專利名稱：防齊霉素腸溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿齊霉素腸溶制劑，屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
阿齊霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床廣泛用于治療各種細(xì)菌引起的呼吸道、皮膚、軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)感染。常見(jiàn)劑型為普通片劑、膠囊、糖漿等口服制劑。近期研究表明阿齊霉素在0.1 N HCl介質(zhì)中30分鐘降解68％,70分鐘降解達(dá)84％，在人工胃液中(PH=1.3)15分鐘降解35.0％，30分鐘降解57％，充分說(shuō)明阿齊霉素于胃酸不穩(wěn)定，降解速度快，藥物在胃中已大部分受到破壞，明顯影響臨床療效。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，阿齊霉素口服制劑的生物利用度約為37％，體內(nèi)對(duì)小鼠的金葡菌感染的ED50保護(hù)劑量為60mg/kg，是注射給藥劑量的5倍左右。而體外臨床多種菌種抑菌試驗(yàn)，用量與注射用阿齊霉素相等，也說(shuō)明普通制劑因胃酸破壞，影響療效。
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述同題，提供一種可以避免胃酸破壞，在腸道迅速溶解、吸收、生物利用度高的阿齊霉素腸溶制劑，包括片劑、膠囊(微囊、膠囊)。
本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是在普通口服制劑(片劑、膠囊)的基礎(chǔ)上，選用了羥丙基甲基纖維素包制隔離衣，避免堿性阿齊霉素和外層腸溶材料相互反應(yīng)，影響崩解，選用PH5-6.8范圍內(nèi)溶解的腸溶材料丙烯酸樹(shù)酯、歐巴代、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，包制腸溶衣而成。本發(fā)明腸溶制劑，口服給藥后在人體胃部保持完整，不泄漏藥物，而進(jìn)入幽門后，在PH(5時(shí)，腸溶衣迅速溶解，崩解，釋放阿齊霉素藥物，腸道迅速吸收，從而達(dá)到提高生物利用度和療效的目的。
本發(fā)明阿齊霉素腸溶制劑，包括藥物內(nèi)芯、隔離層、腸衣層、其特征在于腸溶制劑包括片劑和膠囊(微丸膠囊)，片劑的片芯成份為阿齊霉素100-250g、淀粉20-60mg、低取代羥丙基纖維素10-30mg，隔離層的成份為羥丙基甲基纖維素2-6mg，吐溫-80 1-4mg，腸衣層的成份為歐巴代8-16mg；膠囊(微丸膠囊)的丸芯成份為阿齊霉素100-250mg、乳糖350-450mg、微晶纖維素70-130mg，隔離層的成份為羥丙基甲基纖維素5-15mg，吐溫-80 7-10mg，腸衣層的成份為丙烯酸樹(shù)酯Ⅱ號(hào)10-18mg，丙烯酸樹(shù)酯Ⅲ號(hào)9-15mg，鄰苯二甲酸二乙酯5-15mg。阿齊霉素腸溶劑片劑，腸衣層也可采用鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明阿齊霉素腸溶制劑的制備方法，采用常規(guī)方法制藥物內(nèi)芯和包制隔離層、腸衣層。
本發(fā)明阿齊霉素腸溶制劑，如腸溶片劑與現(xiàn)有臨床使用的普通片劑、膠囊比較；具有在胃酸中穩(wěn)定的特點(diǎn)。在人工胃液(含蛋白酶)和0.1M鹽酸溶液中放置1小時(shí)，普通片劑、膠囊僅剩5.6％和2.3％而腸溶片劑98.5％保留。本發(fā)明阿齊霉素腸溶制劑。生物利用度也明顯高于普通制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下男性健康志愿者4名，經(jīng)體檢及肝、腎功能檢查均正常。每名受試者均接受2次給藥即單劑空腹口服阿齊霉素膠囊(0.25g/粒，美國(guó)Pifzer公司產(chǎn)品)及腸溶阿齊霉素膠囊(0.25g/粒，自制，批號(hào)970509)各500mg經(jīng)服藥后0-144h內(nèi)在不同時(shí)間取血，以微生物法測(cè)定，按Bennet等的瓊酯大平皿彌散法進(jìn)行，測(cè)試菌為藤黃八疊球菌，以標(biāo)準(zhǔn)曲線法測(cè)讀結(jié)果，最低檢測(cè)限為0.005mg/L。
測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)以3P87程序在NEC微機(jī)上進(jìn)行各項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算，其結(jié)果見(jiàn)表1。
表1兩種阿齊霉素制劑的人體生物利用度
結(jié)果證實(shí)本腸溶微丸與普通膠囊比較的相對(duì)生物利用度為139％。
