專利名稱：：含有噠嗪酮化合物的口服藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種口服用藥組合物，它含有如結(jié)構(gòu)式I所示的一種噠嗪酮化合物或其藥理學(xué)上可以接受的鹽(后面稱之為噠嗪酮化合物)，其中R1、R2、R3分別為一個氫原子或一個低級烷烴，X是一個鹵素原子、一個氰基或一個氫原子，Y是一個鹵素原子、一個三氟甲基或一個氫原子，A是一個羥基取代的C1-C8亞烷基。本發(fā)明所用的噠嗪酮化合物在文獻(xiàn)中已知具有優(yōu)良的抑制血小板聚集活性、心臟刺激活性、血管舒張活性、抗過敏性遲緩反應(yīng)物質(zhì)活性、血栓素A2合成酶抑制活性及類似活性，并預(yù)計可用作血小板抑制劑類藥物(EP482208和EP744950)。本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)含有噠嗪酮的口服用藥組合物，其中(a)噠嗪酮類化合物對熱、光、濕度比較穩(wěn)定，但口服后呈現(xiàn)較少的溶解，因?yàn)槠湓谒械娜芙舛仍趐H4開始下降，在中性范圍內(nèi)變得難溶；和(b)用禁食后的狗的吸收程度表示的生物有效性(后面縮寫為BA)低(大約10％)，并且該吸收呈現(xiàn)出較大的個體差異。因此他們斷定在用其制備口服藥前需要解決噠嗪酮化合物的溶解和吸收問題。本發(fā)明的目的是提供一種口服組合物，其中噠嗪酮化合物的溶解度和吸收度得到了改良。按照本發(fā)明，通過在組合物中加入了一種有機(jī)酸的方法而不是用不能提供充分作用的常規(guī)的配制方法使噠嗪酮化合物的溶解度和吸收度增加，從而完成了本發(fā)明。所以，本發(fā)明提供了一種口服用藥組合物，它含有如結(jié)構(gòu)式I所示的一種噠嗪酮化合物或藥理學(xué)上可以接受的鹽，和一種有機(jī)酸。其中R1、R2、R3分別為一個氫原子或一個低級烷烴；X是一個鹵素原子、一個氰基或一個氫原子；Y是一個鹵素原子、一個三氟甲基或一個氫原子；A是一個羥基任意取代的C1-C8亞烷基。Fig.1表示試驗(yàn)例1的溶解度試驗(yàn)結(jié)果的曲線Fig.2表示試驗(yàn)例2禁食狗生物有效性試驗(yàn)結(jié)果的曲線。以下解釋本說明所用的符號。在R1、R2、R3的低級烷烴可以是含1-6個碳的直鏈或支鏈。它們的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基及諸如此類的基團(tuán)。優(yōu)選R1和R2是氫原子，R3是氫原子或有1-4個碳原子的烷烴。在R3有1-4個碳原子的烷烴，它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及諸如此類的基團(tuán)。在X和Y的鹵素原子是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。X優(yōu)選鹵原子，Y優(yōu)選鹵原子或氫原子。在A的羥基取代的有1-8個碳原子的亞烷基可以是直鏈或支鏈。它的例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、2，2-二甲基亞乙基、2，2-二正丙基亞乙基、羥基亞甲基、1-羥基亞乙基、2-羥基亞乙基、3-羥基異丙基及此類基團(tuán)。優(yōu)選A是被羥基非強(qiáng)制取代的有1-5個碳原子的亞烴基。同時式(I)所示亞甲基和吡啶環(huán)間的鍵沒有特別的限定，它優(yōu)選在相對于吡啶環(huán)的氮原子3位。Y可以連接在苯環(huán)的任意位置，但優(yōu)選在4位。在結(jié)構(gòu)式(I)中，噠嗪酮化合物中的R1優(yōu)選氫原子。式(I)的噠嗪酮化合物更優(yōu)選如下結(jié)構(gòu)，其中R1和R2是氫原子，R3是一個氫原子或有1-4個碳原子的烷烴，X是一個鹵原子，Y是一個鹵原子，A是一個羥基取代的有1-5個碳的亞烴基。最優(yōu)選的噠嗪酮化合物(I)包括4-Br-6-(3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Cl-6-(3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Br-6-(2，2-二甲基-3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Cl-6-(2，2-二甲基-3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮和4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮。本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)包括立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。