專利名稱：提高生物利用度的固體藥物分散體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及提高水溶液濃度的藥物組合物、該組合物的制備方法以及使用該組合物的方法。尤其是，涉及一種含有在羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽中微溶藥物的噴霧干燥分散體的組合物。
在制藥領域中人們都知道低溶解度的藥物常常表現(xiàn)出很差的生物利用度或不規(guī)則的吸收，不規(guī)則的程度受劑量水平、患者的給藥狀態(tài)和藥物形態(tài)等因素的影響。
藥物在基質中的固體分散體可以通過配制藥物和基質的均勻溶液或熔化物然后冷卻或去除溶劑來固化該混合物制得。在二十多年前人們已知這類分散體。在口服時，這類藥物結晶的固體分散體比含有未分散的藥物結晶的口服組合物常常顯示出提高的生物利用度。
一般講，人們知道使用水溶性聚合物作基質材料常會得到好的效果。已被使用過的水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)以及聚乙二醇(PEG)。在1986年固體非晶形分散體的綜述中(見，F(xiàn)ord，J.L.，Pharm Acta.Helv.，613(1986))，對選擇適當的基質設置了標準，其中把基質稱之為“載體”。在這些標準中首先并且是最重要的條件是這種載體“應當與水有真正快速的混溶特性”。當前廣泛支持的這種觀點的結果是，藥物在聚合物的固體非晶形分散體的多數報道都使用了在水或胃液快速溶解的聚合物如PVP、PEG或其它水溶性聚合物。
只有相當少的報道在非晶形分散體中使用了不溶于水的聚合物作基質材料，盡管有些情況這類聚合物可溶于堿性水中。這些報道的多數焦點很清楚是達到藥物持續(xù)釋放的目的而不是增加生物利用度。例如，羧甲基纖維素鈉(NaCMC)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽(HPMCAS)，二者都是不溶于水或胃液但溶于堿性水中，如在溶解了HPMCAS后，該溶液含有足夠的堿使pH為6.5或更大，它們已被用于嘗試同時用膠囊包裹并通過一種噴霧干燥方法形成藥物的分散體。參見，Wan等，藥物開發(fā)與工業(yè)制藥，189，997-1011(1992)。作者試圖通過把茶堿的結晶和HPMCAS的顆粒分散在水中來形成茶堿在HPMCAS中的分散體。不管是藥物還是HPMCAS都沒有可察覺地溶于水中。把所得到的漿液噴霧干燥并形成一種由長薄針狀茶堿和分散的HPMCAS顆粒組成的產物(第1009頁，第11行)。作者總結為(第1010頁，第5行)在對聚合物的研究中發(fā)現(xiàn)只有HPMCAS不適合它們的方法。作者指出該方法的目的是阻止而不是提高藥物釋放的速率。實際上，對公開的所有聚合物來說，體外試驗顯示出了相同或低于單一藥物所達到的藥物的濃度。
Miyajima等人的美國專利US 4,983,593首先公開了HPMCAS與稱作NZ-105的藥物配制的劑型。該專利公開了形成的“一種生物利用度顯著增強并容易被配制為片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑等的組合物”。該專利教導該制劑的制備可以是把NZ-105和HPMCAS溶于一種有機溶劑中并通過真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等除去溶劑，或者使用流化床制粒法、離心包衣法或鍋式包衣法包衣一種填充劑如一種無機鹽(例如磷酸氫鈣)或糖(例如乳糖、蔗糖等)制成顆粒。該專利公開了顆粒也可以通過向填充劑中加入一種溶劑并揉捏該混合物然后干燥來制備。該專利中的所有實施例都是描述HPMCAS和NZ-105的分散體，即通過(1)包衣磷酸氫鈣顆?；蛉樘墙Y晶形成直徑最多達到1400μm的大顆粒的流化床制粒方法，或者通過(2)與乳糖真空干燥形成固體塊然后磨成粉狀物。
Nakamichi等人的美國專利US 5,456,923主要公開了一種生產固體分散體的方法，它是把藥物和聚合物載體的混合物通過一臺雙螺桿復合壓出機。其中提到HPMCAS能夠作為使用的適當聚合物組中一種聚合物。
Shogo等人的美國專利US 5,456,923公開了制備固體分散體的一種擠壓成型法。HPMCAS包括在聚合物組中，聚合物組中還包括如淀粉或明膠等用作基質材料的物質。
在藥物化學雜志(Chem.Pharm.Bull)，38(9)，2547-2551(1990)中Takeichi等試圖用球磨機研磨制得的HPMCAS和尿嘧啶的固體分散體來提高直腸的吸收，但是結果表明尿嘧啶的吸收反而低于低分子量基質材料如癸酸鈉的吸收。不建議使用HPMCAS。
在藥物化學雜志，38(9)，2542-2546(1990)中Baba等人通過與50個其它基質材料一起制備了尿嘧啶和HPMCAS的磨細的混合物。盡管在尿嘧啶的溶解方面觀察到共同磨制的HPMCAS物比藥物結晶和HPMCAS的簡單混合物有一些提高(大約為2倍)，但是當聚合物對藥物比率增加時這種提高卻下降了。這使得研究者得出結論HPMCAS吸附在尿嘧啶的表面從而妨礙尿嘧啶的溶解。不建議使用HPMCAS。
Yakuzaigaku，53(4)，221-228(1993)中T.Yamaguchi等人制備了4”-O-(4-甲氧基苯基)乙酰泰樂菌素(MAT)在HPMCAS以及CMEC中的固體非晶形分散體。在pH4.0的溶解試驗表明MTA的超飽和濃度是結晶MAT與HPMCAS的分散體的9倍。這一濃度和非晶形藥物單獨溶解相差不大。但是，HPMCAS的存在比單一的非晶形藥物維持過飽和的時間更長。作者報道甚至用CMEC分散體能得到更好的結果，所以，作者得出結論CMEC是優(yōu)選的分散體基質。
一方面，本發(fā)明提供了一種含有噴霧干燥固體分散體的組合物，該分散體含有微溶藥物和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(HPMCAS)，該分散體提供在使用環(huán)境中的該藥物的最大濃度比含有等量未分散藥物的對照組合物高至少1.5倍。
另一方面，本發(fā)明提供了一種增加微溶藥物生物利用度的方法，它包括以含有噴霧干燥固體分散體的組合物形式服用該藥物，其中該分散體含有該藥物和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(HPMCAS)，該分散體提供在使用環(huán)境中的該藥物的最大濃度比含有等量未分散藥物的組合物高至少1.5倍。
又一方面，本發(fā)明提供了制備噴霧干燥固體分散體的方法，它包括A.形成含有(i)HPMCAS，(ii)微溶于水的藥物，和(iii)(i)和(ii)都溶解于其中的溶劑，的溶液；和B.把該溶液噴霧干燥，由此形成平均直徑小于100μm的噴霧干燥顆粒。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物在溶劑中的濃度低于20g/100g溶劑，總固體含量小于25重量％，優(yōu)選小于15重量％。在另一優(yōu)選的實施方案中，在液滴固化小于20秒的條件下進行噴霧干燥。
適合于本發(fā)明的微溶藥物在非分散狀態(tài)時可以是結晶或非晶形的。一旦分散，結晶藥物幾乎都是非晶形的，這正如用掃描量熱法或x-射線衍射法所測定的。
在說明書和附加的權利要求中的術語“藥物”是常規(guī)的，意指當給予動物包括人時具有有益預防和/或治療性質的化合物。
使用環(huán)境既可是動物包括人的體內胃腸道環(huán)境，或者是體外環(huán)境的試驗溶液，一個實施例是“MFD”(禁食的十二指腸模型)溶液。下面進一步公開和討論分散體(或含有分散體的組合物)相應的體內試驗，更方便地說，體外試驗以確定它們是否在本發(fā)明的范圍內。
在一個優(yōu)選的實施方案中，藥物/HPMCAS噴霧干燥分散體自身組成基本是微溶的藥物和HPMCAS。分散體中也可以包括其它組分，但這些組分是惰性的，即不會相反地影響在使用環(huán)境中分散體可達到的藥物最大過飽和濃度(MSSC)。也可以包括影響MSSC的組分，只要它們對MSSC的相反影響(即降低)不顯著，也就是說，在分散體中的所有這類組分與不含這類組分的噴霧干燥分散體相比不使MSSC降低20％以上。可以任意量包括不影響或實際上改善MSSC的組分。一般，不考慮任何殘余溶劑，在分散體中HPMCAS和藥物的量應當大于75重量％。
在體外，如果當對分散體進行溶解試驗，用該分散體達到的藥物最大過飽和濃度比含有等量未分散體藥物的溶解試驗組合物得到的平衡濃度高至少1.5倍時，那么含有HPMCAS中微溶藥物的噴霧干燥分散體的組合物屬于本發(fā)明的范圍?！叭芙庠囼灐敝赣肏PMCAS可溶于其中的含水溶液作試驗介質的可重復的標準試驗。一般，在HPMCAS溶解后pH為6和更高的水溶液(即，水溶液)是理想的。當然，該試驗也應當能夠重復性地評估藥物的平衡和/或過飽和濃度。如美國藥典XXIII(USP)溶解試驗第711章，器械2中所述，常規(guī)溶解試驗在USP-2儀器中使用MFD溶液作試驗介質。溶液體積、攪拌速度和溫度無嚴格要求，只要在類似或標準條件下可測試試驗分散體和對照物就可以，例如500mL的MFD，100rpm攪拌速度和37℃。也可以使用這些參數的其它值，只要它們保持穩(wěn)定以使所測濃度是在相同條件下測試的。一般進行溶解試驗是通過比較含藥物/HPMCAS分散體的試驗組合物和除了含有以平衡-結晶或者非晶形-形式純藥物外的相同對照組合物進行的。除了不含HPMCAS外，對照組合物一般與試驗組合物相同。HPMCAS可以被簡單地全部忽略并僅僅把藥物加到組合物的其余組分中，或者HPMCAS被等量的惰性不吸收的固體稀釋劑如微晶纖維素替代。這樣，對照組合物也以試驗組合物所含的其它組分量含有任何賦型劑和/或其它組分。
優(yōu)選的分散體是在體外(如MFD)達到MSSC后15分鐘優(yōu)選達到MCCS后30分鐘期間藥物濃度下降到不低于MSSC的25％。
以相同方式，如果當在體內測試含有該分散體的組合物時，用該組合物達到的Cmax比用含等量未分散藥物的組合物所達到的Cmax高至少1.25倍(即，高25％)，則含有微溶藥物的HPMCAS分散體的組合物屬于本發(fā)明的范圍。如上所示，Cmax是在測試體血清或血漿中藥物最大濃度的簡寫。體內的試驗方案可設計成多種方式。通過測試給予試驗組合物的群體的Cmax并把它與給予對照物的相同群體的Cmax相比較，可以評估試驗組合物。
本發(fā)明的組合物在AUC方面顯示出至少1.25倍的提高，其中的AUC是縱坐標(Y-軸)表示的血清或血漿的藥物濃度對橫坐標(X-軸)表示時間測繪的曲線(AUC)下的面積測定值。一般，AUC的值表示取自患者測試群體中所有目標的許多數值并且是對整個試驗群體均分的平均值。通過測試給予試驗組合物的群體的AUC并把它與給予對照物的相同群體的AUC相比較，就可以評估試驗組合物。
AUC是大家所熟知的，并經常在制藥領域中作為使用工具且已經被廣泛描述過，例如，在“藥物動力學方法和計算”，Peter E.Welling，ACS 185；1986。本發(fā)明的AUC一般是在首次給予分散體或對照物起48或72小時期間測定的。
因此，如果組合物在體內具有的Cmax或者AUC是含有等量非分散藥物的組合物所具有的相應Cmax或AUC的1.25倍，那么該組合物屬于本發(fā)明的范圍。在一個優(yōu)選的實施方案中，除了如上討論的本發(fā)明組合物在Cmax方面顯示出至少有1.25倍的提高外，它也在AUC方面具有至少1.25倍的提高。
可在人或適當的動物模型如狗中測定Cmax和AUC。
上述所用的“微溶藥物”是指幾乎完全不溶于水或水溶性極差的藥物。更具體地說，該術語是指劑量(mg)與水溶解度(mg/ml)之比大于100ml的任何有益治療劑，其中藥物溶解度是在 未緩沖水中中性(如游離堿或游離酸)形式的溶解度。這種定義包括但不限于具有幾乎無水溶解度(小于1.0μg/ml)的藥物，因為已測定本發(fā)明對這類藥物是有益的。一般講，這類藥物可分散在HPMCAS從而多數藥物不是以直徑大于0.1/μ的結晶形式存在。這類藥物可以富集藥物的非晶形范圍存在，只要該藥物在下文所公開的體外試驗中溶解以形成過飽和溶液即可。但一般優(yōu)選分子形式分散的藥物從而很少或沒有以分離的非晶形區(qū)的藥物存在。
對本發(fā)明目的而言，“微溶非晶形藥物”是指非晶形狀態(tài)的藥物是如上所述微溶并在30℃存儲30天用量熱技術或粉末x-射線衍射檢測也顯示無結晶傾向。這類藥物的一個例子是N-叔丁基-2-{3-[3-(3-氯代苯基)-脲基]-8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-基}-乙酰胺，它的水溶解度(pH6.5)低于3.0μg/ml并有較寬的熔點范圍115℃到137℃。
用于本發(fā)明的一類優(yōu)選化合物是糖原磷酸化酶抑制劑，如1996年12月12日國際公開的WO96/39385的PCT/IB95/00443中所描述的那些。具體的化合物包括具有下列結構的那些
用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物是5-脂肪氧合酶抑制劑，如以WO95/05360公開的PCT/JP94/01349中所描述的那些。優(yōu)選的化合物具有下列結構式
用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物是促腎上腺皮質釋放激素(CRH)抑制劑，如以WO95/33750公開的PCT/IB95/00439中所描述的那些。優(yōu)選的化合物具有下列結構式
其它優(yōu)選的化合物類是抗精神疾病藥。特別優(yōu)選的化合物是ziprasidone。
其它優(yōu)選的化合物包括灰黃霉素、硝苯地平和苯妥英。
上述特殊的化合物和類別當然包括它們的所有形式，這些形式包括藥學上可接受的鹽、水合物、多晶形和立體異構體。
“MFD”是“禁食的十二指腸模型”液的首字母縮略詞，它是為測定具體藥物/HPMCAS分散體是否落入本發(fā)明范圍而使用的體外試驗介質。MFD試驗介質借助于摹擬體內環(huán)境而使得試驗能夠在更方便的體外條件和環(huán)境進行。對本發(fā)明的目的而言，MFD是含有82mM(毫摩爾)NaCl、20mM的Na2HPO4、47mM的KH2PO4、14.7mM的牛黃膽酸鈉和2.8mM的1-十六烷基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿的水溶液，從而使得該溶液pH大約為6.5和滲透壓大約為290mOsm/kg。下面將更詳細地描述MFD。
本文所使用的術語“HPMCAS”指的是纖維素衍生物族，它們具有(1)兩種類型的醚取代基，甲基和/或2-羥丙基和(2)兩種類型的酯取代基，乙?；?或琥珀酰基。在科學文獻中為O-(2-羥丙基)-O-甲基-纖維素醋酸琥珀酸鹽。剛才提到的四個總類型的每一個的取代程度可以在較寬范圍內變化來影響該聚合物的化學和物理特性。HPMCAS的這種易變性使得其結構最佳化從而得到有益藥物的優(yōu)良性能。HPMCAS可以如下所述合成或從商業(yè)上買到。商業(yè)上可得到的HPMCAS的三種例子是Shin-Etsu AQOAT-LF、Shin-Etsu AQOAT-MF和Shin-Etsu AQOAT-HF。所有這三種聚合物都是由Shin-Etsu化學公司(日本，東京)制造的。并且這三種都已被證實適用于實施本發(fā)明。產生為在體外試驗中得到和保持過飽和和在體內得到較高生物利用度的最好性能的特殊級別將根據所運送藥物的特殊化學和物理特性的不同而變化。對HPMCAS來說優(yōu)選的重均分子量范圍是10,000到1百萬道爾頓，優(yōu)選10,000到400,000道爾頓，這是用聚環(huán)氧乙烷標準物測的。
用于本發(fā)明的優(yōu)選藥物包括劑量與水溶解度比大于100的藥物，其中水溶解度是在未緩沖的水中測定的。對可離子化的化合物來說，合適的溶解度是游離堿、游離酸或兩性離子即中性形式的溶解度。對配制本發(fā)明噴霧干燥的HPMCAS分散體特別有益的藥物包括具有劑量與水溶解度之比大于500的那些藥物。在本文實施例中會描述這類藥物的例子。
一般地，除非另外說明，“溶解度”都是指水溶解度。
現(xiàn)已測得微溶藥物的HPMCAS噴霧干燥固體分散體具有獨特性能，可以使其廣泛用于制備口服劑型。同時希望不要被任何特殊的理論或機理所限制，應當相信對藥物在一種基質材料中的固體非晶形分散體來說，為了使其在提高微溶藥物的生物利用度方面起理想的作用，該基質材料一般必須具有下列功能1.分散藥物，由此降低或阻礙藥物在固態(tài)的結晶速率，2.體內溶解，由此把藥物釋放到胃腸道，3.抑制水溶解的藥物的沉淀或結晶。
現(xiàn)已測得微溶藥物在HPMCAS中的噴霧干燥的固體分散體在所關心的上述功能1-3方面是優(yōu)異的并且這種分散體出人意料地能夠提供較好的制劑性和溶解性。
如果藥物沒有從非晶形固態(tài)往結晶的強烈趨勢，那么僅僅需要后兩種功能。當制備藥物在HPMCAS中的固體非晶形分散體時，該藥物將在藥物HPMCAS分散體溶解之前或者之后達到比單純藥物的平衡溶解度更高的濃度。這就是說，該藥物達到了過飽和濃度，并且這種過飽和濃度將持續(xù)相當長的時期。HPMCAS在上述三方面都能很好地起作用從而在已知基質材料中它唯一能抑制較寬范圍的微溶藥物從過飽和溶液中沉淀或結晶。進一步，希望還不被理論所局限，應當相信噴霧干燥能快速除去溶劑從而大大地防止了藥物和HPMCAS的結晶，或者至少相對于形成分散體的其它方法(包括其它去除溶劑的方法如旋轉蒸發(fā))降到了最小。另外，在多數情況下，噴霧干燥能夠足夠快地影響溶劑的去除以致于甚至大大防止或減少非晶形藥物和HPMCAS的相分離。這樣，HPMCAS和噴霧干燥能夠提供一種更好的更加均勻的分散體，其中藥物能更有效地分散在聚合物中。相對于制備分散體的其它方法，由噴霧干燥制得的分散體增加的性能能夠在體外試驗中提供更高的藥物濃度。
令人驚奇的是，含有HPMCAS和一種微溶非晶形藥物的噴霧干燥混合物的固體非晶形分散體，即從它們的非晶形狀態(tài)向結晶趨勢較小的分散體有益于本發(fā)明。這類藥物的HPMCAS固體分散體在體外溶解試驗中出人意料地顯示出比含有未分散非晶形藥物的組合物較高的過飽和程度和時間。這種發(fā)現(xiàn)正好于常規(guī)知識相反，常規(guī)知識只是針對純狀態(tài)的結晶藥物或制成非晶形同時自發(fā)發(fā)展到結晶狀態(tài)的藥物制備固體非晶形分散體來試圖提高藥物的生物利用度。事實上，在開發(fā)適當基質材料的過程中，已開發(fā)和使用了兩種體外篩選方法(見實施例2和3)來篩選較寬范圍的藥物。這些體外篩選試驗的結果，以藥物在MFD溶液中的含量為準，當口服給狗或人口服時可基于藥物在血中的含量預測體內生物利用度。從這些篩選試驗獲得的結果支持了本發(fā)明出人意外的發(fā)現(xiàn)即在純狀態(tài)為非晶形或者結晶趨勢較小(如結晶力較低的)的疏水性藥物的非晶形分散體在體外溶解試驗中也顯示出比單純的非晶形藥物較大提高的過飽和程度和時間。這種發(fā)現(xiàn)對常規(guī)知識來說是出人意外的在于常規(guī)知識認為把藥物分散到一種基質材料中的作用是為了防止或延緩它的結晶，這樣使用這類基質應當很少增加已經是非晶形藥物的溶解度。


圖1是實施例中所用的微型噴霧干燥設備的流程示意圖。
圖2是實施例中所用的微型噴霧干燥設備的流程示意圖。
如Tezuka等人的碳水化合物研究222(1991)255-259和Onda等人的美國專利US 4,385,078中所公開的，用乙酸酐和琥珀酸酐處理O-(羥丙基)-O-甲基纖維素來進行HPMCAS的合成，本文把這些文獻在此引用為參考。盡管在文獻中人們經常把這類纖維素的衍生物認為只是在與每個纖維素的葡萄糖重復單位上的三個羥基連接的四個取代基具有可變平均含量，13C-NMR研究表明最初存在于2-羥丙基上的多數羥基被甲基、乙?；?、琥珀?；蛘叩诙€2-羥丙基取代，見US 4,385,078。盡管只要所得到的聚合物在小腸的pH如pH6到8能夠溶解幾乎不同基團任何程度的取代都能使用，但取代基甲氧基、羥基丙氧基、乙?；顽牾；牧恳话惴謩e在10到35wt％、3到15wt％、3到20wt％和2到30wt％。優(yōu)選這些取代基的量分別為15到30wt％、4到11wt％、4到15wt％和3到20wt％。另外，HPMCAS可以容易從許多商供者處購得。
相對于在本發(fā)明的分散體中藥物量，HPMCAS的量在藥物聚合物重量比1∶0.2至1∶100的較寬范圍變化。但是，在多數情況下，藥物與聚合物的比優(yōu)選大于1∶0.4和小于1∶20。能夠得到滿意結果的最小藥物∶聚合物的比例可以從藥物到藥物變化并在下文所描述的體外溶解試驗中最好測定。
盡管本發(fā)明固體非晶形組合物中的主要組分可簡單是運送的藥物和HPMCAS，但也可使用該分散體中其它賦型劑甚至優(yōu)選。例如，除HPMCAS外的至少在pH1.0和8.0的范圍內溶于水溶液的聚合物也能與HPMCAS一起包括在該分散體中。例如，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)能夠形成藥物和常規(guī)基質材料如PVP、HPC或HPMC的非晶形分散體，然后與HPMCAS研磨并且對一些藥物來說它們比不含HPMCAS的相同分散體還具有更好的性能。在這種情況下，無論藥物是結晶或非晶形，很明顯HPMCAS的主要益處是抑制藥物從過飽和溶液中沉淀或結晶。作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例包括的分散體是將藥物、HPMCAS和一種或多種額外聚合物共同噴霧干燥，其中藥物和HPMCAS含量不高于分散體的75％。
本文用作分散體組分的另一類型賦型劑是表面活性劑如脂肪酸和磺酸烷基酯；商品表面活性劑如以下列商標出售的那些如氯化芐乙氧銨(benzethanium chloride)(Hyamine1622，從Lonza，Inc.，F(xiàn)airlawn，NJ得到)，二十二烷酸鈉(docusate sodium)(可以從Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，MO得到)以及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tween，可以從ICI Americas Inc，Wilmington，DE得到，LiposorbP-20，可以從Lipochem Inc，Patterson，NJ購得，和CapmulPOE-0，可以從AbitecCorp.，Janesville，WI得到)，以及天然表面活性劑如牛黃膽酸鈉、1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、卵磷脂和其它磷脂類和單和二甘油酯類。有益地使用這類物質使得濕潤變得容易而增加溶解速率，由此提高所達到的最大藥物濃度和過飽和的程度，并且也通過如絡合、形成包合絡合物、形成微團或吸附到晶形或非晶形固體藥物表面的機理與溶解的藥物反應來抑制藥物的結晶或沉淀。這些表面活性劑最多占噴霧干燥分散體的25％。
加入pH調節(jié)劑如酸類、堿類或緩沖物也是有益的。pH調節(jié)劑能夠有效地用來延緩分散體的溶解(例如酸類如檸檬酸或琥珀酸)或者，另一方面，增強分散體的溶解速率(如堿類如乙酸鈉或胺)。通過濕潤或機械或其它方法制粒加入的常規(guī)基質材料、表面活性劑、填充劑、崩解劑或粘合劑可以作為該分散體自身的部分。當這類添加劑作為該分散體的自身部分時，它們可以在噴霧干燥溶劑中與藥物和HPMCAS混合，在噴霧干燥形成分散體之前可以與藥物和HPMCAS一起溶解或不與藥物和HPMCAS一起溶解。這些物質可以占到藥物/HPMCAS/添加劑分散體的25％。
除了藥物和HPMCAS(和上述討論的其它聚合物)外，本發(fā)明的組合物中可以使用其它常規(guī)制劑用賦型劑，包括本領域所熟知的那些賦型劑。通常，為了常規(guī)目的并以不影響組合物性質的典型用量使用的賦型劑如填充劑、崩解劑、顏料、粘合劑、潤滑劑、調味劑等。為了把該分散體配制成片劑、膠囊、懸浮液、懸浮液粉末、霜劑、經皮貼劑等，可在形成HPMCAS/藥物分散體之后使用這些賦型劑。
通常并廣泛使用的術語噴霧干燥指的是包括把液體混合物打碎成小液滴(霧化)并在容器(噴霧干燥設備)中迅速從混合物中除去溶劑的方法，其中在容器中存在蒸發(fā)液滴中溶劑的強大驅動力。通常通過在干燥液滴的溫度下于溶劑的蒸發(fā)壓下保持噴霧干燥設備中溶劑的部分壓力來提供溶劑蒸發(fā)的強大驅動力。它的實現(xiàn)是通過(1)在部分真空(如0.01到0.50大氣壓)下保持噴霧干燥設備中的壓力；(2)將液滴與溫暖的干燥氣體混合；或(3)二者。例如，藥物和HPMCAS的丙酮溶液可以進行適當地噴霧干燥，即通過在50℃(在50℃丙酮的蒸氣壓是0.8個大氣壓)把該溶液噴入腔室中，通過將該腔室的出口與真空泵相連使該腔室的總壓力在0.01到0.2個大氣壓?；蛘?，可以把該丙酮溶液噴入腔室中，在腔室中于80℃到180℃的溫度下和1.0到1.2個大氣壓與氮氣或其它惰性氣體混合。
一般選擇溫度和干燥氣體的流速是為了在HPMCAS/藥物溶液液滴到達設備壁時它們基本是固體的時間內足以被干燥，從而形成細粉并不粘到設備壁上。達到干燥程度的實際時間長度取決于液滴的大小。液滴的大小一般在直徑1μm到500μm之間，更典型的是在5至100μm。液滴的大表面與體積比和蒸發(fā)溶劑的大驅動力實際上使干燥時間為幾秒或更少。對保持均勻單一的組合物而不是分離成富集藥物和富集聚合物相來說，這種快速干燥是重要的。人們把這種具有均勻組合物分散體當作固體溶液并且藥物可以是過飽和的。由于這類分散體相對于至少部分藥物是以藥物富集的非晶形或結晶相存在的分散體在把大劑量給藥時得到的MSSC值是較高的，所以這種均勻的分散體是優(yōu)選的。固化時間應當低于20秒，優(yōu)選低于5秒，更優(yōu)選低于2秒。一般，為了實現(xiàn)這種藥物/聚合物溶液的快速固化，優(yōu)選在噴霧干燥過程中所形成的液滴大小小于直徑100μm，優(yōu)選的直徑小于50μm，更優(yōu)選的直徑小于25μm。這樣形成的最后固體顆粒一般直徑小于100μm，優(yōu)選直徑小于50μm，更優(yōu)選直徑小于25μm。
固化后，可以把固體粉末在噴霧干燥室放5到50秒，進一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。存在干燥劑的該固體分散體中的溶劑含量應當較低，因為這會降低分散體中藥物分子的流動性，由此來改善它的穩(wěn)定性。一般分散體中剩余溶劑含量應當低于10wt％并優(yōu)選低于2wt％。
然后，可以用本領域公知的方法如滾壓制、流化床附聚或噴霧包衣方法對該分散體后處理制成可服用的形式。
在Perry的化學工程手冊，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds)McGraw-Hill Book Co.1984，第20-54到20-57中全面描述了噴霧干燥方法和噴霧干燥設備。Marshall評述了噴霧干燥的方法和設備的更多的細節(jié)(“霧化和噴霧干燥”，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series，502)。
形成HPMCAS/藥物分散體的噴霧干燥溶液在溶劑中只能含有藥物和HPMCAS。一般，在溶液中藥物對HPMCAS的比在1∶0.2至1∶100的范圍內并優(yōu)選在1∶0.4至1∶20的范圍內。但是，藥物劑量較低時(小于20mg)，藥物對HPMCAS的比甚至可高于20。適合于噴霧干燥的溶劑幾乎可以是藥物和HPMCAS可在其中混溶的任何有機化合物。優(yōu)選溶劑是具有沸點150℃或更低的揮發(fā)性溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮類如丙酮，甲乙酮和甲基異丁基酮；酯類如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其它各種溶劑如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。也能使用揮發(fā)性較低的溶劑如二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。也能使用溶劑的混合物，如與水的混合物只要聚合物和HPMCAS能足夠溶解而使噴霧干燥方法能實施。
噴霧干燥溶液和所得到的分散體也可含有幫助分散體穩(wěn)定、溶解、壓片或加工的各種添加劑。如上所述，這種添加劑的例子有表面活性劑、pH調節(jié)物質(如酸類、堿類、緩沖劑類)、填充劑、崩解劑或粘合劑。這些添加劑能夠直接加入噴霧干燥溶液使得該添加劑溶解或懸浮在溶液中形成漿液。另一方面，這類添加劑也可以在噴霧干燥方法后加入來協(xié)助形成最終劑型。
另一方面，本發(fā)明提供了評估候選的HPMCAS分散體組合物性能的試驗，由此來鑒別能在口服后達到較好的體內藥物生物利用度的分散體組合物?，F(xiàn)已測得分散體在禁食的十二指腸模型(MFD)溶液(MFD)中的體外溶解是體內性能和生物利用度的好的指征。特別是，候選分散體可通過把它加入MFD溶液并攪拌來幫助溶解來進行溶解試驗。在該試驗中，這樣選擇分散體的用量，即如果藥物都溶解就能得到1.5倍或更大的過飽和溶液。如果藥物的最大過飽和濃度超出含有等量未分散藥物的對照組合物的平衡濃度至少1.5倍，那么這種分散體就屬于本發(fā)明的范圍。如前所所述，適當的對照組合物只是未分散藥物(如平衡-或者結晶或者非晶形狀態(tài)的純藥物)或者是未分散藥物加與試驗組合物中HPMCAS重量相同的惰性稀釋劑。優(yōu)選用試驗分散體達到的藥物過飽和濃度超過平衡藥物濃度至少三倍，最優(yōu)選至少五倍。
典型試驗的進行是通過(1)溶解足量的對照組合物，一般是單一的候選藥物來達到藥物的平衡濃度；(2)溶解足量的試驗分散體來達到藥物的最大過飽和濃度；和(3)測定過飽和濃度是否超過平衡濃度至少1.5倍。一般測定溶解藥物的濃度是時間的函數，即通過取樣溶液并繪制濃度對時間的曲線從而確定濃度的最大值。為了避免藥物顆粒在試驗中得出錯誤測定，試驗溶液要過濾或者離心。“溶解的藥物”一般認為是通過0.45μm注射濾器的物質，或者離心后保留在上清液中的物質。過濾是用由ScientificResources出售的商標為Titan的0.13mm，0.45μm聚偏氟乙烯注射濾器進行的。離心是一般使用適合于該目的的任何離心機在聚丙烯微型離心管中以13,000G離心60秒進行的。其它相似的過濾或離心方法也能使用并可得到有用的結果。例如，使用其它類型的微型過濾器可以得到的數值有時高于或低于(加或減10到40％)用上述特殊濾器所得到的數值，但是仍可以鑒別出適當的分散體。
按照下列方法也能用狗試驗分散體在禁食或喂食狀態(tài)讓幾天前已禁食的beagle狗(一般n＝4-6)服用該制劑(禁食狀態(tài)不給食物直到8小時后取血樣；喂食狀態(tài)在試驗或對照組合物給藥前馬上飼喂一頓14g干狗食和8g橄欖油(這是模仿高脂肪的“FDA早餐”)，在8小時取樣后規(guī)律化)。
試驗和對照制劑通過口腔管飼法，在水或0.2％多乙氧基醚水溶液中幫助濕潤，通過連接到注射器的PE205管給藥。把狗放回可正常得到水的代謝籠中。或者可以通過膠囊或片劑給藥，條件是除含或不含HPMCAS外試驗和對照制劑相同。
在給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8(和偶爾12小時)小時用帶有20規(guī)格針頭的10ml可自由使用的注射器從頸靜脈抽取血樣。在將取樣間隔分為Tmax并計算出精確的AUC的條件下可使用其它取樣時間。馬上把樣品轉移到含有肝素的干凈培養(yǎng)管中。在室溫把樣品以3000rpms離心5分鐘。用51/4”巴斯德吸管把血漿轉移到干凈的1打蘭玻璃小瓶中。在干冰上冷凍血漿樣品并存放在實驗室冰箱中直到HPLC的測定。
從血漿或血清藥物濃度可以計算出每只狗的典型藥代動力學參數如Cmax、Tmax和AUC，然后對試驗數據加以平均。
按照下列方法在體內試驗分散體。在一種交叉設計中，把結晶藥物懸浮液(或如果藥物不是結晶，為非晶形)或者藥物/HPMCAS噴霧干燥分散體懸浮液給予4個或更多的健康人。在給藥前和給藥后各個時間段抽取血樣，選擇取樣時間的數目和暫時分布以將Tmax分類并測定AUC。通過適當的分析法測定血漿或血清中的藥物濃度并測定出Cmax、Tmax和AUC。當在動物中試驗時，本發(fā)明分散體是噴霧干燥的藥物/HPMCAS分散體，它(a)具有的藥物Cmax大于結晶藥物(或者非晶形藥物如果藥物不結晶)單獨給藥后測定的Cmax的1.25倍，或者(b)具有的藥物AUC大于結晶藥物(或者非晶形藥物如果藥物不結晶)單獨給藥后測定的AUC的1.25倍。
優(yōu)選的藥物/HPMCAS分散劑是滿足上述(a)和(b)的標準。
本發(fā)明的組合物可以各種形式用于口服給藥。劑型的例子是口服的粉劑或顆粒劑，它們是干的或者加水重配形成糊劑、漿劑、懸浮液或溶液；片劑、膠囊或丸劑。各種添加劑能夠與本發(fā)明組合物混合、研磨或成粒來形成適合上述劑型的物質。很有益的添加劑一般列在下列組中其它基質材料或稀釋劑、表面活性劑、藥物絡合劑或增溶劑、填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑和pH調節(jié)劑(如酸類、堿類或緩沖液)。
其它基質材料、填充劑或稀釋劑的例子包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、磷酸鈣和淀粉。
表面活性劑的例子包括十二烷基硫酸鈉和多乙氧基醚。
藥物絡合劑或增溶劑的例子包括聚乙二醇、咖啡因、占噸、龍膽酸和環(huán)糊精。
崩解劑的例子包括羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
粘合劑的例子包括甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉和樹膠類如瓜耳膠和黃蓍膠。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
pH調節(jié)劑的例子包括酸類如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；堿類如醋酸鈉、醋酸鉀、氧化鈣、氧化鎂、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁等和一般包括酸類和該酸鹽類的緩沖劑。這種pH調節(jié)劑包含物至少一種功能是控制藥物、基質聚合物或二者的溶解速率，由此在溶解過程中控制局部藥物的濃度。在一些情況中，現(xiàn)已測定當固體非晶形藥物分散體溶解相對較慢而不是很快如60到180分鐘而不是少于60分鐘時，一些藥物的MSSC值是較高的。
如上所述，可以在形成過程中或形成之后把添加劑摻入固體非晶形分散體中。
除了上述添加劑或賦型劑外，用本發(fā)明組合物并使用任何常規(guī)物質和步驟來配制或制備本領域熟練技術人員所公知的口服劑型都是有用的。
下列實施例將會使本發(fā)明的其它特征和實施方案變得更清楚，給出這些實施例是為了更詳細地說明本發(fā)明而不是限定它要求的范圍。在實施例中，把小型噴霧干燥機(圖1中詳細說明流程的)和把微型噴霧干燥機(在圖2中詳細說明的)作為參考。這些噴霧干燥機購自NIRO出售的的噴霧干燥機并使它們縮小到適合于實驗室規(guī)模生產噴霧干燥藥物產品的大小。
在實施例中，“mgA”是“毫克活性藥物”的縮寫，即如果化合物可離子化就是非鹽類游離堿或游離酸。類似的，“μgA”是指微克的活性藥物。
圖1所示的小型噴霧干燥機由在垂直放置不銹鋼管(一般標示為10)的頂蓋有一個霧化器組成。霧化器是一個雙相噴嘴(Spraying Systems Co.1650流化蓋和64空氣蓋)，霧化氣是氮氣，在100℃以15gm/min的流速通過線路12運送到噴嘴，噴霧干燥的試驗溶液在室溫以1.0g/min的流速用注射泵通過線路14運送到噴嘴(Harvard Apparatus，Syringe InfusionPump 22，沒有顯示)。帶有支持篩的濾紙16(沒有顯示)夾到管子的底端來收集固體噴霧干燥物并把氮氣和蒸發(fā)的溶劑排出。
圖2顯示的微型噴霧干燥機由水浴(104)保持的40℃真空燒瓶(100)頂部的霧化器(102)組成。霧化器(102)是一個雙相噴嘴(NIROAeromatic，2.7mm ID空氣蓋，1.0mm ID液體蓋)，其中霧化氣體為氮氣，在室溫和20psi下被運送到噴嘴，用蠕動泵(108)(Masterflex，7553-60型號，泵頭#7013-20，Norprene管#6404-13)在40℃以1.0gm/min流速把藥物/聚合物試驗溶液(106)運送到噴嘴(102)。在真空閥(114)安裝微孔性纖維素提取套管(110)(Whatman Filter Co.)來收集固體噴霧干燥物質并通過真空泵(116)把400mbar(由真空表(112)監(jiān)測的)加到該系統(tǒng)上來幫助溶劑蒸發(fā)。實施例1把133.0mg的[R-(R*，S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1-H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1，下列所示的)和67.0mg的HPMCAS-MF(Shin Etsu，含有23.4％甲氧基，7.2％羥丙基，9.4％乙酰基，11.0％琥珀?；琈W＝8.0*104，Mn＝4.4*104)溶于10gmHPLC級丙酮(Burdick&Jackson)來制備化合物和聚合物的溶液。然后，把該藥物/聚合物溶液放在20mL的注射器中，再插在注射器泵上。通過把上述溶液噴霧到圖1所示的微型噴霧干燥設備來從上述溶液中快速除去溶劑，本文把這種噴霧干燥設備稱之為“小型”噴霧干燥器。所得到的物質是一種干燥的、白色基本為非晶形的粉末。
化合物1實施例2該實施例公開了一種體外溶解試驗稱之為“注射器/過濾器”方法。在該方法中，測定溶液中試驗化合物濃度作為時間函數。把試驗溶液放在注射器中，在預定時間點通過過濾器排出樣品。在從樣品進入注射器進入到排出樣品之間，在37℃放在爐輪上旋轉(50rpm)該注射器。
把實施例1的7.5mg物質放在一只空的一次應用的10mL注射器(Aldrich，F(xiàn)ortuna)中。把20GA皮下針連接到注射器上并在37℃把10mL禁食的十二指腸模型(MFD)溶液吸入該注射器中。MFD溶液是由含有14.7mM牛黃膽酸鈉(Fluka)和2.8mM的1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(Avanti Polar Lipids)的磷酸-緩沖鹽溶液(8.2mMNaCl，20mM Na2HPO4，47mMKH2PO4，pH6.5，290mOsm/kg)組成。
用下面步驟制備MFD溶液。稱量0.788gm的牛黃酸鈉放入100mL的園底燒瓶中，然后將其溶于5.0mL HPLC甲醇(Burdick & Jackson)。向該溶液中加入15.624gm的1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿的氯仿溶液，其是由Avanti Polar Lipids提供的20mg/ml的溶液。然后用渦式混合器(Fisher Vortex Genie)完全混合該混合物，并用roto-蒸發(fā)器(Rotavapor RE 121，Buchi)快速除去溶劑，留下包衣在燒瓶上的干燥的白色分散體。然后再用200mL的37℃磷酸緩沖鹽溶液重新配制表面分散體。
用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯注射器過濾器(Scientific Resources，Titan)替換針頭，并把注射器劇烈振搖30秒。30秒后，擠掉6滴溶液，隨后向試管中加13滴樣品。在擠掉樣品后，拉回注射器拉桿把氣泡拉入注射器中來幫助隨后的混合并把該注射器放回到37℃爐的旋轉輪上。用含有60/40-1.7wt％的抗壞血酸銨的乙腈溶液把樣品稀釋1∶1，并在HPLC上分析化合物的濃度(Hewlett Packard 1090 HPLC，Phenomenex UltracarbODS 20分析柱，在215nm用二極管排列的分光光度計測定吸收值)。注射器中剩余的溶液通過37℃控溫盒中的輪以50rpm旋轉來混合。
如上所述，在5、30、60和180分鐘后取樣，分析并計算化合物的濃度。發(fā)現(xiàn)作為消失時間函數的濾液中化合物的濃度(當實施例固體物先與水溶液混合時時間為零)在5分鐘為17μgA/ml、10分鐘為70μgA/ml、30分鐘為120μgA/ml、60分鐘為127μgA/ml和180分鐘為135μgA/ml和1200分鐘為38μgA/ml(見表1，實施例9)。該結果顯示HPMCAS/化合物1的固體非晶形分散體在溶解基質中快速產生溶解化合物的高濃度(比9μgA/ml的平衡溶解度至少高12倍)并且該過飽和濃度至少保持180分鐘。當把結晶化合物研制并進行相同的溶解試驗時，可得到化合物1的最大濃度為10μg/ml(見對照實施例1)。在整個實施例中，研制物需要用研缽和研杵用手工把該物輕研60秒。實施例3該實施例公開了稱之為“離心”方法的體外溶解試驗。該方法用于測試物質的溶解，該物質基本上如實施例1所述的相同方法制得，除把化合物的濃度降低2倍到66.5mg這樣使得化合物與聚合物的比為1∶1(見實施例7，表I)。
在37℃的控溫盒中，精確稱量1.8mg實施例1的固體產物并裝入一只空的微型離心試管中(聚丙烯，Sorenson Bioscience Inc.)。在溶液中化合物最大濃度(例如，如果所有化合物都被溶解)理論上是383μgA/ml[1.8mg分散體(1000μg/1mg)(0.5μg化合物/μg分散體)(0.764化合物分析)/1.8ml＝393μgA/ml]。該值被稱之為理論上的最大過飽和濃度并被簡寫為理論上的MSSC。向試管中加入1.8mL的37℃含有14.7mM牛黃膽酸鈉(Fluka)和2.8mM的1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(Avanti Polar Lipids)的磷酸鹽緩沖鹽溶液(8.2mMNaCl，20mMNa2HPO4，4.7mMKH2PO4，pH6.5，290mOsm/kg)。封閉離心管并啟動時鐘。然后在渦式混合機(Fisher Vortex Genie 2)的最高速把該試管連續(xù)混合60秒。把該試管轉放到離心機上(Marathon，Model Micro A)保持不擾動6分鐘，再在13,000G離心分離60秒。在時鐘啟動后10分鐘，用吸管(Gilson Pipetman P-100)從離心管中的不含固體上清液中取25μL的樣品。通過在渦式混合機上把樣品連續(xù)混合30秒來再懸浮離心管中的固體。把離心管放回離心機上并使其保持靜止直到取下一個樣品。每個樣品都是如前所述的離心分離、取樣和再懸浮。每個樣品都用含有60/40-1.7wt％的抗壞血酸銨的乙腈溶液稀釋1∶1，并在HPLC上分析化合物的濃度(Hewlett Packard 1090 HPLC，Phenomenex Ultracarb ODS 20分析柱，在215nm用二極管排列的分光光度計測定吸收值)。如上所述在10、30、60、180和1,200分鐘取樣，分析并計算化合物的濃度。在上述所列時間上清液中化合物的濃度分別為96、121、118、125和40μgA/ml。如實施例7中的表I總結了組合物和性能的數據。所觀察到的最大化合物的濃度是125μgA/ml，稱之為化合物的最大過飽和濃度并簡寫為MSSC。
表I
實施例4把200.0mg[R-(R*，S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1-H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)和1.8mg HPMCAS-MF(Shin Etsu，包括23.4％甲氧基，7.2％羥丙基，9.4％乙酰基，11.0％琥珀?；琈W＝8.0*10-4，Mn＝4.4*10-4)溶于118gmHPLC級丙酮(Burdick & Jackson)來制備化合物和聚合物的溶液。然后把該化合物/聚合物溶液噴霧干燥。
把上述溶液噴霧到圖2所示的噴霧干燥設備“微型’噴霧干燥機中來從該溶液中快速除去溶劑。所得到的物質是一種干燥的白色基本為非晶形的粉末。實施例5到14除表I中所注的按照實施例1(小型噴霧干燥機)或實施例4(微型噴霧干燥機)中所述制備舉例說明本發(fā)明的化合物1的噴霧干燥分散體。按照如表I所示的實施例2或實施例3所述的方法測試該分散體并在表I中列出結果。對照實施例C1到C4進行化合物1的下列試驗以幫助證實本發(fā)明分散體的溶解度優(yōu)于化合物1的常規(guī)形式。用實施例2中所述的注射器/過濾器試驗對四種物質進行溶解試驗1)研磨的單獨結晶化合物(實施例C1)，2)化合物1和PVAP的固體噴霧干燥分散體(實施例C2)，3)化合物1和HPMCP的固體噴霧干燥分散體(實施例C3)和4)化合物1和PVP的固體噴霧干燥分散體(實施例C4)。表II列出了每種物質組合物和溶解試驗的結果并與表I中實施例5到14相比較。所有的HPMCAS分散體都顯示出比單獨結晶化合物(10μgA/ml)更高的溶解化合物濃度(80到520μgA/ml)并且甚至在1200分鐘后化合物的濃度為20到520μgA/ml，且至少是平衡溶解度(即8到10μgA/ml)的兩倍。另外也能看出盡管由基質聚合物而不是HPMCAS(PVAP、HPMCP、PVP)組成的分散體顯示出過飽和，但是卻不能維持這種過飽和，以及含有HPMCAS的C1200值大約等于平衡的溶解度(9到13μgA/ml)，而HPMCAS分散體的C1200值一般是40到520μgA/ml。表II.化合物1的對照實施例
實施例15在該實施例中，用以大約0.5至1.0g/min的速率生產分散體的相對較大的噴霧干燥機制備化合物1的非晶形分散體。把6g化合物1和3gHPMCAS-MF溶于600g丙酮中來制得化合物/聚合物溶液。然后，把該化合物/聚合物溶液放入壓力容器中，該壓力容器能夠以控制的速率把該化合物/聚合物溶液運送到商用噴霧干燥機中(Mobile Minor Hi-Tec forNon-Aqueous Feed Spray Dryer，由NIRO A/S，Soburg，Denmark生產)。
Niro噴霧干燥機由一個適放在干燥室頂部的霧化機組成。霧化機為雙相噴嘴。霧化氣體是氮氣，并以180g/min的速率被送到噴嘴。上述化合物/聚合物溶液是在室溫以45g/min的速率送到噴嘴的。干燥氣體是通過纏繞在雙相噴嘴的惰性輸送管被送到干燥室的。干燥氣體是被加熱到120℃的氮氣，并以1500s/min的速率送到干燥室中。該噴霧干燥物通過輸送管進入旋風器而被干燥氣體帶離干燥室。旋風器的頂部是一個排氣孔，它能使氮氣和蒸發(fā)的溶劑排出。把噴霧干燥物收集在一個金屬容器中。該物質是一種干燥的白色的且基本為非晶形粉末。
用實施例2中所述的方法測試該分散體。在該試驗中使用足量的分散體使得化合物1的理論最大濃度(如果都溶解的話)為500μgA/ml。觀察到的化合物1的最大濃度為137μgA/ml。試驗開始90分鐘后，化合物1的濃度為130μgA/ml，在1200分鐘后濃度為22μgA/ml。把這些結果與表I實施例9的那些比較表明在大噴霧干燥機上制得的分散體與在”小型“噴霧干燥機上制得的相似。實施例16到18除表III所注的外，按照實施例1所述的方法(小型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的結構如下的化合物2 3，5-二甲基-4(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶的噴霧干燥分散體。如表III所示按照實施例3所述的方法測試該分散體并把結果列于表III中。
化合物2表III
對照實施例C5和C6結晶形式的單獨化合物2或者與HPMCAS用手工簡單研磨形式的下列試驗是為了與表III中的實施例16到18比較。表IV中列出了該物質的組合物和溶解試驗的結果。HPMCAS分散體能夠達到比單獨結晶化合物或混有HPMCAS(但不是分散的)結晶化合物更高的化合物濃度。這證實了按本發(fā)明將化合物以非晶形形式分散在HPMCAS中替代結晶化合物與HPMCAS研制可達到長時期維持的高濃度超飽和。表IV.化合物2的對照實施例
實施例19到22除表V所注的外，按照實施例1所述的方法(小型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的結構如下的化合物3 3，5-(2-(4-(3-苯并異噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羥吲哚(ziprasidone)的噴霧干燥分散體。如表V所示按照實施例3所述的方法測試該分散體并把結果列于表V中。
化合物3表V
*藥物與聚合物之比是以鹽酸鹽的總重量為準的。對照實施例C7和C8單獨化合物3結晶和其與HPMCAS的研制物的下列試驗是為了與表V中實施例19到22的對照。在表VI中顯示了該物質的組合物和溶解試驗的結果。HPMCAS分散體能夠比單獨結晶化合物或者與HPMCAS的手工研制物有更高的化合物濃度，這表明了本發(fā)明組合物的優(yōu)良性能和把化合物以非晶形形式分散到HPMCAS的重要。表V中所示的結果也證實了對化合物3的分散體來說，HPMCAS-HF比HPMCAS-MF和HPMCAS-LF維持了更高的化合物濃度(比較C90值)。表VI.化合物3的對照實施例
實施例23把10g化合物3和90g溶于2400g甲醇中來制備化合物3的分散體。用實施例15中所述的Niro噴霧干燥機把該化合物/聚合物溶液噴霧干燥。在室溫以25g/min的速率把該化合物/聚合物溶液運送到雙相噴嘴。所有的其它條件與實施例15中的相同。
用實施例3中所述的方法(“離心”法)測試該分散體。測試足量的分散體以致于如果該化合物全部溶解的話化合物3的濃度應當是200μgA/ml。所觀察到的最大化合物濃度(Cmax)是107μgA/ml。90分鐘和1200分鐘后該化合物的濃度分別是60μgA/ml和32μgA/ml。實施例24如下所述通過緩慢蒸發(fā)溶劑對本發(fā)明分散體(噴霧干燥的)與常規(guī)方法制得的那些進行性能比較。本發(fā)明的分散體(實施例24)是由500g化合物/聚合物溶液用Niro噴霧干燥機按照實施例23中描述的步驟制備的，其中的化合物/聚合物溶液含有在甲醇(USP/NF級)中的0.2wt％化合物3和1.8wt％HPMCAS-HF。收集到了5.8g的噴霧干燥分散體。對照實施例C9和C10如下所述制備常規(guī)的分散體(實施例C9)。把100g如實施例24中所用的相同組分的化合物/聚合物溶液置于500ml園底燒瓶中。在40℃減壓下用旋轉蒸發(fā)器從該溶液中除去溶劑。30分鐘后，該物質已干燥并將其從燒瓶上刮下來。把常規(guī)分散體放在真空下幾個小時來除任何痕量溶劑。收集到1.8g常規(guī)分散體。
用實施例3所述的離心法測試上述兩種分散體(實施例24和實施例C9)和結晶化合物(對照實施例C10)。試驗的結果列于表VII中。用噴霧干燥法制得的分散體明顯好于用常規(guī)旋轉蒸發(fā)制得的分散體。表VII.
實施例25到27除表VIII所注的外，按照實施例4所述的方法(微型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的結構如下的化合物4 7-氯-4，6-二甲氧基-香豆冉-3-酮-2-螺-1’-(2’-甲氧基-6’-甲基環(huán)己-2’-烯-4’-酮的(灰黃霉素)噴霧干燥分散體。如表VIII所示按照實施例2所述的方法測試該分散體并把結果列于表VIII中。
化合物4表VIII.
對照實施例C11為了與表VIII中實施例25到27比較，該實施例顯示了表IX中結晶形式的化合物4的溶解試驗結果。用HPMCAS分散體比單獨用結晶化合物能夠達到更高的化合物濃度。表IX.化合物4的對照實施例
實施例28除表X所注的外，按照實施例4所述的方法(微型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的結構如下的化合物5 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶甲酸二甲酯的(硝苯吡啶)噴霧干燥分散體。如表X所示按照實施例2所述的方法測試該分散體并把結果列于表X中。
化合物5表X
對照實施例C12為了與實施例28比較，該實施例顯示了表XI中結晶形式的化合物5的溶解試驗結果。用HPMCAS分散體比用單獨的結晶化合物能夠達到更高的化合物濃度并能持續(xù)1200分鐘。表XI.化合物5的對照實施例
實施例29和對照實施例C13和C14通過緩慢蒸發(fā)法比較下列顯示的化合物6，5，5-二苯基乙內酰脲(苯妥英)和本發(fā)明HPMCAS的分散體(噴霧干燥)和如下常規(guī)制備的那些的性能。由720g的化合物/聚合物溶液制備本發(fā)明的分散體(實施例29)，該化合物/聚合物溶液是把0.10wt％化合物6(Aldrich)和0.90wt％HPMCAS(Shi-Etsu)溶于丙酮(HPLC級)制得的。用Niro噴霧干燥機和實施例23所述的步驟噴霧干燥該化合物/聚合物溶液。收集到6.8g噴霧干燥分散體。
除了在30℃蒸發(fā)溶劑外用對照實施例C9所述的步驟由90g實施例29中使用的相同組分化合物/聚合物溶液制備常規(guī)分散體(實施例C13)。30分鐘后，該物質作為固體塊包裹在燒瓶的表面并將其從燒瓶上刮取。收集到0.9g產物。
用實施例3中所述的離心方法測試上述兩種分散體(實施例29和對照實施例C13)和結晶化合物(對照實施例C14)。該試驗的結果列于表XII。
該結果明顯地顯示出經過前40分鐘溶解后本發(fā)明的分散體達到了比結晶化合物(對照實施例C14)或者常規(guī)分散體(對照實施例C13)顯著提高的化合物濃度。
化合物6表XII.化合物6的對照實施例
實施例30和對照實施例C15除表XIII所注的外，按照實施例1所述的方法(小型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的結構如下的化合物7(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊-1-烯-基}-N-羥基脲的噴霧干燥分散體。如表XIII所示按照實施例3所述的方法測試該分散體及單獨結晶化合物7(對照實施例C15)并把結果列于表XIII中。觀察到的化合物7的濃度比結晶化合物的分散體高很多。
化合物7表XIII
實施例31和對照實施例C16除表XIV所示的外，按照實施例1所述的方法(小型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的如下所示的化合物8[3，6-二甲基-2-(2，4-三甲基苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺的噴霧干燥分散體。如表XIV所示并按照實施例3所述的方法測試該分散體及單獨結晶化合物8(對照實施例C16)并把結果列于表XIV中。觀察到的化合物8的分散體濃度比結晶化合物的高很多。
化合物8表XIV
實施例32和對照實施例C17除表XV所示的外，按照實施例1所述的方法(小型噴霧干燥機)制備舉例說明本發(fā)明的化合物9 1H-吲哚-2-甲酰胺，5-氯-N-[3-(3，4-二羥基-1-吡咯烷基)2-羥基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-，[R-[R*，S*-(cis)]]-的噴霧干燥分散體。如表XV所示并按照實施例3所述的方法測試該分散體及單獨結晶化合物9(對照實施例C17)并把結果列于表XV中。觀察到的化合物9分散體的濃度比結晶化合物的高很多。
化合物9表XV
實施例33該實施例證實了對beagle狗口服給藥時，化合物1和HPMCAS的噴霧干燥分散體產生比結晶化合物1的水懸浮液給藥后觀察到的更高化合物全身出現(xiàn)(Cmax和AUC)?？诜铝兄苿┲苿〢結晶化合物1在0.5％甲基纖維素水懸浮液。劑量為5mgA/kg給2ml/kg。制劑B10mgA/ml結晶化合物1的聚乙二醇-400(PEG-400)溶液。劑量為10mg/kg給1ml/kg。制劑C1∶1(w/w)化合物1/HPMCAS噴霧干燥分散體在2％多乙氧基醚中的2.5mgA/ml的水懸浮液。劑量為3.7mgA/kg給2ml/kg。制劑D含有作為1∶1(w/w)化合物1/HPMCAS噴霧干燥分散體的53.1mgA化合物1的膠囊(型號#2)。該膠囊填充組合物顯示在表XVI。制劑E含有作為2∶1(w/w)化合物1/HPMCAS噴霧干燥分散的200mgA化合物1的膠囊(型號#0)體。該膠囊填充組合物顯示在表XVI。制劑F含有作為2∶1(w/w)化合物1/HPMCAS噴霧干燥分散體的200mgA化合物1的膠囊(型號#2)。該膠囊填充組合物顯示在表XVI。
在禁食一夜后或者飼喂一頓由14g干狗食、8g橄欖油和50ml水組成的飯后對狗給藥。在給藥前和在給藥后0.17、0.5、1、2、4、7、10、24、32和48小時從頸靜脈收集血樣(3ml)。
向100μl血漿樣品中加入5ml甲基-叔丁基醚(MTBE)和1ml500mM碳酸鈉緩沖物(pH9)。并把樣品旋渦攪拌1分鐘，然后離心5分鐘。在干冰/丙酮浴中冷凍樣品的含水部分然后傾析MTBE層并在55℃的渦式蒸發(fā)器中蒸發(fā)。用75μl的流動相重新配制該樣品，該流動相是由45％乙腈、55％50mMNaH2PO4/30mM三乙胺(pH3)組成的。在26℃用WatersNova-Pak C-18柱(3.9mm×150mm)，帶有C18/5u級柱以1ml/min的流速進行HPLC分析。用熒光法檢測(激發(fā)波長290nm；發(fā)射波長348nm)。
表XVII顯示了藥物動力學數據。Cmax是觀察到的化合物1的最大血漿濃度，是每種制劑給藥的許多狗的均分。AUC0-∞是化合物1血漿濃度與時間曲線下的平均面積。
這些數據證實了當對beagle狗口服給藥時，化合物1/HPMCAS的噴霧干燥分散體產生了比結晶化合物1的水懸浮液給藥后更高的化合物1全身出現(xiàn)。表XVI
1Avicel-1022Explotab表XVII.化合物1制劑口服給藥后犬的藥物動力學。除說明外犬是禁食狀態(tài)。
1對比較目的來說，試驗中所用的beagle狗的平均重量大約為10kg。2研究用狗的數目。3對各組狗給出10mgA/kg靜脈劑量。實施例34該實施例證實了把ziprasidone/HPMCAS噴霧干燥分散體給予狗導致了比給結晶ziprasidone后觀察到的更高ziprasidone全身出現(xiàn)。全身出現(xiàn)是按ziprasidone血漿濃度對時間曲線下的面積(AUC)測定的。
在兩種場合，禁食一夜后，用20mgAziprasidone分別以下列方式對5只狗給藥(a)含有9∶1HPMCAS-MF/Ziprasidone的噴霧干燥分散體膠囊，或者(b)含有結晶ziprasidone的粉末制劑的膠囊(30.2％ziprasidone鹽酸鹽，58.6％含水乳糖，10％預凝膠化淀粉，1.25％硬脂酸鎂)。把膠囊給藥后，用50ml水給狗管飼。給藥后8小時不給水和食物。
在給藥前和在給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6和8小時抽取血樣并獲取血漿。用HPLC分析儀測定ziprasidone的濃度。流動相由40/60含水NaH2PO4(0.005M)/乙腈組成，柱子是CN-Chromega柱，5u，CN+NP，25cm×4.6mm(ES工業(yè))。流速為1.5ml/min，在315nm檢測。
對含有ziprasidone結晶的膠囊來說，觀察到的平均AUC(0-inf)為561.6ngxhr/ml。對含有ziprasidone/HPMCAS分散體來說，平均的AUC為1056ngxhr/ml。
權利要求
1.含有噴霧干燥固體分散體的組合物，該分散體含有水微溶的藥物和HPMCAS，該分散體在使用環(huán)境中提供了所述藥物最大濃度，這一濃度相對于含有等量未分散藥物的對照組合物來說至少高1.5倍。
2.如權利要求1所述的組合物，其中藥物的劑量與水溶解度之比大于100。
3.如權利要求1所述的組合物，其中藥物未分散時為結晶。
4.如權利要求1所述的組合物，其中藥物未分散時為非晶形。
5.如權利要求1所述的組合物，其中使用環(huán)境是胃腸道。
6.如權利要求1所述的組合物，其中使用環(huán)境是MFD。
7.含有噴霧干燥固體分散體物質的組合物，該分散體含有微溶藥物和HPMCAS，該分散體在MFD中具有最大過飽和濃度，該濃度比含有等量未分散藥物的對照組合物的平衡濃度至少高1.5倍。
8.如權利要求7所述的組合物，其中藥物的劑量與水溶解度之比大于100。
9.如權利要求7所述的組合物，其中藥物未分散時為結晶。
10.如權利要求7所述的組合物，其中藥物未分散時為非晶形。
11.含有噴霧干燥分散體的組合物，該分散體含有水微溶藥物和HPMCAS，該分散體在體內能夠達到所觀察到的最大血藥農度(Cmax)，其比含有等量未分散藥物的對照組合物的濃度至少高1.25倍。
12.如權利要求11所述的組合物，其中藥物未分散時為結晶。
13.如權利要求11所述的組合物，其中藥物未分散時為非晶形。
14.如權利要求11所述的組合物，其中藥物的劑量與水溶解度之比大于100。
15.含有噴霧干燥分散體的組合物，該分散體含有水微溶的藥物和HPMCAS，該分散體能夠在體內達到比含有等量未分散藥物的對照組合物高至少1.25倍的AUC。
16.如權利要求15所述的組合物，其中該藥物在未分散時是結晶。
17.如權利要求15所述的組合物，其中該藥物在未分散時是非晶形的。
18.如權利要求15所述的組合物，其中該藥物對水溶解度之比大于100。
19.制備噴霧干燥固體分散體的方法，它包括A.配制一種溶液，該溶液含有(i)HPMCAS，(ii)一種水微溶藥物，和(iii)(i)和(ii)都溶解其中的溶劑；和B.把該溶液噴霧干燥，由此形成平均直徑小于100μm的噴霧干燥顆粒。
20.如權利要求19所述的方法，其中該溶劑中藥物的濃度小于20g/100g的溶劑。
21.如權利要求19所述的方法，其中噴霧干燥是在所述液滴在少于20秒內固化的條件下進行的。
22.如權利要求1所述的組合物，其中藥物在MFD中濃度在達到最大過飽和濃度后15分鐘內不低于最大過飽和濃度的25％。
23.如權利要求1所述的組合物，其中該分散體是直徑小于100μm的顆粒形式。
24.如權利要求7所述的組合物，其中該分散體是直徑小于100μm的顆粒形式。
25.如權利要求11所述的組合物，其中該分散體是直徑小于100μm的顆粒形式。
26.如權利要求15所述的組合物，其中該分散體是直徑小于100μm的顆粒形式。
27.如權利要求1所述的組合物，其中藥物與HPMCAS的重量比為1/0.2至1/100。
28.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中所述化合物是糖原磷酸化酶抑制劑。
29.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中所述化合物或其藥用鹽是
30.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中所述化合物或其藥用鹽是
31.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物是5-脂肪氧合酶抑制劑。
32.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽是
33.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物是促腎上腺皮質釋放激素(CRH)抑制劑。
34.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物或其藥用鹽是
35.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽是
36.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物是精神抑制藥。
37.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物是ziprasidone。
38.如權利要求1、7、11或15所述的組合物，其中該化合物是選自于灰黃霉素、硝苯地平和苯妥英。
全文摘要
含有微溶藥物和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的噴霧干燥固體分散體,它能夠在使用環(huán)境中提供提高了的水溶解度和/或生物利用度。
文檔編號A61K31/17GK1207896SQ9811628
公開日1999年2月17日 申請日期1998年8月10日 優(yōu)先權日1997年8月11日
發(fā)明者W·J·庫拉托羅, S·M·赫比格, J·A·S·奈廷格爾 申請人:輝瑞產品公司