz.2H),3.94(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),2.23(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.49(s,18H).b)N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-甲基-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍向如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍(220mg,0.334mmol)、三苯膦(105mg,0.4mmol)和無(wú)水甲醇(13mg,17μL,0.4mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，在真空蒸發(fā)出溶劑后，將殘余物在Waters Sep-Pak(10g硅膠，二氯甲烷至2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)上純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(100mg,45％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.60(s,1H),6.59(s,1H),6.58(s,1H),4.17(t,J=6.1Hz,2H),3.94(t,J=6.1Hz,2H),3.45(s,3H),3.09(s,3H),2.24(s,3H),2.10(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.44(s,9H).c)N-甲基-N-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽以與實(shí)施例20步驟i類似的方式，由如前述步驟制備的N,N′-(二叔丁氧羰基)-N″-甲基-N″-{3-[5-甲基-3-(2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍制備標(biāo)題化合物，收率為89％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H25N3O7S2的計(jì)算值472.1(M+H),494.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值472.1,494.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),8.11(t,J=7.7Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.53(br s,3H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),6.50(s,1H),3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.47(s,3H),2.72(s,3H),2.22(s,3H),2.00(五重峰，J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例813-[3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺?；?苯基磺?；被?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽a)2-溴-2-甲基丙酰胺分批將氨水(50mL)加至0℃下劇烈攪拌中的輕石油醚(250mL)中2-溴-2-甲基丙酰溴(11mL)的溶液中。再繼續(xù)攪拌30分鐘，收集形成的沉淀，用水洗滌(2×50mL)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(14.1g,96％)，其不經(jīng)純化而直接用于下一步驟。b)(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基-2-甲基丙酰胺將如實(shí)施例20步驟a制備的3-芐氧基-5-甲基苯酚(2.14g,10mmol)在無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(50mL)中與氫化鈉(265mg,11mmol)一起攪拌1小時(shí)。加入例如上述步驟制備的2-溴-2-甲基丙酰胺(1.66g,10mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱6小時(shí)。冷卻后，濾除沉淀出的溴化鈉，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物用快速柱層析(7％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.50g,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),6.61(brs,1H),6.54(s,1H),6.38(s,2H),5.69(br s,1H),5.29(s,2H),2.28(s,3H),1.97(s,3H),1.52(s,3H).c)N-1-(3-芐氧基-5-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向如上述步驟制備的(3-芐氧基-5-甲基)苯氧基-2-甲基丙酰胺(1.50g,5.0mmol)在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液中加入氫化鈉(360mg,15mmol)，將混合物在100℃下加熱3小時(shí)。將溶液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有機(jī)相用水洗滌(3×100mL)，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用快速柱層析(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(870mg,58％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.42(m,5H),7.28(s,1H),6.93(s,1H),6.59(s,1H),5.05(s,2H),2.30(s,3H),2.18(s,1H),1.58(s,3H),1.56(s,3H).d)芐氧基-5-甲基苯胺將N-1-(3-芐氧基-5-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(600mg,2.0mmol，如前述步驟制備)與10N氫氧化鈉(25mL)及乙醇(10mL)混合，將混合物加熱回流2天。冷卻至室溫后，用水(60mL)稀釋混合物，并用二氯甲烷萃取(3×60mL)。二氯甲烷溶液用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(265mg,61％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(m,5H),6.24(s,1H),6.14(s,2H),5.00(s,2H),3.59(br s,2H),2.23(s,3H).e)3-芐氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺?；?苯基磺?；被綄?-甲基磺?；交酋Ｂ?765mg,3.0mmol)加至3-芐氧基-5-甲基苯胺(640mg,3.0mmol，如前述步驟制備)、N-甲基嗎啉(0.7mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。再次加入二氯甲烷(100mL)后，將二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、10％鹽酸(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，再用硫酸鈉干燥。在真空蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物用快速柱層析(3∶1二氯甲烷∶己烷)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(700mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.38(m,5H),6.69(s,1H),6.65(s,1H),6.48(s,1H),4.98(s,2H),3.48(s,3H),2.18(s,3H).f)N-甲基-3-芐氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺?；?苯基磺?；被綄?-芐氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺?；被?1.1g,2.5mmol，如前述步驟制備)、碘代甲烷(710mg,5.0mmol)和碳酸銫(1.65g,5.0mmol)在乙腈(20mL)中進(jìn)行混合。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。濾除固體，將濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物溶解于乙酸乙酯中(100mL)，用飽碳酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在蒸出溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到黃色膠狀標(biāo)題化合物(1.08g,98％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=8.1Hz,2H),7.51(t,J=8.2Hz,1H),7.37(m,5H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),6.58(s,1H),4.93(s,2H),3.45(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H).g)3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺?；被?苯酚將N-甲基-3-芐氧基-5-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)苯基磺?；被?1.07mg,2.4mmol)與10％鈀/炭(110mg)在乙醇(20mL)中混合，將混合物在氫氣氛(氣囊)下攪拌2小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾除去催化劑。濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(680mg,80％)，其不經(jīng)純化而直接用于下一步驟。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.72 9t,J=7.7Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.55(s,2H),6.51(s,1H),5.16(s,1H),3.46(s,3H),3.39(s,3H),2.20(s,3H).h)3-{5-甲基-3-(N-甲基-2-(甲基磺?；?苯基磺?；被?苯氧基}丙醇以與實(shí)施例20步驟b類似的方式，由如前述步驟制備的3-甲基-5-(N-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基氨基)苯酚制備標(biāo)題化合物，收率為91％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H),1.97(五重峰，J=6.0Hz,2H).i)N-{3-[5-甲基-[3-N′-甲基-(2-(甲基磺酰基)苯基磺?；被鵠苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺以與實(shí)施例1步驟a類似的方式，由如前述步驟制備的3-{5-甲基-3-(N-甲基-2-(甲基磺?；?苯基磺?；被?苯氧基}丙醇制備標(biāo)題化合物，收率為86％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.9Hz,1H),7.85(m,2H),7.77(m,3H),7.72(t,J=7.7Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.56(s,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.22(s,3H),1.97(五重峰，J=6.0Hz,2H).j)3-[5-甲基-[3-N-甲基-(2-(甲基磺?；?苯基磺?；被鵠苯氧基]丙氧基胺以與實(shí)施例1步驟e類似的方式，由如前述步驟制備的N-{3-[5-甲基-[3-N′-甲基-(2-(甲基磺?；?苯基磺?；被鵠苯氧基]丙氧基}鄰苯二甲酰亞胺制備標(biāo)題化合物，收率為89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=7.9Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,2H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),5.39(br s,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.12(s,3H),1.99(五重峰，J=6.2Hz,2H).k)3-[3-甲基-5-(N-甲基-(2-(甲基磺?；?苯基磺酰基氨基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽以與實(shí)施例1步驟f類似的方式，由如前述步驟制備的3-[5-甲基-[3-N-甲基-(2-(甲基磺?；?苯基磺酰基氨基]苯氧基]丙氧基胺制備標(biāo)題化合物，收率為85％。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C19H26N4O6S2的計(jì)算值471.1(M+H),493.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值471.1,492.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.86(t,J=7.7Hz,2H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.71(br s,4H),6.71(s,1H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),3.42(s,3H),3.32(s,3H),2.21(s,3H),2.02(五重峰，J=6.2Hz,2H).
實(shí)施例823-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基胍二乙酸鹽a)3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛將三氧化硫吡啶配合物(847mg,5.36mmol)加至3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(619mg,1.74mmol，如實(shí)施例1步驟c制備)、N,N-二異丙基乙基胺(411μL,3.23mmol)及二甲基亞砜(230μL,3.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用10％檸檬酸(20mL)使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物乙醚萃取(3×30mL)，用硫酸鎂干燥，再用快速柱層析(乙醚/石油醚(2∶1-4∶1))純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(289mg,47％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83 (t,1H,J=1.4Hz),7.97(dd,1H),7.56-7.65(m,2H),7.35-7.42(m,1H),6.60(br s,1H),6.57(br s,1H),6.49(br s,1H),4.19(t,2H,J=6.1Hz),2.86(dt,2H,J=6,1.4Hz)，和2.25(s,1H).b)2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺鹽酸鹽將3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(289mg,0.82mmol，如前述步驟制備)、氨基胍硝酸鹽(223mg,1.62mmol)和4N氯化氫/二氧六環(huán)(200μL,0.80mmol)于乙醇(3mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(10mL)處理并攪拌15分鐘。再用2N氫氧化鈉(1.2mL)處理，并萃取進(jìn)入二氯甲烷(3×20mL)中。有機(jī)相用水(3×20mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，濃縮，得到游離堿形式的粗產(chǎn)物(321mg)。將殘余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，用4N氯化氫/二氧六環(huán)溶液(800μL,3.2mmol)處理。除去溶劑，產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚/己烷的混合物研制，得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(190mg)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H19ClN4O4S的計(jì)算值411.1(M+H)，實(shí)測(cè)值411.1。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),7.95(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.90-7.80(m,2H),7.52-7.61(m,6H).6.77(s,1H),6.49(s,1H),6.46(brt,1H,J=2.2Hz),4.14(t,2H),2.67(q,2H)，和2.21(s,3H).c)[3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍二乙酸鹽將2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酰胺鹽酸鹽(300mg，如前述步驟制備)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中加入2N硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，加入2N氫氧化鈉使反應(yīng)中止，并萃取進(jìn)入二氯甲烷中。有機(jī)相用碳酸鉀干燥，濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中，用冰醋酸(1mL)處理。溶液進(jìn)行真空濃縮。殘余物與由另一次反應(yīng)(采用300mg 2-[2-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺鹽酸鹽)獲得的粗產(chǎn)物一起通過(guò)快速柱層析(采用二氯甲烷/甲醇/乙酸(85∶9.5∶1.5-78∶19∶3)洗脫)純化，得到膠狀標(biāo)題化合物(222mg)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H21ClN4O4S的計(jì)算值413.1(M+H)，實(shí)測(cè)值413.1。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.92(dd,1H),7.67-7.77(m,2H),7.44-7.51(ddd,1H),6.66-6.68(m,1H),6.47-6.48(m,2H),3.97(t,2H,J=6Hz),2.94(t,2H,J=7Hz),2.21(s,3H),1.91(五重峰，2H),1.91(s,6H).
實(shí)施例833-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基胍鹽酸鹽a)5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯酚將苔黑酚一水合物(2.84g,20.0mmol)和2-三氟甲基苯磺酰氯(4.90g,20.0mmol)與飽和碳酸氫鈉(70mL)及乙醚(70mL)混合。將兩相混合物在室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。用水(100ml)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并萃取進(jìn)入乙酸乙酯(3×80mL)中。有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷至2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.65g,55％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(s,1H),6.39(s,1H),5.11(s,1H),2.23(s,3H).b)3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醇向5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯酚(665mg,2.0mmol，如前述步驟制備)、三正丁基膦(607mg,3.0mmol)和1,3-丙二醇(760mg,10mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg,3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加入己烷(30mL)，濾除沉淀物。將濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)，殘余物用快速柱層析(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(745mg,94％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.48(s,1H),6.46(s,1H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),3.81(m,2H),2.25(s,3H),1.99(m,2H),1.61(s,1H).c)3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醛將三氧化硫吡啶配合物(1.12mg,7.0mmol)加至3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醇(700mg,1.8mmol，如前述步驟制備)、N,N-二異丙基乙基胺(0.7mL,5.5mmol)及二甲基亞砜(0.4mL,5.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用10％檸檬酸(50mL)使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)，二氯甲烷溶液用10％檸檬酸(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(595mg,85％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(s,1 H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(s,1H),6.45(s,1H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H).d)2-[2-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺硝酸鹽將3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙醛(583mg,1.5mmol，如前述步驟制備)和氨基胍硝酸鹽(412mg,3.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水(50mL)。收集沉淀，用水(3×20mL)和乙醚(3×20mL)洗滌，高真空下干燥，得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(465mg,61％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H19F3N4O4S的計(jì)算值445.1(M+H),467.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值445.0,466.8。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.06(t,J=7.6Hz,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),7.74(br s,1H),7.55(br s,4H),4.14(t,J=6.3Hz,2H),2.68(t,J=9.0Hz,2H),2.21(s,3H).e)[3-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]丙基氨基]胍鹽酸鹽將2-[2-[5-甲基-3-(2-三氟甲基苯磺酰氧基)苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺硝酸鹽(76mg,0.15mmol，如前述步驟制備)和10％鈀/炭(10mg)在乙醇(5mL)中的混合物在氫氣氛(氣囊)下攪拌過(guò)夜。通過(guò)Celite濾除催化劑。在蒸發(fā)去溶劑后，將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用2N氫氧化鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用碳酸鉀干燥。在除去二氯甲烷后，將殘余物溶解于氯化氫的甲醇溶液(10mL)中，濃縮。殘余物用快速柱層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物(38mg,47％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H21FN4O4S的計(jì)算值447.1(M+H)，實(shí)測(cè)值446.9。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),8.06(t,J=7.6Hz,1H),7.94(t,J=7.6Hz,1H),6.90-7.70(m,4H),6.76(s,1H),6.41(s,2H),5.29(br s,1H),3.99(t,J=9.0Hz,2H),2.82(m,2H),2.20(s,3H),1.78(m,2H).
實(shí)施例84[3-[3-(5-氯苯硫基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸鹽a)3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛將三氧化硫吡啶配合物(1.55g,9.8mmol)緩慢地加至0℃下3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(1.77g,4.88mmol，如實(shí)施例5步驟b制備)、N,N-二異丙基乙基胺(4mL,23mmol)及二甲基亞砜(760μL,9.08mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后用過(guò)量的5％檸檬酸(pH試紙酸性)使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用乙醚萃取。有機(jī)相用5％檸檬酸洗滌，用硫酸鎂干燥，再用快速柱層析(二氯甲烷-3％乙醚的二氯甲烷溶液)純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.13g)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C14H13ClO5S2的計(jì)算值383.0(M+Na)，實(shí)測(cè)值382.9。1H-NMR(30MHz,CDCl3)δ9.84(t,1H,J=1Hz),7.40(d,1H,J=4Hz),6.95(d,1H,J=4Hz),6.65(br s,1H),6.51(br s,1H),6.44(t,1H,J=2Hz),4.22(t,2H,J=6Hz),2.89(dt,2H,J=6,1 Hz),2.28(s,3H).b)2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺硝酸鹽將3-[3-((5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(1.60g,4.4mmol)和氨基胍硝酸鹽(0.73g,0.53mmol)于乙醇(15mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。在15分鐘內(nèi)滴加入水(25mL)。將混合物攪拌30分鐘，再過(guò)濾，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.75g,87％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C15H17ClN4O4S2的計(jì)算值417.0(M+H)，實(shí)測(cè)值416.5。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,1H,J=4.2Hz),7.55(t,1H,J=5.0Hz),7.40(d,1H,J=4.2Hz),6.81(br s,1H),6.55(br s,1H),6.52(t,1H,J=2.2Hz),4.17(t,2H,J=6.4Hz),2.70(dt,2H,J=6.4,5.0Hz),2.26(s,3H).c)[3-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍乙酸鹽將2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺硝酸鹽(137.5mg,0.29mmol，如前述步驟制備)在四氫呋喃(1mL)中的混合物中加入2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，加入10％碳酸鉀堿化，并萃取入二氯甲烷中，用碳酸鉀干燥，濃縮。殘余物用乙酸(0.4mL)處理，濃縮。殘余物用10gWaters Sep-Pak硅膠進(jìn)行層析處理(用二氯甲烷/甲醇/乙酸(89∶9.8∶1.2-78∶19∶3))，得到106mg回收的2-[2-[3-(5-氯噻吩基-2-磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酰胺硝酸鹽和27mg標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C15H19ClN4O4S2的計(jì)算值419.1(M+H)，實(shí)測(cè)值418.8。
實(shí)施例85[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍二乙酸鹽a)3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛在氮?dú)夥障拢瑢⑷趸蜻拎づ浜衔?1.87g,11.7mmol)15分鐘內(nèi)分批加至0℃下3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(2.07g,5.9mmol，如實(shí)施例2步驟c制備)、N,N-二異丙基乙基胺(2.15mL,12.3mmol)及無(wú)水二甲基亞砜(1.25mL,17.6mmol)于無(wú)水二氯甲烷(14mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用5％檸檬酸水溶液(50mL)使反應(yīng)停止。分層后，水層用二氯甲烷(15mL)萃取。合并后的有機(jī)相用5％檸檬酸水溶液(50mL)、pH7的緩沖液(40mL)及鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余的金色油用快速柱層析(3∶2乙醚/己烷)純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.28g,62％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C17H18O6S的計(jì)算值373.1(M+Na)，實(shí)測(cè)值373.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.82(t,1H,J=1.5Hz),7.82(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.62(ddd,1H,J=8.4,7.4,1.8Hz),7.09(dd,1H,J=8.4,0.8Hz),7.02(m,1H),6.58(br s,1H),6.54(br s,1H),6.45(t,1H,J=2Hz),4.18(t,2H,J=6.1Hz),4.02(s,3H),2.85(dt,2H,J=6.1,1.5Hz),2.24(s,3H).b)2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺乙酸鹽將氨基胍鹽酸鹽(0.811g,7.33mmol)和3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(1.28g,3.66mmol，如前述步驟制備)于乙醇(30mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物真空濃縮至約15mL,然后加入二氯甲烷(60mL)以沉淀出過(guò)量的氨基胍鹽酸鹽。將混合物過(guò)濾，對(duì)濾液濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，萃取入氫氧化鈉水溶液(1.8SmL,90mL水中的2N氫氧化鈉)。水層再用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用水(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，用碳酸鉀干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到金色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.38g,93％)。
向二氯甲烷(10mL)中的游離堿2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺(1.03g,2.53mmol，上面制得)中滴加冰醋酸(0.75mL,30mmol)制成標(biāo)題化合物的乙酸鹽。在室溫下真空除去溶劑。粗乙酸鹽用快速柱層析(20％-100％1∶10∶40乙酸/甲醇/二氯甲烷的二氯甲烷溶液)，制得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.91g,77％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H22N4O5S的計(jì)算值407.1(M+H)，實(shí)測(cè)值407.0。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.62(ddd,1H,J=8.4,7.5,1.7Hz),7.54(t,1H,J=5Hz),7.09(d,1H,J=8.4Hz),7.02(dt,1H,J=7.9,0.9Hz),6.57(br s,1H),6.50(br s,1H),6.46(br s,1H),4.05(t,2H,J=6Hz),4.01(s,3H),2.68(q,2H,J=6Hz),2.23(s,3H).c)[3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍二乙酸鹽將2-[2-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺乙酸鹽(239mg,0.522mmol，如前述步驟制備)在THF(1mL)中的溶液中加入2M硼氫化鋰的THF溶液(1.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，小心地用10％鹽酸使反應(yīng)停止。將反應(yīng)混合物用10％碳酸鉀溶液堿化，萃取入二氯甲烷中，用碳酸鉀干燥，濃縮。將殘余物(174mg)用500μL的乙酸處理，濃縮。殘余物用10g Waters Sep-Pak硅膠進(jìn)行層析處理(用二氯甲烷/甲醇/乙酸(89∶9.8∶1.2))，得到102mg膠狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H24ClN4O5S的計(jì)算值409.2(M+H)，實(shí)測(cè)值408.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.74(m,2H),7.28(d,1H,J=8Hz),7.05(dt,1H,J=7,1Hz),6.65(br s,1H),6.46(t,1H,J=2Hz),6.43(br s,1H),4.01(s,3H),3.97(t,2H,J=6Hz),2.95(t,2H,J=7Hz),(s,3H),1.92(s,6H),1.90(五重峰，2H,J=6Hz).
實(shí)施例86[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基]胍乙酸鹽a)[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛在氮?dú)夥障拢瑢⑷趸蜻拎づ浜衔?480mg,3.0mmol)加至3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醇(315mg,0.9mmol，如實(shí)施例6步驟b制備)、N,N-二異丙基乙基胺(0.5mL,3.9mmol)及二甲基亞砜(0.2mL,2.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用10％檸檬酸水溶液(30mL)使反應(yīng)停止。將混合物萃取進(jìn)入二氯甲烷(3×40mL)中，二氯甲烷溶液用10％檸檬酸水溶液(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(260mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.11(m,1H),7.94(m,1H),7.78-7.81(m,2H),6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.57(s,1H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,3H).b)[2-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺鹽酸鹽將3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙醛(240mg,0.7mmol，如前述步驟制備)和氨基胍硝酸鹽(200mg,1.5mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)。收集沉淀，用水洗滌(2×15mL)及用乙醚洗滌(2×20mL)，高真空下干燥。將固體懸浮于水(40mL)中，用2N氫氧化鈉(1.0mL)處理，萃取入二氯甲烷中(3×50mL)。有機(jī)層用碳酸鉀干燥。在除去溶劑后，將殘余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，將二氯甲烷溶液加至1.5mL的0.6M氯化氫甲醇溶液的乙醚(50mL)溶液中，得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(245mg,80％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C15H19N5O4S的計(jì)算值402.1(M+H),424.1(M+Na),440.1(M+K)，實(shí)測(cè)值402.1,424.1,440.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(m,1H),8.09(m,1H),7.97-8.04(m,2H),7.55(br s,5H),6.80(s,1H),6.50(s,2H),4.15(t,J=6.3Hz,2H),2.68(m,2H),2.22(s,3H).c)[3-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙基氨基)胍乙酸鹽將2-[2-[3-(2-氰基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]乙基-1-亞甲基]肼羧亞胺酸酰胺鹽酸鹽(190mg,0.4mmol，如前述步驟制備)在THF(5mL)中的懸浮液中加入2M硼氫化鋰的THF溶液(3.0mL,6mmol)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將溶液用10％鹽酸化(pH2)，再將混合物攪拌10分鐘。溶解用2N氫氧化鈉堿化，混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。二氯甲烷萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用碳酸鉀干燥。在除去溶劑后，殘余物用快速柱層析(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸)純化，得到無(wú)色膠狀標(biāo)題化合物(65mg,35％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF,α-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C18H21N5O4S的計(jì)算值404.1(M+H)，實(shí)測(cè)值404.5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(br s,2H),7.94-8.11(m,4H),6.78(s,1H),6.49(s,1H),6.43(s,1H),4.09(t,J=8.0Hz,2H),2.75(t,J=6.7Hz,2H),2.22(s,3H),1.78(m,2H).
