專利名稱：熊果苷單酯類作為脫色素劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在局部施用的組合物中，具體地是在一種化妝組合物和/或皮膚科組合物中使用熊果苷單酯作為脫色素劑或漂白劑，以及在一種化妝組合物和/或皮膚科組合物中和/或為生產(chǎn)這些組合物使用這些熊果苷酯類，作為一種酪氨酸酶抑制劑和/或一種黑素合成抑制劑。本發(fā)明還涉及用這樣的熊果苷單酯脫色素和/或漂白皮膚、汗毛和/或頭發(fā)的方法。
皮膚的顏色取決于不同因素，具體地取決于季節(jié)、人種和性別，并且它主要由黑素細胞產(chǎn)生的黑素的濃度決定。另外，在他們的生命中的不同時期，某些人變得越來越黑和/或在皮膚上有更多的色斑，特別是在手上，這使得皮膚的顏色不均勻。這些斑也是由于皮膚表面的角質(zhì)細胞中的黑素大量集中造成的。
同樣，汗毛和頭發(fā)的顏色也是由于黑素造成的。當(dāng)汗毛或頭發(fā)黑時，某些人希望使它們變淺些。當(dāng)它們是淺色時比黑色時，不怎么看得見這對于汗毛特別有利。
幾年來，為了脫色素或漂白皮膚，一直在沒法通過影響黑素的細胞內(nèi)生化合成的一個或更多個因素，來降低和/或延緩黑素的產(chǎn)生。
皮膚色素形成的機理和汗毛和頭發(fā)的色素形成的機理，即黑素的形成，特別復(fù)雜，從圖式上看包括以下幾個主要步驟酪氨酸→多巴→氨基二氧環(huán)己二烯丙酸→多巴色素→黑素酪氨酸酶(單酚二羥基苯丙氨酸氧的氧化還原酶EC 1.14.18.1)是該反應(yīng)序列涉及的主要酶。它特別催化了酪氨酸酶轉(zhuǎn)化為多巴(二羥基苯丙氨酸)的反應(yīng)和多巴轉(zhuǎn)化為氨基二氧環(huán)己二烯丙酸的反應(yīng)。該酪氨酸酶僅當(dāng)其處于成熟狀態(tài)，在某些生物因子的作用下才起作用。
如果一種物質(zhì)直接影響表皮黑素細胞的活力，就認為該物質(zhì)是脫色素的，在表皮黑素細胞中發(fā)生了黑素生成作用，和/或它或者通過抑制黑素生成中涉及的一種酶，或者通過作為化學(xué)化合物中的一種結(jié)構(gòu)類似物而被嵌入到黑素合成鏈中，而該鏈可能被阻塞并保證了脫色素作用，因而阻礙了黑素的生物合成。
通常用作脫色素劑的物質(zhì)更具體地是氫醌及其衍生物，具體地是它的像氫醌一甲基醚和一乙基醚之類的醚。盡管它們具有某種程度的功效，但不幸的是，這些化合物由于它們的毒性而并不是沒有副作用的，這使得它們難以使用或者使用起來更危險。這種毒性產(chǎn)生于這一事實，即它們通過殺死細胞而干擾了黑素生成的基本機理，因而有擾亂其生物環(huán)境的危險，因此迫使皮膚通過產(chǎn)生毒素來消除它們。
因而，氫醌是一種特別刺激并毒害黑素細胞的化合物，許多創(chuàng)造者已設(shè)想全部替換或局部替換。
為了克服上面提到的缺點，已設(shè)想，例如使用活性化合物的衍生物。因而，文件US-A-4 526 779描述了氫醌的脂肪酸酯作為脫色素劑的使用。不幸地是，這些衍生物比氫醌的活性小。
人們一直在尋找黑素生成機理中不涉及的物質(zhì)，但該物質(zhì)通過防止酪氨酸酶的活化而影響它的上游，因此該物質(zhì)具有小得多的毒性。曲酸通常被用作酪氨酸酶活化抑制劑，這種配合了銅的酸存在于該酶的活性區(qū)域中。不幸地是，這種化合物能夠?qū)е逻^敏反應(yīng)(“曲酸在皮膚護理產(chǎn)品中的接觸過敏”，Nakagawa M.等人，in Contact Dermatitis，Jan.95，Vol 42(1)，pp.9-13)。另外，這種化合物在溶液中不穩(wěn)定，這使含有這種化合物的組合物的生產(chǎn)有點復(fù)雜。
為了治療在懷孕期間或雌激素—孕激素避孕期間發(fā)生的由黑素細胞極度活躍引起的局部黑素過度生成，像自發(fā)的黑斑病(懷孕期間的“懷孕斑”或黃褐斑)，由良性黑素細胞極度活躍和增生引起的局部黑素過度生成，像已知為光化性雀斑的年老的黑斑，可能是由于光敏作用或傷后愈合而造成的偶發(fā)性黑素過度生成或脫色素作用，以及像白斑之類的某些白斑病，更特別地設(shè)法使用無害的具有良好功效的皮膚脫色素物質(zhì)。對后者來說，愈合能夠產(chǎn)生使皮膚表面顏色更淺和白斑病的傷疤，不能使皮膚上的傷口部分再變黑，為了使皮膚成為一個整體、膚色均勻潔白，對剩余的正常皮膚部分進行脫色素。
