專利名稱:制備4-乙酰基異喹啉酮化合物的新方法
本發(fā)明涉及一種用作藥物，特別是用作強心劑藥物的4-乙?；愢衔锏男碌闹苽浞椒?，尤其是非常有效的4-乙?；?1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮的新的制備方法。
人們已經(jīng)知道有許多強心劑用作治療心機能不全，如4-乙?；愢衔?，特別是4-乙?；?1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮等，正如日本專利申請144008/1985所介紹，上述化合物具有高度的藥物活性，并且是具有很大安全性的有效的強心劑。
通常，這些4-乙酰基異喹啉酮化合物的制備方法包括使2-乙?；?4-吡啶基環(huán)己酮與氰基乙酰胺縮合制得4-氰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮，然后，使得到的化合物與格利雅試劑，如甲基碘化鎂等反應，接著用酸分解。
然而，這種常用的方法存在著生產(chǎn)成本高的問題，因為它需要許多生產(chǎn)步驟，因此，人們期望有生產(chǎn)步驟更少的經(jīng)濟的方法。
本發(fā)明的一個目的是提供制備4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮的一種新的經(jīng)濟的方法，4-乙?；?1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮是一種作為強心劑極為有效的4-乙?；愢衔?。
本發(fā)明的目的如上所述，可在不用溶劑或采用適當溶劑的情況下、不用催化劑或在堿的存在下，使2-乙?；?4-吡啶基環(huán)己酮與乙酰乙酰胺反應制備4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。
為了更詳細地說明本發(fā)明，如下面反應路線所示，把用日本專利申請131940/1985、142573/1985、142574/1985和149165/1985所述方法合成的2-乙?；?4-吡啶基環(huán)己酮(Ⅰ)與適當溶劑中的乙酰乙酰胺(Ⅱ)反應，雖然可以不用溶劑，但最好把乙酰乙酰胺溶解在少量溶劑中。
可以單獨采用諸如水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺等各種溶劑或其混合物作為溶劑。
該反應是在無催化劑條件下進行的，但最好是在有堿存在下進行，適用的堿包括各種胺堿，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、1，8-二氮二雜環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(下文通常簡稱為D.B.U);各種堿金屬堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、醋酸鈉等;金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉等。
反應溫度可選擇在低溫和所用溶劑的沸點之間，但如有可能，該反應最好在低溫下進行，如用下列結構式表示的喹啉化合物(Ⅳ)是一種副產(chǎn)物，它是隨溫度的升高而大量產(chǎn)生。
3-乙?；?4-甲基-6-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-2(1H)-喹啉酮(Ⅳ)然而，采用仲胺作溶劑時，所生成的副產(chǎn)物要比采用其他溶劑所生成的副產(chǎn)物少，甚至在高溫下反應，所生成的副產(chǎn)物也比較少。
通過用一種溶劑，如甲醇、乙醇、氯仿等進行再結晶，也可以很容易地除去上述副產(chǎn)物喹啉化合物(Ⅳ)。
由此制備的4-乙?；愢衔锞哂辛己玫膹娦淖饔茫绕涫?-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮(Ⅲ)具有極強的強心作用和很小的副作用，因此能有效地用作治療心機能不全。
實施例通過下列實施例將具體地說明本發(fā)明。
實施例1a)4-(4-吡啶基)-庚二酸二甲酯將85克的4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(市售品，一級)懸浮在400毫升甲苯中，在冰冷卻下，加入氫氧化鈉水溶液中和該反應混合物，在充分攪拌后，分離所得溶液，并把40克氰化鈉和220毫升二甲亞砜(DMSO)加到上述甲苯溶液中。
