專利名稱：治療急性白血病的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療人體造血系統(tǒng)的惡性增生性病變的藥物及其制做這種藥物的方法，具體地說是一種治療急性白血病的藥物及其制備方法。
白血病是指因人體內白細胞異常增生并浸潤全身各組織，在血液中有幼稚白細胞出現(xiàn)而形成的惡性腫瘤疾病。按細胞學分類有三種表現(xiàn)形式即粒細胞性、淋巴細胞性、單核細胞性的惡性腫瘤；若按病程的急緩程度和白細胞成熟的程度又可分為急性白血病和慢性白血病，診其臨床表現(xiàn)多為貧血、出血、發(fā)熱、盜汗并伴有淋巴結腫大，肝、脾腫大等癥狀。傳統(tǒng)的臨床治療則是在化驗確診不同的類型腫瘤后或施以抗腫瘤藥物、糖類皮質激素、中草藥等藥物的治療，或以放射療法、免疫療法治療或者以藥、療法混合治療。但是，患者存活期的長短并非以上述諸種治療手段為絕對的保證，尤其是早幼粒細胞白血病(APL)也就是急性白血病，它的發(fā)病甚為兇險，迅速死亡率也最高，對此病的攻關也自然而然的成為了醫(yī)務科研人員義不容辭的首選任務。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療急性白血病的藥物，籍以此藥物實現(xiàn)對早幼粒細胞白血病患者的治療。
本發(fā)明的再一目的是提供一種制備上述藥物的方法，并以此方法作為生產成藥的標準。
本發(fā)明上述的兩個目的是這樣實現(xiàn)的
一種治療急性白血病的藥物，該藥物是由純化的硫化砷結晶體AS4S4(AS)和柏子仁漿狀物按1∶0.5-50的比例制成的藥劑。
一種用于治療急性白血病藥物的制備方法，該方法是(a)取硫化砷結晶體(AS)置大乳缽中加水后以研磨棒壓碎研磨，得含油膩狀酸溶性不純物的液體；(b)以稀鹽酸反復調制大乳缽中的酸溶性不純物的液體，得PH值為4-4.5的混懸物；(c)將(b)中的混懸物置專用器皿(如大燒杯等)內攪拌再入磁力攪拌器中不斷地、充分地攪拌；(d)重復(c)中的過程至二十四小時且傾去上清液并終以測得上清液不含砷質為標準后得沉淀物；(e)將(d)中所得沉淀物再入攪拌器同時加入蒸溜水反復充分洗滌，去酸質得PH值為6-7的混合液；(f)將由(e)所得的混合液入離心機分離去液體后得純化AS沉淀物；(g)將(f)所得的純化AS沉淀物置真空低濕環(huán)境中干燥得純化AS粉；(h)取適量事先破碎研壓過的漿狀柏子仁與由(g)所得的純化AS粉在非高溫條件下按比例混勻、研壓、同調一處裝入膠囊。
在上述方案中，所使用的硫化砷AS4S4是源于雄黃純化了的結晶體。雄黃是由于地殼低溫熱液作用或火山噴氣所形成的一種礦物質。在我國中醫(yī)史上用雄黃作藥的記載已有近二千年的歷史。它性屬溫，味苦辛，外用可治疥癬惡瘡、蛇蟲咬傷等癥，內服微量則可治驚癇、瘡毒等癥。柏子仁也是一味中藥，它性平，味甘辛且以其潤燥、養(yǎng)心、安神的功能可內服治療驚悸、不寐、便秘等癥。將純化的AS4S4與佐劑柏子仁合為一處作為主治急性白血病的藥物迄今為止國內外倘無報道。這是由于一是單獨用純化的AS4S4治療惡性腫瘤的藥用范圍前人無更深入的研究和理論上的探索，二是由于硫化砷AS4S4源于自然礦物質雄黃，而雄黃礦又常與雌黃、輝銻礦等共生，其礦內雜質很多，尤其是在礦內更存在諸如AS2O3、(CaMg)3(ASO3)、(CaMg)(ASO4)2等有毒的物質，而傳統(tǒng)處理雄黃的方法是不足以盡除礦物中的砒霜(AS2O3)等有害物質的。