噠嗪酮化合物(I)可以用如EP482208的方法或其他方法制備。噠嗪酮化合物(I)藥理學(xué)上可接受的鹽可以是無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及類似的鹽)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽及此類的鹽)及類似的鹽。噠嗪酮化合物(I)可以用已知方法轉(zhuǎn)化成以上提到的鹽。本發(fā)明所用的有機(jī)酸包括檸檬酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸及類似的酸，特別優(yōu)選檸檬酸。按重量計，有機(jī)酸的加入量優(yōu)選為每份噠嗪酮化合物(I)加入0.05-20份的有機(jī)酸。不特別限定何時加入有機(jī)酸。可以在制粒后但在壓制前加入一種有機(jī)酸?？紤]到噠嗪酮化合物的吸收，有機(jī)酸最好在制粒前加入。通過加入有機(jī)酸，噠嗪酮化合物的溶解度和吸收度得以提高，并能提供一種對熱、光、濕度等條件穩(wěn)定的口服組合物。配制本發(fā)明的口服組合物時，噠嗪酮化合物最好微?；}嗪酮化合物的大顆粒的粉末平均粒徑大約20μm。采用已知方法微粒化能使平均粒徑達(dá)到7-10μm。噠嗪酮化合物的微粒化可以增加其溶解度和吸收度。本發(fā)明的口服組合物可以采用加入賦形劑、粘合劑、分散劑、潤滑劑等類似的的常規(guī)方法制成片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、丸劑及類似的劑型。不特別限定使用哪些賦形劑。賦形劑包括乳糖、淀粉粒、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、二氧化硅及此類物質(zhì)。粘合劑包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、黃耆膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及此類物質(zhì)。分散劑包括淀粉、瓊脂、明膠粉、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、預(yù)凝膠化淀粉及此類物質(zhì)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油及此類物質(zhì)。賦形劑乳糖的使用和粘合劑羥丙基纖維素的使用會在制備過程中產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的顏色。因此，優(yōu)先選擇其它賦形劑和粘合劑。理想的賦形劑是微晶纖維素、淀粉粒、甘露糖醇等物質(zhì)。理想的粘合劑是羥丙基甲基纖維素及類似物。相對于1份重量的噠嗪酮化合物，賦形劑、粘合劑、分散劑、潤滑劑的優(yōu)選比例分別為10-150份、0.5-10份、1-20份和0.1-1.5份。雖然不限定本發(fā)明的藥物組合物的劑型，但優(yōu)選片劑。制備片劑時，將水按5-35％(w/w)的比例加入混合組分中，所得混合物用高速攪拌器或類似裝置攪拌制粒，隨后壓片(濕粒壓片法)，或各組分均相混合，隨后壓制成型(直接壓片法)，或用其他方法制備。片劑最好使用一種包衣基質(zhì)，如商業(yè)上可以得到的Sankyo有限公司生產(chǎn)的HA“SANKYO”等類似物質(zhì)以增加片劑的抗?jié)裥阅?。本發(fā)明在實(shí)施例和試驗(yàn)例中得到詳細(xì)描述，但不局限于此。在隨后的實(shí)施例和試驗(yàn)例中，以常規(guī)方法制備的4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽(以后簡稱為噠嗪酮鹽酸鹽)作為噠嗪酮化合物。實(shí)施例1制備以下片劑，其中含噠嗪酮鹽酸鹽(10.0mg)為活性物質(zhì)，檸檬酸(5.0mg，Showa化學(xué)工業(yè)有限公司制造)為有機(jī)酸，乳糖(123.0mg)為賦形劑，羥丙基纖維素(4.0mg，HPC-SL，NipponSoda有限公司制造)為粘合劑，交聯(lián)羧甲纖維素鈉(7.0mg，Ac-Di-Sol，Asahi化學(xué)工業(yè)有限公司制造)為分散劑，硬脂酸鎂(1.0mg，TATHEl化學(xué)有限公司制造)為潤滑劑。片劑以濕顆粒壓片法制備。在此，將活性物質(zhì)、有機(jī)酸、賦形劑、粘合劑、分散劑混合，加入重量12％的水，混合物以攪拌制粒法制粒。所得顆粒在80℃干燥30分鐘，過32目篩得到壓片用的顆粒。潤滑劑和分散劑加入所得顆粒中，混合物以有7.5mm直徑、R表面的沖模和沖頭壓片?