因而，需要一種新的用于漂白人體皮膚、汗毛和/或頭發(fā)的試劑，該試劑像已知的試劑一樣有效，但它沒有它們的缺點，即該試劑不刺激、沒有毒和/或?qū)ζつw不過敏，并且該試劑在組合物中穩(wěn)定。
意想不到地是，本申請人已發(fā)現(xiàn)某些熊果苷酯類具有抑制黑素合成的性質(zhì)，因此能夠影響皮膚色素生成和斑的形成，而不具有毒性?？紤]到這些化合物中的在酶的認識中很重要的熊果苷的自由芳族羥基作用被酯基所掩蔽，并考慮到仍然保留著脫色素作用，而這一相同的被像葡萄糖之類的糖基所阻塞的芳族羥基使分子保留了它們的脫色素作用，所有這些都使人更驚奇。因而，例如，二-o-β-吡喃葡萄糖-1，4-氫醌沒有脫色素作用。
無可否認地，文件EP-A-597 776描述了根據(jù)本發(fā)明使用的化合物及其在化妝、皮膚科、口腔牙齒或食品部分中的應(yīng)用。但是，它并沒有描述這些化合物的脫色素作用。
因而本發(fā)明的目的是使用至少一種化學(xué)式(1)的熊果苷單酯
式中R代表具有5-21個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基、具有5-21個碳原子的鏈烯基或具有9-21個碳原子的多烯烴基(alcapolyényle)，該熊果苷單酯用在脫色素和/或漂白人體皮膚和/或從皮膚上除去色素斑和/或脫色素汗毛和/或頭發(fā)的化妝和/或皮膚科組合物中，和/或用在這些組合物的生產(chǎn)中。
本發(fā)明的目的還在于這些熊果苷酯類在化妝和/或皮膚科組合物中和/或這些組合物的生產(chǎn)中，作為酪氨酸酶抑制劑和/或黑素合成的使用。
最后，本發(fā)明的目的是脫色素和/或漂白人體皮膚、汗毛或頭發(fā)的化妝和/或皮膚病學(xué)方法，該方法在于將生理上可接受的介質(zhì)中的化學(xué)式(I)的酯涂敷到皮膚、汗毛或頭發(fā)上。
根據(jù)本發(fā)明，直鏈或支鏈烷基優(yōu)選地具有6-18個碳原子。優(yōu)選地，其中R的烷基的RCO基代表一個選自于己?；?、癸?；?、十二烷?；褪轷；幕?。
術(shù)語鏈烯基被理解為指的是一個含有烯的不飽和的不飽和基。鏈烯基優(yōu)選地具有6-18個碳原子。優(yōu)選地，其中R是鏈烯基的RCO基代表油?；?。
術(shù)語多烯烴基被理解為指的是一個含有幾個烯的不飽和，具體地是2或3個烯的不飽和的不飽和基。具體地，多烯烴基是一個二烯或三烯基并優(yōu)選地有12-20個碳原子。更具體地，其中R是一個多烯基的RCO基是亞油?；?。
在與通式(I)相一致的熊果苷單酯類中，可以特別提及的是4-己?；u苯基-β-D-葡萄糖、4-癸?；u苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷?；u苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷?；u苯基-β-D-葡萄糖、4-油?；u苯基-β-D-葡萄糖和4-亞油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖。也可使用這些化合物的混合物。
在本發(fā)明的脫色素組合物中，化學(xué)式(I)的單酯類的量必須是保證達到意圖得到的效果的有效量。例如，這個量能夠是0.001-10％，優(yōu)選地是0.005-5％的組合物總重量。
含有本發(fā)明化合物的組合物含有適于局部施用的生理上可接受的介質(zhì)，即一種與皮膚、頭發(fā)和汗毛相容的介質(zhì)，并組成了用于局部施用的漂白和/或脫色素的化妝和/或皮膚科組合物。
本發(fā)明的組合物可以是任何通常用于局部施用的藥物形式，具體地是含水形式、含水-醇或油狀溶液形式、水包油或油包水或多相乳狀液形式、含水或油狀凝膠、液體、糊狀或固體無水產(chǎn)品、兩相產(chǎn)品、借助于小球的含水相中的油的分散體，這些小球可能是聚合的像毫微小球和毫微膠囊之類的聚合顆粒，更好的是離子和/或非離子型的液體載體。
該組合物可以相對地是流體，有白色的外觀或是有色的膏、軟膏、奶液、露、清液、糊或泡沫。它可以任選地以氣溶膠形式被涂敷到皮膚上。它還可以是固體形式例如棍的形式。
本發(fā)明的組合物可含有通常濃度的在化妝或皮膚病學(xué)領(lǐng)域中通常使用的任何組合。這些組分具體地選自于脂肪物質(zhì)、防腐劑、膠凝劑、香料、乳化劑、水、抗氧化劑、填料、活性劑(親水或親油)、防曬劑及其混合物。
作為可在本發(fā)明中使用的脂肪物質(zhì)，可提及的有礦物油(液體石油膏)、植物天然油類、動物源的油類、合成油類(肉豆蔻酸異丙酯)、2-乙基己醇鯨蠟基硬脂酸酯、硅油類和氟化油類。還可使用脂肪醇(2-己基-1-癸基醇、鯨蠟醇)、脂肪酸(硬脂酸)和蠟及其混合物。
作為可在本發(fā)明中使用的乳化劑，可以提及的例如是像聚乙二醇硬脂酸酯之類的聚乙二醇的脂肪酸酯，和像甘油硬脂酸酯之類的甘油的脂肪酸酯，及其混合物。例如可以提及的有PEG-100硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯的混合物，它以Arlacel 165的名字由ICI公司出售。
作為親水膠凝劑，可具體提及的有羧乙烯基聚合物(丙烯酸聚合物)、像丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物之類的丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然膠和粘土，作為親油膠凝劑，可以提及的有像膨潤土之類的改性粘土、脂肪酸的金屬鹽、疏水二氧化硅和聚乙烯。
可具體用作活性劑的是像聚醇類(甘油、丙二醇)之類的的潤濕劑、維生素、溶角蛋白劑和/或脫皮劑(水楊酸及其衍生物)、α-羥基酸、抗壞血酸及其衍生物)、消炎劑、鎮(zhèn)痛劑及其混合物。如果發(fā)生了不相容，可以把這些活性劑摻合成小球，具體地是離子或非離子囊和/或毫微顆粒(毫微膠囊和/或毫微小球)，以使它們與組合物中的其他化合物分離。
一項試驗證明了根據(jù)本發(fā)明使用的化合物作為脫色素劑的活性，與曲酸的活性進行了對比。
根據(jù)由本申請人提出的專利申請FR-A-2 734 825和由R.Schmidt、P.Krim和M.Requin所著的文章Analyses Biochimiques 235(2)，113-18(1996)中所描述的程序，在共同培養(yǎng)的角質(zhì)細胞和黑素細胞上進行該試驗。
確定每一種試驗化合物的IC50值，即觀察到抑制50％的黑素生成的每種化合物的微摩爾濃度(μM)。
熊果苷在本試驗中具有相當(dāng)于曲酸的IC50。
這個表表明根據(jù)本發(fā)明使用的化學(xué)式(I)的化合物比曲酸更有效。另外，它們具有對角質(zhì)細胞和黑素細胞沒有毒害的優(yōu)點，這正是現(xiàn)有的脫黑素劑的缺點。
而且，該試驗顯示出二-O-β-吡喃葡萄糖-1，4-氫醌沒有脫色素作用。
將借助于以下的實施說明本發(fā)明。給出的濃度以重量百分比計。實施例1水包油乳劑—4-十六烷?；交?β-D-葡萄糖 0.05％—2-乙基己醇鯨蠟基硬脂酸酯/肉豆蔻酸異丙酯(90/10) 2％—液體石油膏7.5％—防腐劑0.2％—羧乙烯基聚合物0.35％—三乙醇胺 1.05％—甘油 3％—丙二醇8％—2-己基-1-癸醇 1％—鯨蠟醇0.1％—硬脂酸1.4％—Arlacel 165 2％—水適量100％每日涂敷所得到的膏可使皮膚得到漂白。
權(quán)利要求
1.至少一種化學(xué)式(I)的熊果苷單酯的應(yīng)用
式中R代表具有5-21個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基、具有5-21個碳原子的鏈烯基或具有9-21個碳原子的多烯烴基(alcapolyenyl)，該熊果苷單酯用在脫色素和/或漂白人體皮膚和/或從皮膚上除去色素斑和/或脫色素汗毛和/或頭發(fā)的化妝和/或皮膚科組合物中，和/或用在這些組合物的生產(chǎn)中。