實(shí)施例87純化酶的體外抑制作用試劑所有緩沖劑均來(lái)自Sigma Chamical Company(St.Louis,MO)并且是最高純度的。酶底物N-苯甲?；?Phe-Val-Arg-對(duì)硝基苯胺(SigmaB7632)、N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺鹽酸鹽(SigmaB2291)、N-對(duì)甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-對(duì)硝基苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺(Sigma B7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺(Sigma C7271)來(lái)自Sigma。N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-對(duì)硝基苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)硝基苯胺(BACHEM L-1770)來(lái)自BACHEM(King of Prussia,PA)。
人α-凝血酶、人Ⅹa因子和人纖溶酶來(lái)自酶研究實(shí)驗(yàn)室(EnzymeResearch Laboratories)(South Bend,Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(Sigma C4129)、牛胰蛋白酶(Sigma T8642)和人腎細(xì)胞尿激酶(SigmaU5004)來(lái)自Sigma。人白細(xì)胞彈性蛋白酶來(lái)自Elastin Products(Pacific,MO)。Ki測(cè)定所有分析均基于試驗(yàn)化合物抑制酶催化的肽酰對(duì)硝基苯胺水解的能力。在一般Ki測(cè)定中，在DMSO中制備底物并在分析緩沖液中稀釋，所述分析緩沖液由50mM HEPES,200mM NaCl,pH7.5組成。各底物的最終濃度如下所示。通常，底物濃度低于Km的實(shí)驗(yàn)測(cè)定值。將試驗(yàn)化合物制成1.0mg/ml DMSO的溶液。在DMSO中制備稀釋液得到8種包括200倍濃度范圍的最終濃度。在分析緩沖液中以如下所列的濃度制備酶溶液。
在一般Ki測(cè)定中，向96孔板的各孔中加入280μL底物溶液、10μL試驗(yàn)化合物溶液，然后將平板在Molecular Devices平板讀數(shù)器中于37℃熱平衡15分鐘以上。加入10μL酶的等份液引發(fā)反應(yīng)并記錄405nm下吸收值的增加計(jì)15分鐘。將相應(yīng)于低于10％總底物水解的數(shù)據(jù)用于計(jì)算。將不含試驗(yàn)化合物的樣品速率(吸收值隨時(shí)間的變化速率)除以含試驗(yàn)化合物的樣品的速率并作為試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)繪圖。將數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，計(jì)算直線的斜率值。該斜率的倒數(shù)是試驗(yàn)測(cè)定的Ki值。凝血酶通過(guò)測(cè)定水解底物N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Arg-對(duì)硝基苯胺的能力來(lái)測(cè)定凝血酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為32μM(32μM＜＜Km=180μM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的人α-凝血酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為15nM。最終的試劑濃度為[凝血酶]=0.5nM，[底物N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Arg-對(duì)硝基苯胺]=32μM。Ⅹ因子[FXa]通過(guò)測(cè)定水解底物N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺鹽酸鹽的能力來(lái)測(cè)定FXa活性。在分析緩沖液中制備濃度為51μM(51μM＜＜Km=1.3mM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的活化人Ⅹ因子在分析緩沖液中稀釋至濃度為300nM。最終的試劑濃度為[FXa]=10nM,[N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺鹽酸鹽]=51μM。纖溶酶通過(guò)測(cè)定水解N-對(duì)甲苯磺?；?Gly-Pro-Lys-對(duì)硝基酰苯胺的能力來(lái)測(cè)定纖溶酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為37μ,M(37μM＜＜Km=243μM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的人纖溶酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為240nM。最終的試劑濃度為[纖溶酶]=8nM,[N-對(duì)甲苯磺?；?Gly-Pro-Lys-對(duì)硝基苯胺]=37μM。胰凝乳蛋白酶通過(guò)測(cè)定水解N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺的能力來(lái)測(cè)定胰凝乳蛋白酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為14μM(14μM＜＜Km=62μM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的牛胰凝乳蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為81nM。最終的試劑濃度為[牛胰凝乳蛋白酶]=2.7nM,[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)硝基苯胺]=14μM。胰蛋白酶通過(guò)測(cè)定水解N-苯甲?；?Phe-Val-Arg-對(duì)硝基苯胺的能力來(lái)測(cè)定胰蛋白酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為13μM(13μM＜＜Km=291μM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的牛胰蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為120nM。最終的試劑濃度為[胰蛋白酶]=4nM,[N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-對(duì)硝基苯胺]=13μM。彈性蛋白酶通過(guò)測(cè)定水解N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)硝基苯胺的能力來(lái)測(cè)定彈性蛋白酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為19μM(19μM＜＜Km=89μM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的人白細(xì)胞彈性蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為750nM。最終的試劑濃度為[彈性蛋白酶]=25nM,[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)硝基苯胺]=19μM。尿激酶通過(guò)測(cè)定水解N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺的能力來(lái)測(cè)定尿激酶活性。在分析緩沖液中制備濃度為100μM(100μM＜＜Km=1.2mM)的底物溶液。最終DMSO濃度為4.3％。將純化的人腎尿激酶在分析緩沖液中稀釋至濃度為1.2μM。最終的試劑濃度為[尿激酶]=40nM,[N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)硝基苯胺]=100mM。
實(shí)施例1、2、3、8、11、82和82的化合物的結(jié)果如下表所示。
表1<

>
結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是蛋白酶、包括凝血酶的抑制劑。此外，實(shí)施例1、2、3、8、11、82和82的化合物還是凝血酶的有效的高選擇性抑制劑。
以上對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，可以在許多等同條件、配方和其它參數(shù)下進(jìn)行本發(fā)明而不會(huì)影響本發(fā)明或其實(shí)施方案的范圍。所有專利以及出版物均全文引入本文作為參考。
3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍

3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍

3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

{3-[[5-甲基-3-2-(甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍鹽酸鹽

{1-[[5-甲基-3-(2-氰基苯磺酰氧基)苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基}胍乙酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-嗎啉基磺酰基苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-苯磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基}胍

3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺?；哙?1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

{3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基}胍

3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍

3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽

3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍

權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽；其中R1是C3-8烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或雜芳基之一，這些基團(tuán)可以被任選性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或當(dāng)位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，R2和R3還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；各Rx彼此獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基之一，其中所述烷基或環(huán)烷基可以任選性地有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共價(jià)鍵之一；X是氧或NR9；R9是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基之一，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以任選性地被氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、雜芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代；R6是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化學(xué)鍵)、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1-8，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定義；各R10彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基之一；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw；Rw是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
或
其中Rd和Rc彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；n是0-8；m是0-4。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-12烷基、C4-7環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基或C6-14芳基之一，這些基團(tuán)可以被任選性取代。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C3-8烷基、C4-7環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基或C6-14芳基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自烷基、羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、氰基、芳基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羧基，羧基烷基、烷基烷氧基、單(羥基烷基)氨基、二(羥基烷基)氨基、單(羧基烷基)氨基、二(羧基烷基)氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、鏈烯基羰基、鏈炔基羰基、烷基磺?；?、鏈烯基磺?；?、鏈炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、脒基、胍基、烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被?、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、單-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成3-7元環(huán)，其中還可以任選性地含有一個(gè)或多個(gè)除所述氮以外的雜原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述環(huán)優(yōu)選是飽和的，并且所述環(huán)帶有一個(gè)或兩個(gè)任選性的取代基，其中所述任選性取代基和R15彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、單和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；?、鏈烷酰基、芳酰基、芳烷?；?、磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦?；?、磷酰氨基或氧膦基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是雜芳基，該基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、單(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基或五氟乙氧基取代。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是吡啶基、吡唑基、噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或四氫喹啉基，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、單(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氰基、脒基、胍基、羧基烷氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一，各R10是氫、C1-6烷基、芐基、苯乙基、C2-10羥基烷基或C2-7羧基烷基之一。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中Y是-O-。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-SO2NR10-、-SO2O-或-CH2O-。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中Ra、Rb和Rc是氫。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基或C2-10羧基烷基。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，并且y是0、1或2。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中n是1-4。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中m是0、1、2或3。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中，m和n分別是0，并且R7、R8、R11和R12分別是氫。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R4是氫，R3是甲基。
16．權(quán)利要求1的化合物，其中，其中R1是C6-10芳基、吡啶基、噻吩基、喹唑啉基、喹啉基或四氫喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、氨基、單(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷氧羰基基氨基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烷氧基、C2-10單(羧基烷基)氨基、二(C2-10羧基烷基)氨基、C6-14芳(C1-6)烷氧羰基、C2-6鏈炔基羰基、C1-6烷基磺?；2-6鏈烯基磺?；?、C2-6鏈炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、脒基、胍基、C1-6烷基亞氨基氨基、甲?；鶃啺被被2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、羧基烷基氨基、氰基、三氟甲氧基、五氟乙氧基和R13R14NSO2-，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、單-和二-烷基氨基烷基、或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成3-7元環(huán)，其中還可以任選性地含有一個(gè)或多個(gè)除所述氮以外的雜原子，例如氧、硫或氮(NR15)，所述環(huán)優(yōu)選是飽和的，并且所述環(huán)帶有一個(gè)或兩個(gè)任選性的取代基，其中所述任選性取代基和R15彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、單和二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；㈡溚轷；?、芳?；?、芳烷?；?、磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦酰基、磷酰氨基或氧膦基；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-C(RyRz)O-或-OC(RyRz)-之一，其中Ry和Rz是氫；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、鹵素、羥基(C1-4)烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧基甲基或C1-4烷氧基之一；或者，當(dāng)R2和R3位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；Y是-O-、-S-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷氧羰基、芐氧羰基、氰基、
或
之一，其中Rh是芐基、甲基、乙基、異丙基、仲丁基或叔丁基，其中Rf是氫或C1-6烷基；R6是氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6-10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、單(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基之一；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；R9是氫或C1-10烷基，所述烷基可以任選性地氨基、單(C1-4)烷基氨基、C1-6烷氧基、羥基、羧基、苯基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳(C1-4)烷氧羰基、C1-6?；被⑶杌蛉谆〈?；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C1-4單烷基氨基(C2-8)烷基、C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；n是0-8；m是0-4。
17．權(quán)利要求1的化合物，其中，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基取代；Z是-SO2O-、-SO2NR10-、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氫或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氫、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；Ra、Rb和Rc是氫、羥基、
或
其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；R9是氫或C1-4烷基；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
18．權(quán)利要求1的化合物，其中，其中R1被C1-6烷基磺?；?、C6-10芳基磺?；騌13R14NSO2-取代的苯基，其中R13和R14彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R13和R14可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺?；-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；1-6烷基羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺酰基、N-哌啶基磺酰基、N-吡咯烷基磺酰基、N-二氫吡啶基磺?；-吲哚基磺?；?，其中所述雜環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C6-10芳?；?、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦?；⒘柞０被蜓蹯⒒?；Z是-SO2O-、-SO2NR10、-CH2O-或-OCH2-之一；R2和R3是氫或C1-4烷基，或者R2和R3可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R4是氫、甲基、甲氧基或三氟甲基之一；Y是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵之一；Ra、Rb和Rc是氫、羥基、
或
其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基或甲氨基(C2-8)烷基；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-10羧基烷基或C2-10羥基烷基之一，或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12合在一起形成-(CH2)q-，其中q是零(化學(xué)鍵)或1、2或3，而R8和R11如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2、3或4，而R7和R12如上所定義；R9是氫或C1-4烷基；各R10彼此獨(dú)立地是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲氨基(C2-8)烷基、甲氨基(C2-8)烷基；n是0-4；m是0、1、2或3。
19．權(quán)利要求1的化合物，其中-Z-R1連接在苯環(huán)Y的間位上。
20．下式化合物
(Ⅱ)或其溶劑化物、水合物、可藥用鹽或前藥，其中R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且當(dāng)R21是苯基時(shí)，所述苯基可以任選性地被C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺?；6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰氨基、N-嗎啉代磺酰基或R22R23NSO2-取代，其中R22和R23彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R22和R23可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺?；-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷基羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺?；?、N-哌啶基磺?；?、N-吡咯烷基磺?；?、N-二氫吡啶磺?；?、N-吲哚基磺酰基，其中所述雜環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C6-10芳酰基、C6-10芳(C1-4)烷?；?、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦?；?、磷酰氨基或氧膦基；R24是氫或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6- 10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、單(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基和二(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基之一；a和b是0、1或2；X’是O或NR29；R29是氫或C1-4烷基。
21．權(quán)利要求20的化合物，其中R24是甲基；Y’是O；a是1；X’是O或NH。
22．下式化合物
或其溶劑化物、水合物、可藥用鹽或前藥，其中R21是苯基、萘基、噻吩基、喹啉基或異喹啉基之一，這些基團(tuán)可以任選性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基或二甲氨基；并且當(dāng)R21是苯基時(shí)，所述苯基可以任選性地被C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、C6-10芳基磺酰氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、N-嗎啉代磺酰基或R22R23NSO2-取代，其中R22和R23彼此獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、吡啶基、吡啶基(C1-4)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單-和二-(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，或R22和R23可以與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自N-嗎啉代磺酰基、N-哌嗪基磺?；?被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；1-6烷基羰基、嗎啉代或C6-10芳基羰基任選性地N’取代)、N-吡咯基磺?；?、N-哌啶基磺?；-吡咯烷基磺?；?、N-二氫吡啶基磺?；-吲哚基磺?；渲兴鲭s環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)如下取代基任選性取代，所述取代基選自C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧羰基(C1-4)烷基、氰基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、單和二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、羧酰氨基、甲?；1-6鏈烷?；6-10芳?；?、C6-10芳(C1-4)烷酰基、磺?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基磺?；?、磺酰氨基、膦?；?、磷酰氨基或氧膦基；R24是氫或C1-4烷基；X’是O或NR29；R29是氫或C1-4烷基；Y’是-O-、-NR10-或共價(jià)鍵氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-6)烷基、C6- 10芳基、C2-10羥基烷基、C2-10氨基烷基、C2-7羧基烷基、單(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基和二(C1-4烷基)氨基(C1-8)烷基之一；b是0、1或2；
23．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下列化合物之一3-[3-(2-氯苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[3-(2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[3-(5-異喹啉基磺酰氧基)-5-甲基苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-[2-(甲基磺?；?苯磺酰氧基]苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；1-[[5-甲基-3-(2-甲基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]甲基]環(huán)丙基甲氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-嗎啉基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(苯基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基)哌啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-羧基)吡啶基磺?；交酋Ｑ趸?苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(3-甲基喹啉基-8-磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二乙酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲磺?；哙?1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-芐基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(乙氧羰基甲基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(羧甲基)哌嗪-1-基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-芐基哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-(2-氰基乙基)-N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；3-[5-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-芐基-N-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(2-(4-嗎啉基)乙基氨基磺酰基)苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍二鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽；3-[5-甲基-3-(2-(4-吡啶基甲基氨基磺?；?苯磺酰氧基)苯氧基]丙氧基胍；或其鹽酸鹽或乙酸鹽。
24．式Ⅰ化合物
Ⅰ或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽；其中R1是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或雜芳基之一，這些基團(tuán)可以被選擇性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或當(dāng)位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，R2和R3還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；各Rx彼此獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基之一，其中所述烷基或環(huán)烷基可以任選性地有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共價(jià)鍵之一；Rw是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、
或
其中Rd和Re彼此獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基；及A. R7和R12合在一起形成-(CH2)o-，其中o是1、2或3；R11是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基；R8是氫；Ra、Rb和Rc是氫、羥基、
或
其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲基氨基(C2-8)烷基或甲基氨基(C2-8)烷基；或者B. R7是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基；R8和R12合在一起形成-CH2-CH2-(CH2)p-，其中p是1、2或3；R7是氫；Ra、Rb和Rc是氫、羥基、
或
其中Rh是芐基或叔丁基，其中Rf是氫或甲基；R6是氫、C1-4烷基、C2-4羥基烷基、C2-4羧基烷基、C2-4氨基烷基、二甲基氨基(C2-8)烷基或甲基氨基(C2-8)烷基；或者C. R6和Rb合在一起形成=CH-N=CH-NH-或-CH2-(CH2)r-，其中r是1、2或3；Ra是氫或羥基；Rc是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基氨基甲酰氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定義；R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；R11是氫；R12是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基之一，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以任選性地被氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、芳基、雜芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基所取代；或者D. Ra和Rc合在一起形成-CH2-(CH2)s-，其中s是1或2；R6是氫、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基氧基、氰基或-CO2Rw-，其中Rw如上所定義；R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基之一，或R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2；R11是氫；R12是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基之一，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以任選性地被氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、芳基、雜芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基所取代。
25．式Ⅰ化合物
Ⅸ其中R1是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或雜芳基之一，這些基團(tuán)可以被任選性取代；Z是-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-、-SO2O-、-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-或-CONR10-之一；Ry和Rz彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、羥基烷基、羧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基之一；R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、羧酰氨基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx之一，或當(dāng)位于兩個(gè)相鄰的碳原子上時(shí)，R2和R3還可以合在一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-之一，其中q是2-6,R4如上所定義；各Rx彼此獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基之一，其中所述烷基或環(huán)烷基可以任選性地有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵；Y是-O-、-NR10-、-S-、-CHR10-或共價(jià)鍵之一；R7、R8、R11和R12彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基之一；或者R7和R8合在一起形成-(CH2)y-，其中y是零(化學(xué)鍵)、1或2，而R11和R12如上所定義；或R7和R12如上所定義；或R8和R11合在一起形成-(CH2)r-，其中r是2-8，而R7和R12如上所定義；各R10彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基之一；n是0-8；m是0-4。
26．用于在哺乳動(dòng)物中抑制蛋白水解的藥物組合物，該組合物含有抑制蛋白水解有效量的權(quán)利要求1、16、17、18、20、22或23中任意一項(xiàng)所述的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
27．權(quán)利要求26的藥物組合物，含有抑制胰蛋白酶樣的蛋白酶有效量的所述化合物。
28．在哺乳動(dòng)物中抑制蛋白水解的方法，該方法包括，向哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求26的組合物。
29．權(quán)利要求28的方法，其中，所抑制的是胰蛋白酶樣蛋白酶。
30．在哺乳動(dòng)物中治療胰腺炎、血栓形成、局部缺血、中風(fēng)、再狹窄、肺氣腫或炎癥的方法，該方法包括，向哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求26的組合物。
31．抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和血漿中纖維蛋白原凝固的方法，該方法包括，向哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求26的組合物。
32．抑制血液中的凝血酶的方法，該方法包括，向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
33．抑制血液中血小板聚集物形成方法，該方法包括，向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
34．抑制血液中血栓形成的方法，該方法包括，向血液中加入權(quán)利要求1的化合物。
35．用于采血、血液循環(huán)和血液保存的裝置，其中，所述裝置含有有效量的包埋或物理連接在構(gòu)成所述裝置的一種或多種材料上的凝血酶抑制化合物或大分子作為抗凝劑，其改進(jìn)包括，使用權(quán)利要求1所述的一種或多種化合物作為所述的凝血酶抑制劑。
36．權(quán)利要求35的裝置，其中所述裝置為插管、血液透析機(jī)、采血注射器、采血管、血液導(dǎo)管或體外血環(huán)路。
37．權(quán)利要求35的裝置，其中所述裝置是可以手術(shù)植入到哺乳動(dòng)物體內(nèi)的支架。
38．制備權(quán)利要求1所述的氨基胍化合物的方法，所述方法包括，將下式的氨基胍化合物
Ⅶ其中R9、Ra、Rb和Rc如權(quán)利要求1所定義，與下式的含羰基化合物反應(yīng)生成脒基腙，
Ⅷ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11和R12如權(quán)利要求1所定義，然后任選性地還原脒基腙的腙碳-氮雙鍵。
39．權(quán)利要求38的方法，其中，式Ⅱ的氨基胍以鹽酸鹽、乙酸鹽或硝酸鹽的形式提供。
40．權(quán)利要求38的方法，其中，反應(yīng)用醇作為溶劑在室溫下進(jìn)行。
41．權(quán)利要求38的方法，其中，向反應(yīng)混合物中加入酸。
42．制備權(quán)利要求1所述的烷氧基胍化合物的方法，所述方法包括，將下式的烷氧基胺化合物與胍基化試劑反應(yīng)，
Ⅸ其中R1-R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R9、R11和R12如權(quán)利要求1所定義。
43．權(quán)利要求42的方法，其中，所述胍基化試劑是任選性地被1H-吡唑-1-甲脒取代的氨基亞氨基磺酸，或N,N’-二(叔丁氧羰基)S-甲基異硫脲。
全文摘要
公開(kāi)了可以抑制蛋白水解酶如凝血酶的氨基胍和烷氧基胍化合物，包括式(Ⅰ)化合物，其中，X是O或NR
文檔編號(hào)A61K31/18GK1237961SQ97199940
公開(kāi)日1999年12月8日 申請(qǐng)日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者B·E·湯姆蘇克, R·M·索爾, 魯天保, C·L·菲德, C·R·伊里格, T·P·馬科坦, T·P·斯塔格納羅 申請(qǐng)人:三維藥物公司