；钚晕镔|(zhì)噠嗪酮鹽酸鹽是以其大顆粒粉末經(jīng)干法微粉化制備而成。所用設(shè)備為渦輪碾磨微粉機(jī)(TJ-60，TurboKogyo有限公司制造，空氣壓力為7.5-8.5kg/cm2，加料控制為8.0-8.5)。大顆粒的平均粒徑為20μm，所得微?；a(chǎn)品平均粒徑為7μm。平均粒徑是用顆粒體積測量儀(ClS-1，GALAl制造)3次測量的平均值，以下相同。實(shí)施例2檸檬酸變?yōu)?5.0mg，乳糖為113.0mg，按例1方式制備片劑。實(shí)施例3檸檬酸變?yōu)?0.0mg，乳糖變?yōu)?8.0mg，按例1方式制備片劑。實(shí)施例4檸檬酸變?yōu)?.5mg，乳糖變?yōu)?20.0mg，按例1方式制備片劑。實(shí)施例5按例1方式制備片劑。其中含噠嗪酮鹽酸鹽(10.0mg)為活性物質(zhì)，檸檬酸(15.0mg，Showa化學(xué)工業(yè)有限公司制造)為有機(jī)酸，微晶纖維素(15.0mg，AvicelPH101，Asahi化學(xué)工業(yè)有限公司制造)為賦形劑，羥丙基甲基纖維素(4.0mg，TC-5R，Shin-Etsu化學(xué)有限公司制造)為粘合劑，低取代羥丙基纖維素為分散劑(7.0g，L-HPC，Shin-Etsu化學(xué)有限公司制造)，硬脂酸鎂(1.0mg)為潤滑劑?；钚猿煞謬}嗪酮化合物，用栓研磨微粉化機(jī)(KOLLOPLEX160Z，Powrex公司制造，栓轉(zhuǎn)速9000rpm，提供切縫寬度約1cm，加料量500g)，將其大顆粒粉末形態(tài)微粉化制備而成。所得栓研磨微粉化產(chǎn)物的粒徑為10μm。實(shí)施例6按例5方式，但不加入低取代羥丙基纖維素，微晶纖維素的量變?yōu)?0.0mg，加入部分預(yù)膠化淀粉(30.0g，PCS，朝日化學(xué)工業(yè)株式會社制造)作為分散劑加入，制得片劑。實(shí)施例7按例5方式，但微晶纖維素的量變?yōu)?6.5mg，賦形劑改為淀粉粒(56.5mg，松谷化學(xué)工業(yè)株式會社制造)，過篩后加入檸檬酸，制得片劑。實(shí)施例8按例6方式，但微晶纖維素的量變?yōu)?5.0mg，加入淀粉粒45.0mg，得到片劑。實(shí)施例9按例8方式，但淀粉粒變?yōu)镈-甘露糖醇(TOWA化學(xué)工業(yè)有限公司制造)，得到片劑。實(shí)施例10制備片劑，其中含噠嗪酮鹽酸鹽(10.0mg)作為活性物質(zhì)，有機(jī)酸為檸檬酸(15.0mg)，微晶纖維素(75.0mg)為賦形劑，乳糖(15.0mg)，羥丙基甲基纖維素(4.0mg)為粘合劑，部分預(yù)膠化淀粉(30.0mg)為潤滑劑。以直接壓片法制備片劑。獨(dú)特的是，活性成分與有機(jī)酸混合，所得混合物用例5的栓研磨器微粉化，賦形劑、粘合劑、分散劑分別過篩后加入其中，隨后加入潤滑劑得到壓片用的粉末。用直徑7.5mm、有特定的R表面的沖模和沖頭制得片劑。實(shí)施例11-13按例1的濕顆粒壓制法，制得表1所示配方的裸片，這些片劑用鍋包衣法包以包衣劑[包衣基質(zhì)HA“SANKYO”(Sankyo有限公司制造)和甘油三乙酸酯]，得到薄膜包衣片劑。表1</tables>參考例1按例1方式，但不加入檸檬酸，乳糖的量變?yōu)?28.0mg，制得片劑。參考例2按例1方式，但不加入檸檬酸，乳糖的量變?yōu)?27.0mg，加入糖酯(1.0mg，DKesterSS，DAI-ICHIKOGYOSEIYAKU有限公司制造)作為表面活性劑，制得片劑。參考例3-5噠嗪酮鹽酸鹽大顆粒粉末(2g)和水溶性聚合物(10g)混合，向其中加入甲醇或甲醇/二氯甲烷(1/1)混合液，50℃加熱溶解，混合物在50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，60℃減壓過夜以干燥。干燥產(chǎn)品在樣品研磨器中微粉化，60℃減壓過夜以干燥，得到非晶體混合物。所用水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯(KollidonVA64，BASF制造)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55，Shin-Etsu化學(xué)有限公司制造)，得到參考例3-5的組合物。試驗(yàn)例1溶解度試驗(yàn)將實(shí)施例1至3和參考例1所得的片劑進(jìn)行采用磷酸鹽緩沖液的溶解度試驗(yàn)(pH6.8)。試驗(yàn)按第12版日本藥典的溶解度試驗(yàn)(攪拌法)進(jìn)行，其中轉(zhuǎn)速為100rpm，試驗(yàn)所用溶液量為900ml，取樣量和補(bǔ)充量均為10ml。樣品15000rpm離心10分鐘，將內(nèi)標(biāo)溶液(0.5ml)加入0.5ml上清液中。所得混合液按以下條件進(jìn)行HPLC試驗(yàn)。