于40℃攪拌3小時后，加入5毫升1，8-二氮二雜環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(D.B.U)，再向其中滴加129克丙烯酸甲酯。
在全部加入后，于40℃攪拌所得混合物1小時，并用冰冷卻，接著向其中加入260毫升水和590毫升甲苯，充分攪拌并分離該混合物。
取出甲苯溶液，向其中加入700毫升10N鹽酸，攪拌后，分離該溶液并在回流條件下攪拌加熱該分離的鹽酸溶液15小時。減壓濃縮該反應混合物并除去水，向該殘余物加入270毫升甲醇和600毫升甲苯，攪拌該混合物以除去溶劑，向殘余物加入650毫升甲醇和13克濃硫酸，于回流條件下攪拌加熱該混合物2小時，除去溶劑后，向殘余物加入500毫升甲苯，再向其中加入氫氧化鈉水溶液，以使該溶液呈弱堿性。攪拌后，提取該溶液并用無水芒硝干燥甲苯溶液，減壓過濾除去甲苯，得到殘余物90克4-(4-吡啶基)-庚二酸二甲酯。
通過硅膠柱純化而得到的產(chǎn)品具有下列物理性質。
紅外ν
(膠片)2950，1740，1600，1435，1250，1200，1170核磁共振δppm(CCl4)1.7-2.2(8H)，2.55(1H)，3.58(6H)，7.4(2H)，8.6(2H)b)2-乙酰基-4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮向800毫升甲苯和70克叔丁醇鉀的混和物中，滴加由上述方法a)制得的90克4-(4-吡啶基)-庚二酸二甲酯，于40℃攪拌2小時后，通過加入650毫升6N鹽酸提取該反應混合物。
在回流條件下攪拌加熱鹽酸溶液2小時，用氫氧化鉀水溶液中和并用800毫升氯仿提取。減壓除去氯仿得51克4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮。通過硅膠柱純化的產(chǎn)品具有下列物理性質。
紅外ν
(膠片)3010，2920，2860，1700，1600，1400核磁共振δppm(CDCl3)1.7-2.6(m，8H)，2.8-3.2(m，2H)，7.15(m，2H)，8.51(m，2H)然后將由此而得到的4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在350毫升甲苯中，并將55克吡咯烷與其混合。反應混合物攪拌加熱至80-85℃1小時，在甲苯-水共沸脫水后，除去甲苯。向殘余物加入390毫升二噁烷和130毫升乙酸酐，于40℃攪拌加熱該混合物10小時。在加入240毫升水后，于100℃加熱混合物1小時，然后冷卻，之后用氫氧化鈉水溶液將反應混合物pH調至約13，向所得到的溶液加入400毫升氯仿，攪拌后分離該溶液。
向水層加入350克氯化銨并加入500毫升氯仿提取該溶液兩次。用無水芒硝干燥該氯仿溶液，減壓除去氯仿得37克2-乙?；?4(4-吡啶基)-環(huán)己酮。經(jīng)硅膠柱純化的該產(chǎn)品具有下列物理性質。
核磁共振δppm(CDCl3)1.7-2.2(m，3H)，2.16(s，3H)，2.3-2.6(m，3H)，2.6-2.9(m，1H)，7.10(m，2H)，8.55(m，2H)，15.7(s，1H)c)4-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。
在冰冷卻下，把用上述方法b)而獲得的20克2-乙酰基-4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在40毫升50%二甲胺水溶液中，并把30克乙酰乙酰胺加入其中。室溫攪拌兩天后，于冰冷卻下，用6N鹽酸中和該反應混和物。于冰冷卻下，讓所得反應混合物靜置1小時，過濾所得混合物得12克含有3-4%上述雜質喹啉化合物(Ⅳ)的粗晶體。用300毫升甲醇，使該粗晶體再結晶得8克純凈的4-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。其物理性質如下。
熔點296-301℃(分解)紅外ν
(KBr)2860，1706，1680，1636，1601，1178核磁共振δppm(CDCl3)1.6-3.1(m，7H)，2.35(s，3H)2.62(s，3H)，7.18-7.28(m，2H)，8.50-8.60(m，2H)，13.68(br.s.1H)實施例2將用實施例1b)所述方法制得的11克2-乙?；?4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在20毫升甲醇中，并將15克乙酰乙酰胺加入其中。再加入5毫升28%甲醇鈉-甲醇溶液，并在室溫下攪拌該混合物兩天。除去溶劑后，用1N鹽酸中和該反應混和物并通過加入200毫升氯仿提取兩次。