本發(fā)明阿齊霉素腸溶制劑，與普通阿齊霉素片劑、膠囊比較具有在胃液中穩(wěn)定，腸道溶解吸收速度快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，且常規(guī)工藝制備，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明實(shí)施例例1腸溶阿齊霉素1片(1)片芯處方 1000片用量阿齊霉素250g淀粉40g低取代羥丙基纖維素 20％制備稱取阿齊霉素、淀粉、低取代羥丙基纖維素分別粉碎過(guò)80目篩，按處方量稱樣、混合，用2％羥丙基甲基纖維素的乙醇水溶液(80％)適量，制軟材過(guò)16目篩，制粒，50-60℃干爆，用18目篩整粒。測(cè)定顆粒含量，壓片，即得，每片重312mg，含阿齊霉素250mg。
(2)隔離層處方羥丙基甲基纖維素2g吐溫-80 1g乙醇80m1水 20m1配液取處方量羥丙基甲基纖維素分散在定量的乙醇中，攪勻后，加入適量水，溶解均勻至澄明溶液過(guò)100目尼龍篩備用。
制備取500g阿齊霉素片，置于糖衣鍋中啟動(dòng)后預(yù)熱片芯溫度30℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速為5-8轉(zhuǎn)/分，用元?dú)鈬姌寣⒘u丙基甲基乙醇水溶液噴霧包衣，每片增重6mg，然后取出于40℃下干燥過(guò)夜。
(3)腸溶衣處方歐巴代OY-P 15g乙醇 80ml水 20ml配液和包衣均同隔離層，每片增重約12mg，然后取出40℃干燥過(guò)夜即得。
例2腸溶阿齊霉素微丸(1)微丸處方阿齊霉素 250g乳糖 400g微晶纖維素100g制備職三種原料、輔料，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制得，直徑為0.5-0.7mm。
(2)包制隔離層處方羥丙基甲基纖維素2g吐溫-80 1g乙醇80ml水 20ml配制和包衣同例1調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，風(fēng)溫控制在40℃左右，間隙噴霧隔離層，微丸增重2％，取出40℃下干燥即得。
(3)腸溶衣處方丙烯酸樹(shù)酯Ⅱ號(hào)2.5g丙烯酸樹(shù)酯Ⅲ號(hào)2.5g鄰苯二甲酸二乙醇 2g乙醇 100ml配制和包衣同隔離層，微丸增重4％，取出40℃下干燥分裝于0號(hào)膠囊，每粒含阿齊霉素250mg。
例3腸溶阿齊霉素片(1)片芯處方1000片用量阿齊霉素 100g淀粉 16g低取代羥丙基纖維素8g制備同例1每片重124mg，含阿齊霉素100mg。
(2)隔離層處方羥丙基甲基纖維素2g吐溫80 1g乙醇80ml水 20ml配液同例1制備同例1每片增重4mg。
(3)腸溶衣處方鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素5g乙醇 80ml水20ml配液和包衣均同隔離層，每片增重8mg，然后取出40℃下，干燥過(guò)夜即得。
權(quán)利要求
1．阿齊霉素腸溶制劑，包括藥物內(nèi)芯、隔離層、腸衣層，其特征在于腸溶制劑包括片劑和膠囊(微丸膠囊)，片劑的片芯成份為阿齊霉素100-250mg、淀粉20-60mg、低取代羥丙基纖維素10-30mg，隔離層的成份為羥丙基甲基纖維素2-6mg、吐溫-80 1-4mg，腸衣層的成份為歐巴代8-16mg；膠囊(微丸膠囊)的丸芯的成份為阿齊霉素100-250mg，乳糖350-450mg、微晶纖維素70-130mg，隔離層的成份為羥丙基甲基纖維素，5-15mg，吐溫-80 7-10mg，腸衣層的成份為丙烯酸樹(shù)酯Ⅱ號(hào)10-18mg,丙烯酸樹(shù)酯Ⅲ號(hào)，9-15mg，鄰苯二甲酸二乙酯5-15mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿齊霉素腸溶制劑,包括藥物內(nèi)芯、隔離層、腸衣層,藥物內(nèi)芯的成分為阿齊霉素、淀粉、低取代羥丙基纖維素,隔離層成分主要為羥丙基甲基纖維素,吐溫－80,腸衣層的主要成分為歐巴代或丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ、Ⅲ號(hào)。本發(fā)明與普通阿齊霉素片劑、膠囊比較,具有在胃液中穩(wěn)定,腸道中溶解吸收快,生物利用度高的優(yōu)點(diǎn),且常規(guī)工藝制備,易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1223116SQ98110020
公開(kāi)日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1998年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月14日
發(fā)明者張志宏 申請(qǐng)人:張志宏