2.至少一種化學(xué)式(I)化合物衍生物的應(yīng)用
式中R代表具有5-21個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基、具有5-21個碳原子的鏈烯基或具有9-21個碳原子的多烯烴基，這種衍生物作為酪氨酸酶抑制劑和/或黑素合成抑制劑用在化妝和/或皮膚科組合物中，和/或用在這些組合物的生產(chǎn)中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于R代表具有6-18個碳原子的烷基或鏈烯基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于RCO選自于己?；⒐秕；⑹轷；?、十六烷酰基、油?；蛠営王?linoleoyl)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于化學(xué)式(I)的單酯選自于4-己酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-癸酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖和4-亞油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖及其混合物。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于化學(xué)式(I)的單酯以0.001-10％的組合物總重量的量存在。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于該組合物還含有至少一種選自于脂肪物質(zhì)、防腐劑、膠凝劑、香料、乳化劑、水、抗氧化劑、填料、防曬劑和活性劑的組分，及其混合物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于活性組分選自于潤濕劑、維生素、溶角蛋白劑和/或脫皮劑、消炎劑和鎮(zhèn)痛劑，及其混合物。
9.脫色素和/或漂白人體皮膚、汗毛或頭發(fā)的化妝方法，其特征在于包括將在生理上可接受的介質(zhì)中的至少一種化學(xué)式(I)的衍生物涂敷到皮膚、汗毛或頭發(fā)上
式中R代表具有5-21個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基、具有5-21個碳原子的鏈烯基或具有9-21個碳原子的多烯烴基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述衍生物以0.001-10％的組合物總重量的量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于化學(xué)式(I)的衍生物選自于4-己酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-癸酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖和4-亞油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及在局部施用的組合物中使用熊果苷單酯類作為人體皮膚、汗毛和/或頭發(fā)的脫色素劑和/或漂白劑。本發(fā)明還涉及脫色和/或漂白人體皮膚、汗毛和/或頭發(fā)的方法,該方法在于向皮膚、汗毛和/或頭發(fā)施用在生理上可接受的介質(zhì)中含有的至少一種熊果苷單酯的組合物。
文檔編號A61K8/00GK1208608SQ9811741
公開日1999年2月24日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月8日
發(fā)明者M·菲利佩 申請人:萊雅公司