HPLC條件標(biāo)準(zhǔn)溶液精密稱定噠嗪酮鹽酸鹽(0.020g)溶于甲醇中，定溶至20ml。取此溶液1ml，加磷酸鹽緩沖液定溶至100ml。取此溶液0.5ml，加入內(nèi)標(biāo)溶液(0.5ml)，得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。內(nèi)標(biāo)液2-乙酰萘溶于甲醇-乙腈(15∶9)混合溶液中得到內(nèi)標(biāo)液(5μg/ml)。檢測器UV吸收器(檢測波長290nm)。色譜柱Nucleosil100-5-C18(φ4.6×250mm，GLScience制造)柱溫40℃流動相水-甲醇-乙腈混合液(6∶5∶3)流速1.4ml/min檢測時間20min進(jìn)樣量10μl溶液百分濃度和溶解時間之間的關(guān)系示于圖1。如圖1所示，含檸檬酸的片劑比不含檸檬酸的片劑表現(xiàn)出較快的溶解方式。試驗(yàn)例2吸收試驗(yàn)實(shí)施例2和參考例1-5的組合物以小獵兔犬進(jìn)行吸收試驗(yàn)。試驗(yàn)包括給預(yù)先禁食20小時的狗(體重10-12kg，n＝5or10)喂以所試組合物(10mg/kg)，給藥后使狗繼續(xù)禁食5小時，給藥后狗的血漿中藥物濃度的時程測定。按以下條件采用HPL法測定血漿藥物濃度。HPLC條件檢測器UV吸收器(檢測波長286nm)。色譜柱SuperspherRP-18e(φ4.0×250mm，Merck制造)預(yù)柱LichrospherRP-18e(φ4.0×4.0mm，5μm，Merck制造)流動相乙腈/乙酸鈉(10毫摩爾)＝42/58流速1.0ml/min柱溫50℃檢測時間30min進(jìn)樣量30μl給藥后血漿中藥物最大濃度(Cmax)示于表2。表2</tables>各組合物在禁食狗體內(nèi)的生物有效性(BA)示于表2。實(shí)施例2的BA約為30％，其吸收大約是噠嗪酮鹽酸鹽大顆粒粉末制得片劑的3倍。另一方面，參考例組合物最好的BA約為20％。實(shí)施例2片劑在狗體內(nèi)的個體差異不及參考例所得組合物所致個體差異的1/2。實(shí)施例2所得片劑進(jìn)行食后給藥的吸收度試驗(yàn)。除給藥前30min飼喂標(biāo)準(zhǔn)固體食物(約300g)外，其它按上述禁食給藥法的相同條件進(jìn)行。食后給藥吸收結(jié)果與禁食給藥結(jié)果對照列于表3。表3</tables>食后給藥的BA為29％，與禁食給藥所得結(jié)果相似。按照本發(fā)明，可以提供一種對熱、光、濕度等條件穩(wěn)定，并且噠嗪酮化合物的溶解度和吸收度得以改良的口服組合物。本申請基于在日本登記的申請No.19115/1997，后者附于此申請后為參考。權(quán)利要求1.一種口服組合物，它含有如結(jié)構(gòu)式I所示的一種噠嗪酮化合物或其藥理學(xué)上可以接受的鹽，和一種有機(jī)酸，其中R1、R2、R3分別為一個氫原子或一個低級烷烴；X是一個鹵素原子、一個氰基或一個氫原子；Y是一個鹵素原子、一個三氟甲基或一個氫原子；A是一個羥基任意取代的C1-C8亞烷基。2.權(quán)利要求1的口服組合物，其中結(jié)構(gòu)式I中的R1是一個氫原子。3.權(quán)利要求1的口服組合物，其中式I的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺基吡啶)-3(2H)-噠嗪酮。4.權(quán)利要求1-3的任一口服組合物，其中有機(jī)酸是檸檬酸。5.權(quán)利要求1的口服組合物，其中的噠嗪酮化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽經(jīng)微粉化處理。6.權(quán)利要求1的口服組合物，至少含有一種選自微晶纖維素、淀粉粒和甘露糖醇的賦形劑。7.權(quán)利要求1的口服組合物，進(jìn)一步含有羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。8.權(quán)利要求1的口服組合物，劑型為片劑。9.權(quán)利要求8的口服組合物，包以抗?jié)裥砸聦?。全文摘要一種口服用藥組合物,它含有如結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的一種噠嗪酮化合物或其藥理學(xué)上可以接受的鹽(后面稱之為噠嗪酮化合物),和一種有機(jī)酸。式Ⅰ中R文檔編號A61K9/20GK1194139SQ9810641公開日1998年9月30日申請日期1998年1月31日優(yōu)先權(quán)日1997年1月31日發(fā)明者巖徹,關(guān)智予,上田泰生,近藤伸夫申請人:株式會社綠十字,日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社