另外，擇選上品雄黃的概念和制備方法不標準也是傳統(tǒng)上使用雄黃的一大缺憾，它包括經水洗、酸(堿)洗的PH終值標準、純化AS結晶體沉淀物的干燥程度。如此等等都大大增加了提純AS4S4結晶體的程度。而在實現(xiàn)本發(fā)明的藥物和制備這一藥物的方案中，格外強調的是采用純化的AS4S4結晶體作為主藥，它的獨立存在和使用直接關系到治療急性白血病的效果，因為分子排列結構的特點在AS4S4呈結晶體后其它物質進入它的可能性被排除了。它的藥理作用是直接針對早幼粒細胞的。柏子仁漿作為配藥，實際上它亦是佐劑，它的作用是促進AS4S4結晶體的溶解度使其發(fā)揮最大的藥力。反復酸(堿)洗是為了去除所選AS4S4中的酸溶性不純物乃至PH值到4-4.5后再用蒸溜水反復洗滌沉淀物使它的PH值達到6-7，最后得到的純化AS4S4結晶體又必須是在真空或低溫真空環(huán)境中干燥處理后獲得的。
根據本發(fā)明所涉及的藥物及其制備這種藥物的方法，比較已知用于臨床治療急性白血病的藥物和生產這些藥物的方法，本發(fā)明的貢獻在于一是強調單獨使用純化的AS4S4結晶體作為治療急性白血病的主藥和與之配伍的佐劑柏子仁，它們的藥理作用是創(chuàng)新的、有效的；二是強調了純化AS4S4(或上品雄黃)結晶體的過程。這一過程的幾個階段分別是標準化制備藥物必須遵循的準則，即PH值標準、非高溫條件下混合藥物的標準。
下面結合實施例和附圖對本發(fā)明涉及的治療急性白血病的藥物及該藥物的制備方法再作詳細說明。


圖1是關于本發(fā)明涉及的藥物之制備方法流程圖。
一種治療急性白血病的藥物，它是由純化的硫化砷結晶體AS4S4(AS)和柏子仁漿狀物按1∶0.5-50的比例制成的藥劑。上述的純化硫化砷結晶體(AS)可以是源于雄黃的四硫化四砷純化結晶體，且它可以與柏子仁漿按1∶0.5-50的比例制成藥劑。
一種用于治療急性白血病藥物的制備方法，它是(a)取硫化砷結晶體(AS)置大乳缽中加水后以研磨棒壓碎研磨，得含油膩狀酸溶性不純物的液體；(b)以稀鹽酸反復調制大乳缽中的酸溶性不純物的液體，得PH值為4-4.5的混懸物；(c)將(b)中的混懸物置專用器皿(如大燒杯等)內攪拌再入磁力攪拌器中不斷地、充分地攪拌；(d)重復(c)中的過程至二十四小時且傾去上清液并終以測得上清液不含砷質為標準后得沉淀物；(e)將(d)中所得沉淀物再入攪拌器同時加入蒸溜水反復充分洗滌去酸質得PH值為6-7的混合液；(f)將由(e)所得的混合液入離心機分離去液體后得純化AS沉淀物；(g)由(f)所得純化AS沉淀物置真空低濕環(huán)境中干燥得純化AS粉；(h)取適量事先破碎研壓過的漿狀柏子仁與由(g)所得的純化AS粉在非高溫條件下按比例混勻、研壓同調一處裝入膠囊。
另外，由(g)所得的純化AS粉亦可與柏子仁漿混合后經蒸溜再得提取液。為證實上述藥物的臨床效果，迄今已有四十八例早幼粒細胞性白血病(APL)患者照此方用藥。由于這四十八例患者皆有典型APL的形態(tài)學特征，在用藥后與未經本方治療的其他APL患者比較，他們皆處于持續(xù)完全緩解中，除此之外的APL患者其細胞遺傳學檢查可發(fā)現(xiàn)APL的特征性改變，即t(15∶17)，分子生物學PCR(多聚酶鏈反應)RARa/PMLmPNA呈陽性。診斷慢性髓性白血病均按公認的標準確定其診斷。在上述四十八例皆處于持續(xù)完全緩解的APL患者中無一復發(fā)。按Kaplan-Maier統(tǒng)計方法的壽命預測的無病存活率達100％(實際情況可能較此略低)。此四十八例APL患者中未經任何治療的初治病例，復發(fā)或對其它藥物耐藥者有十例，其中八例只經一個療程的AS后就完全緩解。另二例分別經過應用二和三個療程后就完全緩解。四十八例APL中有三十八例為已經化療而血液完全緩解者。但這些患者迄今非但全部持續(xù)緩解，而且檢測發(fā)現(xiàn)有異常細胞遺傳學改變與PCR檢測陽性的九例患者皆已轉為持續(xù)陰性。AS的副作用遠較其它抗腫瘤藥物為輕。少數(shù)病人有食欲下降、輕度腹瀉、可逆性的暫時轉氨酶(AST)上升、皮膚搔癢或眼瞼浮腫現(xiàn)象。白細胞下降僅發(fā)生于34％病例，而且一般進程慢，程度輕。治療APL的四十八例中僅有一例發(fā)生血小板減少，但并無出血現(xiàn)象。無服用AS的死亡病例。在實踐中將AS與柏子仁混合的制劑用于治療惡性淋巴瘤亦有效。本發(fā)明的另一目的即制備治療急性白血病藥物的方法可以以制備的流程圖描述之，由圖中可看到在水研磨→用酸(堿)性溶液反復調制→去砷→用蒸溜水反復洗滌→脫酸(堿)→干燥的過程中PH值的標準極為重要，整個制備過程必須嚴格按照此方法進行。
結合實施例，需要指出的是在我國藥典中所稱雄黃中所含不得少于90％的硫化砷的分子式是AS2S2，但實際上應寫作AS4S4或AsS或簡稱AS。按上述方法制備的藥物若裝入膠囊則每粒所含的總重量為0.5克，臨床使用劑量一般為一日四粒膠囊，且2-3周為一療程。另外，在獲得上述純化AS4S4結晶后，還可將它溶于若干溶液中做成注射劑。獲得AS4S4注射劑的方法還包括調節(jié)溶液的酸堿度，添加助溶劑、以柏子仁漿混合的蒸溜提取法以及聯(lián)接某些無活性的化學集團如-SH基以增加其溶解度的制備方法。
權利要求
1．一種治療急性白血病的藥物，其特征在于該藥物是由純化的硫化砷結晶體AS4S4(AS)和柏子仁漿狀物按1∶0.5-50的比例制成的藥劑。
2．根據權利要求1所述的治療急性白血病的藥物，其特征在于上述的純化硫化砷結晶體(AS)可以是源于雄黃的四硫化四砷純化結晶體，且它可以與柏子仁漿按1∶0.5-50的比例制成藥劑。
3．一種用于治療急性白血病藥物的制備方法，其特征在于(a)取硫化砷結晶體(AS)置大乳缽中加水后以研磨棒壓碎研磨，得含油膩狀酸溶性不純物的液體；(b)以稀鹽酸反復調制大乳缽中的酸溶性不純物的液體，得PH值為4-4.5的混懸物；(c)將(b)中的混懸物置專用器皿(如大燒杯等)內攪拌再入磁力攪拌器中不斷地、充分地攪拌；(d)重復(c)中的過程至二十四小時且傾去上清液并終以測得上清液不含砷質為標準后得沉淀物；(e)將(d)中所得沉淀物再入攪拌器同時加入蒸溜水反復充分洗滌去酸質得PH值為6-7的混合液；(f)將由(e)所得的混合液入離心機分離去液體后得純化AS沉淀物；(g)由(f)所得純化AS沉淀物置真空低溫環(huán)境中干燥得純化AS粉；(h)取適量事先破碎研壓過的漿狀柏子仁與由(g)所得的純化AS粉在非高溫條件下按比例混勻、研壓同調一處裝入膠囊。
4．根據權利要求3所述的用于治療白血病藥物的制備方法，其特征在于由(g)所得的純化AS粉亦可與柏子仁漿混合后經蒸溜后得提取液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療白血病的藥物及其制備方法。該藥物是由純化的四硫化四砷(AS
文檔編號A61K9/48GK1233476SQ9810163
公開日1999年11月3日 申請日期1998年4月24日 優(yōu)先權日1998年4月24日
發(fā)明者陸道培 申請人:陸道培