合并該提取液并用無水芒硝干燥，然后除去氯仿得6.5克粗晶體。
用200毫升甲醇使該粗晶體再結晶得4.5克4-乙酰基-1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮，該產(chǎn)品的物理性質完全符合實施例1的c)中所述的物理性質。
實施例3
將實施例1b)中所得到的10.9克2-乙?；?4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在10毫升水和10毫升甲醇的混合溶劑中，并向其中加入15克乙酰乙酰胺，再加入6.9克碳酸鉀。
室溫攪拌該反應混合物2天后，除去溶劑并用1N鹽酸中和所得溶液。過濾結晶出的晶體得6.5克粗晶體，用200毫升甲醇使該粗晶體再結晶得3.9克4-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。
該產(chǎn)品的物理性質也完全符合實施例1所述的物理性質。
實施例4將由實施例1b)的方法制得的10.9克2-乙?；?4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在20毫升氯仿中，并向其中加入15克乙酰乙酰胺，再加入2毫升D.B.U.。
室溫攪拌該反應混合物兩天后，向其中加入200毫升氯仿。用水洗滌該混合物，并用無水芒硝干燥該氯仿溶液。除去氯仿得7.1克粗晶體，用200毫升甲醇使粗晶體再結晶得4.3克純凈的4-乙酰基-1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。
該產(chǎn)物的物理性質也完全符合實施例1所述的物理性質。
實施例5將由實施例1b)的方法所制得的20克2-乙酰基-4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮溶解在40毫升二乙胺中，室溫攪拌該混合物30分鐘。
向上述混合物中加入30克乙酰乙酰胺，于室溫攪拌該反應混合物12小時，再于45℃攪拌加熱18小時。
在除去二乙胺后，向殘余物加入300毫升水并用6N鹽酸中和該溶液。過濾結晶出的晶體得12.8克粗晶體。用300毫升甲醇使該粗晶體再結晶得9.3克純凈的4-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。該產(chǎn)品的物理性質符合實施例1所述的物理性質。
實施例6-10用甲苯、吡啶、乙腈、四氫呋喃和乙醇作為溶劑，將由實施例1b)的方法制得的10.9克2-乙酰基-4-(4-吡啶基)-環(huán)己酮分別溶解在20毫升一種上述溶劑中，并從D.B.U.、甲醇鈉、二乙胺、碳酸鉀和碳酸氫鈉中任選一種堿2克加入其中，接著向反應混合物加入15克乙酰乙酰胺，于室溫攪拌該混合物兩天。
除去溶劑后，加入100毫升水并用1N鹽酸中和所得溶液，過濾結晶出的晶體得6.4克粗晶體。在每種情況下，用200毫升甲醇使該粗晶體再結晶得約4克純凈的4-乙?；?1-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮。所得到的每一種產(chǎn)品的物理性質也完全符合實施例1所述的物理性質。
權利要求
1.一種制備4-乙?；?1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮的新方法，該方法包括使2-乙酰基-4-吡啶基環(huán)已酮與乙酰乙酰胺進行縮合反應。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種制備4-乙?；?1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氫-3(2H)-異喹啉酮的新方法，其特征在于將2-乙?；?4-吡啶基環(huán)己酮與乙酰乙酰胺進行縮合，該化合物能有效地作為藥物，特別是有效地作為強心劑藥物。
文檔編號C07D401/04GK87100838SQ87100838
公開日1987年9月9日 申請日期1987年2月11日
發(fā)明者深沢信幸 申請人:三井東壓化學株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan