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      治療腸胃病用的含鉍和nsaid的組合物的制作方法

      文檔序號:841376閱讀:351來源:國知局
      專利名稱:治療腸胃病用的含鉍和nsaid的組合物的制作方法
      背景技術(shù)
      對于大多數(shù)人來說,上腹部疼痛和其它腸胃疾病是常見的慢性問題。在受醫(yī)師檢查和診斷的個體中,許多人有諸如消化性潰瘍或其它潰瘍的疾病。直至80年代中期,這些疾病被認(rèn)為是由緊張、飲食或其它環(huán)境因素引起的?,F(xiàn)在,研究表明,幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)(后稱“H.pylori”),一種僅在人胃粘液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌,在這些疾病和其它腸胃病的病理中起主要作用。
      已有各種方法和試劑被用來治療和/或消除幽門螺旋菌引起的腸胃病。它們包括給予抗酸藥、H2拮抗劑和抗微生物劑如抗生素。此外,根據(jù)其它方法來處理幽門螺旋菌的推測也是本領(lǐng)域中能夠?qū)崿F(xiàn)的。這樣的一個例子在Tanaka,S.,等,″Gastroprotective Effect of Ranitidine Bismuth Citrate Is Associated With IncreasedMucus Bismuth Concentration In Rats″,Gut,39:164-171(1996)。然而,由于幽門螺旋菌感染的普遍性和發(fā)病率,治療患幽門螺旋菌介導(dǎo)或引起的此類腸胃病的患者存在困難,以及含抗生素的治療方案的耐藥性,因此,仍然需要對幽門螺旋菌安全有效量的治療方法,尤其是在大量幽門螺旋菌攜帶者中有效作為大批量治療的方法。
      本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于治療幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的組合物和方法,該方法包括給予鉍鹽(除H2受體拮抗劑和鉍與羧酸配合物形成的鹽外)和非甾體抗炎藥。本發(fā)明還包括任選地給予一種或多種抗分泌藥。認(rèn)為鉍和非甾體抗炎藥的給予增強(qiáng)了胃粘液的鉍濃度。因此,本發(fā)明的一個目的是提供安全有效量的組合物和治療由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的方法。
      發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的組合物,該組合物包含每天約50-5000毫克的鉍;胃病量的非甾體抗炎藥;和藥學(xué)上可接受的載體。
      本發(fā)明還涉及治療患幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的人或低等動物對象的方法,該方法包括每天給予對象約50-5000毫克的鉍,給予約1-42天,以及胃病量的非甾體抗炎藥。
      發(fā)明詳述本發(fā)明涉及的方法和組合物包含鉍和非甾體抗炎藥,以用來治療幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病。本發(fā)明還任選地包含治療有效量的一種或多種抗分泌劑。該組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。下文將詳細(xì)描述本發(fā)明和必需和任選組分。
      幽門螺旋菌幽門螺旋菌是一種在胃中的螺旋菌。當(dāng)其在80年代早期被首次鑒定出時,幽門螺旋菌被稱為幽門彎曲桿菌(Campylobater pyloridis)。在最近幾年,這些細(xì)菌被認(rèn)為是胃炎、非潰瘍性消化不良和各種腸胃道潰瘍的要因。這些生物在下列出版物中有更詳細(xì)地描述,這些出版物均全部納入本文作參考Korman,M.G.,Tygat,G.N.,″Helicobacter pylori and Peptic Ulcer″,Scandinavian Journal ofGastroenterology,Suppl.,210:92-96(1995);Marshall,B.J.,″Helicobacter pylori″,American Journal of Gastroenterology,89(8增版)S116-128(1994年8月);Calam,J.,″Helicobacter pylori″,European Clinical Investigation,24(8):501-510(1994年8月);NIH Consensus Conference,″Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease.NIHConsensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease″,JAMA,272(1):65-69(1994年7月6日);和Marchall,B.J.,Warren,J.R.,″Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and PepticUlceration″,The Lancet,1311-1315(1984)。
      腸胃病本文所用的術(shù)語“腸胃病”包括任何感染、疾病或體內(nèi)的其它疾病,通常是上和/或下腸胃道中由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的疾病。有這種腸胃病的個體可以有癥狀或沒有癥狀。此類疾病例如包括未被胃粘膜中潰瘍的存在所證實的幽門螺旋菌疾病,其包括慢性活動性胃炎或萎縮性胃炎、非潰瘍型消化不良、食管回流疾病和胃動力障礙;和消化性潰瘍病,即幽門螺旋菌介導(dǎo)的前幽門、緣(marginal)、胃、十二指腸和/或空腸潰瘍。
      在本發(fā)明中,幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的存在最好通過任何一種醫(yī)學(xué)界認(rèn)可和使用的診斷方法來測定。關(guān)于這些方法的詳細(xì)情況在下列出版物中有更詳細(xì)的描述,所有這些出版物均全部納入本文作參考Megraud,F.,″Diagosis ofHelicobacter pylori Infection″,Scandinavian Journal of Gastroenterology,增版,214:44-46,57-60(1996);Cutler,A.F.,″Testing for Helicobacter pylori In ClinicalPractice″,American Journal of Medicine,100(5A):35S-39S,39S-41S(1996年5月20日);Megraud,F.,″Diagnosis of Helicobacter pylori″,Baillieres ClinicalGastroenterology,9(3):507-518(1995年9月);和Feldman,R.A.,等,″Accuracy ofDiagnostic Methods Used for Epidemiological Studies of Helicobacter pylori″,Alimentary Pharmacology and Therapeutics,9增版,2:21-31(1995)。
      鉍本發(fā)明涉及鉍的給藥。如本文所用的,鉍的用量用鉍元素的重量表示。
      在本發(fā)明中,鉍可以是藥學(xué)上可接受的鹽形式,或可以是含有鉍作為活性組分的有機(jī)配合物形式。這些有機(jī)配合物包括2,2′-螺二[1,3,2-苯并噁比斯馬爾(benzodoxabismole)]。H2受體拮抗劑和鉍與羧酸的配合物間形成的鹽不被包括用于本發(fā)明中。較佳的,本發(fā)明方法中給予的鉍是藥學(xué)上可接受的鹽。這些鉍鹽包括鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式檸檬酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍酸三鉀、堿式棓酸鉍、堿式硝酸鉍、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍及其混合物。檸檬酸鉍、堿式檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍酸三鉀、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍是用于本發(fā)明的較佳的鉍鹽。
      本文所用的鉍可以單獨給藥,或與其它藥學(xué)上可接受的組分結(jié)合在含鉍組合物中。含有鉍鹽的各種此類組合物是商業(yè)上可獲得的。這些組合物包括DeNol,含有二檸檬酸鉍酸三鉀(Brocades);Bislumina,含有鋁酸鉍(Mazuelos);Roter,含有堿式硝酸鉍(Roterpharma);Devram,含有堿式棓酸鉍(Parthenon Co.,Inc.);和Pepto-Bismol,含有堿式水楊酸鉍(Procter&amp;Gamble公司)。
      通常,鉍的給藥量約為每天50-5000毫克,較佳的為每天50-2500毫克,給予約1-42天,較佳的最高約28天,最佳的最高約14天。
      非甾體抗炎藥本發(fā)明包含使鉍和非甾體抗炎藥(“NSAID”)一起給藥。本文所用的術(shù)語“NSAID”指具有抗炎、解熱和止痛性能的任何試劑。NSAID的例子在美國專利4,985,459(1991年1月15日授予Sunshine等)中有所描述,該專利全部納入本文作參考。關(guān)于非甾體抗炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成、副作用等的詳細(xì)內(nèi)容,可以參見標(biāo)準(zhǔn)課本,包括Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs,K.D.Rainsford,Ⅰ-Ⅲ卷,CRC出版社,Boca Raton(1985)和Anti-Inflammatory agents,Chemistryand Pharmacology,l R.A.Scherrer,等,Academic Press,New York(1974),兩者均納入本文作參考。
      用于本發(fā)明的具體NSAID包括(但不局限于)昔康類藥物,如吡羅昔康、伊索昔康、替諾昔康、舒多昔康和CP-14,304;水楊酸類,如乙酰水楊酸、第沙希(disalcid)、貝諾酯、特賴?yán)?trilisate)、沙發(fā)普林(safapryn)、索普林(solprin)、二氟尼柳和芬度柳;乙酸衍生物,如二氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋羅芬酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、環(huán)氯茚酸、奧昔平酸和聯(lián)苯乙酸;芬那酯類,如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟滅酸和托芬那酸;丙酸衍生物,如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸;以及吡唑類,如保泰松、羥布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲宗。也可采用這些NSAID的混合物,以及這些試劑的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
      另一類NSAID公開在美國專利No.4,708,966(1987年11月24日授予Loomans等)中。該專利公開了一類非甾體抗炎化合物,其具體包括取代的苯基化合物,尤其是取代的2,6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如,本發(fā)明中可采用的化合物選自4-(4′-戊-3′-酮)-2,6-二叔丁基苯酚;4-(5′-己酮基)-2,6-二叔丁基苯酚;4-((S)-(-)-3′-甲基-5′-己酮基)-2,6-二叔丁基苯酚;4-((R)-(+)-3′-甲基-5′-己酮基)2,6-二叔丁基苯酚;和4-(3′,3′-二甲氧基丙酰)-2,6-二-叔丁基苯酚。
      用于本發(fā)明的較佳的NSAID例子包括(但不局限于)乙酰水楊酸、布洛芬、芬布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、其對映體及其混合物。用于本發(fā)明的特別佳的是布洛芬、吲哚美辛、乙酰水楊酸和萘普生。
      NSAID以胃病量給予。本文所用的術(shù)語“胃病量”指NSAID的給藥水平和頻率足以在正常對象體內(nèi)治療一周后產(chǎn)生胃病(如經(jīng)光導(dǎo)纖維內(nèi)窺鏡檢測定的粘膜損傷)。根據(jù)給予的特定NSAID、接受治療的對象的體型和/或狀況、和/或其它給藥醫(yī)師確定的其它醫(yī)學(xué)因素,這一用量可以不同。具體NSAID的胃病量是該領(lǐng)域中已知的。例如,每天給予約2.4至3.9克的乙酸水楊酸持續(xù)一周將始終產(chǎn)生粘膜損傷而不引起并發(fā)癥。其它NSAID的胃病量的水平所產(chǎn)生的胃病與本文公開的乙酰水楊酸產(chǎn)生的胃病相當(dāng)。
      下列出版物提供了更詳細(xì)地關(guān)于胃病和NSAID的情況并全部納入本文作參考Heigh,R.I.,″Use of NSAIDs.An Assault on the Upper Gastrointestinal Tract″,Postgraduate Medicine,96(6):63-68(1996年11月1日);Levi,S.等,″Non-steroidalAnti-Inflammatory Drugs:How Do They Damage the Gut?″,British Journal ofRheumatology,33(7):605-612(1994年7月);和Bower,P.R.,″Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs″,British Journal of Rheumatology,32增版,4:35-38(1993年6月)。
      在本發(fā)明中,NSAID的給藥時間可高達(dá)約14天,較佳的在大約1至10天內(nèi)。給藥期間應(yīng)短于產(chǎn)生并發(fā)癥相關(guān)的時間。因此,最佳的NSAID給藥時間為大約1至7天。除了前一段中提及的出版物外,NSAID使用伴隨的并發(fā)癥在Fenn,G.C.,″Review Article:Controversies in NSAID-induced Gastroduodenal Damage--Do They Matter?″,Alimentary Pharmacology and Therapeutics,8(1):15-27(1994年2月)中有所描述,并全部納入本文作參考。
      抗分泌劑本發(fā)明可任選地包括一種或多種抗分泌劑。本文所用的術(shù)語“抗分泌劑”指的試劑選自H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及其混合物。這些試劑以治療有效量給予。本文所用的術(shù)語“治療有效量”指本領(lǐng)域中通常所知的、醫(yī)學(xué)界認(rèn)可和采用的水平。該用量將取決于給予的特定試劑、接受治療的個體的體形和/或狀況、或由給藥醫(yī)師決定的其它醫(yī)學(xué)因素。
      H2受體拮抗劑公開在美國專利No.5,294,433(1994年3月15日授予Singer等),該文全部納入本文作參考。較佳的H2受體拮抗劑包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、魯匹替丁、多萘替丁、法莫替丁、羅沙替丁、哌法替丁、蘭替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-4-08及其混合物。
      用于本發(fā)明的較佳的是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁及其混合物。最佳的是西咪替丁和雷尼替丁。
      質(zhì)子泵抑制劑在下列出版物中有更詳細(xì)地描述,它們?nèi)考{入本文作參考美國專利No.4,786,505(1988年11月22日授予Lovgren)、美國專利No.4,255,43l(1981年3月10日授予Junggren)、和美國專利No.4,853,230(1989年8月1日授予Lovgren)。用于本發(fā)明中的較佳的是奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)、潘托拉唑(pantoprazole)及其混合物。最佳的是奧美拉唑。
      抗分泌劑的給藥可在大約1至42天,較佳的最高為28天,最佳的最高約為14天。
      藥學(xué)上可接受的載體本發(fā)明的組合物可含有影響本發(fā)明組合物物理和治療性質(zhì)的任選組分。特別是,根據(jù)待采用的特定劑型,可包括各種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑??刹捎酶鞣N口服劑型,包括固體形式如片劑、膠囊劑、粒劑和散裝粉末。片劑可以可壓片、磨片、腸溶包衣、糖衣包衣、薄膜包衣或多次壓片,含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動誘導(dǎo)劑和熔解劑。液態(tài)口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、溶液和/或從非泡騰顆粒重組成的懸浮液以及從泡騰顆粒重組成的泡騰制劑,它含合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、增甜劑、熔解劑、著色劑和調(diào)味劑。
      可用來配制本發(fā)明的口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑具體例子在美國專利3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有所描述,該專利納入本文作參考。制備本文中有用的劑型的方法和組分在下列文獻(xiàn)中有所描述,它們均納入本文作參考7Modern Pharmaceutics,第9和10章(編者為Banker和Rhodes,1979);Lieberman等Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981);和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(第2版,1976)。
      本發(fā)明的組合物可根據(jù)本發(fā)明的方法來給藥,每天給予組合物1至4次,較佳的為每天1至2次;在1至28天內(nèi)給藥,較佳的在大約1至21天內(nèi),最佳的在大約1至14天給藥。特定的給藥頻率取決于這些因素,如所用的具體的NSAID、鉍化合物或組合物和抗微生物劑、組分摻入該組合物中的含量、待治療病情的特征和嚴(yán)重程度,以及任何同時治療方法的特征(如果有的話)。
      使用方法本發(fā)明的方法包括對患由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的人或低等動物對象進(jìn)行治療的方法,該方法包括向?qū)ο蠼o予鉍和非甾體抗炎藥(后稱NSAID)。該方法還可包括給予一種或多種抗分泌劑。
      本文所用的術(shù)語“給藥”指在正確的醫(yī)藥實踐中向待治療對象遞送本發(fā)明所用化合物或組合物以有效治療腸胃病的任何方法。較佳的,鉍、NSAID和抗分泌劑(如果存在的話)宜口服。
      本發(fā)明包括了同時(在同一天開始和結(jié)束)、并行(重疊但給藥期間不同)或連續(xù)(依次進(jìn)行,但是治療期基本上連續(xù))給予鉍、NSAID和任選地抗分泌劑。較佳的,鉍和NSAID可并行給藥,鉍和NSAID兩者的給藥可在同一天開始。此外,如果還存在一種或多種抗分泌劑,則較佳的是鉍和抗分泌劑可同時給藥。
      下列非限制性實施例描述了本發(fā)明的組合物和使用方法。
      實施例Ⅰ通過大量篩選結(jié)果,鑒定出一位無癥狀年輕志愿者患幽門螺旋菌感染,用本發(fā)明方法對其進(jìn)行治療。對象每天口服約2500毫克的堿式水楊酸鉍(Procter&amp;Gamble Company在商品名“Pepto-Bismol”出售)形式的鉍,分成等劑量的四份,持續(xù)28天;每天服用約100-200毫克的吲哚美辛,分成等劑量的四份,持續(xù)約14天。一或兩個月后,對志愿者進(jìn)行診斷測試,發(fā)現(xiàn)沒有幽門螺旋菌。
      在上述實施例中,分別用二檸檬酸鉍酸三鉀、酒石酸鉍、檸檬酸鉍和堿式硝酸鉍代替堿式水楊酸鉍,結(jié)果基本相同。
      實施例Ⅱ一位人對象患有慢性活動性胃炎。診斷測試表明有幽門螺旋菌存在。對個體進(jìn)行治療,每天口服大約500毫克的鉍(堿式檸檬酸鉍的形式,“DeNol”,Brocades出售),分成等劑量的兩份,持續(xù)約28天;每天口服約3.9克乙酰水楊酸,分成等劑量的三份,持續(xù)約14天;以及每天口服約20毫克的奧美拉唑,持續(xù)28天。所有三種試劑在同一天開始給藥。1至2個月后,重復(fù)診斷測試。結(jié)果表明沒有幽門螺旋菌。
      實施例Ⅲ一位人對象患有非潰瘍性消化不良。從對象的胃中取出胃粘液進(jìn)行活檢。對活檢樣品的分析表明,在對象的胃中存在脲酶和幽門螺旋菌。每天向?qū)ο蠼o予約1200毫克的鉍(以組合物Pepto-Bismol(Procter&amp;Gamble Company)中堿式水楊酸鉍的形式給藥),分成等劑量的四份,持續(xù)約21天;每日約1200-3200毫克的布洛芬,分成等劑量的三份或四份,持續(xù)約7天;以及每日150毫克的雷尼替丁,分成等劑量的兩份,持續(xù)約21天。三種試劑的給藥在同一天開始。1至2個月后取出活檢樣品,分析表明沒有幽門螺旋菌。
      權(quán)利要求
      1.一種治療由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的組合物,該組合物包含a)每天50-5000毫克的鉍;b)胃病量的非甾體抗炎藥;和c)藥學(xué)上可接受的載體。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物,它還包含治療有效量的一種或多種抗分泌劑,該抗分泌劑選自H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及其混合物。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物,其中抗分泌劑選自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑及其混合物。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的組合物,其中鉍選自鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式檸檬酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍酸三鉀、堿式棓酸鉍、堿式水楊酸鉍、酒石酸鉍及其混合物,其給藥水平為每天50-2500毫克,持續(xù)7至28天。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的組合物,其中非甾體抗炎藥選自布洛芬、吲哚美辛、乙酰水楊酸和萘普生,其中非甾體抗炎藥在最高14天內(nèi)給藥,一種或多種抗分泌劑在7至28天內(nèi)給藥。
      6.權(quán)利要求1-5任一所述的組合物在制備用來治療人或低等動物對象的組合物中的應(yīng)用,該對象患有由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病,其包括每天向?qū)ο蠼o予50-5000毫克的鉍,持續(xù)1-42天,以及給予胃病量的非甾體抗炎藥持續(xù)最多14天。
      7.權(quán)利要求1-6任一所述的組合物在制備一種組合物中的應(yīng)用,該組合物包含治療有效量的一種或多種抗分泌劑,該抗分泌劑選自H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及其混合物。
      8.權(quán)利要求1-7任一所述的組合物在制備一種組合物中的應(yīng)用,其中鉍選自鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式檸檬酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍酸三鉀、堿式棓酸鉍、堿式水楊酸鉍、酒石酸鉍及其混合物,其給藥水平為每天50-2500毫克,持續(xù)7至28天。
      9.權(quán)利要求1-8任一所述的組合物在制備一種組合物中的應(yīng)用,其中非甾體抗炎藥選自布洛芬、吲哚美辛、乙酰水楊酸和萘普生,抗分泌劑選自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑及其混合物。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種治療由幽門螺旋菌引起或介導(dǎo)的腸胃病的組合物和方法,該組合物包含鉍、胃病量的非甾體抗炎藥。本發(fā)明還包括治療有效量的一種或多種抗炎藥。
      文檔編號A61K33/24GK1238694SQ97199982
      公開日1999年12月15日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
      發(fā)明者J·D·考尼茨, O·R·卡賴, 田中信 申請人:普羅克特和甘保爾公司
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